RO125302A2 - Utilizarea erdosteinei ca antidot în tratamentul intoxicaţiilor, în special intoxicaţiile cu metale grele cum ar fi plumb şi mercur - Google Patents
Utilizarea erdosteinei ca antidot în tratamentul intoxicaţiilor, în special intoxicaţiile cu metale grele cum ar fi plumb şi mercur Download PDFInfo
- Publication number
- RO125302A2 RO125302A2 ROA200800692A RO200800692A RO125302A2 RO 125302 A2 RO125302 A2 RO 125302A2 RO A200800692 A ROA200800692 A RO A200800692A RO 200800692 A RO200800692 A RO 200800692A RO 125302 A2 RO125302 A2 RO 125302A2
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- intoxicated
- lot
- erdosteine
- treated
- mercury
- Prior art date
Links
- QGFORSXNKQLDNO-UHFFFAOYSA-N erdosteine Chemical compound OC(=O)CSCC(=O)NC1CCSC1=O QGFORSXNKQLDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 79
- 229960003262 erdosteine Drugs 0.000 title claims abstract description 78
- 239000000729 antidote Substances 0.000 title claims description 7
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 title abstract description 21
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 18
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 title abstract description 4
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 title abstract 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 title abstract 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 title abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 claims description 34
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 claims description 24
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 claims description 24
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 6
- 208000010501 heavy metal poisoning Diseases 0.000 claims description 2
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 50
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 49
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 36
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 26
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 24
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 23
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 18
- 208000008763 Mercury poisoning Diseases 0.000 description 16
- 208000008127 lead poisoning Diseases 0.000 description 16
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 14
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 13
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 12
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 12
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 12
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 11
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 9
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 9
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 8
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 6
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 210000001136 chorion Anatomy 0.000 description 5
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 5
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 5
- 241001164374 Calyx Species 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 4
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 4
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 4
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 4
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 4
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 4
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 4
- 206010000349 Acanthosis Diseases 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 206010022822 Intravascular haemolysis Diseases 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 231100001133 acute intoxication condition Toxicity 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 3
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 3
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 210000001038 distal kidney tubule Anatomy 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 2
- 238000012335 pathological evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 102000007513 Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010085682 Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010059605 Necrobiosis Diseases 0.000 description 1
- 208000015906 Necrobiotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNKJJBFUFKYFX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.CC(O)=O KQNKJJBFUFKYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000012237 paracetamol poisoning Diseases 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 210000001986 peyer's patch Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000005089 vacuolized cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la utilizarea acidului 2-[(2-oxotiolan-3-il)carbamoilmetilsulfanil]acetic (Erdosteină) pentru tratamentul intoxicaţiilor cu metale grele, în special a celor cu plumb şi mercur. Administrarea Erdosteinei se poate face intravenos sau per os, sub formă de soluţie în apă care conţine şi bicarbonat de sodiu.
Description
OFICIUL DE STAT PENTRU INVENȚII Ș! MĂRCIÎ Cerere de brevet de invenție
Invenția se refera la utilizarea Erdosteinei ca antidot in tratamentul intoxicațiilor, in special in intoxicațiile cu metale grele, cum ar fi plumb si mercur.
Sunt cunoscute cateva antidoturi pentru tratarea intoxicațiilor cu metale grele, in primul rând agenti chelanti, cum este ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), un medicament vechi si probabil cel mai mult folosit. O problema in acest caz este nespecificitatea agentilor chelanti fata de ionii de metal pe care ii izolează, ei acționând si asupra elementelor vitale pentru funcțiile fiziologice normale, cum ar fi calciul si zincul.
N-Acetylcysteine (NAC) este de multa vreme standardul de referința pentru tratamentul intoxicațiilor cu paracetamol si are o indicație clara pentru tratamentul intoxicațiilor cu plumb. NAC este de asemenea un medicament in evaluare pentru cateva alte indicatii, fiind in prezent folosit inafara indicațiilor, in tratamentul intoxicațiilor cu mercur, susținut de cateva studii experimentale (Aremu et al, Environ Health Perspect. 2008 January, 116(1): 26-31 . Koh et al Molecular Pharmacology VoL 62, Issue 4,921-926, October 2002, Ballatori et al, Environ Health Perspect 1998 May, 106(5): 267-271.).
Erdosteina este un medicament înregistrat in mai multe tari ca mucolitic. Folosirea pe scara larga ca mucolitic, studiile publicate si datele de siguranța post marketing, arata ca erdosteina este un medicament foarte sigur cel puțin in doza folosita ca mucolitic. Datorita prezenței a doua grupări tiolice, erdosteina a demonstrat in vitro o acțiune antioxidanta puternica.
Consideram ca erdosteina poate fi un antidot in tratamentul intoxicațiilor, in special in intoxicațiile cu metale grele si am decis sa comparam loturi intoxicate cu plumb/mercur si apoi tratate cu erdosteina cu loturi intoxicate si netratate si loturi intoxicate si tratate cu NAC, considerând NAC ca cel mai promițător antidot existent. Am decis testarea atat per os (p.o.) cat si intra-venos (i.v.). creând o formulă farmaceutica specifica.
Conform invenției, am făcut experimental o evaluare a efectului Erdosteinei administrata per os si intravenos la șobolani intoxicati cu plumb si respectiv cu mercur, utilizând Nacetilcisteina (NAC) ca substanța de referința.
Exemplul 1
Primul exemplu de realizare este reprezentat de evaluarea efectului erdosteinei administrata per os in intoxicația cu plumb si respectiv cu mercur, utilizând N-acetilcisteina ca substanța de referința.
Substanțe si soluții utilizate in experiment
1. Acetat de plumb trihidrat (formula moleculara C4 Η, O2 Pb . 3 H2 O; masa moleculara ^-2008-006920 8 -09- 2008
379,33 ; solubilitate 45,61g la 100 ml apa la 15° C; DL 5o pe cale orală 4665 mg/kg) (Toxicology and Applied Pharmacology voi 18, pg 185,1991)
2. Clorura de mercur (formula moleculara Hg Cl^ masa moleculara 271,5; solubilitate in apa 7,4 g /100 ml apa la 20° C; DL 50 pe cale orală mg/kg; 42 mg/kg) (Toxicology and Applied Pharmacology voi 18, pg 185,1991)
3. N- Acetilcisteina/NAC (formula moleculara C5 H9NO3 S; greutatea moleculara 163,19; ușor solubila in apa ; DL50 la șobolan ; i.v. 1140 mg/kg (European Journal of Respiratory Diseases voi 61 pag 138), per os 5050 mg/kg (Toxicology and Applied Pharmacology voi 18, pg 185,1991)
4. Erdosteina (formula moleculara C8 Hn NO4 S2; greutatea moleculara 249,31; moderat solubila in apa; DL50 la șobolan i.v. >3500mg/kg, per os. 8750 mg/kg (European Patent Application vol.0061 1386)
Material biologic
Au fost introduse in experiment 210 animale de laborator, șobolani rasa Wistar masculi si femele. Animalele au fost repartizate in loturi omogene de cate 30 animale (15 femele, 15 masculi), tinute in microclimat adecvat (vivariu) cu acces liber la hrana si apa, in afara contactului cu insecticide.
Metode de administrare a soluțiilor de lucru;
1. acetatul de plumb s-a administrat per os la șobolan in doza de 4665 mg/kg (1 DL50)
2. clorura de mercur s-a administrat per os în doză de 42 mg/kg (IDL50)
3. N-Acetilcisteina s-a administrat per os în doza de 500 mg/kg (reprezentând 1/10 din DL50 pe cale orala, doza considerată in literatura de specialitate ca doză eficace), la 2 loturi diferite, imediat după administrarea per os a unui DL 50 de acetat de plumb si respectiv clorura mercurica. Administrarea N-acetilcisteinei s-a repetat zilnic timp de 7 zile.
