RO121595B1 - Procedeu de obtinere a acetilsalicilatului de acetil colina - Google Patents

Abstract

Inventia se refera la un procedeu chimic pentru obtinerea acetilsalicilatului de acetilcolina, carepoate fi administrat pacientilor cu gripa, care au si alte afectiuni cardiace, hepatice, ulcer gastric si duodenal, îndeosebi diabeticilor dependentide insulina. Procedeul conform inventiei consta în transformarea în colina, baza libera a clorurii de colina anhidra, prin tratarea acesteia cu hidroxid de sodiu în mediu alcoolic, neutralizarea filtratului alcoolic de colina cu acid acetilsalicilic, acetilarea salicilatului de colina la acetilsalicilat de acetilcolina, într-un mediu omogen, izolarea si purificarea produsului finit.

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu de obținere a acetilsalicilatului de acetilcolină (denumit și aspirină tamponată cu acetilcolină). Acest compus poate fi utilizat cu deosebit succes în industria farmaceutică, în obținerea unor medicamente, având ca scop final tratarea formelor severe de gripă. De remarcat faptul că acest compus conferă rezultate foarte bune asupra tratamentului bolnavilor de gripă sau răceală, care prezintă suplimentar afecțiuni cardiace (pentru care gripa este o maladie gravă), ulcer gastric și duodenal (spre deosebire de aspirina propriu-zisă care, ca acid poate ataca mucoasa stomacală) și nu în ultimul rând suferinzilor de diabet (îndeosebi celor dependenți de insulină). De asemenea, acetilsalicilatul de acetilcolină poate fi administrat alături de vitaminele B1 și / sau B6, ca purtător de acetilcolină, prezentând o acțiune favorabilă organismului uman, ca factor de reglare al funcțiilor vitale, inclusiv organelor efectoare (mușchi).

în literatura de specialitate se cunosc doar procedee tradiționale de obținere a clasicelor aspirine tamponate, fiind de fapt acetilsalicilați de aluminiu sau bismut, fără a avea însă eficacitatea curativă a compusului descris în cadrul invenției de față. Se cunoaște, de asemenea, un procedeu de obținere a unui compus stabilizat de salicilat de colină cu sulfit metalic bazic, procedeu ce este descris în brevetul GB 1397732. în documentul US 3069321, se dezvăluie obținerea unei compoziții de acetat de colină și metoda de utilizare a acesteia.

Problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în obținerea acetilsalicilatului de acetilcolină.

Prezenta invenție înlătură dezavantajele prezentate mai sus prin aceea că se alcalinizează colina ca bază liberă cu hidroxid de sodiu în mediu alcoolic, se neutralizează filtratul alcoolic de colină cu acid acetilsalicilic, se acetilează salicilatul de colină la acetilsalicilat de acetilcolină cu anhidrida acetică în raport molar de 1:1,7, opțional în prezență de acid sulfuric concentrat și acid acetic glacial, la o temperatură de 75...85°C, se izolează și se purifică produsul finit prin spălarea de 4 - 5 ori cu alcool etilic absolut.

într-o realizare preferată a prezentei invenții, acetilsalicilatul de colină se acetilează cu anhidrida acetică în prezență de acid sulfuric concentrat și acid acetic glacial, într-un raport molar anhidridă acetică : acid sulfuric concentrat de 5 : 1 și anhidridă acetică : acid acetic glacial de 10 : 1.

Invenția prezintă următoarele avantaje:

- procedeul este simplu, utilizând reactivi accesibili (hidroxidul de sodiu, aspirina, alcoolul etilic, anhidrida acetică și clorură de colină, reactivi indigeni) în condiții termice blânde (temperaturi de sub 100°C),

- produsul obținut este solubil în apă și parțial solubil în alcooli, prezentând efecte terapeutice superioare aspirinelor tamponate pe bază de aluminiu sau bismut, gruparea acetil funcționând ca un factor favorabil metabolismului organismelor vii, inclusiv cel uman

Procedeul propus cuprinde următoarele patru etape (faze):

Faza 1: Tranformarea clorurii de colină anhidră în colină, baza liberă se realizează în conformitate cu brevetul de invenție: RO 93559. Materia primă, clorură de colină prezentă inițial în soluție apoasă este supusă operației preliminare de anhidrizare, de eliminare completă a apei, operație ce are loc în intervalul de temperatură 125...135°C. îndepărtarea completă a apei este obligatorie, întrucât prezența ei chiar în cantități mici conduce la scăderea purității produsului obținut (colina), prin solubilizarea (fie și în cantitate mică) a produsului secundar și nedorit de reacție, clorură de sodiu insolubilă în etanol.

