RO110500B1

RO110500B1 - Ethyl apovincaminate preparation process

Info

Publication number: RO110500B1
Application number: RO9301002A
Authority: RO
Inventors: Calvo Mondelo Fernando; Teresa Manresa Ferrero Maria
Original assignee: Covex Sa
Priority date: 1992-12-22
Filing date: 1993-07-16
Publication date: 1996-01-30
Also published as: SK278851B6; ES2052449A1; HUT65826A; BG61305B1; SK75693A3; BG97969A; PL299692A1; CZ279608B6; CZ138493A3; HU9301983D0; HU209927B; PL171090B1; ES2052449B1

Description

Invenția de față se referă la un procedeu pentru prepararea apovincaminatului de etil, un produs de mare 5 interes pentru tratarea tulburărilor creierului și cu utilizare răspândită în geriatrie. Mai specific, invenția de față se referă la un procedeu de obținere a apovincaminatului de etil, utilizând noi 10 catalizatori.The present invention relates to a process for the preparation of ethyl apovincaminate, a product of great interest for the treatment of brain disorders and with widespread use in geriatrics. More specifically, the present invention relates to a process for obtaining ethyl apovincamine, using 10 new catalysts.

Obținerea apovincaminatului de etil, prin esterificarea dintre acidul apovincaminic și etanol este un procedeu destul de bine cunoscut (DE. 1153750 15 și 2265138, AT 322118), deși el implică o serie de inconveniente. Pe de altă parte, esterificările obișnuite constă din reacția acidului apovincaminic, într-un mediu de acid puternic ^ai conduce la 20 randamente mai mici decât 75% și, de aceea, la prezența esterului etilic ca produs secundar. Acest lucru a condus la căutarea unor căi alternative, pentru obținerea acestui compus care să 2 5 conducă la randamente mai bune prin metode simple, fără să rezulte produse care sunt întrucâtva periculoase la nivelul industrial. Brevetul ES 549105 prezintă un procedeu pentru obținerea 30 apovincaminatului de etil utilizând 2-fluor1,3,5-tri nitro benzen și 4-N,N-dimetilaminopiridină, drept catalizatori. Pe această linie, solicitanții au studiat o serie de derivați de pantafluorbenzen, din 35 care, cei care au grupări puternice de descărcare a electronilor, cum ar fi ciano sau nitro, prezintă proprietăți bune pentru a fi utilizați drept catalizatori în esterificarea acidului apovincaminic. 40Obtaining ethyl apovincaminate by esterification between apovincaminic acid and ethanol is a fairly well-known process (DE. 1153750 15 and 2265138, AT 322118), although it involves a number of drawbacks. On the other hand, common esterification reaction consists of apovincaminic acid in a ^strong acid environment and result in lower yields 20 than 75% and, therefore, the presence of the ethyl ester as a byproduct. This has led to the search for alternative ways to obtain this compound which will lead to better yields by simple methods, without yielding products that are somewhat dangerous at the industrial level. ES 549105 discloses a process for obtaining ethyl apovincaminate using 2-fluoro1,3,5-tri nitro benzene and 4-N, N-dimethylaminopyridine as catalysts. Along these lines, the applicants studied a number of pantafluorobenzene derivatives, out of which 35, which have strong electron discharge groups, such as cyano or nitro, have good properties to be used as catalysts in esterification of apovincamine acid. 40

Catalizatorul preferat în mod special, pentru efectuarea esterificării menționate, este pentafluorbenzonitrilul, în prezența căruia se obțin randamente mai bune, de asemenea, se constată 4 5 absența efectivă a produselor secundare.Particularly preferred catalyst for the aforementioned esterification is pentafluorobenzonitrile, in the presence of which better yields are also obtained, the actual absence of by-products is also noted.

Toți derivații de pentafluorbenzen citați mai sus sunt disponibili din comerț, □e asemenea, există un al șaselea derivat de pantafluorbenzen cu formula 50 (III), și anume pentafluorbenzofenona, care este și aceasta disponibilă în comerț, care a fost testată de solicitant, dar care nu produce, în nici o măsură, reacția de esterificare cercetată. 55All of the pentafluorobenzene derivatives mentioned above are commercially available, □ there is also a sixth pantafluorobenzene derivative of formula 50 (III), namely pentafluorobenzophenone, which is also commercially available, which has been tested by the applicant, but which does not produce, by any means, the esterification reaction investigated. 55

Așa cum este indicat în titlu, invenția de față se referă la un procedeu pentru prepararea apovincaminatului de etil cu formula structurală (I):As indicated in the title, the present invention relates to a process for the preparation of ethyl apovincaminate of structural formula (I):

II

I care este un produs de mare interes, în tratarea tulburărilor creierului și de utilizare răspândită, în geriatrie. Procedeul din invenție constă în reacția acidului apovincaminic cu formula structurală II:I which is a product of great interest in treating brain disorders and widespread use in geriatrics. The process of the invention consists in the reaction of apovincaminic acid with structural formula II:

cu etanol, în prezența unui catalizator care este un derivat de pentafluorbenzen, având formula generală III:with ethanol, in the presence of a catalyst which is a pentafluorobenzene derivative, having general formula III:

F în care X reprezintă 0CH₃, -C0CH₃, -N0₂, -CH₃ și -CN.F in which X represents 0Ch ₃ -C0CH _3, -N0 _2, -CH _3, and -CN.