4. Erdosteina s-a administrat per os in doza de 875 mg/kg (corespunzătoare unei fracțiuni de 1/10 din DL50 pe cale orala - doza considerată in literatura de specialitate ca eficace) imediat după administrarea per os, la 2 loturi diferite a unui DL50 de acetat de plumb si respectiv clorura mercurica. Administrarea erdosteinei s-a repetat zilnic timp de 7 zile. Soluțiile de lucru au fost administrate per os prin gavare in volum de 10 ml/kg.
Solventul utilizat la prepararea soluțiilor de lucru a fost reprezentat de apa distilată in cazul N-acetilcisteinei si respectiv un amestec de apa distilata si bicarbonat de sodiu, acesta din urma echimolar cu erdosteina.
Monitorizarea animalelor;
Monitorizarea animalelor înaintea experimentului a constat in urmărirea curbei ponderale si
^2008-00692-0 8 “09“ 2008 a stării de sanatate pe o perioada de 7 zile înaintea începerii experimentului. Cu 24 orc înainte de începerea experimentului, animalelor li s-a restricționat accesul la hrana, avand acces liber la apa.
Monitorizarea animalelor in timpul experimentului a constat in urmărirea stării de sanatate, înregistrarea semnelor de intoxicație si a mortalității pe toata perioada experimentului.
Monitorizarea biologica a constat in determinări cantitative, efectuate la supraviețuitori, la 7 zile după intoxicație si tratament, ale valorilor hemoglobinei, hematocritului, numărul de eritrocite si leucocite, a ureei, creatininei si acidului uric (specimen: 1 ml) si determinarea cantitativa a plumbului si respectiv a mercurului in urina.
Etape ale experimentului
Au fost utilizate doua modele experimentale de intoxicație acuta pentru intoxicația cu plumb si respectiv pentru intoxicația cu mercur pentru a testa eficacitatea erdosteinei comparativ cu cea a N-acetilcisteinei utilizata ca substanța de referința.
S-a înregistrat mortalitatea pe tot parcursul intervalului studiat (7 zile). La 7 zile după intoxicație si tratament s-au determinat următorii parametrii: hemoleucograma, numărul de eritrocite si leucocite, hematocrit, uree, creatinina, acid uric si valorile plumbului si mercurului in urina. Animalele au fost sacrificate prin decapitare sub anestezie generala cu eter pentru recoltarea de organe (ficat, tub digestiv, rinichi). 6 animale din fiecare lot (3 masculi si 3 femele) au fost selectate aleatoriu pentru examen anatomopatologic macro si microscopic.
Evaluarea efectului erdosteinei pe modelul experimental de intoxicație cu plumb Au fost introduse in experiment 4 loturi a cate 30 animale (15 masculi si 15 femele).
Repartizarea a fost făcută in loturi omogene astfel:
Lotul l - martor normal neintoxicat si netratat
Lotul 2 - intoxicat cu acetat de plumb și netratat, la care s-a administrat acetat de plumb in doza de 4665 mg/kg (1 DL50) per os.
Lotul 3 - intoxicat cu acetat de plumb si tratat cu erdosteina. La acest lot s-a administrat acetat de plumb in doza de 4665 mg/kg per os. Imediat după intoxicație si zilnic timp de 7 zile s-a administrat per os erdosteina in doze de 875 mg/kg (corespunzătoare unei fracțiuni de 1/10 din DL50 pe cale orala).
Lotul 4 - intoxicat cu acetat de plumb si tratat cu N-acetilcisteina. La acest lot s-a administrat acetat de plumb in doza de 4665 mg/kg p.o. Imediat după intoxicație s-a administrat Nacetilcisteina, per os in doze de 500mg /kg (1/10 din DL50 pe cale orala). Administrarea NAC s-a repetat zilnic timp de 7 zile.
Evaluarea efectului erdosteinei pe modelul experimental de intoxicație cu mercur
Au fost introduse in experiment 3 loturi a cate 30 animale (15 masculi si 15 femele pe lot) astfel: Lotul 5 - intoxicat cu clorura de mercur si netratat, la care se va administra per os, clorura de mercur in doza de 42 mg/kg.
008-00692-0 8 -09- 2008
Lotul 6 - intoxicat cu clorura de mercur si tratat cu erdosteina. S-a administrat per os, clorura de mercur in doza de 42 mg/kg. Imediat după intoxicație si zilnic timp de 7 zile s-a administrat per os erdosteina in doze de 875 mg/kg. Administrarea erdosteinei s-a repetat zilnic timp de 7 zile.
Lotul 7 - intoxicat cu clorura de mercur si tratat cu N-acetilcisteina. La acest lot se va administra per os, clorura de mercur in doza de 42 mg/kg. Imediat după intoxicație se va administra Nacetilcisteina, per os in doze de 500mg /kg. Administraea NAC s-a repetat zilnic timp de 7 zile.
Metoda de analiza statistica
Analiza statistica a rezultatelor experimentale s-a. efectuat prin testarea semnificației diferenței mediilor valorilor rezultate experimental prin utilizarea testului t Student varianta impara, din cadrul programului de calcul statistic Ongin 5.0. Analiza mortalitatii a fost efectuata prin testul Chi patrat. Au fost considerate semnificative statistic rezultatele cu p<0.05.
Rezultatele obținute sunt prezentate în tabelele următoare.
Mortalitate
| Tabel nr.l. Evaluarea protecției realizate prin administrarea erdosteinei in intoxicația acuta cu plumb si mercur fata de netratat si comparativ cu cea data de N-acetilcisteina , | |||
| Nr. lot ( 30 animale/lot) | Mortalitate totala | Mortalitate procentual | |
| Lot 1 martor | 0 | 0 | |
| Lot 2 (intoxicat cu acetat de plumb si netratat) | 11 | 36.6% | |
| Lot 3 (intoxicat cu acețat de plumb si tratat cu erdosteina) | 5 | 16.6% | |
| Lot 4 (intoxicat cu acetat de plumb si tratat cu N-acetilcisteina) | 9 | 30% | |
| Lot 5 (intoxicat cu clorura mercurica si netratat) | 13 | 43.3% | |
| Lot 6 (intoxicat cu clorura mercurica si tratat cu erdosteina) | 51 | 16.6% | |
| Lot 7 (intoxicat cu clorura mercurica si tratat cu N-acetilcisteina) | IO2 | 33.3% | |
| 1 semnificativ diferit fata de lotul intoxicat si netratat 2 nesemnificativ diferit fata de lotul intoxicat si netratat |
Lotul intoxicat cu clorura mercurica si tratat cu erdosteina a înregistrat o mortalitate statistic semnificativ mai mica fata de lotul intoxicat cu clorura mercurica si netratat. Loturile tratate cu erdosteina arata o mortalitate scăzută fata de loturile tratate cu NAC dar aceste diferente nu sunt statistic semnificative.
