RO129214B1 - Capsulă operculată gelatinoasă şi procedeu de umplere a acesteia - Google Patents

Description

Invenția se referă Ia o capsulă operculată gelatinoasă, destinată tratamentelor combinate și/sau personalizate a unor boli și/sau afecțiuni suferite de un organism uman ori animal; capsula operculată cuprinde cel puțin două compartimente conținând substanțe active naturale ori sintetice, cu sau fără adjuvanți, care pot fi eliberate în organismul uman sau animal într-o succesiune programabilă prin intermediul unui procedeu de umplere cu substanțe active dispuse sub formă de straturi separate între ele cu pereți etanși.

Sunt cunoscute, în practica farmaceutică, o serie de capsule formate dintr-un înveliș tare (operculate) sau moale (perle), capsule gastrorezistente (enterosolubile), capsule cu eliberare modificată sau casete (capsule amilacee), fiecare dintre acestea având forme și capacități variabile, care conțin - în general - o doză unitară de substanță activă, fiind destinate administrării pe cale orală, dar și pe alte căi: vaginală, rectală etc. Dintre acestea, capsulele operculate sunt construite din: gelatină, amidon, HPMC (hidroxipropilmetilceluloză) sau polizaharide obținute din carapacea crustaceelor, care acționează ca promotor de absorbție transcelulară, datorită caracterului cationic. Capsulele operculate clasice sunt compuse dintr-un corp peste care se îmbină, prin suprapunere parțială, un capac - astfel încât se formează un recipient închis, monocompartimentat. Sunt cunoscute și capsule operculate multicompartimentate și multifazice, produse prin introducerea mai multor capsule de dimensiuni reduse, într-o capsulă principală mai mare, sistem terapeutic care permite asocierea, în cadrul aceluiași tratament, a unor substanțe farmaceutice incompatibile sub aspect farmaceutic sau tehnologic, care conțin, la rândul lor, alte capsule mai mici.

Brevetul european EP 03117510 B1 se referă la o capsulă care are un strat de căptușire a capsulei (2) dintr-o substanță solubilă în apă, cum ar fi, de exemplu, gelatină moale. Umplerea capsulei (1) este de preferință sub formă lichidă sau de pastă. Stratul de căptușeală este acoperit direct cu un strat de protecție mecanică stabil (3) dintr-o substanță solubilă în apă. În acest mod, sunt reținute mirosurile care penetrează prin căptușeala capsulei. În plus, capsula este protejată împotriva influențelor mecanice.

Brevetul european EP1498117 A1 se referă la o compoziție farmaceutică sub formă de capsule gelatinoase, cuprinzând (a) o compoziție activă de miez cuprinzând cel puțin un compus activ farmaceutic și opțional adjuvanți farmaceutici convenționali; (b) cel puțin un strat protector de stingere, poziționat între compoziția miezului activ și suprafața interioară a carcasei de capsulă de gelatină, care cuprinde cel puțin un agent de răcire, agentul de stingere se poate lega chimic de impuritățile volatile care inițiază reticularea gelatinei printr-o reacție chimică substanțial ireversibilă după ce impuritățile menționate au fost eliberate fie de adjuvanți și/sau compus(și) activ(i) din respectiva compoziție a miezului activ și (c) o carcasă de capsulă de gelatină care înfășoară respectiva compoziție de miez activă, incluzând orice material adjuvant și orice strat de călire adăugat la compoziția miezului activ. O astfel de compoziție a îmbunătățit stabilitatea la depozitare.

Aceste produse prezintă următoarele dezavantaje:

- la capsulele operculate clasice, prin îmbinarea dintre corpul capsulei și capac se formează un volum care - de obicei - nu este ocupat în totalitate de substanța activă; în spațiul rămas neocupat din capsulă va pătrunde aer, care - în decursul timpului - poate provoca denaturarea anumitor caracteristici importante ale substanței active, ceea ce impune stabilirea unui termen scurt de expirare;

- capsulele multifază fabricate prin introducerea unor capsule mici într-o capsulă mai mare presupun consum mare de materiale și sunt greu de administrat la anumiți pacienți (de exemplu: apar dificultăți la înghițire).

