PT99899A - METHOD FOR PREPARING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING NEW DERIVATIVES 3,4-DIHYDRO-3-OXO-QUINOXALINE 2-ACYL-AMIDES - Google Patents
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Description
f ¥f
Descrição referente ã patente âe invenção de WAítíSíER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Mor ris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da America,(in ventores: Sheryl Jeanne Hays, Thomas Charles Malone, Graham Johnson, Perry Michael Novak e Leonard Joseph Lescosky, re sidentes nos Estados Unidos da América), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO NOVOS DERIVADOS 2-ACIL-AMIDAS PE 3,4-DI—HXDRO-3—OXQ-QUXNO-XALINA".Description of the invention of the US Patent and Trademark Office, established at 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, United States of America, (inventors: Sheryl Jeanne Hays, Thomas Charles Malone , Graham Johnson, Perry Michael Novak and Leonard Joseph Lescosky, United States of America), " PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING NEW DERIVATIVES 2-ACYL AMIDES PE 3,4-DIHYDRO-3- OXQ-QUXNO-XALINE ".
DESCRIÇÃODESCRIPTION
Antecedentes da invenção A presente invenção refere-se a novas 2-acil-amidas de 3,4-di-hidro-3-oxo-quinoxalina úteis como agentes far macêuticos, a processos para a sua produção, a composições farmacêuticas e a métodos para a sua utilização.BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to novel 3,4-dihydro-3-oxo-quinoxaline 2-acyl amides useful as pharmaceutical agents, processes for their production, pharmaceutical compositions and methods for their use.
Os compostos da presente invenção são activos como mediadores de receptores aminoãcidos excitadores.The compounds of the present invention are active as mediators of excitatory amino acid receptors.
Tal actividade ê útil para o tratamento de disSuch activity is useful for the treatment of dis
túrbios neurodegenerativos incluindo distúrbios cerebrovascula-res assim como no tratamento de esquizofrenia, doença de Parkin son ou epilepsia e como analgésico e ansiolítico. A excitação excessiva por neurotransmissores pode provocar a degeneração e morte de neurõnios. Acredita-se que esta degeneração ê, em parte, mediada pelas acções exicotóxi as de glutamato e aspartato no receptor N-metil-D-aspartato (NMDA)« Esta acção excitotóxica é responsável pela perda de neu rõnios em distúrbios cerebrovasculares tais como esquémia cerebral ou enfarte cerebral conhecidos como, pelo menos, parte de uma gama de estados tais como choque trorabo-embôlico ou hemorrã gico, vasoespasmo cerebral, hipoglicémia, paragem cardíaca, estados epiléticos, asfixia perinatal, anoxia tal como a de afogamento, cirurgia pulmonar e trauma cerebral· Não existem terapias específicas para estes distúrbios neurodegenerativos, contudo, compostos que actuam es pecificamente como antagonistas do complexo receptor NMDA, competitiva ou não competitivamente, oferecem uma nova hipótese te rapeutica para estes distúrbios: R. Schawrcz and B· Meldrum, The Lancet 140 (1985)f B. Meldrum em "Neurotoxins and their Pharmacological Implicati- ons" etidato por P« Jenner, Raven Press Nova York (1987); 0. W. Choi, Neuron 1:623 (1988)· A confirmação dos efeitos protectores de antagonistas não competitivos de NMDA em vários modelos farmacolõgi cos de distúrbios neurodegenerativos tem aparecido na literatura: J. W. McDonald, F.S. Silverstein, and Μ. V. Johnston, Eur» J. Pharraacol. 140:359 (1987); R. Gill, A· C* Foster, and G,N· Woodruff, J. Neurosci, 7:3343 (1987); S.M.Rothman, J.B. Thurs-ton, R.E. Hauhart, G.D. Clarck, and J.S. Soloman, Neurosci. 21: :673 (1987); M.P. Goldbert, P-C· Pham, and D.W. Choi, Neurosci. Lett. 80:11 (1987); I». F« Copeland, P. A. Boxer, and F. W· Mar-coux, Soc. Neurosci. Ãbstr. 14 (parte 1):420 (1988); J· A. Kemp A.C.Foster, R. Gill, and G.N.Woodruff, TIPS (:414 (1987); - 2 -neurodegenerative disorders including cerebrovascular disorders as well as in the treatment of schizophrenia, Parkin's disease or epilepsy and as analgesic and anxiolytic. Excessive excitation by neurotransmitters can lead to the degeneration and death of neurons. This degeneracy is believed to be mediated by the exotoxic effects of glutamate and aspartate at the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor. This excitotoxic action is responsible for the loss of neurons in cerebrovascular disorders such as cerebral squamous or cerebral infarction known as at least part of a range of states such as trorabo-embolic or hemorrhagic shock, cerebral vasospasm, hypoglycemia, cardiac arrest, epileptic conditions, perinatal asphyxia, anoxia such as drowning, pulmonary surgery, and trauma There are no specific therapies for these neurodegenerative disorders, however, compounds that act specifically as antagonists of the NMDA receptor complex, competitively or noncompetitively, offer a novel hypothesis for these disorders: R. Schawrcz and B · Meldrum, The Lancet 140 (1985) B. Meldrum in " Neurotoxins & their Pharmacological Implications " Etidate by P. Jenner, Raven Press New York (1987); 0. W. Choi, Neuron 1: 623 (1988). Confirmation of the protective effects of uncompetitive NMDA antagonists in various pharmacological models of neurodegenerative disorders has appeared in the literature: J. W. McDonald, F. Silverstein, and. V. Johnston, Eur. J. Pharraacol. 140: 359 (1987); R. Gill, A · C * Foster, and G, N · Woodruff, J. Neurosci, 7: 3343 (1987); S.M.Rothman, J.B. Thurs-ton, R.E. Hauhart, G.D. Clarck, and J.S. Soloman, Neurosci. 21: 673 (1987); M.P. Goldbert, P-C · Pham, and D.W. Choi, Neurosci. Lett. 80:11 (1987); . F 'Copeland, P.A. Boxer, and F.W. Mar-coux, Soc. Neurosci. Óbstr. 14 (part 1): 420 (1988); J · A. Kemp A.C.Foster, R. Gill, and G.N.Woodruff, TIPS (: 414 (1987);
R. Gill, A. C. Foster, and G, N. Woodruff J. Neurosci. 25:847 (1988); C. K. Park, D. G. Nehls, D. X. Graham, G. M. Teasdale, and J. M. McCilloch, Ann. Neurol. 24s543 (1988): G. K. Stein-burg, C.P. George, R. DeLaPaz, D. K. Shibata, and Ϊ. Gross, Sfcroke 19:1112 (1988); J. F. Church, S* Zeman, and Lodge, Anes-thesiologry, 69:702 (1988), A patente Norte Americana nQ 4181724 descreve determinados ácidos e esteres de compostos de quinoxalina úteis para o tratamento da asma, eczema ou urtícária nos animais. As patentes Norte Americanas nQs, 4210647 e 4262600 e a patente Eu ropeia publicação nQ 010426 descrevem mais especificamente subs tituições em ácidos e éteres de compostos de quinoxalinona que são úteis como agentes antivirais, especialmente contra o vírus da influenza. Uma outra preparação destes compostos é como descrita no pedido japonês 1075-474-A descrito em Derwent Abstra-cts nQ 89-132587/18. Os sais de amónio quaternário de determina dos ácidos de compostos de quinoxalinona são também descritos como agentes antivirais na patente Norte Americana nQ 4252954. Os derivados amido de quinoxalinonas são substituintes de alquil -aril-sulfonil-ureias para utilização na hiploglicémia na paten te belga nQ 764988 e também são substituintes de cefalosporinas para utilização como agentes antibacterianos no pedido Europeu nQ 304158. Cada uma destas referências difere da presente inven ção nos derivados hidroxamato, amida, acilo, ureia, acil-carba-mato, imida, acil-sulfonamida, ou hidrazina da quinoxalinona co mo aqui descrito.R. Gill, A. C. Foster, and G, N. Woodruff J. Neurosci. 25: 847 (1988); C. K. Park, D. G. Nehls, D. X. Graham, G. M. Teasdale, and J. M. McCilloch, Ann. Neurol. 24, 533 (1988): G.K. Stein-burg, C. P. George, R. DeLaPaz, D. K. Shibata, and Ϊ. Gross, Sfcroke 19: 1112 (1988); J.F., Church, S * Zeman, and Lodge, Anesthesiology, 69: 702 (1988), U.S. Patent No. 4,181,174 describes certain acids and esters of quinoxaline compounds useful for the treatment of asthma, eczema or urticaria in animals. U.S. Patents Nos. 4210647 and 4262600 and European Patent Publication No. 010426 more specifically describe substitutes for acids and ethers of quinoxalinone compounds which are useful as antiviral agents, especially against influenza virus. Another preparation of these compounds is as described in Japanese Application 1075-474-A described in Derwent Abstra-cts No. 89-132587 / 18. Quinoxide quaternary ammonium salts of quinoxalinone compounds are also described as antiviral agents in U.S. Patent No. 4,252,954. Quinoxalinone amide derivatives are substituents of alkyl arylsulfonylureas for use in hyploglicemia in the Belgian patent nQ 764988 and are also substituents for cephalosporins for use as antibacterial agents in European Application No. 304158. Each of these references differs from the present invention in the hydroxamate, amide, acyl, urea, acyl carba-mate, imide, acylsulfonamide, or hydrazine of quinoxalinone as described herein.
Sumário da invenção A presente invenção proporciona compostos da fórmulaSUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides compounds of formula
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ou seus tautõraeros; ou um seu sal de adição de base ou de ácido farmaceutieamente aceitável em que (1) Y representa oxigénio ou enxofre; (2) os radicais R^, R2, R^ e R12 representam, independentemente, hidrogénio, alquilo inferior, halogêneo, trifluorometi-lo, ciano, nitro, metil-tio, alquenilo inferior, alquinilo inferior, S02NH2, S (0) em 3ue ° radical R representa hi drogênio ou alquilo inferior, OCF^, ou em que dois dos radi cais R^, R2, R.^ e R^2 podem em conjunto formar um anel car bocíclico de 6 átomos de carbono ou podem em conjunto formar um anel heterocíclico ou heteroarilo em que o heteroãto mo é um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto e em que o átomo de carbono no anel carbociclico é facultativamente substituído por um dos radicais R^, R2, ou R^2; (3) X representa (a) NR6SO,R3, (b) NR R com a condição de que um dos radicais Rg e tem de ser diferente de hidrogénio ao mesmo tempo que um dos hi- , R^ e R12 tem de ser diferente de radicais R^, R2 drogênio, (c) nr6or3, 6 3 4 ~ 3 4or their tautomers; or a pharmaceutically acceptable acid addition or base addition salt thereof wherein (1) Y represents oxygen or sulfur; (2) the radicals R 1, R 2, R 3 and R 12 independently represent hydrogen, lower alkyl, halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro, methylthio, lower alkenyl, lower alkynyl, SO 2 NH 2, S (O) in The radical R 2 represents hydrogen or lower alkyl, or wherein two of the radii R 1, R 2, R 2 and R 2 may together form a bicyclic ring of 6 carbon atoms or may together forming a heterocyclic or heteroaryl ring wherein the heteroatom mo is an oxygen, sulfur or nitrogen atom and wherein the carbon atom in the carbocyclic ring is optionally substituted by one of the radicals R 1, R 2, or R 2; (3) X represents (a) NR6 SO2, R3, (b) NR1 R3 with the proviso that one of the radicals R8 and R4 must be other than hydrogen at the same time as one of R1, R2 and R12 has to be different of radicals R 2, R 2, R 2, hydrogen, (c) nror 3,
(d) NR CONR R com a condição de que um dos radicais R eR tem que ser diferente de hidrogénio, (e) NR6C0R5, (f) NR6C02R3,(d) NR CONR R with the proviso that one of the radicals R and R has to be other than hydrogen, (e) NR 6 COOR 5, (f) NR 6 COO R 3,
R,H ,6|R, H, 6 |
Cg) K-N-C02R3,Cg) K-N-CO2 R3,
R^HR? H
l6I (h) n-n-so2r3, (i) um radical aminoãcido que representa fenilglicina, fe-nilalanina, alanina, leucina, isoleucina, prolina ou va lina, (j) ésteres de alquilo inferior do radical aminoãcido como 3 4 i) os radicais R e R representam, independentemente, anteriormente definido em que 3 os radicais R 1) hidrogénio; 4 Ϋ f(i) an amino acid radical representing phenylglycine, phenylalanine, alanine, leucine, isoleucine, proline or valine, (j) lower alkyl esters of the amino acid radical as 34 i) the radicals R 2 and R 3 are independently defined above wherein R 3 is hydrogen; 4 Ϋ f
2) alquilo possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono, de preferência entre 1 e 12 átomos de carbono; 3) alquenilo com 3 a 20 átomos de carbono, deprefe-rência entre 3 e 12 átomos de carbono; 4) alquinilo contendo entre 3 e 20 átomos de carbono, de preferência entre 3 e 12 átomos de carbono; 5) arilo que é fenilo, indenilo ou naftilo em que o radical fenilo ê aa) não substituido ou2) alkyl having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms; 3) alkenyl of 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms; 4) alkynyl containing from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms; 5) aryl which is phenyl, indenyl or naphthyl wherein the phenyl radical is (aa) unsubstituted or
bb) substituído com 1 a 5 de alquilo inferior ou halogéneo, ou cc) substituído por 1 a 3 de xxi) trifluorometilo, xxii) nitro, xxiii) amino, xxiv) mono- ou dialquil(inferior)-alquil-ami-no, xxv) hidroxi, xx vi) alcoxi inferior, xxvii) carboxi, oubb) substituted with 1 to 5 lower alkyl or halogen, or substituted by 1 to 3 of xxi) trifluoromethyl, xxii) nitro, xxiii) amino, xxiv) mono- or di (lower) alkyl-alkylamino, xxv) hydroxy, xx vi) lower alkoxy, xxvii) carboxy, or
xxviii) NHCOR em que R ê independentemente como definido adiante, xxix) NHCOAlk^_g em que Alk^_^ representa alquilo inferior, xxx) HHS02R em que R é independentemente como aqui definido, xxxi) CN, c g 5 6 xxxii) CONR R eia que R e R são independentemente como aqui definidos, xxxiii) S(0)q_2& em que R ê independentemen te definido aqui, 0 II 5 xxxrv) -CR3, 6) aril-alquilo(inferior); 7) aril-alquenilo{inferior); 8) heterociclo; 3) heteroarilo: 5 -xxxiii) NHCOR wherein R is independently as defined below, wherein Alk2 is lower alkyl, xxx) HHSO2 R wherein R3 is independently as defined herein, xxxi) CN, cg 56 xxxii) CONR R R 2 and R 3 are independently as defined herein, (xxxiii) S (O) q wherein R is independently defined herein, (II) (xxx) -CR 3, 6) aryl-lower alkyl; 7) aryl-lower alkenyl; 8) heterocycle; 3) heteroaryl: 5-
10) (CE-) R , em que q representa um número inteiro A q η compreendido entre 1 e 4 e R representa A) heterociclo, B) heteroarilo, S 8 C) S02R em que R representa hidrogénio ou alqui lo inferior e R i como aqui definido,10) (EC-) R, wherein q represents an integer A q is from 1 to 4 and R is A) heterocycle, B) heteroaryl, S 8 C) SO 2 R wherein R represents hydrogen or lower alkyl and R as defined herein,
Q Q D) P0,R em que R ê como anteriormente definido, E) CO^R em que R ê como anteriormente definido, ou o ia g in F) nr R em que os radicais R e R representam, m 9Wherein R 2 is as previously defined, wherein R 2 is as defined above, or wherein R 1 and R 2 are as defined above,
independentemente, hidrogénio ou alquilo ou R R10 em conjunto formam um anel heteroarilo; ou 11) um radical aminoãcido como anteriormente definido; 5 ii) R representa 1) hidrogénio; 2) alquilo inferior; 3) alquenilo inferior; 4) arilo; 5) aril-alquilo inferior; 6) aril-alquenilo inferior; 7) heteroarilo; ou 8) heteroarilo-alquilo inferior; iii) R representa 1) hidrogénio ou 2) alquilo inferior, de preferência hidrogénio.independently, hydrogen or alkyl or R10 together form a heteroaryl ring; or 11) an amino acid radical as defined above; Ii) R 1 is hydrogen; 2) lower alkyl; 3) lower alkenyl; 4) aryl; 5) aryl-lower alkyl; 6) aryl-lower alkenyl; 7) heteroaryl; or 8) heteroaryl-lower alkyl; iii) R 1 is hydrogen or 2) lower alkyl, preferably hydrogen.