Supraviețuitori- Rezultate biochimice
Tabel nr. 2 Evidențierea efectului erdosteinei asupra toxicității renale din intoxicația cu plumb si mercur prin evaluarea valorilor ureei sanguine, creatininei si acidului unc fata de grupurile martor normal, netratat si
| Nr. lot (30 animale/lot) | Valori medii uree (mg/dl) | Valori medii creatinina (mK/dl) | Valori medii acid uric (mg/dl) |
| Lot 1 martor normal | 48,46 | 0,50 | 2,32 |
| Lot 2 - intoxicat cu acetat de plumb si netratat | 159,763 | 0,82 3 | 2,673 |
| Lot 3 - intoxicat cu acetat de plumb si tratat cu erdosteina | 50,93^2 | 0,48 u | 1,90 3 |
| Lot 4 - intoxicat cu acetat de plumb si tratat cu N-acetilcisteina | 104,153 | 0,663 | 2,361 |
| Lot 5- intoxicat cu clorură de mercur si netratat | 189,733 | 2,203 | 2,683 |
| Lot 6 - intoxicat cu clorură de mercur si tratat cu erdosteina | 49,18 v | 0,47 u | 2,401 |
| Lot 7 - intoxicat cu clorură de mercur si tratat cu Nacetilcisteina | 85,453 | 0,563 | 2,381 |
1 nesemnificativ fata de martor normal 2 semnificativ diferit fata de lotul tratat cu NAC 3 semnificativ fata de martor normal
Supraviețuitori rezultate hematologice
Tabel nr. 3 Evidențierea efectului erdosteinei asupra tabloului hematologic din intoxicația cu plumb si mercur.
| fata de grupurile martor normal, netratat si tratat cu NAC ............ | ||||
| Nr. lot (30 animale/Iot) | Valori medii nr. eritroci te (♦lO^m3) | Valori medii Hemoglobin a (g/dl) | Valori medii Hemato crit | Valori medii nr. leucocite |
| Lot 1 martor normal | 7,77 | 16,84 | 49,15 | 6,24 |
| Lot 2 (intoxicat cu acetat de plumb si netratat) | 6,98 3 | 15,463 | 41,003 | 11,953 |
| Lot 3 (intoxicat cu acetat de plumb si tratat cu erdosteina) | 6,823 | 13,753 | 39,413 | 7,313 |
| Lot 4 (intoxicat cu acetat de plumb si tratat cu Nacetilcisteina) | 6p53 | 13,583 | 41,423 | 6,823 |
| Lot 5 (intoxicat cu clorură mercurica si netratat) | 6,963 | 15,463 | 40,473 | 12,093 |
| Lot 6 (intoxicat cu clorură mercurica si tratat cu erdosteina) | 6,813 | 13,753 | 38,583 | 7,813 |
| Lot 7 (intoxicat cu clorură mercurica si tratat cu Nacetilcisteina) | 6^23 | 13,583 | 41,503 | 6,723 |
3semnificativ fata de martor normal
Rezultate experimentale anatomopatologice
Toxicitate plumb (Pb)
Doza de acetat de plumb administrata per os celor trei loturi a fost de 1 DL 50. Perioada de supraveghere a fost de 7 zile de la intoxicație.
La sfârșitul experimentului toate animalele supraviețuitoare, din cele trei lotun, aveau starea generala in diferite grade de alterare si prezentau motilitate scăzută. Blana era mata, cenușie.
Abdomenul era considerabil mărit in volum si etalat pe flancuri. La majoritatea animalelor se prelingea sânge la nivelul cavitatii bucale. După eutanasiere s-a efectuat necropsia.
Lotul martor neintoxicat si netratat a prezentat aspecte macroscopice si microscopice specifice speciei.
0^2008-006920 8 -09- 2008 ,ρζ
Examen macroscopic
Lotul 2, intoxicat cu acetate de Pb si netratat
La deschiderea cutiei craniene s-a pus in evidenta creierul, acoperit de o membrana meningeala intens congestionata.
S-a efectuat incizie submento-pubiana, s-au decolat tegumentele si s-au expus organele interne. La deschidere, organele abdominale, aflate sub tensiune, s-au revărsat pe flancuri, stomacul si intestinele fiind foarte destinse, cu continui aerian. Peretele stomacului prezenta zone de placarde fibrinoase aderente de organele din jur. Prin transparenta s-a evidențiat conținut fibrino-purulent in zona prepilorica; zona fundica era intens dilatata. Colonul era destins si cu conținut abundant de aspect păstos foarte închis la culoare (negricios),
La încercarea de dilacerare a organelor abdominale s-au pus in evidenta placarde fibrinoase aderente intre peretele gastric si suprafața antero-superioara a ficatului.
Ficatul acoperit de placarde necrozate alb-cenusii, in zona superioara era intens hiperemic si de volumul moderat crescut.
Ambii rinichi erau măriți in volum si prezentau apect albicios, de came fiarta, si stelute vasculare pe suprafața externa. Suprarenalele se prezentau crescute de volum la dublu.
Restul organelor toraco-abdominale nu au prezentat modificări notabile.
Examen microscopic
Lotul 2, intoxicat cu acetat de plumb si netratat
La nivelul țesutului cerebral se întâlnește moderat edem interstitial si hiperemie moderata.
Parenchimul hepatic prezintă modificări moderate. Capsula prezintă zone cu placarde fibrinomembranoase si tesut necrobiotic adiacent; celulele hepatice de sub capsula prezintă diferite grade de suferința distrofica. Capilarele hepatice sunt dilatate si pline cu hematii conglomerate dar care nu afecteaza structura celulelor hepatice.
Structura parenchimului renal este profund alterata, prezentând zone eterogene de modificări. Marea majoritate a glomerulilor sunt afectati in diferite grade: exista zone in care glomerulii sunt măriți in volum, cu capilarele foarte dilatate si pline cu hematii conglomerate; camera de filtrare este foarte lărgită. Se întâlnesc numeroși glomeruli sclerozați, afiinctionali.
Tubii renali prezintă fenomene de distrofie moderata, unii prezentând incluzii hematice. Vasele sanguine prezintă frecvent hemoliza intravasculara.
La nivelului tubului digestiv se întâlnesc modificări profunde ale aspectului structurii. Mucoasa gastrica este profund alterata, modificările fiind foarte variate începând de la edem si inflamatia mucoasei pana la ulceratii profunde care strabat muscularis mucosae si pătrund in corion. In zonele ulcerate se întâlnesc numeroase placarde pseudomembranoase si hemoragice. Corionul este invadat de infiltrat polimorf (celule histiocitare, macrofage, granulocite, plasmocite, mastocite si numeroase limfocite izolate si grupate). Mucoasa intestinala prezintă numeroase vilozitati ^2008 - 00692-0 8 -09- 2008 amputate prin fenomene de necrobioza si este acoperita cu detritusuri celulare aderente. Se întâlnesc frecvente conglomerate de limfocite, placi Peyer, cu foliculi reactivi.
Suprarenalele prezintă structura total dezorganizata, fara sa se mai respecte straturile caracteristice. Toate celulele sunt mante in volum, citoplasmă este foarte clara si vacuolizata si uneori cu membrana citoplasmatica rupta.
Celelalte țesuturi si organe nu prezintă modificări care ar putea fi datorate experimentului.
Lotul 4 intoxicat cu acetat de plumb si tratat cu N-acetilcisteina prezintă aspecte histologice asemanatoare si de aceeași gravitate ca la lotul 2.
Lotul 3 intoxicat cu acetat de plumb si tratat cu erdosteina prezintă aspecte histologice asemanatoare dar de intensitate mai mica ca la loturile 2 si 4, fiind prezente la un număr mai mic de animale.
Toxicitate mercur (Hg)
Doza de clorura mercurica administrata per os celor trei loturi a fost de 1 DL 5o· Perioada de supraveghere a fost de 7 zile de la intoxicație.
La sfârșitul experimentului toate animalele supraviețuitoare, din cele trei loturi aveau starea generala destul de alterata, erau apatice si prezentau motilitate scăzută. Blana era mata, cenușie. După eutanasiere s-a efectuat necropsia.
Examen macroscopic
Lotul 5 intoxicat cu clorura mercurica si netratat
La deschiderea cutiei craniene s-a pus in evidenta creierul, acoperit de o membrana menmgeala cu desen vascular accentuat.
S-a efectuat incizie submento-pubiana, s-au decolat tegumentele si s-au expus organele interne. Atât tegumentele cat si organele interne apareau intens congestionate.
Ficatul ca aspect extern aparea cianotic cu marginile rotunjite.
Ambii rinichi erau mai mici de volum decât la animalele martor netratate, de culoare albicioasa si desen vascular accentuat. La secționare calicele aparea dilatat. Suprarenalele crescute de volum. Restul organelor toraco-abdominale nu au prezentat modificări notabile.