Scopul invenției constă în creșterea eficienței tratamentelor combinate pentru diferite 1 boli/afecțiuni cu substanțe active naturale ori sintetice, cu sau fără adjuvanți, administrate sub forma unor capsule ce permit evitarea posologiei incorecte a tratamentului combinat cu 3 substanțe active care, dacă ar interacționa, ar duce la scăderea eficienței tratamentului.

Problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în realizarea unei capsule 5 operculate gelatinoase care permite stratificarea substanțelor active sub formă de pudră prin presare în compartimente diferite, păstrând aproape de maximum timpul de înjumătățire a 7 substanțelor active și, de asemenea, care permite eliberarea substanțelor active în organismul pacientului într-o succesiune programabilă, în condițiile optimizării dimensiunilor 9 capsulei, și procedeul de umplere a capsulei cu o cantitate redusă de material.

Capsula operculată gelatinoasă înlătură dezavantajele soluțiilor cunoscute prin aceea11 că această capsulă operculată gelatioasă este formată dintr-un corp 1 având grosimea peretelui de 0,02...0,18 mm și un capac 2 având grosimea peretelui de 0,02...0,18 mm, și13 este stratificată în interior cu 1...5 pereți 3, 4, 5, 6, 7 despărțitori etanși care au grosimea de 0,02...0,18 mm, astfel încât interiorul capsulei poate conține 2...6 substanțe active naturale15 ori sintetice, cu sau fără adjuvanți, dispuse în straturi de volume diferite, prevăzute în funcție de cantitatea din fiecare substanță activă necesară într-un anumit tratament; circumferința17 zonei de îmbinare dintre corpul 1 și capacul 2 este izolată cu o bandă 8 care acoperă cu câte 0,25...1,75 mm atât corpul 1, cât și capacul 2 pe toată circumferința îmbinării.19

Procedeul de umplere a unei capsulei conform invenției înlătură dezavantajele prin aceea că respectivele capsule operculate gelatinoase se realizează pe parcursul a 3...7 21 etape succesive, astfel: în prima etapă, se introduce într-un corpul 1 o substanță activă naturală ori sintetică, cu sau fără adjuvanți, sub formă de pudră, apoi se poziționează prin 23 presare un perete 3 care izolează etanș primul strat astfel format în corpul 1; în etapa următoare, se poate introduce în corpul 1 o substanță activă naturală ori sintetică, cu sau 25 fără adjuvanți, sub formă de pudră, apoi se poziționează prin presare un perete 4 care izolează etanș al doilea strat astfel format în corpul 1; în etapa următoare, se poate introduce 27 în corpul 1 o substanță activă naturală ori sintetică, cu sau fără adjuvanți, sub formă de pudră, apoi se poziționează prin presare un perete 5 care izolează etanș al treilea strat astfel 29 format în corpul 1; în etapa următoare, se introduce într-un capac 2 o substanță activă naturală ori sintetică, cu sau fără adjuvanți, sub formă de pudră; în etapa următoare, se 31 poate poziționa prin presare un perete 6 care izolează etanș primul strat astfel format în capacul 2, apoi se introduce în capacul 2 o substanță activă naturală ori sintetică, cu sau fără 33 adjuvanți, sub formă de pudră; în etapa următoare, se poate poziționa prin presare un perete 7 care izolează etanș al doilea strat astfel format în capacul 2, apoi se poate introduce o 35 substanță activă naturală ori sintetică, cu sau fără adjuvanți, sub formă de pudră în capacul 2; în etapa următoare, capacul 2 închide corpul 1, prin suprapunere parțială, pe o zonă de 37 îmbinare cu lățimea de 0,5...3,5 mm; îmbinarea dintre corpul 1 și capacul 2 este etanșeizată și consolidată prin aplicarea la cald a unei benzi 8, care acoperă cu câte 0,25...1,75 mm atât 39 corpul 1, cât și capacul 2, pe toată circumferința îmbinării.