Os compostos preferidos da presente invenção incluem, mas não se limitam, aos compostos da fórmula 1 em que os radicais R2 e representam cloro, Y representa oxigénio e X representa NHS(0)2CH3, NHS(0)2fenilo ou NHS(0)2(CH2)4H.Preferred compounds of the present invention include, but are not limited to, compounds of formula 1 wherein R2 and R3 represent chlorine, Y represents oxygen and X represents NHS (O) 2 CH3, NHS (O) 2phenyl or NHS (O) 2 (CH2) 4H.
Os compostos mais preferidos da presente inven ção são 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-N-[fenil-sulfonil]-2-qui noxalilo-carboxamida e 6,?-dicloro-3,4-di-hidro-lí- (metil-sulfo-nil)-3-oxo-2-quinoxalina-carboxamida. A presente invenção inclui também uma composi- - 6 -The most preferred compounds of the present invention are 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-N- [phenylsulfonyl] -2-oxyalkylcarboxamide and 6,7-dichloro- 4-dihydro-1H- (methylsulfonyl) -3-oxo-2-quinoxaline carboxamide. The present invention also includes a non-
ção farmacêutica para utilização no tratamento de distúrbios ce rebrovasculares, tratamento de distúrbios de resposta ao blo-queamento de receptores de ácido glutâmico e aspãrtico ou trata mento de isguénda cerebral, enfarte cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglicémia, paragem cardíaca, estados epiléticos, trauma cerebral, esquizofrenia, epilepsia, perturbações neurodegene rativas, doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou doença de Huntington incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula .1 em conjunto com um veiculo farmaceuti-camente aceitável. A presenta invenção inclui também um método pa ra o tratamento de distúrbios cerebrovasculares que consiste na administração a um paciente que necessite da composição farmacêutica anterior em formas unitárias de dosagem. & presente invenção inclui também um método pa ra o tratamento de distúrbios de resposta ao bloqueamento de re ceptores de ácido glutâmico e aspãrtico que consiste na adminis tração a um paciente que necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição anterior em formas unitárias de do sagera.The invention relates to a pharmaceutical composition for use in the treatment of cerebrovascular disorders, treatment of disorders of response to blocking glutamic and aspartic acid receptors or treatment of brain ischemia, cerebral infarction, cerebral vasospasm, hypoglycemia, cardiac arrest, epileptic conditions, cerebral trauma , schizophrenia, epilepsy, neurodegenetive disorders, Parkinson's disease, Alzheimer's disease or Huntington's disease including a therapeutically effective amount of a compound of formula .1 together with a pharmaceutically acceptable carrier. The present invention also includes a method for the treatment of cerebrovascular disorders which comprises administering to a patient in need of the above pharmaceutical composition in unit dosage forms. & present invention also includes a method for the treatment of glutamic and aspartic acid receptor blocking response disorders which comprises administering to a patient in need of a therapeutically effective amount of the above composition in unit dosage forms.
Esta invenção inclui também um método para o tratamento de isquémia cerebral, enfarte cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglicémia, paragem cardíaca, estados epiléticos, trauma cerebral, esquizofrenia, epilepsia, distúrbios neurodege nerativos, doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou doença de Huntington que consiste na administração a um apciente que necessite de uma quantidade eficaz da composição anterior em formas unitárias de dosagem.This invention also includes a method for the treatment of cerebral ischemia, cerebral infarction, cerebral vasospasm, hypoglycemia, cardiac arrest, epileptic conditions, cerebral trauma, schizophrenia, epilepsy, neurodegenerative disorders, Parkinson's disease, Alzheimer's disease or Huntington's disease that consists of administering to an apatite in need of an effective amount of the above composition in unit dosage forms.
Esta invenção inclui também um método para o tratamento de choque em pacientes que necessitem, que consiste na administração a um paciente que o necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição anterior em formas uni tãrias de dosagem. Esta invenção inclui também a utilização de um anestésico ou utilização em conjunto com um anestésico da - 7 -This invention also includes a method for the treatment of shock in patients in need which comprises administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of the above composition in unit dosage forms. This invention also includes the use of an anesthetic or use in conjunction with a nasal anesthetic,
composição anterior em operações cirúrgicas onde existe o risco de danos cerebrovasculares.composition in surgical operations where there is a risk of cerebrovascular damage.
Esta invenção inclui ainda processos para a preparação de compostos de fórmula I no qual um dos novos intermediários de fórmula II1 em que o radical R6 representa hidrogénio são tra tados para se obterem os correspondentes compostos de fórmula 1 seleccionados. Além disso, os compostos da fórmula IV são trata dos para se obterem os compostos de fórmula I.This invention further includes processes for the preparation of compounds of formula I in which one of the novel intermediates of formula II wherein the radical R 6 is hydrogen are treated to obtain the corresponding selected compounds of formula 1. In addition, the compounds of formula IV are treated to provide the compounds of formula I.
Esta invenção inclui ainda novos intermediários úteis no processo» O novo intermediário da presente invenção ê um composto puro de fórmula (II')This invention also includes novel intermediates useful in the process. The novel intermediate of the present invention is a pure compound of formula (II ')
II1 em que os radicais R, e R,, possuem as significações dadas ante j. xx 21 ίο* ” riormente com a condição de que R e R representem, indepen dentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, com a condi 2* 12* " ção de que pelo menos um dos radicais R e R representem ha logêneo e o radical R possui a significação dada aqui.Wherein the radicals R 1 and R 2 have the meanings given in relation to j. The compounds of the present invention may be prepared by reacting a compound of formula (I) with the proviso that R 1 and R 2 independently represent a hydrogen or halogen atom, wherein at least one of R 1 and R 2 is H and the radical R has the meaning given herein.
Um novo intermediário da presente invenção é também um composto da fórmula VA novel intermediate of the present invention is also a compound of formula V
OO
em representa alquilo inferior, - 8 "wherein R3 represents lower alkyl, "
Um novo intermediário adicional da presente in venção é um composto da fórmula IVA further additional intermediate of the present invention is a compound of formula IV
C02Alk1_gC02Alk1_g
IV em que R^, R2, R^, R^2 e Alk^_g possuem as significações dadas anteriormente.In which R 1, R 2, R 2, R 2 and Alk 2 are as defined above.
Além disso, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (L)Further, the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula (L)
L em que R^, R2* Rjj, teriormente. &12 e x Possuem as significações dadas an- A presente invenção refere-se a um processo que consiste em:Wherein R1, R2, R3 and R4 are as defined above. The present invention relates to a process consisting of:
1) tratamento de um composto da fórmula VI1) treatment of a compound of formula VI
com nitrito de sódio para se obter um composto da fórmula V 9 - ϊR,with sodium nitrite to give a compound of the formula V 9 -
ϊ ^Ύ° 'VV' ΝΟΗ C02Alkl-4ϊ ^ Ύ ° 'VV' ΝΟΗ C02Alkl-4
VV
no2 depoisno 2 later
2) tratamento do composto da fórmula V do passo 1) cora hidrogénio sobre níquel de Raney e, em seguida, com TiCl^ para se obter ura composto da fórmula IV2) treating the compound of formula V from step 1) with hydrogen on Raney nickel and then with TiCl2 to give a compound of formula IV
3) tratamento do composto da fórmula IV do passo 2) com n-bromo -succinimida, bromo, NaOCl ou 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4--benzoquinona (DOQ) num solvente inerte para se obter um com posto da fórmula (II*)3) treating the compound of formula IV of step 2) with n-bromosuccinimide, bromine, NaOCl or 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DOQ) in an inert solvent to give a compound of the formula (II *)
II* 1 4) hidrolisação do composto da fórmula II*^ com um hidróxido tal como hidróxido de sódio ou potássio para se obter o composto da fórmula (II* - 10 -(4) hydrolysing the compound of the formula II with a hydroxide such as sodium or potassium hydroxide to give the compound of the formula (II)
em que R^, R2# R-q e R^ possuem as significações dadas anteri-onaente e Alk.j_g representa alquilo inferior.wherein R 1, R 2, R 2 and R 3 have the meanings given above and Alk% is lower alkyl.
Este processo é apresentado no esquema E adian te.This process is presented in scheme E below.
Descrição pormenorizadaDetailed description
Alquilo inferior significa uma cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono incluindo, mas não se limitando, a metilo, etilo, propilo, butilc.Lower alkyl means a straight or branched chain having 1 to 4 carbon atoms including, but not limited to, methyl, ethyl, propyl, butyl.
Alquenilo inferior significa um grupo com 2 a 4 átomos de carbono, por exemplo, mas não se limitando a, etile no, 1,2- ou 2,3-propileno, 1,2- 2,3-, ou 3,4-butileno.Lower alkenyl means a group having 2 to 4 carbon atoms, for example, but not limited to, ethyl, 1,2- or 2,3-propylene, 1,2,3,3-, or 3,4- butylene.
Alquinilo inferior significa um grupo com 2 a 4 átomos de carbono, por exemplo, mas não se limitando a, etile no, 2,3-propinilo, 2,3- ou 3,4-butinilo? propinilo é o grupo preferido.Lower alkynyl means a group having 2 to 4 carbon atoms, for example, but not limited to, ethyl, 2,3-propynyl, 2,3- or 3,4-butynyl; propynyl is the preferred group.
Cicloalquilo inferior significa cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono e alquilo inferior como anteriormen te, significa por exemplo ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo; ciclopropilmetilo e o grupo preferido.Lower cycloalkyl means cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms and lower alkyl as above, means for example cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl; cyclopropylmethyl and the preferred group.
Alcoxi inferior significa um grupo com 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, mas não se limitando a, metoxi, etoxi, propoxij metoxi é o grupo preferido,Lower alkoxy means a group having 1 to 4 carbon atoms, for example, but not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy] methoxy is the preferred group,
Halogêneo representa um átomo de flúor, cloro. - 11 -Halogen represents a fluorine, chlorine atom. - 11 -
bromo ou iodo; o flúor, cloro e bromo são os grupos preferidos.bromine or iodine; fluorine, chlorine and bromine are preferred groups.
Aril-alquilo inferior significa arilo como definido anteriormente e alquilo como definido anteriormente, por exemplo benzilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo; os grupos preferidos são benzilo e o benzilo ou fenilo ê substituído como anteriormente.Aryl-lower alkyl means aryl as defined above and alkyl as defined above, for example benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl; preferred groups are benzyl and benzyl or phenyl is substituted as above.
Aril-alquenilo inferior significa arilo como anteriormente definido e alquenilo como definido anteriormente, por exemplo 2-feniletenilenilo, 3-fenilpropenileniloj os grupos preferidos são 2-feniletenilenilo e fenilo é como substituído anteriormente.Aryl-lower alkenyl means aryl as defined above and alkenyl as defined above, for example 2-phenylethenylenyl, 3-phenylpropenylenyl, preferred groups are 2-phenylethenylenyl and phenyl is as previously substituted.
Mono-alquilo (inferior)-amino significa um gru po contendo entre 1 e 4 átomos de carbono, por exemplo, mas não se limitando a, meti lamino, etil-amino, n- ou i-(propilamino ou butil-araino).Mono- (lower) alkylamino means a group containing from 1 to 4 carbon atoms, for example, but not limited to, methylamino, ethylamino, n- or i- (propylamino or butyl-araino).
Dialquilo(inferior)-amino significa um grupo contendo entre 1 e 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo in ferior, por exemplo, mas não se limitando a, representa dimetil -amino, dietil-amino, di-(n-propil)-amino, di-(n-butil)-amino ou pode representar um anel ligado, por exemplo, piperidina.(Lower) alkylamino means a group containing from 1 to 4 carbon atoms in each lower alkyl group, for example, but not limited to, represents dimethylamino, diethylamino, di- (n-propyl) - amino, di- (n-butyl) amino or may represent a linked ring, for example, piperidine.
Heteroarilo significa um heteroarilo de 5 ou 6 elementos monocxclico, bicxclico ou bicxclico ligado. O anel aromático monocíclico ou bicxclico ligado contêm pelo menos entre 1 e 4 heteroátomos em pelo menos um anel, tais como azoto, oxigénio ou enxofre ou uma sua combinação. Um tal grupo heteroarilo inclui, por exemplo, tienilo, benzotienilo, furanilo, ben zofuranilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, iso-xazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, indolilo, quinolilo, isoquinolinilo ou M-õxidos de heteroalilo contendo um átomo de azoto.Heteroaryl means a 5 or 6-membered monocyclic, bicyclic or bicyclic linked heteroaryl. The attached monocyclic or bicyclic aromatic ring contains at least 1 to 4 heteroatoms in at least one ring, such as nitrogen, oxygen or sulfur or a combination thereof. Such a heteroaryl group includes, for example, thienyl, benzothienyl, furanyl, benzofuranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, benzothiazolyl, indolyl, quinolyl, isoquinolinyl or heteroalyl M-oxides containing one nitrogen atom.
Mais especificamente, um heteroalilo pode ser - 12 -More specifically, a heteroalyl may be -
um 2- ou 3-tienilo que pode ainda ser substituído por, por exem pio, um anel 2- ou 3-furanilo; 2-, ou 3-, ou 4-piridilo ou N--õxido de 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo; 3- ou 4-piridazinilo; 2--pirazinilo; N-õxido de 2-pirazinilo; 2- ou 3-pirrolilo; 3-, 4-, ou 5-pirazolilo; 2-, 4-, 5-oxazolilo? 2-, 4-, ou 5-tiazoliloj 3- , 4», ou 5-isoxazolilOí 3-, 4-, ou 5-isotiazolilo? 5-tetrazo-lilo; 3- ou 5-(l,2,4-)triazolilo? 4-, 5-(1,2,3-}triazolilo; 2-, 4- , ou 5-imidazolilo? 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indoliloj 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinilo? 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazoliloj 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-arilo, 7-benzotienilo, 1,2-benzoisoxazol--3-ilo*a 2- or 3-thienyl which may be further substituted by, for example, a 2- or 3-furanyl ring; 2-, or 3-, or 4-pyridyl or 2-, 4-, or 5-pyrimidinyl N-oxide; 3- or 4-pyridazinyl; 2-pyrazinyl; 2-pyrazinyl N-oxide; 2- or 3-pyrrolyl; 3-, 4-, or 5-pyrazolyl; 2-, 4-, 5-oxazolyl; 2-, 4-, or 5-thiazolyloj 3-, 4-, or 5-isoxazolyl-3-4-, or 5-isothiazolyl; 5-tetrazolyl; 3- or 5- (1,2,4) triazolyl; 4-, 5- (1,2,3-triazolyl) 2-, 4-, or 5-imidazolyl 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-indolyl 2-, 3- 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-quinolinyl; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-isoquinolinyl; 5-, 6-, or 7-benzothiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-aryl, 7-benzothienyl, 1,2-benzoisoxazol-
Heterociclo significa piperidina, piperazina, tetra-hidropiridina, tetra-hidropiranilof pirrolidinilo, pira-zolidinilo, oxazolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidroti-enilo e análogos. Partieularaente incluidos estão N-piperidina e N-piperazina que podem ser ainda substituídos por fenilo.Heterocycle means piperidine, piperazine, tetrahydropyridine, tetrahydropyranylpyrrolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl and the like. Partially inclusive are N-piperidine and N-piperazine which may be further substituted by phenyl.