Examen microscopic
Lotul 5, intoxicat cu clorura mercurica si netratat
La nivelul țesutului cerebral se întâlnește hiperemie meningeala moderata
La nivelul parenchimului hepatic se întâlnesc aspecte asemanatoare cu cele de la nivelul animalelor martor, din aceasta specie, nesemnalandu-se fenomene distrofice.
La nivelul țesutului renal apar fenomene distructive majore. Glomerulii sunt intens hiperemici, capilarele dilatate simt pline cu hematii. Calicele sunt foarte dilatate. Majoritatea tubilor renali sunt profund alterati in diverse grade. Se întâlnește alterarea profunda a endoteliului, afectând si ^“2008-00692-0 8 -09- 2006 membrana bazala, fenomen ireversibil care duce la distracția totala sau parțiala a tubilor. Lumenul tabular este plin cu substanța amorfa eozinofila. Se întâlnesc frecvent fenomene de hemoliza intravasculara.
Stomacul prezintă hipercheratoza si acantoza in zona cu tesut pavimentos. In zona glandulara nu se întâlnesc fenomene alterative ulcerative sau necrotice. Mucoasa intestinala nu este afectata. Corionul tubului digestiv este foarte lax si incarcat moderat cu celule inflamatorii polimorfe.
Lotul 7 intoxicat cu clorura mercurica si tratat cu NAC. La animalele din acest lot se întâlnesc aceleași modificări ca la lotul martor intoxicat si netratat dar au o gravitate mai mica decât la acest lot. Nu se mai întâlnesc fenomene distrofice ireversibile, dar fenomenele întâlnite sunt grave comparativ cu lotul martor.
Lotul 6 intoxicat cu clorura mercurica si tratat cu Erdosteina. La animalele din acest lot apar fenomene distrofice majore la nivelul parenchimului renal (ca la lotul 5), dar fenomenele nu ajung pana la gravitatea celor descrise la lotul 5.
Determinările PB si Hg in urina
Rezultatele eliminării plumbului prin urina
Evaluarea valorilor Pb in urina măsurate prin GS MS Varian 4100 au evidential următoarele aspecte:
Lotul nr. 1 martorul normal- valorile Pb in urina 225 pg/1
Lotul nr. 2 intoxicat cu acetat de plumb per os si netratat - 5,2 mg/1
Lotul nr. 4 intoxicat cu acetat de plumb per os si tratat cu NAC -10,9 mg/1
Lotul nr. 3 intoxicat cu acetat de plumb per os si tratat cu erdosteina - 13,2 mg/1
Rezultatele eliminării mercurului prin urina
Evaluarea valorilor Hg in urina măsurate prin GS MS Varian 4100 au evidențiat următoarele aspecte:
Lotul nr. 1 martorul normal- valorile Hg in urina 0
Lotul nr. 5 intoxicat cu clorura mercurica per os si netratat - 2,8 mg/1
Lotul nr. 6 intoxicat cu clorura mercurica per os si tratat cu erdosteina - 14,7 mg/1
Lotul nr. 7 intoxicat cu clorura mercuricaper os si tratat cu NAC - 11,5 mg/1
Se poate constata că:
Chiar cu un număr relativ mic de animale pe lot, tratamentul cu erdosteina a redus semnificativ mortalitatea in grupul intoxicat cu clorura mercurica, in timp ce pentru Iotul tratat cu NAC nu sa obtinut un rezultat statistic diferit fata de lotul netratat. Erdosteina a redus mortalitatea aproape la jumătate fata de NAC in grupurile intoxicate cu acetat de plumb, dar ca urmare a numărului redus
008-00692-0 8 -09- 2008 de animale, diferența nu este semnificativa.
La animalele supraviețuitoare, toxicitatea plumbului si a mercurului este severa si a fost evidențiata biochimic si anatomopatologic prin alterări ale funcției renale (uree, creatimna, acid uric), digestive si a parametrilor hematologici (nr. eritrocite, hemoglobina, hematocrit, nr. leucocite).
Administrarea erdosteinei a oferit un indice de protecție mai bun decât lotul netratat in intoxicațiile cu plumb si mercur, prin reducerea apariției efectelor toxice cat si prin accelerarea eliminării urinare a toxicelor.
Administrarea erdosteinei oferă o protecție mai buna decât NAC asupra toxicității renale, valorile ureei si ale creatminei fiind la normalitate. Diferentele fata de grupurile tratate cu NAC au fost semnificative.
Administrarea atat a erdosteinei cat si a NAC nu a antagonizat toxicitatea hematologica si inflamatia prezente in intoxicațiile cu plumb si mercur.
Evaluările anatomopatologice au confirmat ca erdosteina a oferit o pretectie superiora si a evidential leziuni mai mici la nivel hepatic, renal si al aparatului digestiv, comparativ cu loturile intoxicate-netratate si intoxicate-tratate cu NAC.
Exemplul 2
Al doilea exemplu de realizare este reprezentat de evaluarea efectului erdosteinei administrata intravenos in intoxicația cu plumb si cu mercur, utilizând N-acetilcistema ca substanța de referința.
Substanțe si soluții utilizate in experiment
Identice cu cele de la Exemplul 1.
Material biologic
Au fost introduse in experiment 335 de animale de laborator, șobolani rasa Wistar, masculi si femele.
Animalele au fost repartizate in loturi omogene de cate 35 animale (20 femele, 15 masculi), tinute in microclimat adecvat (vivariu) cu acces liber la hrana și apa, in afara contactului cu insecticide.
Metode de administrare a soluțiilor de lucru:
1. acetatul de plumb s-a administrat per os la șobolan in doza de 4665 mg/kg (1 DL30)
2. clorură de mercur s-a administrat per os in doza de 42 mg/kg (1 DL50)
N-Acetilcisteina s-a administrat i.v. in vena laterala a cozii, in doza de 114 mg/kg (reprezentând 1/10 din DL50 pe cale i.v.), la 2 loturi diferite, imediat după administrarea per os a unui DL50 de acetat de plumb si respectiv clorură mercurica. Administrarea N-acetilcisteinei s-a (Χ.-2 0 0 8 -00692-0 8 -09- 2008 repetat zilnic timp de 7 zile.
4. Erdosteina s-a administrat i.v. lent (1-2 minute) in vena laterala a cozii, 2 doze la 4 loturi diferite si anume :
ERDO1: 350 mg/kg (doza corespunzătoare la 1/10 din 1 DL5o pe cale i.v. ) la 2 loturi diferite intoxicate cu 1 DL50 acetat de plumb si respectiv clorura mercurica.
ERDO2: 175 mg/kg (corespunzătoare unei fracțiuni de 1/20 din 1 DL50 pe cale i.v.), imediat după administrarea per os, la 2 loturi diferite a 1 DL50 de acetat de plumb si respectiv clorura mercurica. Administrarea erdosteinei s-a repetat zilnic timp de 7 zile. Soluțiile de lucru au fost administrate per os prin gavare in volum de 10 ml/kg, iar cele administrate intravenos in volum de 10 ml/kg.
Solventul utilizat la prepararea soluțiilor de lucru a fost reprezentat de apa distilata in cazul N-acetilcisteinei si, respectiv, un amestec de apa distilata si bicarbonat de sodiu în cazul erdosteinei, acesta din urma echimolar cu erdosteina.
Intr-un studiu preliminar al nostru s-a testat raportul erdosteina/bicarbonat intre valori 0,5/1 si 1,5/1 si volumul de dizolvare. A fost evidențiat ca raportul optim este 1:1 si volumul de dizolvare minim pentru 350mg erdosteine + 118mg bicarbonat este lOml. S-a pastrat același volum de dizolvare si la doza mai mica.
Monitorizarea animalelor.
Monitorizarea animalelor înaintea experimentului a constat in urmărirea curbei ponderale si a stării de sanatate pe o perioada de 7 zile înaintea începerii experimentului. Cu 24 ore înainte de începerea experimentului, animalelor li s-a restricționat accesul la hrana, avand acces liber la apa.