Prin aplicarea invenției se obțin următoarele avantaje:41

- cantitatea de material din care este constituită capsula este incomparabil mai redusă decât în cazul sistemelor capsulă în capsulă;43

- cantitatea de substanțe active sub formă de pudră introduse prin presare ocupă întregul volum util al capsulei, optimizând dimensiunile acesteia;45

- timpul de înjumătățire a substanțelor active se păstrează aproape de maximum, prin prevenirea intrării în contact cu aerul a conținutului capsulei din zona de îmbinare a corpului 47 cu capacul;

- substanța (substanțele) care se eliberează în prima treaptă, fiind separate în straturi diferite, în urma eliberării lor în mediul acid din stomac, pot să fuzioneze ori să interacționeze cu acidul din stomac (mediul acid stomacal putând avea rol de „catalizator), sau nu, formând, de exemplu, o barieră protectoare pentru stomac, în fața compusului medicamentos care se va elibera în etapa 2 (de exemplu, pentru medicamentele din grupul aspirinelor);

- sunt separate între ele substanțele cu rol protector/rol activ farmacologic, care, în condițiile amestecării lor într-un singur compartiment, ar putea interacționa cu substanța medicamentoasă (sau între ele), conducând la scăderea eficienței de protejare a mucoasei stomacale și/sau duodenale;

- se optimizează randamentul în cazul administrării unor principii active având perioada de înjumătățire foarte scurtă (de ordinul săptămânilor, zilelor sau chiar al orelor), pentru a căror formare este necesară interacțiunea dintre două substanțe primare într-un mediu apos (după caz, acid sau bazic);

- pot fi pregătite tratamente combinate personalizate pentru diferite afecțiuni, evitându-se astfel, omiterea prin „uitare a administrării uneia dintre substanțele active, de către pacient, iar pe de altă parte, se previne posologia incorectă a tratamentului combinat.

Invenția se referă la o capsulă operculată gelatinoasă conform fig. 1, ce reprezintă o secțiune longitudinală printr-o capsulă formată dintr-un corp 1 având grosimea peretelui de 0,02...0,18 mm și un capac 2 având grosimea peretelui de 0,02...0,18 mm, capsula fiind stratificată în interior cu unul până la cinci pereți 3, 4, 5, 6, 7 despărțitori etanși care au grosimea de 0,02...0,18 mm, astfel încât interiorul capsulei poate conține 2...6 substanțe active naturale ori sintetice, cu sau fără adjuvanți, dispuse în straturi de volume diferite, în funcție de cantitatea necesară din fiecare substanță activă, într-un anumit tratament; circumferința zonei de îmbinare dintre corpul 1 și capacul 2 este acoperită de o bandă 8; corpul 1, capacul 2 și fiecare dintre pereții 3, 4, 5, 6, 7 despărțitori etanși pot fi realizați din materiale cu solubilitate diferită, astfel încât timpii de dezintegrare în organism pentru corpul 1, capacul 2 și pentru fiecare dintre pereții 3, 4, 5, 6, 7 despărțitori etanși pot varia între

30...43000 s și sunt ajustați în funcție de specificul unei aplicații medicale, pentru ca în situația unor tratamente combinate, eliberarea substanțelor active din straturi diferite ale capsulei să fie realizată succesiv și programabil, de exemplu: o substanță activă va fi eliberată la nivelul stomacului, altă substanță activă va fi eliberată la nivelul duodenului, alte substanțe active vor fi eliberate la nivelul intestinului subțire, pe parcursul căruia poate fi temporizată eliberarea unor substanțe active diferite pentru jejun sau pentru ileon; banda 8 va fi realizată dintr-un material având timpul de dezintegrare similar cu capacul 2.