Grupos de protecção bem conhecidos e a sua introdução e remoção podem utilizar-se de acordo com os especialistas e estão descritas, por exmeplo, em J. F. W. McOmie, Pro-tective Groups ia Orçranic Chemistry, Plenum Press, Londres, Nova York (1973) e T, W. Greene, Froteetive Groups in Organic Synthesis. Wiley, Nova York (1981)·Well known protecting groups and their introduction and removal may be used according to the skilled person and are described, for example, in JFW McOmie, Pro-tective Groups of the Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York (1973) and T, W. Greene, Froteetive Groups in Organic Synthesis. Wiley, New York (1981)
Os compostos da presente invenção contêm átomos de carbono assimétricos. A presente invenção inclui diaste-reo-isõmeros e enantiómeros individuais que se podem preparar ou isolar por métodos conhecidos dos especialistas·The compounds of the present invention contain asymmetric carbon atoms. The present invention includes diastereomers and individual enantiomers that can be prepared or isolated by methods known to those skilled in the art.
Os compostos seleccionados da presente invenção podem também existir como formas sin e anti e pertencem tam bém à presente invenção.The selected compounds of the present invention may also exist as syn and anti forms and also belong to the present invention.
Qualquer racemato resultante pode ser resolvi-* do nas antípodas õpticas por métodos conhecidos, por exemplo, - 13 - ίAny resulting racemate can be resolved at the optic antipodes by known methods, for example,
por separação dos seus sais diastero-isoméricos, com um ãcido òpticamente activo e libertação do composto amina òpticamente activo por tratamento com uma base· Os compostos racêmicos da presente invenção podem assim ser resolvidos nas suas antípodas ópticas, por exemplo, por cristalização fraccionãria de sais d-ou 1-(tartaratos, mandelatos, ou conforsulfonato). Os compostos da presente invenção podem também ser resolvidos pela formação de amidas diastereoisoméricas ou amidas por reacção dos compostos da presente invenção com um ãcido carboxílico activado ôpti camente activo tal como o derivado de (+) ou {-) fenilalanina, (+) ou (-) fenilglicina, ãcido (+) ou (-)-canfãnico ou pela for mação de carbamatos diastereoisomêricos por reacgão dos compostos da presente invenção com um clorofórmio òpticamente activo ou anãlogos.by separating its diastereomeric salts with an optically active acid and releasing the optically active amine compound by treatment with a base. The racemic compounds of the present invention can thus be resolved in their optical antipodes, for example by fractional crystallization of salts d-or 1- (tartrates, mandelates, or conforulfonate). The compounds of the present invention may also be resolved by the formation of diastereoisomeric amides or amides by reaction of the compounds of the present invention with an activated active carboxylic acid such as the (+) or (-) phenylalanine derivative, (+) or -) phenylglycine, (+) or (-) - camphonic acid or by formation of diastereoisomeric carbamates by reacting the compounds of the present invention with an optically active chloroform or the like.
Podem utilizar-se métodos adicionais para a re solução de isõmeros õpticos conhecidos dos especialistas, por exemplo, os discutidos por J· Jacques, A· Collet, and S. Wilen in Enantiomersr Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, Nova York (1981).Additional methods may be used for the solution of optical isomers known to those skilled in the art, for example, those discussed by J. Jacques, A. Collet, and S. Wilen in Enantiomersr Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981 ).
Os sais dos compostos desta invenção sãodepre ferência sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos desta invenção são aminas básicas a partir das quais se podem preparar sais de adição de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceu-ticamente aceitáveis tais como ácidos minerais fortes, por exem pio, halogenetos de hidrogénio por exemplo, ãcido clorídrico ou bromídrico, ãcido sulfúrico, fosfórico ou nítrico; ácidos car-boxílicos ou sulfõnicos alifáticos ou aromáticos, por exemplo, ãcido acético, propiõnico, succínico, glicôlico, láctico, mãli-co, tartãrico, glucõnico, cítrico, ascõrbico, maleico, fumárico, pirúvico, pamoico, nicotínico, metano-sulfónico, etano-sulfóni-co, benzeno-sulfonico, p-tolueno-sulfónico ou naftaleno-sulfó-nico*Salts of the compounds of this invention are preferred for pharmaceutically acceptable salts. The compounds of this invention are basic amines from which pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid addition salts such as strong mineral acids, for example hydrogen halides, for example, hydrochloric or hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric or nitric; aliphatic or aromatic carboxylic or sulfonic acids, for example acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, lactic, lactic, gluconic, citric, ascorbic, maleic, fumaric, pyruvic, pamoic, nicotinic, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic or naphthalenesulfonic acids *
Os compostos seleccionados desta invenção são . também ácidos a partir dos quais se podem preparar sais de ba-* ses. 14 -The selected compounds of this invention are. also acids from which base salts can be prepared. 14 -
Do mesmo modo, os hidratos dos compostos desta invenção para os quais os hidratos possam existir fazem parte também da presente invenção.Likewise, hydrates of the compounds of this invention for which hydrates may exist also form part of the present invention.
Os compostos da presente invenção apresentam propriedades farmacológicas importantes pelo bloqueamento selec tivo dos receptores aminoãcidos excitadores sensíveis de N-me-til-D-aspartarao em mamíferos. Os compostos são assim úteis para o tratamento de distúrbios na resposta ao bloqueamento de amino ácidos excitadores em mamíferos. Tais distúrbios incluem, mas não se limitam a, isquêmia cerebral ou enfarfe cerebral resul-tante de uma gama de estados tais como choque tromboembõlico ou hemorrágico, vasoespasmo cerebral, hipoglicémia, paragem cardía ca, estados epiléticos, asfixia perinatal, anoxia tal como a de afogamento, cirurgia pulmonar e trauma cerebral. Outros tratamentos são para esquizofrenia, epilepsia, espasticidade, distúr bios neurodegenerativos, tais como doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou doença de Huntington, atrofia Olivo-pontocere-bral, danos da espinal medula e envenenamento por venenos NMDA exógenos (por exemplo, algumas formas de latirismo). Outras uti lizaçóes são como analgésicos e anestésicos, particularmente pa ra utilização em procedimentos cirúrgicos e anestésicos, parti-cularmente para utilização em procedimentos cirúrgicos em que exista um risco de dano cerebrovascular.The compounds of the present invention exhibit important pharmacological properties by the selective blocking of N-methyl-D-aspartara sensitive excitatory amino acid receptors in mammals. The compounds are thus useful for the treatment of disorders in the response to the blocking of excitatory amino acids in mammals. Such disorders include, but are not limited to, cerebral ischemia or cerebral infarction resulting from a range of conditions such as thromboembolic or hemorrhagic shock, cerebral vasospasm, hypoglycemia, cardiac arrest, epileptic conditions, perinatal asphyxia, anoxia such as drowning, lung surgery and brain trauma. Other treatments are for schizophrenia, epilepsy, spasticity, neurodegenerative disorders such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease or Huntington's disease, Olivo-pectoral atrophy, spinal cord damage, and poisoning by exogenous NMDA poisons (eg some forms of latirism). Other uses are as analgesics and anesthetics, particularly for use in surgical and anesthetic procedures, particularly for use in surgical procedures where there is a risk of cerebrovascular damage.
Os efeitos são demonstráveis em ensaios in vi-tro ou em ensaios em animais in vivo utilizando mamíferos ou te eidos ou suas preparações de enzima, por exemplo, ratos, rataza nas ou macacos. Os compostos são administrados aos pacientes en térica ou parenterieamente, por exemplo, por via oral, transder mal, subcutânea, intravenosa ou intraperitonial. As formas incluem, mas não se limitam a capsulas de gelatina ou suspensões ou soluções aquosas. A dose aplicada in vivo pode variar aproxi madamente entre 0,01 e 100 mg/kg, de preferência, entre 0,01 e 100 mg/kg, de preferência entre 0,05 e 50 mg/kg, mais preferivelmente entre 0,1 e 10 mg/kg.The effects are demonstrable in in vitro assays or in vivo animal tests using mammals or tissues or their enzyme preparations, for example rats, mice or monkeys. The compounds are administered to patients in tetanus or parenterally, for example, orally, transdermal, subcutaneous, intravenous or intraperitoneal. The forms include, but are not limited to, gelatin capsules or suspensions or aqueous solutions. The dose applied in vivo may range from about 0.01 to 100 mg / kg, preferably from 0.01 to 100 mg / kg, preferably from 0.05 to 50 mg / kg, more preferably from 0.1 and 10 mg / kg.
Os processos de síntese dos compostos da pre- - 15 -The processes of synthesis of the compounds of the pre-
sente invenção são ilustrados nos esquemas A, B e C. A prepara-ção de compostos da formula I* em que X representa NR S02r , nr6r3, nr6qr3, nr6cor5 , NR6KHSG2R3, IíR6HHC02R3 ou HR6NHC02R3 e Rn, R^2 e ^2' ^^ e ^ são como anteriormente definidos são ilustrados nos esquemas A e B.The preparation of compounds of the formula I wherein X is NR SO2 R2, nr6r3, nr6rr3, nr6cor5, NR6KHSG2R3, R6HHC02R3 or HR6NHC02R3 and R11, R2 and R2 are as defined in Schemes A, and are as defined above are shown in Schemes A and B.
Esquema AScheme A
COXCOX
R R1 Ϊ *· H ;# "N· 11 I R12 IIR 1 R 11 Ϊ H · N 11 I R 12 II
1) Δ /carbonil-di-iiiddazol --,--—* (a) NR°H * (b) NRjTHOR'5- Fi (c) NR HCOR·3 em que R = tieteroarilo — ãXXXOψλ OU (d) Ν^ΗδΟ^-1) Δ / carbonyl-di-iiiddazole - (a) wherein R = tietoaryl - XXXOψλ OR (d) Ν ^ ΗδΟ ^ -
(e) NROTSO^RÍ Cf) KR°KHC02R(e) NROTSO (R f)
Além disso a preparação de compostos da fórmula I ea que X representa NHC0NR3R^ e R3 representa H e R^, r2, Rn, R12 e R* são como anteriormente definidos está ilustrada no esquema B.In addition the preparation of compounds of formula I and wherein X represents NHCONR3 R3 and R3 is H and R1, R2, R3, R12 and R4 are as previously defined is shown in Scheme B.
Esquema BScheme B
*12 O processo preferido para o fabrico de compostos de fórmula I" apresenta-se no esquema C. - 16 —* The preferred process for the manufacture of compounds of formula I " is shown in scheme C. -
Esquema CScheme C
IVa D 2) 00iiii CXCCC1 DMF CH2C12IVa D2) CH2 Cl2
Z representa KHR4, R4, 0R4 ViaZ represents KHR 4, R 4, R 4
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O esquema D consiste no tratamento de compostos de fórmula 1 com malonato de cloroetilo, malonato de cloro-metilo ou análogos num solvente tal como benzeno ou tolueno ou análogos para proporcionar os compostos da fórmula B. Os compos tos de fórmula B são depois tratados com etóxido de sódio em etanol ou metõxido de sódio em metanol para proporcionar os com postos da fórmula C. Os compostos de fórmula C reagem ainda com tricloreto de fósforo ou tribrometo de fósforo num solvente tal como tetrahidrof urano, dioxano ou análogos para proporcionar os compostos da fórmula D.Scheme D consists of treating compounds of formula 1 with chloroethyl malonate, chloromethyl malonate or the like in a solvent such as benzene or toluene or analogues to provide the compounds of formula B. The compounds of formula B are then treated with sodium ethoxide in ethanol or sodium methoxide in methanol to afford the compounds of formula C. The compounds of formula C further react with phosphorus trichloride or phosphorus tribromide in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane or the like to afford the compounds of formula formula D.
Esquema DScheme D
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O esquema Ε mostra uma preparação para compostos ãe fórmula 1 que consiste no tratamento âe compostos da fõr mula VI com nitrito de sódio, nitrito de potássio ou análogos numa mistura de solventes ácido acético/tetrahidrofurano/água para proporcionar os compostos da fórmula V, Os compostos da fórmula V são depois hidrogenados sobre níquel Kaney num solven te tal como tetra-hidrofurano ou dioxano ou análogos, seguido do tratamento com tricloreto de titanio aquoso para proporcionar os compostos da fórmula IV. Os compostos de fórmula IV fazem-se ainda reagir com bromo, n-bromo-succinimida, NaOCl ou 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (DDQ) para proporcionar os compostos da fórmula II'^. Os compostos da fórmula II*^ são submetidos a saponificação utilizando KOH em água/iPrOH ou análogos para proporcionar os compostos de fórmula II*2·Scheme E and shows a preparation for compounds of Formula 1 which consists of treating compounds of Formula VI with sodium nitrite, potassium nitrite or the like in a solvent mixture of acetic acid / tetrahydrofuran / water to provide the compounds of formula V, compounds of formula V are then hydrogenated on Kaney nickel in a solvent such as tetrahydrofuran or dioxane or the like, followed by treatment with aqueous titanium trichloride to provide compounds of formula IV. The compounds of formula IV are further reacted with bromine, n-bromosuccinimide, NaOCl or 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) to provide the compounds of formula II ' . The compounds of formula IIa are saponified using KOH in water / iPrOH or analogues to provide the compounds of formula II * 2
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Esquema EScheme E
tolueno,Δ 0 0 C1AJU OAlk1_6toluene, Δ 0 0 C1AJU OAlk1_6
NaK02, AeOH, H20NaK02, AeOH, H2O
IV 0 0IV 0 0
Br2, THF ouBr2, THF or
NaOCl, THF OU DDQ, THFNaOCl, THF or DDQ, THF
COOAlk 1-6COOAlk 1-6
co2h - 20co2h - 20
A preparação do esquema £ proporciona o proces so preferido de preparação para os compostos IX *2 definidos an-teriormente.The preparation of Scheme E provides the preferred process of preparation for the compounds IX * 2 defined above.
Em geral, os compostos da fórmula I anterior em que X representa NHSO„R3, NR6OR3, NR6CONR3R4 , NR6COR5, NR6CO,R3, NR6NHS02R3, NR®NHC02R3r em que R2, Ru, R12, R3, R4, R e R® possuem as significações dadas anteriormente, são preparados pelo método dos esquemas A e E anteriores. 0 esquema A consiste no tratamento de um ácido carboxilico de estrutura geral (XI) com um reagente de acoplamento num solvente inerte para produzir um derivado de ácido car boxilico activado. Faz-se reagir o derivado de ácido carboxilico activado resultante com uma variedade de nucleófilos de azo- 1 2 to para produzir amidas de estrutura geral I*, em que X, R , R , 3 4 5 6 - R , R , R e R possuem as significações dadas anteriormente. Os agentes de acoplamento adequados para este objectivo incluem, por exemplo, reagentes tais como cloreto de tionilo, anidrido acético, cloreto de oxalilo/DMF, carbonildi-imidazol, DCC e di-fenilfosforilazida, de preferência carbonildi-imidazol. Por "de rivado de ácido carboxilico activado" pretende-se significar um derivado de ácido que ê susceptivel de acilaçâo de uma azoina. Tais derivados de ãciso incluem, por exemplo, cloretos ácidos, brometos ácidos, anidridos e anidridos mistos. Por "solvente inerte" pretende-se significar um solvente não aprõtico tal como, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, acetato de etilo, tetra-hidrofurano e dimetilforma-mida.In general, the compounds of formula I above wherein X represents NHSO3 R4, NR6 CONR3 R4, NR6 COR5, NR6 CO, R3, NR6 NHSO2 R3, NR6 NHC02 R3 R where R2, R3, R12, R3, R4, R4 and R6 have the as given above, are prepared by the method of schemes A and E above. Scheme A consists of treating a carboxylic acid of general structure (XI) with a coupling reagent in an inert solvent to produce an activated carboxylic acid derivative. The resulting activated carboxylic acid derivative is reacted with a variety of azo-2-nucleophiles to produce amides of general structure I *, wherein X, R, R, R, R, R, R have the meanings given above. Suitable coupling agents for this purpose include, for example, reagents such as thionyl chloride, acetic anhydride, oxalyl chloride / DMF, carbonyldiimidazole, DCC and di-phenylphosphorylazide, preferably carbonyldiimidazole. &Quot; by activating carboxylic acid " it is meant an acid derivative which is susceptible to acylation of an azoin. Such acid derivatives include, for example, acid chlorides, acidic bromides, anhydrides and mixed anhydrides. &Quot; Inert solvent " is meant a non-aprotic solvent such as, for example, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl acetate, tetrahydrofuran and dimethylformamide.