Reacția se efectuaează, în prezența unei baze organice, de preferință, trietilamină sau 4-N,N-dimetilaminopiridină, și într-un solvent polar, de preferință, acetonitril.The reaction is carried out, in the presence of an organic base, preferably triethylamine or 4-N, N-dimethylaminopyridine, and in a polar solvent, preferably acetonitrile.

Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor randamente mărite, produsul final fiind lipsit de produși secundari.The present invention has the advantage of obtaining higher yields, the final product being devoid of by-products.

Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției.The following are examples of embodiments of the invention.

în aceste exemple, reacția se efectuează între acidul apovincaminic și etanol, utilizând 1,1 echivalenți de derivat de pentafluorbenzen drept catalizator pentru fiecare echivalent de acid apovincaminic. De asemenea, reacțiile au fost efectuate la temperatura camerei (circaIn these examples, the reaction is carried out between apovincaminic acid and ethanol, using 1.1 equivalents of pentafluorobenzene derivative as a catalyst for each equivalent of apovincaminic acid. Also, the reactions were carried out at room temperature (approx

RO 110500 Bl *RO 110500 Bl *

44

25°C), timp de 48 h.25 ° C) for 48 hours.

Exemplul 1. O cantitate de 2,4 g de pentafluorbenzonitril s-a adăugat la o soluție de 1,6 g acid apovincaminic în 25 ml de acetonitril. După aceea s-au 5 adăugat 2,6 g de 4-N,N-dimetilaminopiridină și 1 ml etanol. Amestecul de reacție se agită timp de 48 h, la 25°C. După ce reacția s-a terminat, produsul se extrage cu soluții diluate de 10 acid care a fost tratat cu hidroxid de amoniu, în prezența diclormetanului. Extractul organic este concentrat la sec și reziduul se cristalizează în etanol, obținându-se 1,3 g de apovincaminat de 15 etil (punct de topire 145 ... 147°C).Example 1. An amount of 2.4 g of pentafluorobenzonitrile was added to a solution of 1.6 g of apovincaminic acid in 25 ml of acetonitrile. Afterwards 2.6 g of 4-N, N-dimethylaminopyridine and 1 ml of ethanol were added. The reaction mixture was stirred for 48 h at 25 ° C. After the reaction is complete, the product is extracted with dilute acid solutions which have been treated with ammonium hydroxide, in the presence of dichloromethane. The organic extract is concentrated to dryness and the residue is crystallized from ethanol to give 1.3 g of 15 ethyl apovincaminate (mp 145-147 ° C).

Exemplul 2.Se prepară o soluție de 1,6 g de acid apovincaminic, în 25 ml acetonitril, la care se adaugă 1 g de pentafluornitrobenzen. După aceea , se 20 adaugă 1,3 g de 4-N,N-dimetilaminopiridină și 5 ml de etanol. Amestecul de reacție este menținut în stare de agitare, timp de 48 h, la 25°C. După ce reacția s-a terminat, produsul 2 5 se extrage cu soluții de acid diluat, care sunt bazificate cu hidroxid de amoniu, în prezența diclormetanului. Extractul organic este este concentrat la sec și reziduul se cristalizează în etanol, 30 obținându-se □, 16 g de apovincaminat de etil (punct de topire 145...147°C). Soluțiile mumă conțin produse secundare.Example 2. A solution of 1.6 g of apovincaminic acid, in 25 ml of acetonitrile, is prepared, to which is added 1 g of pentafluornitrobenzene. Thereafter, 1.3 g of 4-N, N-dimethylaminopyridine and 5 ml of ethanol are added. The reaction mixture is stirred for 48 h at 25 ° C. After the reaction is complete, the product is extracted with dilute acid solutions, which are based on ammonium hydroxide, in the presence of dichloromethane. The organic extract is concentrated to dryness and the residue is crystallized from ethanol, yielding □, 16 g of ethyl apovincaminate (mp 145-114 ° C). Mum solutions contain by-products.