Procedeul de umplere a unei capsule operculate gelatinoase se desfășoară pe parcursul a 3...7 etape succesive, astfel: în prima etapă, se introduce în corpul 1 o substanță activă naturală ori sintetică, cu sau fără adjuvanți, sub formă de pudră, apoi se poziționează prin presare primul perete 3 despărțitor etanș care asigură izolarea primului strat de substanțe active din corpul 1; în etapa următoare, se poate introduce în corpul 1 o substanță activă naturală ori sintetică, cu sau fără adjuvanți, sub formă de pudră, apoi se va poziționa prin presare al doilea perete 4 despărțitor etanș care asigură izolarea celui de-al doilea strat din corpul 1; în etapa următoare, se poate introduce în corpul 1 o substanță activă naturală ori sintetică, cu sau fără adjuvanți, sub formă de pudră, apoi se va poziționa prin presare al treilea perete 5 despărțitor etanș care asigură izolarea celui de-al treilea strat din corpul 1; în etapa următore, se va introduce în capacul 2 o substanță activă naturală ori sintetică, cu sau fără adjuvanți, sub formă de pudră; în etapa următoare, se poate poziționa prin presare un perete 6 despărțitor etanș care asigură izolarea primului strat din capacul 2, apoi se va 1 introduce în capacul 2 o substanță activă naturală ori sintetică, cu sau fără adjuvanți, sub formă de pudră; în etapa următoare, se poate poziționa prin presare un perete 7 despărțitor 3 etanș care asigură izolarea celui de-al doilea strat din capacul 2, apoi se poate introduce o substanță activă naturală ori sintetică, cu sau fără adjuvanți, sub formă de pudră, în capacul 5 2; în penultima etapă, capacul 2 va închide corpul capsulei 1, prin suprapunere parțială, pe o zonă de îmbinare de 0,5...3,5 mm; în ultima etapă a procedeului de umplere, în zona de 7 îmbinare dintre corpul 1 și capacul 2 se aplică la cald o bandă 8, care acoperă cu câte 0,2...1,75 mm atât corpul 1, cât și capacul 2 pe toată circumferința îmbinării, pentru 9 etanșeizarea și consolidarea îmbinării dintre corpul 1 și capacul 2 ale capsulei.

Se dau, în continuare, trei exemple de realizare a invenției, în vederea obținerii unor11 variante de tratament combinat, prin programarea diferită a eliberării succesive a substanțelor active naturale ori sintetice, în organismul pacientului, în legătură cu figura, care13 reprezintă o secțiune longitudinală printr-o capsulă.

Exemplul 115

La început, se dizolvă capacul 2, acesta eliberând substanța activă primară, pregătitoare pentru eliberarea celor din corpul 1; apoi se dizolvă corpul 1, eliberându-se 17 deodată substanțele din acesta; timpii necesari eliberării substanței primare/pregătitoare/ protectoare din capacul 2 și cel pentru substanța activă din corpul 1 vor fi configurați în 19 funcție de natura și tipul substanțelor active și/sau a tratamentului urmat de pacient; configurarea se face ținând cont de compoziția elementelor capacului 2, pereților despărțitori 21 etanși 3, 4, 5, 6, 7 și, respectiv, corpului 1; astfel, în capacul 2 poate să existe o substanță cu rol de filmare a peretelui stomacal, timpul necesar acestui proces fiind de aproximativ 5 23 min, urmat apoi de eliberarea substanței active din corpul capsulei, care în lipsa substanței protectoare ar conduce la iritarea mucoasei stomacale. 25

Exemplul 2

Prin construcție, capacul 2 are timpul de dezintegrare în stomac de 1 min, iar corpul 27 are timpul de dezintegrare între 7...8 min, pereții despărțitori etanși 3, 4, 5 din corpul 1 având timpul de dezintegrare de 2 min, iar eliberarea substanțelor se va face în felul următor:29 după 1 min de la înghițirea capsulei, se eliberează toate substanțele din capacul capsulei

2, apoi după încă 2 min (adică la 3 min de la înghițirea capsulei) se va elibera prima 31 substanță din corpul capsulei, cuprinsă între pereții despărțitori etanși 4 și 5, apoi după încă min (adică la 5 min de la înghițirea capsulei) se va elibera următoarea substanță din corpul33 capsulei, cuprinsă între pereții despărțitori etanși 3 și 4, iar ultima substanță se va elibera după următoarele 2 min (adică la 7 min de la înghițirea capsulei).35

Exemplul 3

În cazul administrării unui principiu activ cu perioada de înjumătățire foarte scurtă (de 37 ordinul săptămânilor, zilelor ori chiar al orelor), pentru a cărui formare este necesară interacțiunea dintre două substanțe primare într-un mediu apos (după caz, acid sau bazic), 39 substanțele primare vor fi introduse în straturi diferite din corpul 1 și/sau capacul 2, pereții respectivelor straturi fiind configurați pentru a se dezintegra concomitent și programat pentru 41 un anumit nivel al tubului digestiv (stomac, duoden, intestin subțire), astfel încât principiul activ se formează cu numai 20...50 s înainte de absorbirea acestuia în organism. 43