RO 121595 Β1

Clorura de colină astfel anhidrizată și ulterior dizolvată în etanol absolut este supusa 1 unui tratament chimic banal cu ajutorul unei soluții (tot în etanol absolut) de 7% hidroxid de sodiu. Reacția de schimb, conform ecuației: 3

HOCHjCHî.NCCHjhCI + NaOH — (clorura de colina)

—HOC^CHîRCHshOH + NaCI (1) (eofr», baza libera)

are loc la rece, în etanol absolut, în raport molar: clorura de colină: hidroxid de sodiu 9 de 1 :1,05 (deci, cu mic exces molar de hidroxid de sodiu). Rezultă sub formă de precipitat cristalin clorura de sodiu insolubilă în etanol absolut, iar filtratul organic conține colina bazică 11 alături de un rest de hidroxid de sodiu nereacționat. Excesul de hidroxid de sodiu se elimină prin adăugare, în ordine de: aspirină (exces 10% molar față de cantitatea de clorură de 13 colină) și carbonat de calciu (7...8% exces molar față de aceeași cantitate de reactant). Rezultă așadar ca produși secundari insolubuli în etanol absolut: acetilsalicilatul de calciu, 15 acetatul de sodiu și carbonatul de calciu nereactionat, produși care se elimina prin filtrare.

Se poate utiliza în loc de alcool etilic absolut ca mediu de reacție și alcoolul metilic, 17 conform brevetului sus menționat; în acest caz, colina bazică este impurificată cu o cantitate mică de clorură de sodiu care are o mică solubilitate (foarte mică dar nu neglijabilă) în acest 19 solvent organic, clorura de sodiu fiind mai insolubilă în etanol absolut decât metanol. în concluzie, alcoolul etilic absolut (netoxic spre deosebire de metanol) este solventul ideal 21 pentru tratamentul chimic al clorurii de colină, conform ecuației reacției (1).

Odată obținut ca filtrat etanolic, colina bazică poate fi imediat implicată în faza 23 următoare:

Faza 2: Neutralizarea colinei cu acidul acetilsalicilic, are loc foarte ușor în condiții 25 termice normale tot în etanol absolut, conform ecuației reacției:

HOCH₂CH₂N(CHâOH +

COOH

COOMCH^C^C^OH

Ha +HîO (2)

(acid acetilsalicilic) (acetilsalicilat de «lina) și cu exces molar de 10...15% acid acetilsalicilic în raport cu cantitatea de colină bazică existentă în alcoolul etilic (solvent) din reacția precedentă. Acidul acetilsalicilic rămas 37 nereacționat are solubilitate redusă în apă și etanol, și poate fi separat de acetilsalicilatul de colină (foarte solubil în etanol) prin filtrare. 39

Odată obținut ca filtrat alcoolic, acetilsalicilatul de colină este izolat fie prin distilarea etanolului sub presiune redusă (vacuum), fie (preferabil) prin simpla ședere la temperatura 41 camerei circa 2 zile, în vederea evaporării complete a solventului organic. Odată izolat, acetilsalicilatul de colină poate fi implicat într-un nou tratament chimic, conform fazei 43 următoare.

Faza 3: Acetilarea acetilsalicilatului de colină, are loc în mediu omogen, agentul cel 45 mai eficace pentru acest proces fiind anhidrida acetică. Prezența (fie și în cantități mici) a acidului sulfuric concentrat în sistemul de reacție este foarte utilă, acesta din urma contri- 47 buind la creșterea randamentului în obținerea produsului finit.