Os compostos da fórmula IXa no esquema C podem ainda fazer-se reagir para proteger o carbonilo do anel quinoxa lina com uma funcionalidade metoxi ou aliloxi para proporcionar um composto da fórmula IVa. Converte-se o ácido IVa e o cloreto ácido e, em seguida, trata-se com amónia para produzir a amida Va. Os compostos da fórmula Va são ainda elaborados por tratamento com um isocianato, anidrido simétrico ou um pirocarbonato simétrico para gerar derivados de fórmula estrutural Via. A fór 21 -The compounds of formula IXa in scheme C may further be reacted to protect the carbonyl of the quinoxaline ring with a methoxy or allyloxy functionality to provide a compound of formula IVa. The acid IVa and the acid chloride are converted and then treated with ammonia to produce the amide Va. The compounds of the formula Va are further worked up by treatment with an isocyanate, symmetrical anhydride or a symmetrical pyrocarbonate to generate derivatives of structural formula Via. A for 21-
mula Via ê desprotegida com iodeto de trimetilsililo ou uma com binação de cloreto de trimetilsililo e iodeto de sódio se o éter de protecção é um grupo metoxi. O grupo aliloxi i removido utilizando o catalisador de Hilkinson para proporcionar compostos de fórmula Vila.Route VIII is deprotected with trimethylsilyl iodide or a combination of trimethylsilyl chloride and sodium iodide if the protective ether is a methoxy group. The allyloxy group is removed using the Hilkinson catalyst to provide compounds of the formula VIIa.
Todos os compostos preparados nos esquemas A a E podem facultativamente ser ainda tratados por processos convencionais para se obterem compostos da fórmula I em que Y representa S*All compounds prepared in Schemes A to E may optionally further be treated by conventional procedures to provide compounds of formula I wherein Y represents S *
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I são também incluidos como uma parte da presente invenção.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I are also included as a part of the present invention.
Os sais de base podem formar-se a partir de com postos de fórmula 1 por reacção destes com um equivalente de uma base adequada não tóxica, farmaceuticamente aceitável seguida da evaporação do solvente utilizado para a reacção e recristali zagão no sal, se necessária. Os compostos de fórmula I podem re cuperar-se a partir do sal de base por reacção do sal com uma solução aquosa de um ácido adequado tal como ácido bromidrico, clorídrico ou acético.The base salts may be formed from compounds of formula 1 by reaction thereof with one equivalent of a suitable non-toxic, pharmaceutically acceptable base followed by evaporation of the solvent used for the reaction and recrystallization from the salt if necessary. The compounds of formula I may be recovered from the base salt by reacting the salt with an aqueous solution of a suitable acid such as hydrobromic, hydrochloric or acetic acid.
As bases adequadas para a formação de sais de base dos compostos desta invenção incluem amina tais como tri-etilamina ou diburilamina ou bases de metais alcalinos e bases de metais alcalino-terrosos. Os hidróxidos de metais alcalinos e os hidróxidos de metais alcalino-terrosos preferidos como for madores de sais são os hidróxidos de lítio, sódio, potássio, ma gnêsio ou cálcio. A classe de bases adequada para a formação de sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis ê bem conhecida dos especialistas em formulações farmacêuticas. Ver, por exempLcv Stephen N. Berge, et al, J. Phatm. Sei. 1977; 66:1-19.Bases suitable for the formation of base salts of the compounds of this invention include amine such as triethylamine or diburylamine or alkali metal bases and alkaline earth metal bases. The alkali metal hydroxides and alkaline earth metal hydroxides preferred as salt formers are the lithium, sodium, potassium, magnesium or calcium hydroxides. The class of bases suitable for the formation of non-toxic pharmaceutically acceptable salts is well known to those skilled in the pharmaceutical formulation. See, for example, Stephen N. Berge, et al., J. Phatm. Know. 1977; 66: 1-19.
Os ácidos adequados para a formação de sais ãci . dos dos compostos desta invenção contendo um grupo básico in- * cluem, mas não se limitam necessariamente a, ácidos acético, ben • ** - 22 -Suitable acids for the formation of acid salts. of the compounds of this invention containing a basic group include, but are not necessarily limited to, acetic,
zoico, benzeno-sulfónico, tartarico, bromídricQ, clorídrico, cí trico, fumarico, glucónieo, glucurónico, glutâmico, láctico, má lico, maleico, metano-sulfônico, pamoico, salicílico, esteárico, succínico, sulfúrico e tartarico. Os sais de adição de ácido são formados por procedimentos bem conhecidos na especialidade.tartaric, hydrobromic, hydrochloric, citric, fumaric, glucononic, glucuronic, glutamic, lactic, malic, maleic, methanesulfonic, pamoic, salicylic, stearic, succinic, sulfuric and tartaric acids. The acid addition salts are formed by procedures well known in the art.
Alem disso, os compostos desta invenção podem existir na forma não solvatada assim como na forma solvatadacom solventes farraaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e análogos. Hm geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes âs formas não solvatadas para os objectivos desta invenção.In addition, the compounds of this invention may exist in unsolvated as well as solvated form with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol and the like. In general, the solvated forms are considered equivalent to unsolvated forms for the purposes of this invention.
Os materiais de partida para os processos descritos anteriormente são conhecidos ou podem preparar-se por processos conhecidos.The starting materials for the processes described above are known or can be prepared by known methods.
Os produtos de reacgões aqui descritos são iso lados por meios convencionais tais como extracgão, cristalização, destilação, cromatografia e análogos.The reaction products described herein are isolated by conventional means such as extraction, crystallization, distillation, chromatography and the like.
Composições farmacêuticasPharmaceutical Compositions
Os compostos da presente invenção podem ser administrados numa vasta variedade de dosagem oral e parentéri-ca. Ê evidente para os especialistas que as formas de dosagem seguintes podem incluir como o componente activo, ura composto da fórmula 1 ou um correspondente sal farraaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I.The compounds of the present invention may be administered in a wide variety of oral and parenteral dosages. It is apparent to those skilled in the art that the following dosage forms may include as the active component a compound of formula 1 or a corresponding pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I.
Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção os veículos farma-ceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As prepa rações na forma sólida incluem põs, pastilhas, pílulas, cápsulas comprimidos, supositórios e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser constituído por uma ou várias substâncias que • pode também funcionar como diluente, agente aromatizante, solu- - 23 -For the preparation of pharmaceutical compositions from the compounds of the present invention the pharmaceutically acceptable carriers may be solid or liquid. Solid form preparations include powders, lozenges, pills, capsules, suppositories and dispersible granules. A solid carrier may be one or more substances which may also function as a diluent, flavoring agent,
bilizador, lubrificante, agente de suspensão, ligante, conservante, agente de desintegração de pastilhas ou um material en-capsulante.stabilizer, lubricant, suspending agent, binder, preservative, tablet disintegrating agent or an encapsulating material.
Ha forma de pó, o veículo é um solido finamente dividido que estâ numa mistura com o componente activo finamente dividido.In the form of a powder, the carrier is a finely divided solid which is in a blend with the finely divided active component.
Em pastilhas, o componente activo está incorpo rado com um veículo possuindo as necessárias propriedades ligan tes em proporções adequadas e compactado na forma e dimensão de sejadas.In pellets, the active component is incorporated with a carrier having the necessary binding properties in suitable proportions and compacted in the form and size of beads.
Os pôs e pastilhas contêm, de preferência, entre 5 ou 10 até aproxiaadamente 70% do composto activo. Os veículos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, alcantira, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo teor de fusão, manteiga de cacau e análogos. O termo "preparação*' ê entendido como incluindo a formulação do composto actico com material eneapsulante como um veiculo proporcionando uma cápsula em que o componante aç tivo, com ou sem veículo, é envolto por um veículo, que fica assim em associação com ele. Da mesma maneira, são incluídos comprimidos e lozengos. As pastilhas, põs, capsulas, pílulas, comprimidos e lozengos podem utilizar-se como formas de dosagem sõ lidas adequadas para administração oral.The powders and tablets preferably contain from 5 or 10 to about 70% of the active compound. Suitable carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, alcantira, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low melting wax, cocoa butter and the like. The term " preparation " is understood to include the formulation of the acetic compound with enepsulating material as a carrier providing a capsule in which the active component, with or without carrier, is encased by a carrier which is thus in association therewith . In the same way, tablets and lozenges are included. The tablets, powders, capsules, pills, tablets and lozenges may be used as solid dosage forms suitable for oral administration.
Para a preparação de supositórios funde-se pri meiro uma cera de baixo ponto de fusão tal como uma mistura de glicêridos de ácidos gordos ou manteiga de cacau e dispersa-se o componente activo homogeneamente, aí, por agitação. A mistura homogénea fundida é depois vertida em moldes de tamanho conveniente e permite-se que arrefeça e assim solidifique. . As preparações na forma líquida incluem solu- * ções, suspensões e emulsões, por exemplo água ou soluções de pro 24For the preparation of suppositories a low melting point wax such as a mixture of fatty acid glycerides or cocoa butter is first melted and the active component dispersed homogeneously therein by stirring. The molten homogeneous mixture is then poured into convenient sized molds and allowed to cool and thus solidify. . The liquid form preparations include solutions, suspensions and emulsions, for example water or propane solutions.
pileno glicol em água. Por exemplo, as preparações liquidas para injecçoes parentéricas podem ser formuladas em solução aquosa de polietileno glicol.pylene glycol in water. For example, liquid preparations for parenteral injections may be formulated in aqueous solution of polyethylene glycol.
As soluções aquosas adequadas para utilização oral podem preparar-se por dissolução do componente activo em água e adição de corantes, aromatizantes, agentes estabilizan-tes e espessantes adequados conforme o desejado.Aqueous solutions suitable for oral use may be prepared by dissolving the active component in water and adding suitable colorants, flavorings, stabilizing agents and thickeners as desired.
As suspensões aquosas adequadas para utiliza- ção oral podem £azer-se por dispersão do componente activo fina mente dividido em água com um material viscoso tal como gomas sintéticas ou naturais, resinas, metilcelulose, carboci-metil--celulose de sõdio e outros agentes de suspensão bem conhecidos.Aqueous suspensions suitable for oral use may be obtained by dispersion of the active component finely divided in water with a viscous material such as synthetic or natural gums, resins, methylcellulose, sodium carboxymethyl cellulose and other agents suspension systems.
Também incluidas estão as preparações na forma solida que são pretendidas para serem convertidas imediatamente antes da utilização em preparações na forma líquida para administração oral. Tais formas liquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Esta preparações podem conter, em adição ao com ponente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizadores, agen tes tampão, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, solubilizantes e análogos. A preparação farmacêutica estã, de preferência, numa forma unitária de dosagem. Em tais formas, a preparação ê subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do composto activo. A forma unitária de dosagem pode serumapre paração embalada, contendo a embalagem quantidades discretas de preparação, tais como pastilhas, cápsulas e pôs embalados em frascos ou ampolas. A forma unitária de dosagem pode também ser uma cápsula, pastilha, comprimido ou lozengo ou pode ser um numero apropriado de qualquer destas formas e embalagens»Also included are the solid form preparations which are intended to be converted immediately prior to use into liquid form preparations for oral administration. Such liquid forms include solutions, suspensions and emulsions. These preparations may contain, in addition to the active ingredient, colorants, flavorings, stabilizers, buffering agents, artificial and natural sweeteners, dispersants, thickeners, solubilizers and the like. The pharmaceutical preparation is preferably in unit dosage form. In such forms, the preparation is subdivided into unit doses containing appropriate amounts of the active compound. The unit dosage form may be a packaged preparation, the package containing discrete quantities of preparation, such as tablets, capsules and packaged in vials or ampoules. The unit dosage form may also be a capsule, tablet, tablet or lozenge or may be an appropriate number of any of these forms and packages.
A quantidade de componente activo numa preparaThe amount of active component in a
ção de dose unitária pode variar ou ajustar-se entre 1 mg e 1000 mg, de preferência çntre 10 mg e 100 mg de acordo com a aplica - 25The dosage unit dose rate may vary from 1 mg to 1000 mg, preferably from 10 mg to 100 mg according to the present invention.
cão particular e a potência do componente activo. A composição pode, se se desejar, conter também outros agentes terapêuticos compatíveis. Método de tratamentothe power of the active component. The composition may, if desired, also contain other compatible therapeutic agents. Method of treatment
Os compostos desta invenção são extremamente úteis no tratamento de distúrbios do.sistema nervoso central re lacionados com a sua actividade biológica. Os compostos desta invenção podem assim ser administrados a um indivíduo, incluin do o homem, gue necessite de tratamento, alívio ou eliminação de um estado associado com a actividade biológica dos compostos. Estes incluem especialmente psicoses dependentes de aminoãcidos excitantes, anorexia dependente de aminoãcidos excitantes, is-quêmia dependente de aminoãcidos excitantes, convulsões dependentes de aminoãcidos excitantes e dores de cabeça dependentes de aminoãcidos excitantes. A posologia adequada varia entre 0,1 e 1000 mg por dia, 10 e 40 mg por dia e, especialmente, entre 30 e 100 mg por dia dependendo, como habitualmente, do modo exacto de administração, forma pela qual ê administrada, a indicação para que a administração se dirige, o indivíduo envolvido e o peso do cor po do indivíduo e ainda a preferência e experiência do médico ou veterinário.The compounds of this invention are extremely useful in the treatment of disorders of the central nervous system related to their biological activity. The compounds of this invention may thus be administered to a subject, including man, in need of treatment, alleviation or elimination of a condition associated with the biological activity of the compounds. These especially include exciting amino acid dependent psychoses, exciting amino acid dependent anorexia, exciting amino acid dependent ischia, exciting amino acid dependent seizures and exciting amino acid dependent headaches. The suitable dosage ranges from 0.1 to 1000 mg per day, 10 to 40 mg per day and especially from 30 to 100 mg per day depending, as usual, on the exact mode of administration, in which form it is administered, the indication for which administration is directed, the subject involved and the weight of the individual's color and the preference and experience of the physician or veterinarian.
Os seguintes exemplos não limitantes ilustram a presente invenção.The following non-limiting examples illustrate the present invention.
Preparação geral 1General Preparation 1
Preparação de acil-sulfonamidas seleccionadasPreparation of selected acyl sulfonamides
Solução A: Dissolveram-se 14,1 g; 0,087 moles de carbonil-di- -iraidazol em 250 ml de DMF seco. A esta solução adicionaram-se 0,029 moles de um 2-oxo-quinoxolina-3-car boxilato adequadamente substituido. Aqueceu-se esta 26 -Solution A: 14.1 g; 0.087 mol of carbonyl-dihydrazide in 250 ml of dry DMF. To this solution was added 0.029 moles of a suitably substituted 2-oxo-quinoxoline-3-carboxylate. This 26-
solução a 80°C durante 2 horas sob atmosfera de azoto e depois adicionou-se DMF seco atê ajustar a solu ção a 300 ml e arrefeceu-se a solução a 25°C.solution at 80 ° C for 2 hours under a nitrogen atmosphere and then dry DMF was added until the solution was adjusted to 300 ml and the solution was cooled to 25 ° C.