Claims (5)

Revendicări

1. Capsulă operculată gelatinoasă, caracterizată prin aceea că este formată dintr-un corp (1) având grosimea peretelui de 0,02...0,18 mm și un capac (2) având grosimea peretelui de 0,02...0,18 mm, și este stratificată în interior cu 1...5 pereți (3, 4, 5, 6, 7) despărțitori etanși care au grosimea de 0,02...0,18 mm, astfel încât interiorul capsulei poate conține 2...6 substanțe active naturale ori sintetice, cu sau fără adjuvanți, dispuse în straturi de volume diferite, prevăzute în funcție de cantitatea din fiecare substanță activă necesară într-un anumit tratament; circumferința zonei de îmbinare dintre corpul (1) și capacul (2) este izolată cu o bandă (8) care acoperă cu câte 0,25...1,75 mm atât corpul (1), cât și capacul (2) pe toată circumferința îmbinării.

2. Capsulă operculată gelatinoasă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că are corpul (1), capacul (2) și fiecare dintre pereți (3, 4, 5, 6, 7) realizați din materiale cu solubilitate diferită, astfel încât timpii de dezintegrare în organism pentru corpul (1), capacul (2) și pentru fiecare dintre pereții (3, 4, 5, 6, 7) variază între 30...43000 s, timpi care sunt ajustați în funcție de specificul unei aplicații medicale, fiind eliberate, într-o succesiune programabilă, substanțe active naturale ori sintetice aflate în straturi diferite ale capsulei.

3. Capsulă operculată gelatinoasă, conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că banda (8) este realizată dintr-un material având timpul de dezintegrare similar cu capacul (2).

4. Capsulă operculată gelatinoasă, conform revendicării 2, destinată administrării unui principiu activ având perioada de înjumătățire foarte scurtă, pentru a cărui formare este necesară interacțiunea dintre două substanțe primare într-un mediu apos (după caz, acid sau bazic), caracterizată prin aceea că substanțele primare sunt introduse în straturi diferite din corpul (1) și/sau capacul (2), pereții respectivelor straturi fiind realizați astfel încât se dezintegrează concomitent, iar principiul activ se formează cu numai 20...50 s înainte de absorbirea lui în organism.

5. Procedeu de umplere a unei capsule operculate gelatinoase, caracterizat prin aceea că se realizează pe parcursul a 3...7 etape succesive, astfel: în prima etapă, se introduce într-un corp (1) o substanță activă naturală ori sintetică, cu sau fără adjuvanți, sub formă de pudră, apoi se poziționează prin presare un perete (3) care izolează etanș primul strat astfel format în corpul (1); în etapa următoare, se poate introduce în corpul (1) o substanță activă naturală ori sintetică, cu sau fără adjuvanți, sub formă de pudră, apoi se poziționează prin presare un perete (4) care izolează etanș al doilea strat astfel format în corp (1); în etapa următoare, se poate introduce în corpul (1) o substanță activă naturală ori sintetică, cu sau fără adjuvanți, sub formă de pudră, apoi se poziționează prin presare un perete (5) care izolează etanș al treilea strat astfel format în corpul (1); în etapa următoare, se introduce într-un capac (2) o substanță activă naturală ori sintetică, cu sau fără adjuvanți, sub formă de pudră; în etapa următoare, se poate poziționa prin presare un perete (6) care izolează etanș primul strat astfel format în capacul (2), apoi se introduce în capacul (2) o substanță activă naturală ori sintetică, cu sau fără adjuvanți, sub formă de pudră; în etapa următoare, se poate poziționa prin presare un perete (7) care izolează etanș al doilea strat astfel format în capacul (2), apoi se poate introduce o substanță activă naturală ori sintetică, cu sau fără adjuvanți, sub formă de pudră, în capacul (2); în etapa următoare, capacul (2) închide corpul (1), prin suprapunere parțială, pe o zonă de îmbinare cu lățimea de 0,5...3,5 mm; îmbinarea dintre corpul (1) și capacul (2) este etanșeizată și consolidată prin aplicarea la cald a unei benzi (8), care acoperă cu câte 0,25...1,75 mm atât corpul (1), cât și capacul (2), pe toată circumferința îmbinării.