Monitorizarea animalelor in timpul experimentului a constat in urmărirea stării de sanatate, înregistrarea semnelor de intoxicație si a mortalitatii pe toata perioada experimentului.
Monitorizarea biologica a constat in determinări cantitative, efectuate la supraviețuitori, la 7 zile după intoxicație si tratament, ale valorilor hemoglobinei, hematocritului, nr. eritrocite si leucocite, a ureei, creatininei si acidului uric (specimen: 1 ml) si determinarea cantitativa a plumbului si respectiv a mercurului in urina.
Etape ale experimentului
Au fost utilizate doua modele experimentale de intoxicație acuta, pentru intoxicația cu plumb si respectiv pentru intoxicația cu mercur, pentru a testa eficacitatea erdosteinei comparativ cu cea a N-acetilcisteinei utilizata ca substanța de referința.
S-a înregistrat mortalitatea pe tot parcursul intervalului studiat (7 zile). La 7 zile după intoxicație si tratament s-au determinat următorii parametrii: hemoleucograma, nr. entrocite si leucocite, hematocrit, uree, creatinina, acid uric si valorile plumbului si mercurului in urina.
MO 08-00892-0 Ș -09- 2000
Animalele au fost sacrificate prin decapitare sub anestezic generala cu eter pentru recoltarea de organe (ficat, tub digestiv, rinichi). 6 animale din fiecare lot (3 masculi si 3 femele) au fost selectate aleatoriu pentru examen anatomopatologic macro si microscopic.
Evaluarea efectului erdosteinei administrata parenteral pe modelul experimental de intoxicație cu plumb
Au fost introduse in experiment 5 loturi a cate 35 animale (15 masculi si 20 femele), repartizate in loturi omogene astfel:
Lotul 1 - martor normal neintoxicat si netratat.
Lotul 2 - intoxicat cu acetat de plumb si netratat, la care s-a administrat acetat de plumb in doza de 4665 mg/kg (1 DL50) per os.
Lotul nr. 3 - intoxicat cu acetat de plumb si tratat cu ERDO1. La acest lot s-a administrat acetat de plumb in doza de 4665 mg/kg per os . Imediat după intoxicare si zilnic timp de 7 zile s-a administrat i.v. erdosteina in doza de 350 mg/kg (doza reprezentând <1/10 din 1 DL50 pe cale Lv). Lotul nr. 4 - intoxicat cu acetat de plumb si tratat cu ERDO2. La acest lot s-a administrat acetat de plumb in doza de 4665 mg/kg per os . Imediat după intoxicare si zilnic timp de 7 zile s-a administrat i.v. erdosteina in doza de 175 mg/kg (doza reprezentând <1/20 din 1 DL50 pe cale i.v). Lotul nr. 5 - intoxicat cu acetat de plumb si tratat cu N-acetilcisteina. La acest lot s-a administrat acetat de plumb in doza de 4665 mg/kg p.o. Imediat după intoxicare si zilnic timp de 7 zile s-a administrat i.v. N-acetilcisteina, Lv.in doza de 114mg /kg(doza reprezentând 1/10 din 1 DL50 pe cale i.v).
Evaluarea efectului erdosteinei pe modelul experimental de intoxicație cu mercur
Au fost introduse in experiment 4 loturi a cate 35 animale (15 masculi si 20 femele pe lot:
Lotul 7 - intoxicat cu clorura de mercur si netratat, la care s-a administrat per os, clorura de mercur in doza de 42 mg/kg.
Lotul nr. 8 - intoxicat cu clorura de mercur si tratat cu ERDO1 la care s-a administrat per os, clorura de mercur in doza de 42 mg/kg. Imediat după intoxicare si zilnic timp de 7 zhe s-a administrat i.v. erdosteina in doza de 350 mg/kg.
Lotul nr. 9 - intoxicat cu clorura de mercur si tratat cu ERDO2 la care s-a administrat per os, clorura de mercur in doza de 42 mg/kg . Imediat după intoxicare si zilnic timp de 7 zile s-a administrat, i.v. erdosteina in doza de 175 mg/kg.
Lotul nr. 10- intoxicat cu clorura de mercur si tratat cu N-acetilcisteina.
La acest lot s-a administrat per os clorura de mercur in doza de 42 mg/kg. Imediat după intoxicare s-a administrat N-acetilcisteina, i.v. in doze de 114 mg /kg (corespunzătoare unei fracțiuni de 1/10 din 1 DL5o pe cale i.v.)
008-00692-“
8 -09- 2008
S-au introdus in studiu doua loturi, de câte 10 animale fiecare, unul pentru a verifica condițiile de stress la amestecul de solventi, si unul pentru a obține o verificare preliminară asupra toxicității intrinseci a erdosteinei. S-a urmărit mortalitatea pe tot parcursul intervalului studiat (7 zile).
Lotul nr.6 (10 animale) la care s-a administrat i.v. lent amestec de solventi (apa si bicarbonat 118mg/kg echimolar cu ERDOl)
Lotul nr.ll (10 animale) la care s-a administrat i.v o doza de erdosteina de 3500 mg/kg (corespunzătoare unui DL50 )
Metoda de analiza statistica
Analiza statistica a rezultatelor experimentale s-a efectuat prin testarea semnificației diferenței mediilor valorilor rezultate experimental prin utilizarea testului t Student varianta impara, din cadrul programului de calcul statistic Origin 5.0. Analiza mortalitatii a fost efectuata prin test Chi patrat. Au fost considerate statistic semnificative rezultate cu p<0.05.
Rezultatele obținute sunt prezentate în tabelele următoare.