Exemplul 3.Se adaugă 1,3 g de 35 pentafluormetoxibenzen la o soluție deExample 3. 1.3 g of 35 pentafluoromethoxybenzene is added to a solution of

1,6 g de acid apovincaminic în 25 ml de acetonitril. După aceea, se adaugă la acestea 1,3 g de 4-N,N-dimetil aminopiridină și 1 ml de etanol. Amestecul este menținut în stare de agitare timp de 48 h, la 25°C. După terminarea acestei perioade, produsul este filtrat și extras cu soluții diluate de acid. Extractele acide sunt bazeificate de hidroxid de amoniu în prezența diclormetanului. După aceea, extractul organic este concentrat la sec și produsul rezultat este purificat cu ajutorul cromatografiei preparative, obținându-se □,O8 g de apovincaminat de etil (punct de topire 145...147°C).1.6 g of apovincaminic acid in 25 ml of acetonitrile. Thereafter, 1.3 g of 4-N, N-dimethyl aminopyridine and 1 ml of ethanol are added. The mixture is stirred for 48 hours at 25 ° C. After this period, the product is filtered and extracted with dilute acid solutions. The acidic extracts are based on ammonium hydroxide in the presence of dichloromethane. Thereafter, the organic extract is concentrated to dryness and the resulting product is purified by preparative chromatography to give □, O8 g of ethyl apovincamine (mp 145-147 ° C).

Exemplul 4. Se adaugă 1 g de pentafluoretoluen la o soluție de 1,6 g acid apovincaminic în 25 ml de acetonitril. După aceea, se adaugă la acestea 1,3 g de 4-N,N-dimetilaminopiridină și 1 ml de etanol absolut. Amestecul de reacție este menținut în stare de agitare, timp de 48 h, la 25°C. După ce această perioadă s-a terminat, produsul este filtrat și extras cu soluții de acid diluat. Extractele acide sunt bazeificate cu hidroxid de amoniu concentrat, în prezența dimetilclormetanului. După aceea, extractul organic este concentrat la sec și produsul rezultat este purificat cu ajutorul cristalizării în izopropanol, obținându-se □,□8 g de apovincaminat de etil (punct de topire 148 ... 15O°C).Example 4. Add 1 g of pentafluoretoluene to a solution of 1.6 g of apovincaminic acid in 25 ml of acetonitrile. Thereafter, 1.3 g of 4-N, N-dimethylaminopyridine and 1 ml of absolute ethanol are added. The reaction mixture is stirred for 48 h at 25 ° C. After this period is over, the product is filtered and extracted with dilute acid solutions. The acidic extracts are based on concentrated ammonium hydroxide, in the presence of dimethylchloromethane. Thereafter, the organic extract is concentrated to dryness and the resulting product is purified by crystallization in isopropanol to give □, □ 8 g of ethyl apovincaminate (mp 148 ... 15 ° C).

Reacția a fost efectuată în mod similar cu pentafluoracetofenonă și cu pentafluorbenzofenonă.The reaction was performed similarly with pentafluoracetophenone and pentafluorobenzophenone.

Randamentele obținute în aceste reacții sunt prezentate în tabelul care urmează:The yields obtained from these reactions are shown in the following table:

TabelTable

REACTIVUL reactivity % APOVINCAMINAT DE ETIL % SUPPLY OF ETHYL Pentafluormetoxibenzen Pentafluorbenzofenonă Pentafluoracetofenonă Pentafluornitrobenzen Pentafluortoluen Pentafluorbenzonitril Pentafluoromethoxybenzene Pentafluorobenzophenone Pentafluoracetophenone Pentafluornitrobenzene Pentafluortoluene Pentafluorbenzonitrile 10% nu are loc nici o reacție 5% 10% + produse secundare 5% 80% 10% no reaction occurs 5% 10% + by-products 5% 80%

RO 110500 BlRO 110500 Bl

Rezultă, în mod clar, din tabelul de mai sus, că pentafluorbenzonitrilul este catalizatorul cel mai adecvat pentru efectuarea esterificării acidului apovincaminic cu etanol în condițiile date în 5 paragrafe le de mai sus.It is clear from the above table that pentafluorobenzonitrile is the most suitable catalyst for esterification of apovincaminic acid with ethanol under the conditions given in 5 paragraphs above.

De asemenea, s-au testat și temperaturi mai ridicate decât temperatura camerei, pentru realizarea esterificării menționate, dar nu s-au 10 observat nici un fel de îmbunătățiri ale procesului în ceea ce privește timpul de reacție sau randamente mai ridicate.Also, temperatures higher than room temperature were tested to achieve the aforementioned esterification, but no process improvements were observed in terms of reaction time or higher yields.

Claims

Claims 15

1. Process for the preparation of ethyl apovincaminate of structural formula (I):

characterized in that it is subjected to the reaction of apovincaminic acid, having the structural formula (II):

with ethanol, in the presence of a catalyst which is a pentafluorobenzene derivative of general formula (III):

(ni) where does X represent? OCH ₃ -CH0CH ₃ , -N0 ₂ , -CH ₃ and CN, in an organic polar solvent medium, in the presence of an organic base, at room temperature.

Process according to claim

1, characterized in that said polar solvent is acetonitrile and said organic base is a tertiary amine, selected from triethylamine and 4Ν, Ν-dimethylaminopyridine.

3. Process according to the claim

1, characterized in that said derivative of pentafluorobenzene is pentafluorobenzonitrile.