Solução B: A uma suspensão de 0,38 g; 0,0116 moles de hidreto de sódio em 30 ml de DMF seco adicionou-se uma porção de 0,0116 moles da sulfonamida seleccionada· Agi tou-se esta solução a 25°C durante 2 horas· A solução B adicionaram-se 60 ml da solução A de uma vez, Formou-se um sólido nesta altura.Solution B: To a suspension of 0.38 g; 0.0116 moles of sodium hydride in 30 ml of dry DMF was added a 0.0116 mole portion of the selected sulfonamide. This solution was stirred at 25 ° C for 2 hours. To the solution B was added 60 ml of solution A at once. A solid formed at this point.
Nos casos em que o sólido se forma rapidamente na solução, agita-se a reacção a 25°C durante 1 a 5 dias. Quando permanece sólido depois da mistura das soluções, faz-se o re fluxo da reacção durante 1 a 8 horas atê se completar.In cases where the solid forms rapidly in the solution, the reaction is stirred at 25 ° C for 1 to 5 days. When solid remains after mixing the solutions, the reaction is refluxed for 1 to 8 hours until complete.
Em qualquer caso, processa-se a reacção verten do-a numa mistura de 300 g de gelo e 300 g de HC1 concentrado. Lavou-se o precipitado sólido com água. Dissolveu-se o produto impuro em DMF quente e precipitou-se com adição de água. Depois de arrefecimento filtrou-se o sólido, lavou-se com DMF frio, água, heptano e depois secou-se durante 24 horas a 140°C sob vã cuo para proporcionar o produto com um pó amarelo. Nalguns casos, o acetonitrilo, êter dietxlico ou metanol substitui o DMF como o solvente de lavagem.In either case, the reaction is carried out in a mixture of 300 g of ice and 300 g of concentrated HCl. The solid precipitate was washed with water. The crude product was dissolved in hot DMF and precipitated with water. After cooling the solid was filtered, washed with cold DMF, water, heptane and then dried for 24 hours at 140 ° C under vacuum to provide the product with a yellow powder. In some cases, acetonitrile, diethyl ether or methanol replaces DMF as the washing solvent.
Preparação geral 2General Preparation 2
Preparação de 3,4-di-hidro-]n-alcoxi-3-oxo-2-quinoxalina-carbo-xamidaPreparation of 3,4-dihydro-1-alkoxy-3-oxo-2-quinoxaline carboxamide
Solução B: A uma suspensão de 0,38 g, 0,0116 moles de hidreto de sódio em 30 ml de DMF anidro adicionaram-se, numa porção, 0,0116 moles de cloridrato de O-alquíl-hidro xilamina ou cloridrato de O-alquil-aril-hidroxilami-na seleccionados. Agitou-se esta solução a 25°C durante 1 hora. Â solução B adicionaram-se 60 ml de so - 27 -Solution B: To a suspension of 0.38 g, 0.0116 mol of sodium hydride in 30 ml of anhydrous DMF was added in one portion 0.0116 moles of O-alkyl hydroxylamine hydrochloride or O hydrochloride -alkyl-aryl-hydroxylamine selected. This solution was stirred at 25 ° C for 1 hour. To solution B was added 60 ml of sodium sulfate,
lução λ como descrito para o método A. Agitou-se a reacção a 25°C durante 1 a 5 dias. Verteu-se a reac-ção numa mistura de 300 g de gelo e 300 g de HC1 3N. Lavou-se o solido com 50 ml de NaHCO^ a 5%, 50 ml de água, 50 ml de acetonitrilo e 50 ml de éter dietxli-co. Secou-se o produto a 140 C no vácua. Nalguns casos recristalizou-se o produto a partir de DMF/água ou triturou-se por lavagem com acetonitrilo ou eta-nol quente.as described for method A. The reaction was stirred at 25 ° C for 1 to 5 days. The reaction was poured into a mixture of 300 g of ice and 300 g of 3N HCl. The solid was washed with 50 ml of 5% NaHCO 3, 50 ml of water, 50 ml of acetonitrile and 50 ml of diethyl ether. The product was dried at 140 ° C in vacuo. In some cases the product was recrystallized from DMF / water or triturated by washing with hot acetonitrile or ethanol.
Preparação geral 3General Preparation 3
Preparação de 3,4-di-hidro-N-alquil-3-oxo-2-quinoxalina carba- xamidasPreparation of 3,4-dihydro-N-alkyl-3-oxo-2-quinoxaline carbaamides
Solução B: A uma suspensão de 0,38 g; 0,0116 moles de hidreto de sódio em 20 ml de DMF anidro adicionaram-se, numa porção, 0,116 moles do cloridrato de amina seleccio-nado ou, alternativamente, a base livre da amina uti lizada directamente sem utilização de hidreto de sódio. Ã solução B adicionaram-se 60 ml de solução A como descrito para o método A. Agitou-se a reacção a 25°C duran te 1 a 5 dias ou agitou-se a 25°C durante 18 horas e depois aque ceu-se a 80°C durante 1 a 4 horas. Verteu-se a reacção numa mis tura de 300 g de gelo e 300 g de SCI 3N. Lavou-se o sólido com 50 ml de NaHCO a 5%, 50 ml de água, 50 ml de acetonitrilo e 50 ml de éter dietílico. Secou-se o produto a 140°C no vácuo. Nalguns casos recristalizou-se o produto a partir de DMF/ãgua obti do por lavagem com acetonitrilo ou etanol quente*Solution B: To a suspension of 0.38 g; 0.0116 moles of sodium hydride in 20 ml of anhydrous DMF was added in one portion 0.116 mol of the selected amine hydrochloride or alternatively the free base of the amine directly used without the use of sodium hydride. To solution B was added 60 ml of solution A as described for Method A. The reaction was stirred at 25 ° C for 1 to 5 days or stirred at 25 ° C for 18 hours and then heated at 80 ° C for 1 to 4 hours. The reaction was poured into a mixture of 300 g of ice and 300 g of 3N SCI. The solid was washed with 50 ml of 5% NaHCO3, 50 ml of water, 50 ml of acetonitrile and 50 ml of diethyl ether. The product was dried at 140 ° C under vacuum. In some cases the product was recrystallized from DMF / water obtained by washing with acetonitrile or hot ethanol *
Preparação geral 4General Preparation 4
Preparação de 3,4-di-hidro-3-oxo-N-í í(alquil)aminol-carbonil]--2-qttinoxalina-carboxamida A 60 ml da solução A no método A adicionaram- - 28 -Preparation of 3,4-dihydro-3-oxo-N - ((1-amino) aminol-carbonyl] -2-thi ynoxalinecarboxamide To 60 ml of solution A in Method A,
-se 1,49 g; 0,023 moles de cianato de sódio. Agitou-se a reacção a 25°C durante 18 horas. Removeu-se o solvente por vácuo a 60°C. Adicionou-se clorofórmio e filtrou-se o sólido impuro de cor beje. Fez-se uma pasta fluida do sólido em 140 ml deDMFani dro e adicionaram-se pelo menos 0,046 moles de uma alquil- ou alquilaril-amina e aqueceu-se a reacção a 60°C durante 18 horas Verteu-se a reacção numa mistura de 300 g de gelo e 300 g de HC1 3N. Lavou-se o sólido com 50 ml de HaHCOg a 5%, 50 ml de água, 50 ml de acetonitrilo e 50 ml de éter dietilico. Purificou-se o produto numa coluna de gel de sílica eiuída inicialmente com cio reto de metileno e depois com metanol/cloreto dexnetileno até 30% de metanol. Lavou-se o produto cromatografado com acetonitrilo quente e filtrou-se. Secou-se o produto a 140°C sob vácuo.1.49 g; 0.023 moles of sodium cyanate. The reaction was stirred at 25 ° C for 18 hours. The solvent was removed by vacuum at 60 ° C. Chloroform was added and the beige color pure solid was filtered. The solid was slurried in 140 ml of DMFani and at least 0.046 moles of an alkyl or alkylaryl amine was added and the reaction was heated at 60 ° C for 18 hours. The reaction was poured into a mixture of 300 g of ice and 300 g of 3N HCl. The solid was washed with 50 ml of 5% NaHCO 3, 50 ml of water, 50 ml of acetonitrile and 50 ml of diethyl ether. The product was purified on a silica gel column eluted initially with methylene chloride and then with methanol / dexethylene chloride to 30% methanol. The chromatographed product was washed with hot acetonitrile and filtered. The product was dried at 140 ° C under vacuum.
Preparação geral 5General Preparation 5
Preparação de 3,4-di-hidro~3-Γ(alcoxi)carbonill-2-quinoxalina- -carboxamidas A 60 ml da solução A descrita no método adi-cionaram-se 1,49 g; 0,023 moles de cianato de sódio. Agitou-se a reacção a 25°C durante 18 horas. Removeu-se o solvente por vá cuo a 60°C. Adicionou-se clorofórmio e filtrou-se o sólido de cor beje impuro. Fez-se uma pasta fluida do sólido em 140 ml de DMF anidro e adicionaram-se pelo menos 0,46 moles de um álcool e aqueceu-se a reacção a 60°C durante 18 horas. Verteu-se a reacção numa mistura de 300 g de gelo e 300 g de HC1 3N. Lavou-se o sólido com 50 ml de NaHCO^ a 5%, 50 ml de água, 50 ml de acetonitrilo e 50 ml de éter dietilico. Purificou-se o produto numa coluna de gel de sílica eiuída inicialmente com cloreto de metileno e, em seguida, com metanol/cloreto de metileno até 30% de metanol. Lavou-se o produto cromatografado com acetonitrilo quente e filtrou-se. Secou-se o produto a 140°C sob vácuo.Preparation of 3,4-dihydro-3- (alkoxy) carbonyl-2-quinoxalinecarboxamides To 60 ml of solution A described in the method was added 1.49 g; 0.023 moles of sodium cyanate. The reaction was stirred at 25 ° C for 18 hours. The solvent was removed by vacuum at 60 ° C. Chloroform was added and the crude beige solid was filtered. The solid was slurried in 140 ml of anhydrous DMF and at least 0.46 mol of an alcohol was added and the reaction was heated at 60 ° C for 18 hours. The reaction was poured into a mixture of 300 g of ice and 300 g of 3N HCl. The solid was washed with 50 ml of 5% NaHCO 3, 50 ml of water, 50 ml of acetonitrile and 50 ml of diethyl ether. The product was purified on a silica gel column and initially extracted with methylene chloride and then with methanol / methylene chloride to 30% methanol. The chromatographed product was washed with hot acetonitrile and filtered. The product was dried at 140 ° C under vacuum.
Exmeplo 1 * 6,7-dicielo-3,4 -di-hidro-3-oxo-N- [ (fenil) sulfonil] -2-guinoxali-. no-carboxamida *» 29 —Example 1 * 6,7-Dicyclo-3,4-dihydro-3-oxo-N - [(phenyl) sulfonyl] -2-guinoxali-. carboxamide.
Aqueceu-se uma solução contendo benzeno-sulfo-namida (0r91 g; 5,8 mmoles) e hidreto de sódio (0,24 g; 5,79mmo les) em DtlF seco (10 ml), a 60°C durante 2 horas e arrefeceu-se Adicionou-se uma solução contendo 3,9 mmoles do reagente preparado como descrito na preparação geral 1, solução Ar â mistura de benzeno-sulfonamida. Agitou-se a reacção a 25°C durante 18 horas, verteu-se em gelo/HCl e recolheu-se o precipitado e secou-se para produzir a amida como um sólido amarelo (0,7 g; 90% de rendimento)| p.f. 325-330°C.A solution containing benzenesulphonamide (0.91 g, 5.8 mmol) and sodium hydride (0.24 g, 5.79 mmol) in dry DMF (10 mL) was heated at 60 ° C for 2 hours and cooled. A solution containing 3.9 mmol of the reagent prepared as described in General Preparation 1, solution Ar to the benzenesulfonamide mixture was added. The reaction was stirred at 25 ° C for 18 hours, poured into ice / HCl and the precipitate was collected and dried to afford the amide as a yellow solid (0.7 g, 90% yield). mp 325-330 ° C.
Analise elementar calculada para C 13H14 C, 45,24; H, 2,28; N, 10,55; EncontradosC, 44,90; H, 1,94; N, 10,46; c12n4°2s Cl, 17,80; Cl, 17,90; S, 8,05· S, 8,24.Elemental analysis calculated for C 13 H 14 Cl, 45.24; H, 2.28; N, 10.55; Found: C, 44.90; H, 1.94; N, 10.46; Anal. Calc'd. Cl, 17.90; S, 8.05. S, 8.24.
Exemplo 2 6,7-dicloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-3,4-di-hidro-3-oxo-quino-xalina-carboxamida A tuna- solução contendo Κ,Ν'-dimetil-etileno--diamina (1,02 g; 11,6 moles) em DMF seco (20 ml) adicionou-se uma solução contendo 5,8 mmoles do reagente preparado como descrito na preparação geral I, solução A. Pormou-se um precipitado amarelo dentro de 5 minutos e agitou-se a reacção durante mais 16 horas a 25°C. Verteu-se a reacção em gelo e recolheu-se o precipitado para produzir a amida como um sólido amarelo (1,38 g; 72% de rendimento); p.f. 272-274°C.Example 2 6,7-Dichloro-N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3,4-dihydro-3-oxo-quinoline-carboxamide The solution containing Κ, Ν'-dimethyl- (10.2 g, 11.6 mol) in dry DMF (20 ml) was added a solution containing 5.8 mmol of the reagent prepared as described in General Preparation I, solution A. A yellow precipitate of 5 minutes and the reaction was stirred for an additional 16 hours at 25 ° C. The reaction was poured onto ice and the precipitate collected to give the amide as a yellow solid (1.38 g, 72% yield); m.p. 272-274 ° C.
Análise elementar calculada para ci Ά AC19N4°5 * 13, 17,10 N, 17,02. C, 47,41; H, 4,20;Elemental analysis calculated for C 19 H 19 N 4 O 5 • 13, 17.10 N, 17.02. C, 47.41; H, 4.20;
Encontrado: C, 47,43; H, 4,29;Found: C, 47.43; H, 4.29;
Exmeplo 3 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-N- (fenilmetoxi) -2-cruinoxalino--carboxamidaExample 3 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-N- (phenylmethoxy) -2-cruinoxaline-carboxamide
Fez-se uma suspensão de hidreto de sódio (2,49 g; - 30 -Sodium hydride (2.49 g;
15,6 mmoles) em DMF anidro (20 ml) e adicionou-se cloridrato de 0-benzil-hidroxi-amina (2,49 g; 15,6 mmoles) em uma porção. Agi tou-se a reacção durante 1 hora e adicionou-se uma solução contendo 7,7 mmoles do reagente preparado como descrito na prepara ção geral 1, solução A. Agitou-se a reacção a 25°C durante 4 dias. Verteu-se a reacção em gelo contendo HC1 6N e precipitou um sólido amarelo. Filtrou-se o sólido, lavou-se com agua e,em seguida, com acetonitrilo quente para proporcionar o hidroxaraa-to (2,23 g; 79% de rendimento)? p.f. 279-280°C.15.6 mmol) in anhydrous DMF (20 mL) and 0-benzylhydroxy amine hydrochloride (2.49 g, 15.6 mmol) was added in one portion. The reaction was stirred for 1 hour and a solution containing 7.7 mmol of the reagent prepared as described in Preparation 1, solution A was added. The reaction was stirred at 25 ° C for 4 days. The reaction was poured onto ice containing 6N HCl and a yellow solid precipitated. The solid was filtered, washed with water and then with hot acetonitrile to provide the hydroxamate (2.23 g, 79% yield). m.p. 279-280 ° C.