RO 121595 Β1

Acetilsalicilatul de colină mai poate fi acetilat, dar cu randamente mult mai scăzute și cu ajutorul clorurii de acetil sau a acidului acetic glacial. Se mai poate acetila cu randament sporit și cu anhidrida acetică în mediu de acid percloric 70% ; din păcate, acest din urma reactiv (atenție la manipulare) este scump și conține apă, care dăunează foarte mult în procesul de separare și izolare a produsului finit. în concluzie, acidul sulfuric concentrat (96%) este constituentul optim al sistemului de acetilare al acetilsalicilatului de colină, și aceasta ca urmare a formării în mediu omogen, la echilibru, decationi aciliu (cetena profanată) extrem de reactivi în cadrul acetilării grupării hidroxilice ale acetilsalicilatului de colină, ecuația de echilibru fiind de tipul:

(CHjCOhO + SHîSO, CHj-C’O + CHiCOOH/ ianh. acetica) (cation salio)

Alături de cationul aciliu, rezultă, în urma ecuației (3), și acidul acetic profanat, inactiv la acetilarea grupării hidroxilice. Așadar, reacția de acetilare a acetlsalicilatului de colină decurge conform ecuației (4):

COONțCHjhCHjCHxOH

COON(CH₃hCHîCHiOCOCH,

OCOCH, +(CH_sCO)₂O *2H_îSO₄^0“~OCOCH₃ + CHjCOOH* 2^0«

Așadar, alături de produsul final acetilsalicilatul de acetilcolină, se mai formează și acidul acetic, alături de acidul sulfuric, care nu se consumă în reacție, el îndeplinind în acest caz, rolul de catalizator în cataliza omogenă.

Dat fiind faptul că ecuația reacției (3) de generare de cationi aciliu are loc cu atingerea unui echilibru, se recomandă folosirea unui exces molar de anhidridă acetică în raport cu cantitatea de acetiIsalicilat de colină utilizată, anume, de 1,5...2 ori mai mare; cel mai bine, de 1,7 ori (respectiv 1,7 moli anhidrida acetică per mol acetilsalicilat de colină). în aceeași timp, în amestecul de reacție mai sus exemplificat, se recomandă adăugarea unei mici cantități de acid acetic glacial (raport molar: anhidridă acetică : acid acetic de 10:1), acidul având rolul de a împiedica procesul invers (și complet nedorit) de deacetilare a derivatului acetilcolinic rezultat. Acidul sulfuric concentrat ce constituie precursorul formării cationului aciliu (ecuația (3)), se adaugă, de asemenea, în cantități mici de preferință cu raport molar : anhidrida acetică : acid sulfuric de 5:1. Adăugarea unei cantități mai mari de acid sulfuric ar putea da naștere unei reacții secundare nedorite (și însoțită de un efect termic major) de dislocare a anionului salicilat al moleculei de aspirină colinică și transformarea în sulfat acid de colină.

Reacția de acetilare ce ia naștere în urma folosirii amestecurilor de reacție: acetilsalicilat de colină / anhidrida acetică / acid sulfuric concentrat / acid acetic glacial, are loc la ușoară încălzire (75...85°C), timp de circa 20...30 min, în vederea atingerii unei conversii optime pentru obținerea acetilsalicilatul de acetilcolină. După parcurgerea acestei faze, se adaugă în final o cantitate de alcool etilic absolut (în exces molar de 1,4...1,5 ori în raport cu cantitatea molară de anhidridă acetică utilizată în sistem). Acesta are rolul, pe de o parte, în transformarea excesului de anhidridă acetică și a acidului acetic (prezent inițial în sistemul de reacție, respectiv rezultat ca produs al reacției (4)) în acetat de etil, produs organic inert față de derivatul acetilcolinic rezultat; și, pe de altă parte, în eliminarea catalizatorului omogen, acidul sulfuric și formarea sulfatului de dietil, de asemenea inert față de derivatul acetilcolinic rezultat.