Mortalitate
| Tabel nr.l. Evaluarea protecției realizate prin administrarea erdosteinei in intoxicația acuta cu plumb si mercur fata de netratat si comoarativ cu cea data de N-acetilcisteina | ||
| Nr. lot (nr. Animale/lot) | IVIartalitate totala | Mortalitate procentual________ |
| Lot 1 martor | 0 | 0 |
| Lot 2 intoxicat cu acetat de plumb si netratat | 22 | 62.8% |
| Lot 3 intoxicat cu acetat de plumb si tratat cu ERDOl | 51'2 | 14.3% |
| Lot 4 intoxicat cu acetat de plumb si tratat cu ERDO2 | IO12 | 28.6% |
| Lot 5 intoxicat cu acetat de plumb si tratat cu NAC | 28 3 | 80% |
| Lot 7 intoxicat cu clorura mercurica si netratat | 29 | 82.9% |
| Lot 8 intoxicat cu clorura mercurica si tratat cu ERDOl | 81,2 | 22.6% |
| Lot 9 intoxicat cu clorura mercurica si tratat cu ERDO2 | 12 w | 34.3% |
| Lot 10 intoxicat cu clorura mercurica si tratat cu NAC | 303 | 85.7% |
| Lot 6 stresat cu injecție de apa + bicarbonat (10 animate) | 0/10 | 0 |
| Lot 11 intoxicat cu erdosteina 3500mg/kg (10 animate) | 1/10 . | 10% |
1 semnificativ diferit fata de lotul intoxicat si netratat 2 semnificativ diferit fata de lot tratat cu NAC 3 nesemnificativ diferit fata de lotul intoxicat si netratat
Tabel nr. 2 Evidențierea efectului erdosteinei asupra toxicității renale din intoxicația cu plumb si mercur prin evaluarea valorilor ureei sanguine, creatininei si acidului uric fata de grupurile martor normal, netratat si tratat cu NAC
| Nr. lot ( 35 animale/lot) | Valori medii uree (mg/dl) | Valori medii creatinina | Valori medii acid uric (mg/dl) |
| Lot 1 martor normal | 49,48 | 0,45 | 1,61 |
| Lot 2 intoxicat cu acetat de plumb si netratat | 157,914 | 0,814 | 2,75 4 |
| Lot 3 intoxicat cu acetat de plumb si tratat cu ERDOl | 48,95 *’2’3 | 0,4912 | 2,28 4 |
| Lot 4 intoxicat cu acetat de plumb si tratat cu ERDO2 | 54,4 u | 0,46 *·2 | 1,7612 |
| Lot 5 intoxicat cu acetat de plumb si tratat cu NAC | 80,984 | 0,784 | 2,13 4 |
0--2 Ο Ο 8 - Ο 0 6 9 2 - Ο 8 -09- 2008
| Lot 7 intoxicat cu clorura mercurica si netratat | 256,44 | 5,904 | 2,3 4 |
| Lot 8 intoxicat cu clorura mercurica si tratat cu ERDO1 ______________________ | 50,36 u | 0,60 2 | 2,254 |
| Lot 9 intoxicat cu clorura mercunca si | 53,15 U | 0,51u | 2,23 4 |
| Lot 10 intoxicat cu clorura mercurica si tratat cu NAC____________________ | 79,524 | l,064 | 2,02 4 |
1 npsemni ficativ diferit față de martor normal 2 semnificativ diferit fata de lot tratat cu NAC 3 semnificativ diferit fata de ERDO2 4semnificativ diferit fata de martor normal
| Tabel nr. 3 Evidențierea efectului erdostemei asupra tabloului hematologic din intoxicația cu plumb si mercur, | |||||
| fatn Ha martor si comDarativ cu N-acctilcisteina___ | |||||
| Nr. lot (35 animale/lot) • | Valori medii tir. eritroci te (’lO'Tmnr) | Valori medii Temoglobin a(g/dl) | Valori medii Hemato crit__________ | Valori medii nr. leucocite | |
| Lot 1 martor normal | 8.07 | 18,02 | 46 | 5,96 | |
| Lot 2 intoxicat cu acetat de | 5,434 | 15,684 | 39,344 | 18,754 | |
| Lot 3 intoxicat cu acetat de plinnh tratat oii ERDO1_______ | 7,014 | 15,714 | 37,214 | 11,364 | |
| Lot 4 intoxicat cu acetat de plumb si tratat cu ERDO2 | 7,074 | 15,954 | 37,74 | 14,354 ----1/ >>2 3-------- | |
| Lot 5 intoxicat cu acetat de plumb si tratat cu NAC | 6,934 | 15,864 | 35,484 | 16,36 | |
| Lot 7 intoxicat cu clorura | 7,134 | 15,004 | 40,784 | 18,463 | |
| Lot 8 intoxicat cu clorura mercurica si tratat cu ERDO1 | 6,984 | 15,054 | 38,434 | 17,364 | |
| Lot 9 intoxicat cu clorura mercurica si tratat cu ERDO2 | 6,55 4 | 13,86J | 36,834 | 8,614 | |
| Lot 10 intoxicat cu clorura | 6,764 | 14,574 | 38,974 | 10,54 | |
| 3semnifîcativ diferit fata de martor normal |
Administrarea atat a erdostemei cat si a NAC nu a antagonizat tosieitatea hematologica si inflamatia prezente in intoxicațiile cu plumb si mercur.
Rezultate experimentale anatomopatologice
Toxicitate plumb (Pb)
La sfârșitul experimentului animalele supraviețuitoare din cele patru loturi ( 1 lot intoxicat si netratat si 3 loturi tratate : 2 loturi fiecare cu cate o doza de erdosteina si 1 lot cu N-acetilcisteina) aveau starea generala in diferite grade de alterare si prezentau motilitate scăzută. Blana era mata, cenușie. Abdomenul era considerabil mărit de volum si etalat pe flancuri. La majoritatea animalelor se prelingea sânge la nivelul cavitatii bucale. După eutanasiere s-a efectuat necropsia.
Examen macroscopic
Lotul 2 intoxicat cu acetat de Pb si netratat
La deschiderea cutiei craniene s-a pus in evidenta creierul, acoperit de o membrana meningeala intens congestionata.
S-a efectuat incizie submento-pubiana, s-au decolat tegumentele si s-au expus organele interne. La deschidere organele abdominale, aflate sub tensiune, s-au revărsat pe flancuri, stomacul si intestinele fiind foarte destinse, cu conținut aerian. Peretele stomacului prezenta zone de placarde fibrinoase aderente de organele din jur. Prin transparenta s-a evidential conținut fibrino-purulent in zona prepilorica; zona fundica era intens dilatata. Colonul era destins si cu conținut abundant de aspect păstos foarte închis la culoare (negricios). La încercarea de dilacerare a organelor abdominale s-au pus in evidenta placarde fibrinoase aderente intre peretele gastric si suprafața antero-superioara a ficatului.
Suprarenalele se prezentau crescute de volum la dublu.
Restul organelor toraco-abdominale nu au prezentat modificări notabile.
Loturile 3, 4, 5 intoxicate cu Pb si tratate cu ERD01, ERDO2 si NAC prezentau la sacrificare ca aspect macroscopic aceleași modificări anatomopatologice macroscopice diminuate fata de lotul intoxicat si netratat in ordinea descrescătoare a leziunilor, astfel: NAC, ERD02, ERDOl-doza 350 mg/kg ). Cel mai apropiat de aspectul normal a fost lotul tratat ERDO1.
Examen microscopic
Lotul 1 martor normal prezintă aspecte histopatologice caracteristice speciei
Lotul 2, intoxicat cu acetat de plumb si netratat
La nivelul țesutului cerebral se întâlnește moderat edem interstitial si hiperemie moderata.
Structura parenchimului renal este alterata. Glomerulii sunt afectati in diferite grade, sunt măriți de volum, cu capilarele foarte dilatate si pline cu hematii conglomerate; camera de filtrare este foarte lărgită, la dublu fata de normal. Tubii renali prezintă fenomene de distrofie moderata la nivelul epiteliului, unii prezentând incluzii hematice care obstrueaza lumenul.
Suprarenalele prezintă structura dezorganizata. Toate celulele sunt mante de volum, citoplasmă este foarte clara si vacuolizata si uneori cu membrana citoplasmatica rupta
Mucoasa gastrica este modificata. La nivelul zonei cu epiteliu pavimentos se remarca acantoza si hipercheratoza. In zona glandulara mucoasa este acoperita de o substanța amorfa care face masa comuna cu celulele necrozate ale epiteliului de acoperire. Din loc m loc se întâlnesc micro ulceratii ale mucoasei acoperite de placarde pseudomembranoase si hemoragice. Corionul este intens edematiat si invadat de infiltrat polimorf (celule histiocitare, macrofage, granulocite, plasmocite, mastocite si numeroase limfocite izolate si grupate).
Mucoasa intestinala prezintă numeroase vilozitati amputate prin fenomene de necrobioza si este acoperita cu detritusuri celulare aderente. Se întâlnesc frecvent conglomerate de limfocite, placi (χ-Μ Ο 8 - Ο 0 6 9 2 - - ' Μ Ο 8 -09- 2808 '1^
Peyer, cu foliculi reactivi.
Celelalte țesuturi si organe nu prezintă modificări care ar putea fî datorate experimentului.
La loturile 4 si 5 intoxicate cu Pb si tratat cu ERDO2 si cu NAC la nivelul tubului digestiv si al aparatului renal se constata modificări histologice asemanatoare cu cele de la lotul intoxicat si netratat.
La lotul 3 intoxicat cu Pb si tratat cu ERDO1, la nivelul mucoasei gastrice si intestinale modificările tisulare sunt aceleași ca la lotul intoxicat si netratat, dar mai puțin intense. La nivelul țesutului renal se remarca modificări distrofice si vasculare prezente dar de mai mica amploare decât la lotul intoxicat si netratat.
Toxicitate mercur (Hg)
Doza de clorura mercurica administrata per os celor trei loturi a fost de 1 DL50. Perioada de supraveghere a fos de 7 zile de la intoxicație.