Analise elementar calculada para: C, 52,77? H, 3,04? N, 11,54 Encontrado: C, 52,51? H, 2,97? H, 11,73.Elemental analysis calculated for: C, 52.77; H, 3.04; N, 11.54. Found: C, 52.51; H, 2.97; H, 11.73.
Exemplo 4 N-(aminocarbonil)-6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-guinoxalino--carboxamidaExample 4 N- (aminocarbonyl) -6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-guinoxaline-carboxamide
Dissolveu-se 4,5-dicloro-l,2-£enilenodiamina (8,0 g? 45,2 mmoles) em etanol (300 ml) e água (30 ml). Dissolveu-se aloxano mono-hidratado (7,24 g? 45,2 mmoles) em etanol/água (30 ml:70 ml) e adicionou-se, gota a gota, â solução de diamina.Agi tou-se a reacção durante 20 horas e recolheu—se o precipitado por filtração. Fez-se uma pasta fluida deste produto impuro em DMF quente (banho de vapor) e filtrou-se. Lavou-se o sólido com água, acetonitrilo e éter dietílico para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (10,5 g? 77% de rendimento); p.f. <300°C.4,5-Dichloro-1,2-enylenediamine (8.0 g, 45.2 mmol) was dissolved in ethanol (300 ml) and water (30 ml). Alloxane monohydrate (7.24 g, 45.2 mmol) was dissolved in ethanol / water (30 ml: 70 ml) and added dropwise to the diamine solution. The reaction was stirred for 20 hours and the precipitate was collected by filtration. A slurry of this crude product was made into hot DMF (steam bath) and filtered. The solid was washed with water, acetonitrile and diethyl ether to give the title compound as a yellow solid (10.5 g, 77% yield); mp < 300 ° C.
Análise elementar calculada para C, 39,89? H, 2,01? N, 18,61? Cl, 23,55 Encontrado: C, 39,75? H, 1,87? N, 18,52? Cl, 23,64.Elemental analysis calculated for C, 39.89; H, 2.01; N, 18.61; Cl, 23.55 Found: C, 39.75; H, 1.87; N, 18.52; Cl, 23.64.
Exemplo 5 * 6,7-diclogo-3,4-di-hidro-3-oxo-E-[[fenilmetil)-amino]carbonil]-! -carboxamida - 31 -Example 5 * 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-E - [[phenylmethyl) amino] carbonyl] carboxamide
Adicionou-se cianato de sódio (1,0 g; 15,3 mmo les) a uma solução contendo 3,35 nimoles do reagente preparado como descrito na preparação geral 1, solução A. Agitou-se a re-acgão a 25°C durante 18 horas. Removeu-se o solvente por vácuo a 60°C e fez-se uma pasta fluida do resíduo sólido em clorofórmio e filtrou-se para proporcionar uma preparação impura conten do o isocianato de acilo. Secou-se o sólido ao ar durante a noi te, fez-se uma suspenção em DMF seco e adicionou-se benzilamina (2,06 ml, 18,9 mmoles). Agitou-se a reacção a 65°C durante 18 horas e depois verteu-se em água e ajustou-se o pil a 7, Filtrou -se o produto impuro para proporcionar um produto impuro (0,71 g) contendo a benzilamida como o componente principal. Acidificou-se ainda o licor mãe « pH 2 e filtrou-se o sólido amarelo para proporcionar um produto impuro (0,70 g) contendo o composto em epígrafe como o componente principal. Cristalizou-se este segundo sólido a partir de DMF/ãgua para proporcionar o produto como um sólido esbranquiçado (0,67 g; 44% de rendimento); p.f. 292-295°C. ,_EL 0Cl0Bí „0-: 17 12 243 14,32; Cl, 18,32 14,14; Cl, 18,03Sodium cyanate (1.0 g, 15.3 mmol) was added to a solution containing 3.35 mmol of the reagent prepared as described in General Preparation 1, solution A. The reaction was stirred at 25 ° C for 18 hours. The solvent was removed by vacuum at 60 ° C and the slurry was slurried in chloroform and filtered to give an impure preparation containing the acyl isocyanate. The solid was dried in air overnight, suspended in dry DMF, and benzylamine (2.06 mL, 18.9 mmol) was added. The reaction was stirred at 65 ° C for 18 hours, then poured into water and the pad was adjusted to pH 7. The crude product was filtered to give a crude product (0.71 g) containing the benzylamide as the main component. The mother liquor pH 2 was further acidified and the yellow solid filtered to give a crude product (0.70 g) containing the title compound as the major component. This second solid was crystallized from DMF / water to afford the product as an off-white solid (0.67 g, 44% yield); mp 292-295 ° C. , 1224-243, 1432; Cl, 18.32 14.14; Cl, 18.03
Análise elementar calculada para C C, 52,19; H, 3,09; N, Encontrado: C, 52,12; H, 3,27; N,Elemental analysis calculated for C₂ 52H₂ 52O,: C, 52.19; H, 3.09; N, Found: C, 52.12; H, 3.27; N,
Exemplo 6 6,7-dicloro-3,4-hidro-3-oxo-K- [ (f enil-amino) -carbonil] -2-quino-xalino-carboxamidaExample 6 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-N - [(phenylamino) carbonyl] -2-quinolinecarboxamide
Passo 1 3,6,7-tricloro-2-quinoxalilo-carboxalito de etiloStep 1 Ethyl 3,6,7-trichloro-2-quinoxalyl carboxalit
Fez-se uma suspensão de 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3--oxo-2-quinoxalilo-carboxilato de etilo (36,0 g; 0,125 mmoles) em tolueno (50 ml) e adicionou-se DMF (12,5 ml) e cloreto de tio nilo (12,5 ml; 0,17 moles). Aqueceu-se a reacção ao refluxo durante 2 horas e a solução tornou-se de cor púrpura escura. Arre £eceu-se a reacção e removeu-se o tolueno sob pressão reduzida. - 32 -Ethyl 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalylcarboxylate (36.0 g, 0.125 mmol) was suspended in toluene (50 ml) was added DMF (12.5 ml) and thionyl chloride (12.5 ml, 0.17 mol). The reaction was refluxed for 2 hours and the solution turned dark purple. The reaction was quenched and the toluene was removed under reduced pressure. - 32 -
Submeteu-se o material impuro a cromatografia em gel de sílica eluída com cloreto de metileno. Isolou-se o composto em epígrafe como um solido cor de rosa (35,5 gj rendimento de 93%)* Preparou-se uma amostra analítica por recristalização a partir de hexano; p.£. 102-104°C.The crude material was subjected to silica gel chromatography eluted with methylene chloride. The title compound was isolated as a pink solid (35.5 g, 93% yield). An analytical sample was prepared by recrystallization from hexane; p. 102-104 ° C.
Analise elementar calculada para CHH7C13N2°2: C, 43,24; H, 2,31; K, 9,17. Encontrado: C, 43,23; H, 2,23; N, 8,89.Elemental analysis calculated for CH 2 Cl 3 N 2 O 2: C, 43.24; H, 2.31; N, 9.17. Found: C, 43.23; H, 2.23; N, 8.89.
Passo 2Step 2
Carboxilato de 6,7-dicloro-3-metoxi-2-quinoxalino6,7-Dichloro-3-methoxy-2-quinoxaline carboxylate
Adicionou-se sodio metálico em pequenas unidades a MeOH anidro (1500 ml) e arrefeceu-se a solução de metóxido de só dio resultante a 25°C. Adicionou-se carboxilato de etil-3,6,7--tricloro-2-quinoxalino (36,4 g; 0,119 moles) e agitou-se a re-acção durante 18 horas. Adicionou-se água (50 ml) e agitou-se a reacção durante 3 horas a 25°C. Concentrou-se o solvente sobre pressão reduzida até um terço do seu volume original e adicifi-cou-se a pasta fluida a pH 2 com ácido clorídrico a 25°C. Agi-tou-se a mistura durante 30 minutos e filtrou-se o sólido para proporcionar o qcido como um sólido cinzento (30,8 g; 95%deren dimento); p.f* 181-182°C. 10H6Cl2H2O3 , 10,26. , 10,24.Sodium metal was added in small units to anhydrous MeOH (1500 mL) and the resulting sodium methoxide solution was cooled to 25 ° C. Ethyl-3,6,7-trichloro-2-quinoxaline carboxylate (36.4 g, 0.119 mol) was added and the reaction was stirred for 18 hours. Water (50 ml) was added and the reaction was stirred for 3 hours at 25 ° C. The solvent was concentrated under reduced pressure to one third of its original volume and the slurry was added to pH 2 with hydrochloric acid at 25 ° C. The mixture was stirred for 30 minutes and the solid filtered to give the acid as a gray solid (30.8 g, 95% yield); mp 181-182 ° C. 10H 6 Cl 2 H 2 O 3, 10.26. , 10.24.
Análise elementar calculada para CElemental analysis calculated for C
C, 43,98; H, 2,21; N Encontrados C, 43,92; H, 2,02; NC, 43.98; H, 2.21; N Found: C, 43.92; H, 2.02; N
Passo 3 6,7-dicloro-3-metoxi-2-quinoxalino-carboxamidaStep 3 6,7-dichloro-3-methoxy-2-quinoxaline-carboxamide
Fez-se uma suspensão de carboxilato de 6,7-di-cloro-3-metoxi-2-quinoxalino (16,38 g; 0,06 moles) em cloreto de metileno e adicionou-se cloreto de oxalilo (6,24 ml; 0,072 . moles) e DI-1F (2 gotas). Agitou-se a reacção durante 18 horas e * removeu-se o cloreto de metileno sob pressão reduzida. Dissol- - 33 -A suspension of 6,7-dichloro-3-methoxy-2-quinoxaline carboxylate (16.38 g, 0.06 mol) in methylene chloride was added and oxalyl chloride (6.24 ml , 0.072 mol) and DI-1F (2 drops). The reaction was stirred for 18 hours and the methylene chloride was removed under reduced pressure. Dissol.
veu-se o cloreto ácido impuro em TMF anidro (500 ml) e fez-se borbulhar amónia gasosa através da reacção durante 1 hora. Agitou-se depois a reacção durante 18 horas a 25°C. Verteu-se a re acção em água e recolheu-se o precipitado por filtração parapro porcionar a amida como um sólido esbranquiçado (14,41 g; 88% de rendimento); p.f. 236-241°C.the crude acid chloride was purged with anhydrous TMF (500 ml) and gaseous ammonia was bubbled through the reaction for 1 hour. The reaction was then stirred for 18 hours at 25 ° C. The reaction was poured into water and the precipitate was collected by filtration to afford the amide as an off-white solid (14.41 g, 88% yield); 236-241 ° C.
Análise elementar calculada para : C, 44,14; H, 2,59; N, 15,44.Elemental analysis calculated for: C, 44.14; H, 2.59; N, 15.44.
Encontrado: C, 44,07; H 2,60; N, 15,33.Found: C, 44.07; H 2.60; N, 15.33.
Passo 4 6,7-dicloro-3-metoxi-N-£(fenilamino)carbonil]-2-quinoxalino--carboxamidaStep 4 6,7-dichloro-3-methoxy-N- (phenylamino) carbonyl] -2-quinoxaline carboxamide
Dissolveu-se 6,7-dicloro-3-metoxi-2-quinoxali-no-carboxamida (1,75 g; 0,0064 moles) em tolueno (500 ml) e adi cionou-se isocianato de fenilo (1,19 g; 0,01 moles). Fez-se o refluxo da reacção durante 24 horas e extraiu-se a camada de to lueno com água, secou-se (MgSO^), filtrou-se e concentrou-se. Submeteu-se o produto impuro a cromatografia em gel de sílica eluída com CH2Cl2/MeOH (95,5) para produzir a acil-ureia (1,44 g; 58% de rendimento). Recristalizou-se uma amostra a aprtir de CH2C12/TMF para proporcionar uma amostra analítica. 17H12C12N4°3s , 14,32. , 14,16.6,7-Dichloro-3-methoxy-2-quinoxalinecarboxamide (1.75 g, 0.0064 mol) in toluene (500 ml) was dissolved and phenyl isocyanate (1.19 g 0.01 mol). The reaction was refluxed for 24 hours and the toluene layer was extracted with water, dried (MgSO4), filtered and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel eluting with CH 2 Cl 2 / MeOH (95.5) to give the acyl urea (1.44 g, 58% yield). A sample was recrystallized from CH 2 Cl 2 / TMF to provide an analytical sample. 17H 12 Cl 2 N 4 O 3 S, 14.32. , 14.16.
Análise elementar calculada para C C, 52,19; H, 3,09; N Encontrado: C, 52,10; H, 2,79; NElemental analysis calculated for C₂ 52H₂ 52O,: C, 52.19; H, 3.09; N Found: C, 52.10; H, 2.79; N
Passo 5 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-N-£(fenilamino)-carbonil]-2-crai noxalino-carboxamidaStep 5 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-N- (phenylamino) carbonyl] -2-pyrazoxalinecarboxamide
Dissolveu-se 6,7-dicloro-3-metoxi-N-£(fenilami no)carbonil]-2-quinoxalino-carboxamida (1,25 g; 0,0032 moles) em cloreto de metileno (200 ml) e adicionou-se iodeto de trime-• tilsililo. Agitou-se a reacção a 25°C durante 18 horas. Verteu-! -se a mistura de reacção em bissulfito de sódio a 5% e agitou- - 34 -6,7-Dichloro-3-methoxy-N- (phenylamino) carbonyl] -2-quinoxalinecarboxamide (1.25 g, 0.0032 mol) was dissolved in methylene chloride (200 ml) was triethylsilyl iodide. The reaction was stirred at 25 ° C for 18 hours. Verteu-! The reaction mixture was partitioned between 5% sodium bisulfite and
-se durante 10 minutos. Filtraram-se as duas camadas para produzir um solido impuro. Dissolveu-se o sólido num mínimo de DMF, agitou-se sobre carvão e filtrou-se através de um enchimento de Celite. Diluiu-se a solução amarelo-brilhante com EtOH de modo a que a composição da solução fosse aproximadamente EtOH/DMF (2:1). Adicionou-se água até à turvação, arrefeceu-se a solução a 5°C e filtrou-se para produzir o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,21 g; rendimento de 17%)j p.f. < 300°C.for 10 minutes. The two layers were filtered to produce a crude solid. The solid was dissolved in a minimum of DMF, stirred on charcoal and filtered through a pad of Celite. The bright yellow solution was diluted with EtOH so that the solution composition was approximately EtOH / DMF (2: 1). Water was added to the turbidity, the solution cooled to 5øC and filtered to give the title compound as a yellow solid (0.21 g, 17% yield), m.p. 300 ° C.
Analise elementar calculada para C*η01οΝ^0,: H, 14,85. N, 14,83. C, 50,95; H, 2,67;Elemental analysis calculated for C ηH01ΝNΝO:: H, 14.85. N, 14.83. C, 50.95; H, 2.67;
Encontrados C, 50,73; H, 2,56;Found: C, 50.73; H, 2.56;
Exemplo 7 N-acetil-6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxa-midaExample 7 N-acetyl-6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxamide
Passo 1Step 1
Acido 6,7-dicloro-3-(2-propeniloxi)-2-cru inoxalino-carboxílico6,7-Dichloro-3- (2-propenyloxy) -2-chloro-2-carboxylic acid
Adicionou-se sódio metálico (2,28 g; 0,122 moles) em pequenas unidades em álcool alilico (150 ml) durante um período de 20 minutos. Arrefeceu-se a solução de aliloxi a 25°C e adicionou-se 3,6,7-tricloro-2-quinoxalino-carboxilato de etilo numa porção. Dissolveu-se o sólido na solução, rapidamente, e depois formou-se um precipitado. Agitou-se a reacção a 25°C durante 18 horas e adicionou-se água (60 ml) e agitou-se a reacção durante mais quatro horas. Removeu-se o álcool alilico sob pressão reduzida e adicionou-se água (100 ml). Acidificou-se a reacção a pH 2 com ácido clorídrico 6N. Formou-se um precipitado que se filtrou e lavou com água para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido cor de púrpura pálido (6,58 g; 85% de rendimento); p.f. 160-161°C.Sodium metal (2.28 g, 0.122 mol) was added in small units in allylic alcohol (150 ml) over a period of 20 minutes. The allyloxy solution was cooled to 25 ° C and ethyl 3,6,7-trichloro-2-quinoxaline carboxylate was added in one portion. The solid was dissolved in the solution rapidly, and then a precipitate formed. The reaction was stirred at 25 ° C for 18 hours and water (60 ml) was added and the reaction stirred for another four hours. The allylic alcohol was removed under reduced pressure and water (100 ml) was added. The reaction was acidified to pH 2 with 6N hydrochloric acid. A precipitate formed which was filtered and washed with water to provide the title compound as a pale purple solid (6.58 g, 85% yield); m.p. 160-161 ° C.