RO 121595 Β1

Acetilsalicilatul de acetilcolină se poate obține, repet, și în urma acetilării acetiIsalici- 1 latului de colină doar cu anhidrida acetică, dar randamentul în obținerea produsului acetilat (așa cum se va vedea în exemplele următoare) este mult mai mic. 3

Faza 4: Izolarea și purificarea produsului obținut:

Odată obținut în cadrul reacției (4) sub formă de precipitat cristalin, produsul acetilat 5 se filtrează rapid sub vacuum și se spală de 4 - 5 ori cu alcool etilic absolut, față de care este puțin solubil. 7 în continuare, se dau două exemple de aplicare a procedeului, conform invenției:

Exemplul 1. Obținerea acetilsalicilatului de acetilcolină fără adaos de acid sulfuric 9 în sistemul de reacție

Se tratează 20 g clorură de colină anhidră (lipsită total de umiditate) dizolvată în 11 50 ml etanol absolut cu 6 g hidroxid de sodiu dizolvat în 80 ml etanol absolut. După 60 min de reacție, se adaugă în ordine: 2,6 g aspirină și 1,2 g carbonat de calciu și se lasă 13 amestecul să reacționeze 120 min. Se filtrează clorura de sodiu alături de ceilalți produși secundari, iar în filtratul conținând colina bazică se adaugă în ordine: 28 g aspirină și după 15 min 4 g carbonat de calciu. După filtrarea reziduurilor, filtratul limpede conținând acetilsalicilatui de colină se lasă la evaporat 48 h, până ce acesta devine vâscos. Se adaugă apoi, 17 în porțiuni mici, 22 ml anhidridă acetică, amestecul de reacție încălzindu-se timp de 30 min la 80°C. La sfârșitul încălzirii, se adaugă 20 ml etanol absolut și se lasă sistemul acetilat la 19 răcire 60 min. După răcire, precipitatul rezultat se filtrează rapid sub vacuum, se spală de 5 ori cu etanol absolut și se usucă în curent de aer rece. Au rezultat 3,8 g cristale albe de 21 acetilsalicilat de acetilcolină cu un randament global de circa 8%. Se păstrează produsul la rece, la temperatură sub 0’C. 23

Exemplul 2. Obținerea acetilsalicilatului de acetilcolină cu adaos de acid sulfuric în sistemul de reacție. 25

Se tratează 20 g clorură de colină anhidră dizolvată în 50 ml etanol absolut cu 6 g hidroxid de sodiu dizolvat în 80 ml etanol absolut. După 60 min de reacție se adaugă în 27 ordine: 2,6 g aspirină și 1,2 g carbonat de calciu și se lasă amestecul să reacționeze 120 min. Se filrează clorura de sodiu alături de ceilalți produși secundari, iar în filtratul 29 conținând colina bazică se adaugă în ordine: 2,8 g aspirină și după 60 min, 4 g carbonat de calciu. După filtrarea reziduurilor, filtratul conținând acetilsalicilatul de colină se lasă la 31 evaporat 48 h până ce acesta devine vâscos. Se adaugă apoi în porțiuni mici, sub agitare continuă: 22 ml anhidridă acetică, 1,6 ml acid sulfuric 96% și 1,4 ml acid acetic glacial, 33 amestecul de reacție încălzindu-se timp de 40 min la 80’0. La sfârșitul încălzirii se adaugă 22 ml etanol absolut și se lasă sistemul acetilat la răcire 60 min. După răcire, precipitatul 35 rezultat se filtrează rapid sub vacuum, se spală de 5 ori cu etanol absolut și se usucă în curent de aer rece. Au rezultat 18,3 g cristale albe de acetilsalicilat de acetilcolină cu un 37 randament global de circa 38%. Se păstrează produsul la rece, la temperatură sub 0°C.

Claims (3)

1. Procedeu de obținere a acetilsalicilatului de acetilcolină din colină ca bază liberă caracterizat prin aceea că se alcalinizează colina ca bază liberă cu hidroxid de sodiu în 43 mediu alcoolic, se neutralizează filtratul alcoolic de colină cu acid acetilsalicilic, se acetilează salicilatul de colină la acetilsalicilat de acetilcolină cu anhidrida acetică în raport molar de 1 45 : 1,7, opțional în prezență de acid sulfuric concentrat și acid acetic glacial, la o temperatură de 75...85°C, se izolează și se purifică produsul finit prin spălarea de 4...5 ori cu alcool etilic 47 absolut.

RO 121595 Β1

1

2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că acetilsalicilatul de colină se acetilează cu anhidridă acetică în prezență de acid sulfuric concentrat și acid acetic

3 glacial, într-un raport molar anhidridă acetică : acid sulfuric concentrat de 5 :1 și anhidridă acetică : acid acetic glacial de 10 :1.