La sfârșitul experimentului toate animalele supraviețuitoare, din cele trei loturi aveau starea generala destul de alterata, erau apatice si prezentau motilitate scăzută. Blana era mata, cenușie. După eutanasiere s-a efectuat necropsia.
Examen macroscopic
Lotul intoxicat cu clorura mercurica si netratat
La deschiderea cutiei craniene s-a pus in evidenta creierul, acoperit de o membrana meningeala cu desen vascular accentuat. Ambii rinichi erau mai mici de volum decât la animalele martor netratate, de culoare albicioasa si desen vascular accentuat. La secționare calicele aparea dilatat. Suprarenalele crescute in volum
Restul organelor toraco-abdominale nu au prezentat modificări notabile.
Examen microscopic
Lotul 7, intoxicat cu clorura mercurica si netratat
La nivelul țesutului cerebral se întâlnește moderata hiperemie meningeala.
Rinichii sunt mari si globulosi. La nivelul țesutului renal apar fenomene distructive majore.
Majoritatea tubilor renali distali sunt profund alterati in diverse grade. Se întâlnește alterarea profunda a endoteliului concomitent cu lărgirea lumenului acestora, fie prin dilatarea tubilor, fie prin ruperea pereților si confluarea mai multor tubi. Lumenul este plin cu substanța amorfa eozinofila, care obstrueaza tubii. Calicele si bazinetul sunt foarte dilatate, de dimensiuni de douatrei ori mai mari decât normal. Glomerulii sunt intens hiperemici, capilarele dilatate sunt pline cu hematii. Se întâlnesc frecvent fenomene de hemoliza intravasculara.
«j 2 Ο Ο 8 - Ο Ο 6 9 2 - Ο 8 -09- 2008
Stomacul prezintă hipercheratoza si acantoza in zona cu tesut pavimcntos. In zona glandulara nu se întâlnesc fenomene alterative ulcerative sau necrotice. Mucoasa intestinala nu este afectata. Corionul tubului digestiv este foarte lax si incarcat moderat cu celule inflamatorii polimorfe.
Glandele suprarenelele prezintă celule mărite de volum cu citoplasmă foarte clara si vacuolizata si uneri cu membrana citoplasmatica rupta.
La nivelul vezicii urinare nu se constata modificări morfologice
Lotul 9 intoxicat cu clorura mercurica si tratat cu ERDO2
La animalele din acest lot se întâlnesc modificări distrofice ca cele descrise la lotul intoxicat dar fenomenele sunt de mai mica amploare si cuprind un număr mai mic de glomeruli si tubi renali. Nu se întâlnesc fenomene distrofice ireversibile, lumenul tubilor este liber, spațiul fiind optic vid. Fenomenele întâlnite sunt grave comparativ cu lotul martor netratat dar sunt ameliorate fata de lotul intoxicat netratat.
Lotul 8 si 10 intoxicat cu clorura mercurica si tratat cu ERDOl si NAC
Fenomele toxice sunt asemanatoare cu cele de la lotul 9, dar de mai mica amploare la nivel de glomeruli si tubi renali. Tubii renali distali conțin o cantitate redusa de substanța amorfa eozinofila care nu obstruieste lumen. In general fenomenele sunt ameliorate fata de lotul 9.
Determinările Pb si Hg in urina
Evaluarea valorilor Pb si Hg in urina măsurate prin GS MS Varian 4100 au evidențiat următoarele aspecte:
Rezultatele eliminării plumbului prin urina
Lotul nr. Imartorul normal- valorile Pb in urina 225 pg/l
Lotul nr. 2 intoxicat cu acetat de Pb per os si netratat 5,2 mg/1
Lotul nr. 3 intoxicat acetat de Pb per os si tratat ERDOl(350mg/kg)15,9 mg/1
Lotul nr. 4 intoxicat per os si tratat cu ERDO2 (175 mg/kg) 13 mg/1
Lotul nr. 5 intoxicat acetat de Pb per os si tratat cu NAC 12,9 mg/1
Rezultatele eliminării mercurului prin urina
Lotul nr. 7 intoxicat cu clorura mercurica per os si netratat 3,5 mg/1
Lotul nr. 8 intoxicat cu clorura mercurica per os si tratat ERDOl 18,7 mg/1
Lotul nr. 9 intoxicat cu clorura mercurica per os si tratat cu ERDO2 14,4 mg/1
Lotul nr. 10 intoxicat cu clorura mercurica per os si tratat cu NAC 13,9 mg/1
Se poate constata că:
Tratamentul i.v. cu erdosteina a redus semnificativ mortalitatea in grupurile intoxicate cu mercur si plumb, comparativ su loturile netratate si comparativ cu lotun tratate cu NAC (1/10 DL50). ERDOl a redus mortalitatea mai mult decât ERDO2 dar diferența nu este statistic semnificativa.
Mortalitate la lotul tratat cu doza foarte mare de erdosteine (3500 mg/kg) este mult sub 50%, asta dovedind ca DL50 este peste nivelul analizat. Chiar doza mai mare folosita ERDOl este mult mai mica decât 1/10 DL50 si a fost comparata cu o cantitate de NAC reprezentând 1/10 DL50; aceasta arata un profil de siguranța superior al erdosteinei si o posibilitate de creștere a dozei in caz de
C^-2 Ο Ο 8 - Ο Ο 6 9 2 - Ο 8 »09- 2008 nevoie.
Τη interiorul grupurilor in care s-au făcut comparațiile (loturile de animale) si condițiile exterioare au fost identice.
La animalele supraviețuitoare, toxicitatea plumbului si a mercurului este severa si a fost evidențiata biochimic si anatomopatologic prin alterări ale funcției renale (uree, creatinina, acid uric), digestive si a parametrilor hematologici (nr. eritrocite, hemoglobina, hematocrit, nr. leucocite);
Administrarea erdosteinei a oferit un indice de protecție mai bun decât lotul netratat in intoxicațiile cu plumb si mercur prin reducerea apariției efectelor toxice cat si prin accelerarea eliminării urinare a toxicelor.
Administrarea erdosteinei a oferit o protecție mai buna decât NAC asupra toxicității renale, valorile ureei si ale creatininei fiind la normalitate. Diferentele fata de grupurile tratate cu NAC au fost semnificative.
ERDO1 (doza mai mare) s-a dovedit statistic superior fata ERDO2 la niște parametrii analizați. Evaluările anatomopatologice au confirmat ca erdosteina a ofent o pretectie supenora si a evidențiat leziuni mai mici la nivel hepatic, renal si al aparatului digestiv, comparativ cu loturile intoxicate- netratate si intoxicatet-NAC. ERDO1 a evidențiat o protecție mai buna fata de
ERDO2.
Claims (6)
- (Κ-2 Ο Ο 8 - Ο 0 6 9 2 -0 8 -09- 2008Revendicări1. Utilizarea erdosteinei ca antidot pentru tratamentul intoxicațiilor.
- 2. Utilizarea Erdosteinei ca antidot pentru tratamentul intoxicațiilor cu metale grele.
- 3. Utilizarea Erdosteinei, conform revendicării 1, caracterizata prin aceea ca poate fi administrata intravenous.
- 4. Utilizarea Erdosteinei, conform revendicării 1, caracterizata prin aceea ca poate fi administrata per os.
- 5. Utilizarea Erdosteinei conform revendicării 3, caracterizata prin aceea ca conține 350mg Erdosteina si 118 mg bicarbonat de sodium in 10 ml apa distilata.