Análise elementar calculada para C12HgCl2N2O3*0,15H2O: C, 47,76; H, 2,77; N, 2,98.Calc'd for C 12 H 12 Cl 2 N 2 O 3 · 0.15H 2 O: C, 47.76; H, 2.77; N, 2.98.
Encontrados C, 45,57; H, 2,77; N, 9,11. - 35 -Found: C, 45.57; H, 2.77; N, 9.11. - 35 -
Passo 2 6,7-dicloro-3- (2-propeniloxi) -2-quinoxalina-carboxamidaStep 2 6,7-dichloro-3- (2-propenyloxy) -2-quinoxaline-carboxamide
Fez-se uma suspensão de carboxilato de 6,7-dicloro--3-[(1-propil—2-eno)oxiJ—2—quinoxalina (5,0 G; 0,0167 moles) em cloreto de metileno e adicionou-se cloreto de oxalilo (1,75 ml; 0,02 moles) e DMF (2 gotas). Ãgitou-se a reacção durante 4 horas e removeu-se o cloreto de metileno sob pressão reduzida. Bis solveu-se o cloreto ácido impuro em TMF anidro (150 ml) e fez--se borbulhar amónia gasosa através da reacção durante 30 minutos. Agitou-se depois a reacção durante 18 a 25°C. Verteu-se a reacção em ãgua e recolheu-se o precipitado por filtração para proporcionar a amida como um sólido esbranquiçado (4,57 g; 95% de rendimento): p.f. 185-186°C.A suspension of 6,7-dichloro-3 - [(1-propyl-2-ene) oxy] -2-quinoxaline carboxylate (5.0 g, 0.0167 mol) in methylene chloride was added, was added oxalyl chloride (1.75 ml, 0.02 mol) and DMF (2 drops). The reaction was stirred for 4 hours and the methylene chloride was removed under reduced pressure. The crude acid chloride was dissolved in anhydrous TMF (150 ml) and gaseous ammonia was bubbled through the reaction for 30 minutes. The reaction was then stirred for 18 to 25 ° C. The reaction was poured into water and the precipitate collected by filtration to give the amide as an off-white solid (4.57 g, 95% yield): mp 185-186 ° C.
Análise elementar calculada para C^H^Cl^O^ C, 52,96; H, 4,44) N, 12,35.Calc'd for C 12 H 14 ClN 4 O 4: C, 52.96; H, 4.44) N, 12.35.
Encontrado: 0, 51,53, H, 4,26; N, 12,04*Found: C, 51.53; H, 4.26; N, 12.04 *
Passo 3 [16,7-dicloro-3-(2-propeniloxi)-2-cuinoxalinil]carbonillcarba-mato de etiloStep 3: Ethyl [16,7-dichloro-3- (2-propenyloxy) -2-quinoxalinyl] carbonylcarbamate
Aqueceu-se dicloro-3-(2-propeniloxi)-2-quinoxalino--carboxamida (0,5 g; 1,68 mmoles) e pirocarbonato de dietilo (20 ml) a 140°C durante 18 horas. Removeu-se o carbonato sob pressão reduzida e submeteu-se o produto impuro a cromatografia em coluna de gel de sílica eluída com cloreto de metileno. 0 pro duto eluído como um óleo claro solidificou-se depois de repouso (0,32 g; 51% de rendimento).Dichloro-3- (2-propenyloxy) -2-quinoxalinecarboxamide (0.5 g, 1.68 mmol) and diethyl pyrocarbonate (20 mL) were heated at 140 ° C for 18 hours. The carbonate was removed under reduced pressure and the crude product was subjected to silica gel column chromatography eluted with methylene chloride. The product eluted as a clear oil solidified on standing (0.32 g, 51% yield).
Passo 4 [ [ 6,7-dicloro~3,4-di-hidro-3-oxo-2-cpiinoxalinil] carbonil] carba-mato de etiloStep 4 Ethyl [[6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-cpiinoxalinyl] carbonyl] carbamate
Bissolveu-se 6,7-dicloro-3-£(l-propil-2-eno)oxi]-N- - 36 -6,7-Dichloro-3 - [(1-propyl-2-ene) oxy] -N-
-(etoxi-carbonil)-2-quinoxalino-carboxamida (0,32 g; 0,97 amoles) em THF (18 ml) e água (2 ml) e cloreto de tris-(trifenil-fosfina)rôdio (30 mg). Fez-se o refluxo da reacção durante 30 minutos, arrefeceu-se e filtrou-se através do enchimento da Ce-lite. Removeu-se o THF sob pressão reduzida e recristalizou-se o produto impuro a partir de acetato de etilo para proporcionar o composto em epígrafe como um sélido amarelo (80 mg).- (ethoxycarbonyl) -2-quinoxaline carboxamide (0.32 g, 0.97 mmol) in THF (18 mL) and water (2 mL) and tris (triphenylphosphine) . The reaction was refluxed for 30 minutes, cooled and filtered through the celite pad. The THF was removed under reduced pressure and the crude product recrystallized from ethyl acetate to give the title compound as a yellow solid (80 mg).
Exemplo 8 N-acetil-6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxa-midaExample 8 N-Acetyl-6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxamide
Passo 1 N-acetil-6,7-dicloro-3-(2-propeniloxi)-2-quinoxalilo-carboxa-midaStep 1: N-Acetyl-6,7-dichloro-3- (2-propenyloxy) -2-quinoxalyl carboxamide
Fez-se uma suspensão de 6,7-dicloro-3-(2-propenilo-xi)-2-quinoxaliao-carbaxamida (1,2 g; 0,004 moles) em anidrido acético e aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas. Arrefeceu-se a reacção e removeu-se o anidrido acético sob pressão reduzida a 60°C. Recristalizou-se o sólido impuro a partir de tolueno para proporcionar a imida como um sólido de cor beje (0,58 g; 43% de rendimento),6,7-Dichloro-3- (2-propenyl-xy) -2-quinoxalia-carbaxamide (1.2 g, 0.004 mol) was suspended in acetic anhydride and heated to reflux for 18 hours. The reaction was cooled and acetic anhydride was removed under reduced pressure at 60 ° C. The crude solid was recrystallized from toluene to give the imide as a beige-colored solid (0.58 g, 43% yield),
Análise elementar calculada para C14H10Cl2N3O3: C, 49,58* H, 2,97f N, 12,39.Elemental analysis calculated for C 14 H 10 Cl 2 N 3 O 3: C, 49.58; H, 2.97; N, 12.39.
Encontraso; C, 49,32* H, 3,19; N, 12,29.I find; C, 49.32; H, 3.19; N, 12.29.
Passo 2 N-acetil-6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxa-midaStep 2: N-Acetyl-6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxamide
Dissolveu-se N-acetil-6,7-dicloro-3- (2-propeniloxi)--2-quinoxalilo-carboxamida (0,50 g; 1,47 mmoles) era EtOH (18 ml) e água (2 ml) e cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio (50 mg). • Fez-se o refluxo da reacção durante 30 minutos e precipitou ura sólido amarelo que se filtrou a partir da reacção enquanto se - 37 -N-Acetyl-6,7-dichloro-3- (2-propenyloxy) -2-quinoxalylcarboxamide (0.50 g, 1.47 mmol) was dissolved in EtOH (18 mL) and water (2 mL) and tris (triphenylphosphine) rhodium chloride (50 mg). The reaction was refluxed for 30 minutes and a yellow solid was precipitated which was filtered from the reaction,
aquecia. Cristalizou-se o sólido a partir de DMF/água para produzir o composto em epígrafe como um sólido amarelo brilhante (0,22 g; 39% de rendimento); p.f. 297-300°C. análise elementar Calculada para C^Cl^Oji C, 44,03; H, 2,35; N, 14,00.heating. The solid was crystallized from DMF / water to give the title compound as a bright yellow solid (0.22 g, 39% yield); mp 297-300 ° C. Calc'd for C 20 H 13 N 4 O 3: C, 44.03; H, 2.35; N, 14.00.
Encontrado: C, 43/76; H, 2f32; M, 13,85.Found: C, 43/76; H, 2.32; M, 13.85.
Exemplo 9Example 9
Acido 6/7-dicloro-3 , 4-di-hidro-3-oxo-2-(metoxicarbonil)-hidrazi-da-2-quinoxalino-carboxílico à uma solução de metilcarbazato (3,5 g, 38/6 rnmoies) em DMF seco (50 ml) adicionou-se uma solução contendo 7,72 moles do reagente preparado como descrito na preparação gç ral 1, solução A. Agitou-se a reacção a 25°C durante 4 dias e verteu-se em ãgua (50 ml)· Tornou-se a solução ácida com HC1 6N a pH 2. Recolheu-se o precipitado e absorveu-se DMF quente. Tra tou-se a solução de DMF com carvão e filtrou-se. Arrefeceu-se a solução e diluiu-se com um volume igual de água. Recolheu-se o sólido amarelo por filtração e lavou-se com acetonitrilo segui do por éter dietílico para proporcionar o composto era epígrafe (2,56 g; 100% de rendimento); p.f. 333-340°C (decompóe-se).6,7-Dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2- (methoxycarbonyl) hydrazide-2-quinoxalinecarboxylic acid is added to a solution of methylcarbazate (3.5 g, 38/6 mmol) in dry DMF (50 ml) was added a solution containing 7.72 mol of the reagent prepared as described in Preparation 1, solution A. The reaction was stirred at 25 ° C for 4 days and poured into water ( 50 ml). The acid solution was made up with 6N HCl at pH 2. The precipitate was collected and hot DMF was absorbed. The DMF solution was treated with charcoal and filtered. The solution was cooled and diluted with an equal volume of water. The yellow solid was collected by filtration and washed with acetonitrile followed by diethyl ether to give the title compound (2.56 g, 100% yield); m.p. 333-340 ° C (decomposes).
Análise elementar calculada para cnHgK4°4C12s C, 39,9; H, 2,44; N, 16,92; Cl, 21,41.Elemental analysis calculated for C 19 H 28 K 4 O 4 Cl 2: C, 39.9; H, 2.44; N, 16.92; Cl, 21.41.
Encontrado: C, 39,52; H, 2,29; H, 16,86; Cl, 21,94.Found: C, 39.52; H, 2.29; H, 16.86; Cl, 21.94.
Exemplo 10Example 10
Acido 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2- (fenil-sulfonil) -hidrazi-da-2-guinoxalina-carboxilico6,7-Dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2- (phenylsulfonyl) hydrazide-2-guinoxaline carboxylic acid
Solução B: a uma suspensão de hidreto de sódio (1,5 g; 38,6 mmo les) (dispersão a 60% em óleo mineral) em DMF seco (20 ml) adicionou-se benzeno-sulfonil-hidrazida (6,65 g; 38,6 mmoles). Agitou-se a reacção a 25°C durante - 38 -Solution B: To a suspension of sodium hydride (1.5 g, 38.6 mmol) (60% dispersion in mineral oil) in dry DMF (20 ml) was added benzenesulphonylhydrazide (6.65 g, 38.6 mmol). The reaction was stirred at 25 ° C for 24 hours.
1 hora e adicionou-se uma solução contendo 7,72 mmoles do reagen te preparado como descrito na preparação geral 1, solução & ã solução B, Agitou-se esta solução a 90°G durante 24 horas e depois verteu-se em água (500 ml). Tornou-se a solução ácida a pH 2 com HC1 6ΙΊ. Recolheu-se o sólido e recristalizou-se duas vezes a partir de DMF quente/água, lavou-se com acetonitrilo e, em seguida, com éter dietílico e depois secou-se a 137 C sob vácuo para proporcionar o composto em epígrafe (1,44 g; 45% de rendimento) como um sólido amarelo; p.f. 283°C.1 hour and a solution containing 7.72 mmol of the reaction prepared as described in General Preparation 1, solution & To solution B, this solution was stirred at 90 ° C for 24 hours and then poured into water (500 ml). The solution was made acidic to pH 2 with 6N HCl. The solid was collected and recrystallized twice from hot DMF / water, washed with acetonitrile and then with diethyl ether and then dried at 137 ° C under vacuum to provide the title compound (1 , 44 g, 45% yield) as a yellow solid; m.p. 283 ° C.
Análise elementar calculada para C, ^EL _?! = .C1~S: “ 15 10 4 4 2 C, 43,6; H, 2,44; N, 13,56; Cl, 17,16.Elemental analysis calculated for C14 H14 N4 O4. = .C1-S: 15 10 4 4 2 C, 43.6; H, 2.44; N, 13.56; Cl, 17.16.
Encontrado: C, 43,23; B, 2,26; N, 13,80; Cl, 17,69.Found: C, 43.23; B, 2.26; N, 13.80; Cl, 17.69.
Exemplo 11 N-benzoil-6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxa-midaExample 11 N-benzoyl-6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxamide
Solução B: a uma suspensão de hidreto de sódio (0,93 g; 23,2 mmoles) (dispersão a 60% em óleo mineral) em DMF seco (20 ml) adicionou-se benzamida (2,81 g; 23,2 irrnio-les). Agitou-se a solução a 25°C durante 1 hora. Adi cionou-se uma solução contendo 7,72 mmoles do reagen te preparado como descrito na preparação geral 1, so lução A â solução B. Agitou-se a reacgão a 25°C durante 24 horas e verteu-se a solução em ãgua (500 ml). Tornou-se a solução ácida a pH 2 com HC1 6». Reco-lheu-se o sólido e absorveu-se em DMF quente. Tratou -se a solução de DMF com carvão e filtrou-se. Arrefe ceu-se.a solução e diluiu-se com um volume igual de ãgua. Recolheu-se o sólido amarelo, lavou-se com ace tonitrilo e, em seguida, com éter dietílico para pro porcionar o composto em epígrafe (1,09 g; 39% de ren dimento) como um sólido amarelo? p.f. 302°C (decompõe-se) . . Análise elementar calculada para ClgHgH303Cl2; - 39 -To a suspension of sodium hydride (0.93 g, 23.2 mmol) (60% dispersion in mineral oil) in dry DMF (20 mL) was added benzamide (2.81 g, 23.2 mmol) irrnio-les). The solution was stirred at 25 ° C for 1 hour. A solution containing 7.72 mmol of the reaction prepared as described in General Preparation 1, solution A was added to solution B. The reaction was stirred at 25 ° C for 24 hours and the solution was poured into water ( 500 ml). The acid solution was made pH 2 with 6N HCl. The solid was collected and absorbed in hot DMF. The DMF solution was treated with charcoal and filtered. The solution was cooled and diluted with an equal volume of water. The yellow solid was collected, washed with acetonitrile and then with diethyl ether to provide the title compound (1.09 g, 39% yield) as a yellow solid: m.p. 302 ° C (decomposes). . Elemental analysis calculated for C 19 H 28 Cl 3 Cl 2; - 39 -
C, 53,06; Η, 2,5; N, 11,6; Cl, 19,58. BncontradoíC, 52,65; H, 2,28; N, 11,79; Cl, 19,78.C, 53.06; Η, 2.5; N, 11.6; Cl, 19.58. Found: C, 52.65; H, 2.28; N, 11.79; Cl, 19.78.