- 6. Utilizarea Erdosteinei conform revendicării 3, caracterizata prin aceea ca conține 175mg Erdosteina si 59 mg bicarbonat de sodium in 10 ml apa distilata.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA200800692A RO125302B1 (ro) | 2008-09-08 | 2008-09-08 | Utilizarea erdosteinei ca antidot în tratamentul intoxicaţiilor, în special intoxicaţiile cu metale grele cum ar fi plumb şi mercur |
| US13/062,689 US9427426B2 (en) | 2008-09-08 | 2009-08-13 | Indication of use of erdosteine as antidote in a large number of intoxications, especially in heavy metals like lead or mercury, and paracetamol |
| EP14191577.7A EP2915531A1 (en) | 2008-09-08 | 2009-08-13 | Use of erdosteine as antidote in paracetamol intoxications |
| EP09821416.6A EP2320890B1 (en) | 2008-09-08 | 2009-08-13 | Indication of use of erdosteine as antidote in heavy metals intoxications, especially in heavy metals like lead or mercury |
| CN200980135143.0A CN102149378B (zh) | 2008-09-08 | 2009-08-13 | 厄多司坦在制备重金属，特别是铅或汞中毒中的预防处理或解毒剂药物中的应用 |
| PCT/RO2009/000011 WO2010062205A2 (en) | 2008-09-08 | 2009-08-13 | Indication of use of erdosteine as antidote in a large number of intoxications, especially in heavy metals like lead or mercury, and paracetamol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA200800692A RO125302B1 (ro) | 2008-09-08 | 2008-09-08 | Utilizarea erdosteinei ca antidot în tratamentul intoxicaţiilor, în special intoxicaţiile cu metale grele cum ar fi plumb şi mercur |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO125302A2 true RO125302A2 (ro) | 2010-03-30 |
| RO125302B1 RO125302B1 (ro) | 2013-03-29 |
Family
ID=42169278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200800692A RO125302B1 (ro) | 2008-09-08 | 2008-09-08 | Utilizarea erdosteinei ca antidot în tratamentul intoxicaţiilor, în special intoxicaţiile cu metale grele cum ar fi plumb şi mercur |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9427426B2 (ro) |
| EP (2) | EP2320890B1 (ro) |
| CN (1) | CN102149378B (ro) |
| RO (1) | RO125302B1 (ro) |
| WO (1) | WO2010062205A2 (ro) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014174421A2 (en) * | 2013-04-22 | 2014-10-30 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of respiratory diseases |
| WO2015028957A2 (en) * | 2013-08-29 | 2015-03-05 | Mahesh Kandula | Compounds and methods for the treatment of respiratory diseases |
| IT202000016816A1 (it) | 2020-07-10 | 2022-01-10 | Edmond Pharma Srl | Composizioni comprendenti composti antiossidanti come coadiuvanti nel trattamento di infezioni virali |
| WO2022269026A1 (en) | 2021-06-25 | 2022-12-29 | Forschungsgesellschaft Für Arbeitsphysiologie Und Arbeitsschutz E. V. | Treating acetaminophen overdose |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2502153A1 (fr) | 1981-03-19 | 1982-09-24 | Rech Pharmaceutiq Medicale | Acides (2-oxo-3-tetrahydrothienylcarbamoyl)-alkylthio) acetiques, leurs sels et leurs esters, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| US4571403A (en) * | 1984-12-06 | 1986-02-18 | Institut Organicheskoi Khimii Imeni N.D. Zelinskogo Akademii Nauk Sssr | Antianginal medicated compound |
-
2008
- 2008-09-08 RO ROA200800692A patent/RO125302B1/ro unknown
-
2009
- 2009-08-13 WO PCT/RO2009/000011 patent/WO2010062205A2/en not_active Ceased
- 2009-08-13 US US13/062,689 patent/US9427426B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-13 EP EP09821416.6A patent/EP2320890B1/en active Active
- 2009-08-13 CN CN200980135143.0A patent/CN102149378B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-13 EP EP14191577.7A patent/EP2915531A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20110172298A1 (en) | 2011-07-14 |
| WO2010062205A4 (en) | 2010-09-23 |
| EP2320890A2 (en) | 2011-05-18 |
| WO2010062205A3 (en) | 2010-08-05 |
| WO2010062205A2 (en) | 2010-06-03 |
| EP2320890B1 (en) | 2014-11-05 |
| US9427426B2 (en) | 2016-08-30 |
| CN102149378B (zh) | 2014-01-29 |
| RO125302B1 (ro) | 2013-03-29 |
| EP2915531A1 (en) | 2015-09-09 |
| CN102149378A (zh) | 2011-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Boeing et al. | Luteolin prevents irinotecan‐induced intestinal mucositis in mice through antioxidant and anti‐inflammatory properties | |
| Yun et al. | In vitro and in vivo safety studies of cinnamon extract (Cinnamomum cassia) on general and genetic toxicology | |
| Kim et al. | A 4-week repeated oral dose toxicity study of fucoidan from the Sporophyll of Undaria pinnatifida in Sprague–Dawley rats | |
| Hamdy et al. | Protective effect of Hesperidin and Tiger nut against Acrylamide toxicity in female rats | |
| RO125302A2 (ro) | Utilizarea erdosteinei ca antidot în tratamentul intoxicaţiilor, în special intoxicaţiile cu metale grele cum ar fi plumb şi mercur | |
| Aldana-Mejía et al. | Genotoxicity and toxicological evaluations of Brazilian red propolis oral ingestion in a preclinical rodent model | |
| CN102134312B (zh) | 两亲性姜黄素衍生物—聚氧乙烯化合物及制备方法和应用 | |
| Razooki et al. | Evaluation of the toxicological effects of zinc oxide nanoparticles in albino male mice | |
| Uzun et al. | Protective effect of vitamins c and e on malathion-induced nephrotoxicity in male rats | |
| Lee et al. | Carcinogenicity study of CKD-501, a novel dual peroxisome proliferator-activated receptors α and γ agonist, following oral administration to Sprague Dawley rats for 94–101 weeks | |
| Abbas et al. | The effect of olive oil on ibuprofen induced Renal toxicity in female rats. | |
| EP3782635A1 (en) | Traditional chinese medicine composition for treating cardiovascular and cerebrovascular disease, preparation method therefor and use thereof | |
| Fung et al. | Acute toxicity study and the in vitro cytotoxicity of a black Lingzhi medicinal mushroom, Amauroderma rugosum (Agaricomycetes), from Malaysia | |
| Mohamed et al. | Study of histological changes in the liver and kidneys of albino mice caused by administration of potassium bromate | |
| JP5584843B1 (ja) | 大腸の検査または手術のための処置剤 | |
| Magdalan et al. | Acute intranasal intoxication with mercuric chloride taken accidently instead of cocaine-A case report | |
| Mousa et al. | The Possible Hepatoprotection Promoted by Melatonin and Alpha-Tocopherol in Acrylamide-Induced Liver Injury in Male Albino Rats: A Histological and Immunohistochemical Study | |
| Doba et al. | Protective effect of three developed gel formulations: Chitosan, Chitosan with Taurine and Chitosan with Dexpanthenol, on the acute overdose of Diclofenac sodium in preclinical studies | |
| Abduljalil et al. | Histological and Histochemical Investigations on the Toxic Effects of Acrylamide and Ameliorative Effects Using Moringa oleifera Leave Nanoparticles on the Liver, Kidney, and Testis of Adult Male Rats. | |
| Aldaek | Protective Effect of Red Onion on Potassium Bromate-Induced Toxicity in Male Albino Rats | |
| Sharma et al. | Wheatgrass (Triticum Aestivum): an effective anti-oxidant in L-arginine induced chronic pancreatitis model of rat: a dose dependent study | |
| Haneen et al. | Histopathological effect of sunset yellow in albino mice treated with vitamin E. | |
| اسحق et al. | Evaluation of Therapeutic Effect of Cantaloupe, Grape and Pumpkin Seeds on Cisplatin Induced Nephrotoxicity in Rats | |
| RU2461894C1 (ru) | Способ профилактики токсического действия кадмия у экспериментальных животных при хроническом отравлении | |
| Elblehi et al. | Salinosporamide A is reported that proceeds in 16 steps and 5% overall yield and features an oxidative radical cyclization as a key step. Menu |