Exemplo 12 6,7-dicloro-3-hidroxi-N-(1-piperidinilcarbonil)-2-guinoxaliRO· -carboxamidaExample 12 6,7-dichloro-3-hydroxy-N- (1-piperidinylcarbonyl) -2-guinoxyalkyl) carboxamide
Solução B: A uma suspensão de hidreto de sódio (0,39 g; 23,2 mraoles) (dispersão a 60% era óleo minera!) em DMF seco (20 ml) adicionou-se l-piperidino-carboxamida (2,97 g; 23,2 ramoles). Agitou-se a solução a 60°C du rante 0,5 horas. Adicionou-se uma solução contendo 0,00772 moles do reagente preparado como descrito na preparação geral 1, solução A, â solução B. Agitou--se esta a 60°C durante 3 dias. Verteu-se a solução era ãgua (500 ra-1) a tornou-se a solução ácida cora HC1 6N a pH 2..Recolheu-se o sólido e absorveu-se em DMF quente. Tratou-se a solução DMF com carvão e filtrou -se. Arrefeceu-se a solução e diluiu-se com um volume igual de ãgua. Recolheu-se o sólido amarelo, lavou-se com acetonitrilo e em seguida cora éter dietí-lico para proporcionar o composto em epígrafe (0,95 g; 33% de rendimento) como um sólido amarelo; p.f. 277-278°C.Solution B: To a suspension of sodium hydride (0.39 g, 23.2 mmol) (60% dispersion was mineral oil) in dry DMF (20 mL) was added 1-piperidine carboxamide (2.97 g, g; 23.2 mmol). The solution was stirred at 60 ° C for 0.5 hour. A solution containing 0.00772 moles of the reagent prepared as described in General Preparation 1, solution A, was added to solution B. This was stirred at 60 ° C for 3 days. The solution was water (500æl-1) and the acid solution was made with 6N HCl at pH 2 .. The solid was collected and absorbed in hot DMF. The DMF solution was treated with charcoal and filtered. The solution was cooled and diluted with an equal volume of water. The yellow solid was collected, washed with acetonitrile and then with diethyl ether to provide the title compound (0.95 g, 33% yield) as a yellow solid; mp 277-278 ° C.
Análise elementar calculada para C15H14N4° «Cl„: 3 2 C, 48,80; Hf 3,82; W, 15,17? O H 19,2 Encontrado: C, 48,59; H, 3,76; M, 14,92; Cl, 19,4.Calc'd for C 15 H 14 N 4 O • Cl 2: C, 48.80; H, 3.82; W, 15.17; Found: C, 48.59; H, 3.76; M, 14.92; Cl, 19.4.
Exemplo 13 6,7-dicloro-N-(dimetilamino)catbonil-3-hidroxi-2-quinoxalino--carboxamidaExample 13 6,7-dichloro-N- (dimethylamino) catbonyl-3-hydroxy-2-quinoxalinecarboxamide
Solução B: A uma suspensão de hidreto de sódio (0,93 g; 23,2 ramoles) (dispersão a 60% em óleo mineral) em DMF se- — 40 —Solution B: To a suspension of sodium hydride (0.93 g, 23.2 mmol) (60% dispersion in mineral oil) in DMF,
co <20 ml) adicionou-se 1,1-dimetilureia (2,04 g; 23,2 mmoles). Agitou-se a solução a 50°C durante 0,5 horas* Adicionou-se uma solução contendo 7,72 mmoles do reagente preparado, como descrito na preparação geral 1, solução A à solução B« Agitou-se esta a 60°C durante 3 dias. Verteu-se a solução em água (500 ml).Tor nou-se a solução acida a pH 2 cora HCl 6N. Recolheu-se o sólido e absorveu-se em DMF quente. Tratou-se a solução DMF com carvão e filtrou-se. Arrefeceu-se a solução e diluiu-se com um volume igual de água. Recolheu-se o solido amarelo, lavou-se com aceto nitrilo e em seguida com ãter dietílico para proporcionar o com posto era epígrafe (1,5 g; 50,8% de rendimento) como um sólido amarelo; p.f. 289-29Q°C.20 ml) was added 1,1-dimethylurea (2.04 g, 23.2 mmol). The solution was stirred at 50 ° C for 0.5 hour. A solution containing 7.72 mmol of the prepared reagent was added as described in General Preparation 1, solution A to solution B. This was stirred at 60 ° C for 3 days. The solution was poured into water (500 ml). The acid solution was acidified to pH 2 with 6N HCl. The solid was collected and absorbed in hot DMF. The DMF solution was treated with charcoal and filtered. The solution was cooled and diluted with an equal volume of water. The yellow solid was collected, washed with acetonitrile and then with diethyl ether to provide the title compound (1.5 g, 50.8% yield) as a yellow solid; m.p. 289-290 ° C.
Analise elementar'calculada para C12H10N4° 3C12 c, 43,79; H, 3,06; W, 17,02; Cl Encontrado; C, 43,76; H, 3,03; N, 16,95; Cl 21,54. 21,60.Calc'd for C 12 H 10 N 4 O 3 Cl 2, C, 43.79; H, 3.06; N, 17.02; Cl Found; C, 43.76; H, 3.03; N, 16.95; Cl, 21.54. 21.60.
Da mesma forma e de uma maneira anãlóga aos procedimentos das preparações gerais 1 a 3, mas utilizando os materiais de partida correspondentes apropriados, prepararam-se os compostos seguintes.In the same manner and in an analogous manner to the procedures of General Preparations 1 to 3, but using the appropriate corresponding starting materials, the following compounds were prepared.
Exemplo 14Example 14
Acido [E(6,7-dicloro-3,4-di-hiõro~3-oxo-2-guinoxalinil]-car bonil]amino- i±i -benzeno-acitico; rendimento de 9,8%, p.f. 244· -252°C (dec.).[E (6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-guinoxalinyl) carbonyl] amino] benzeneacetic acid: yield 9.8%, mp 244 ° -252 ° C (dec.).
Calculado; C, 52,06; H, 2,83; K, 10,71.Calculated; C, 52.06; H, 2.83; K, 10.71.
Encontrados C, 51,98; H, 2,89; N, 10,85.Found: C, 51.98; H, 2.89; N, 10.85.
Exemplo 15 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-N- (metil-sulfonil) -3-oxo-2-cruinoxali' no-carboxamida; 32% de rendimento; p.f. >355°C.Example 15 6,7-dichloro-3,4-dihydro-N- (methylsulfonyl) -3-oxo-2-cruinoxaline carboxamide; 32% yield; mp > 355 ° C.
Calculado: C, 35,73; H, 2,10; N, 12,50. * Encontrado; C, 35,74; E, 2,02; SJ, 12,27. - 41Calculated: C, 35.73; H, 2.10; N, 12.50. * Found; C, 35.74; E, 2.02; SJ, 12.27. - 41
Exemplo 16 6,7-dicloro-3,4"âi*-hiáro"N«*hiároxi"t3“Qxo»2-cniinoxalilo-carboxa· xnida; 44% de rendimento; p.f. ,)3O0OC.Example 16 6,7-dichloro-3,4 " -hydroxy "3-oxo-2-cyanooxalyl-carboxamide; 44% yield; m.p. 30 ° C.
Calculado: C, 39,44; XI, 1,84; 33, 15,33.Calculated: C, 39.44; XI, 1.84; 33, 15.33.
Encontrado: C, 39,22; H, 1,59; 8, 14,95.Found: C, 39.22; H, 1.59; 8, 14.95.
Exeiaplo 17 H- (butilsulfonll) -G, 7-dieloro-3,4~di~!iidro-3-oxo~2-quinoxalino~ -carboxamida; p.f. >295°C.Example 17 N- (Butylsulfonyl) -G, 7-dieloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxamide; mp > 295 ° C.
Calculado: C, 41,28; H, 3,45; N, 11,11.Calculated: C, 41.28; H, 3.45; N, 11.11.
Encontrado: C, 41,22; H, 3,22; 8, 11,22*Found: C, 41.22; H, 3.22; 8, 11.22 *
Exemplo 18 6.7- dicloro-3,4“-di-hidro-3>I-met.il-3‘-oxo-2-quinaxalino-carboxami- da; 95% de rendimento; p.f, >30Q°C.Example 18 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3? -Methyl-3'-oxo-2-quinaxaline-carboxamide; 95% yield; mp.> 308 ° C.
Calculado: C, 44,14; H, 2,59; N, 14,44.Calculated: C, 44.14; H, 2.59; N, 14.44.
Encontrado; C, 43,83; Η, 2,δ7; N, 15,10.Found; C, 43.83; Η, 2, δ7; N, 15.10.
Exemplo 19 6.7- aicloro-3,4~di“hidro~N~metoxi-3~oxo-2--quinoxalino~carbaxa~ mida; 67% de rendimento; p.f. 298-300°C.Example 19 6,7-Aichloro-3,4-dihydro-N-methoxy-3-oxo-2-quinoxaline carbaxamide; 67% yield; m.p. 298-300 ° C.
Calculado: C, 41,69; H, 2,45; 8, 14,59.Calculated: C, 41.69; H, 2.45; 8, 14.59.
Encontrado:C, 41,66; H, 2,37; H, 14,22.Found: C, 41.66; H, 2.37; H, 14.22.
Exemplo 20 6.7- dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxartiida; 94% de rendimento; p.f. >320°C.Example 20 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline carboxaride; 94% yield; mp > 320 ° C.
Calculado; C, 41,89; H, 1,95; 8, 16,28. . Encontrado; C, 41,62; H, 1,63; 8, 16,06. - 42 -Calculated; C, 41.89; H, 1.95; 8, 16.28. . Found; C, 41.62; H, 1.63; 8, 16.06. - 42 -
Exemplo 21 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3~oxo--N- (f&ni 1 ma-hlll -2-quinoxalino- -carboxamida; 86% de rendimento; p. £«>320°C Calculado: C, 55, 19? If, 3,13; Έ, 12,07. Encontrados C, 54, 97? H, 3,18? ΪΪ, 11,96.Example 21 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-N- (phenylmethyl) -2-quinoxalinecarboxamide, 86% yield; Found: C, 54.97; H, 3.18; N, 11.96. Found: C, 54.97;
Exemplo 22Example 22
Monocloridrato de 1-[(6,7-dicloro-3 , 4-di-hidro-3-oxa--2-quinoxa-linil)-carbonilj-4-(fenilmetil-piperazina; p.£. > 29G°C. (dec.).1 - [(6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxa-2-quinoxynyl) carbonyl] -4- (phenylmethyl-piperazine monohydrochloride, 296 ° C (dec.).
Calculados C, 52,94? H, 4,22; N, 12,35*Calc'd C, 52.94; H, 4.22; N, 12.35 *
Encontrados C, 52,59? H, 4,40; IS, 12,45.Found: C, 52.59; H, 4.40; IS, 12.45.
Exemplo 23Example 23
Acido [ [ (6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalinil) "carbo--nil3 araino-acético, éster 1,1-dimetilico; 74% de rendimento; p. f. > 300°C.[[(6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinyl) " carbonylamino-acetic acid, 1,1-dimethyl ester; 74% yield; P. f. > 300 ° C.
Calculado (com 0,25 H20): C, 47,83? E, 4,15? U, 11,16? Cl, 18,82.Calc'd (with 0.25 H2 O): C, 47.83; E, 4.15; N, 11.16; Cl, 18.82.
Encontrados C, 47,65? H, 4,05; Έ, 11,18; Cl, 18,04,Found: C, 47.65; H, 4.05; Έ, 11.18; Cl, 18.04,
Exemplo 24 N- £ (6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo~2-quinoxalinil) -carbonil] -glicina; 98% de rendimento? p.£. 285-306°C (dec.).Example 24 N- (6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinyl) carbonyl] glycine; 98% yield? p. 285-306 ° C (dec.).
Calculados C, 41,80? E, 2,23? IS, 13,29.Calc'd C, 41.80; E, 2.23? IS, 13.29.
Encontrado; C, 41,52; E, 2,04; IS, 13,14.Found; C, 41.52; E, 2.04; IS, 13.14.
Exemplo 25Example 25
Acido [ [ Π6,7-dicloro-3,4-di--hidro-»3--oxo~2~quinoxalinil) -carbonil] amino]acético; 62% de rendimento? p.£. 248-268°C (dec.)· . Calculados C, 39,78? H, 2,12; N, 12,65. ] Encontrados C, 39,71? H, 2,17? W, 13,09. - 43[[6,7-Dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinyl) carbonyl] amino] acetic acid; 62% yield? p. 248-268 ° C (dec.). Calc'd C, 39.78; H, 2.12; N, 12.65. ] Found: C, 39.71; H, 2.17; N, 13.09. - 43
Exemplo 26 6.7- dicloro-3,4-di-hidro-N-[(4-roetilfenil)sulfonil]-3-oxo-2--quinoxalilo-carboxamida; 43% de rendimento, p.f. 320°C.Example 26 6,7-dichloro-3,4-dihydro-N - [(4-methylphenyl) sulfonyl] -3-oxo-2-quinoxalylcarboxamide; 43% yield, m.p. 320 ° C.
Calculados C, 46,62; H, 2,69; N, 10,19; Cl, 17,20; S, 7,78Calc'd C, 46.62; H, 2.69; N, 10.19; Cl, 17.20; S, 7.78
Encontrado: C, 46,47; H, 2,61; N, 10,08; Cl, 17,33; S, 7,66.Found: C, 46.47; H, 2.61; N, 10.08; Cl, 17.33; S, 7.66.
Exemplo 27 6.7- dicloro-3,4-di-hidro-N- [ (2-cloro-5-nitrofenil) -sulfonil] -3--oxo-2-quinoxalino-carboxamida; 81% de rendimento; p.f. 340°C.Example 27 6,7-dichloro-3,4-dihydro-N - [(2-chloro-5-nitrophenyl) sulfonyl] -3-oxo-2-quinoxaline-carboxamide; 81% yield; mp 340 ° C.
Calculado; C, 37,72; H, 1,48; B, 11,73; Cl, 22,27; S, 6,71.Calculated; C, 37.72; H, 1.48; B, 11.73; Cl, 22.27; S, 6.71.
Encontrados C, 38,10; H, 1,52; H, 11,66; Cl, 22,01; S, 7,01.Found: C, 38.10; H, 1.52; H, 11.66; Cl, 22.01; S, 7.01.
Exemplo 28 6.7- dicloro-N-[(4-cloro-2-nitrofenil)sulfonil]-3,4-di-hidro-3--oxo-2-quinoxalino-carboxamida; 93% de rendimento; p.f. 330°C.Example 28 6,7-dichloro-N - [(4-chloro-2-nitrophenyl) sulfonyl] -3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline-carboxamide; 93% yield; mp 330 ° C.
Calculados C, 37,72; H, 1,48; N, 11,73; Cl, 22,27; S, 6,71.Calc'd C, 37.72; H, 1.48; N, 11.73; Cl, 22.27; S, 6.71.
Encontrado: C, 37,61; H, 1,28; N, 11,53; Cl, 22,27; S, 7,19.Found: C, 37.61; H, 1.28; N, 11.53; Cl, 22.27; S, 7.19.
Preparação 1 Ácido 3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxílicoPreparation 1 3,4-Dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylic acid
Dissolveu-se ácido 3-hidroxi-2-quinoxalino-car boxílico (10,0 g; 52,6 mmoles) em E^SO^ concentrado (150 ml) e arrefeceu-se num banho de gelo. Adicionou-se nitrato de potássio em pó (16,0 g; 178 mmoles), em porções, com agitação e permitiu-se que a reacção aquecesse durante a noite. De manhã verteu-se a reacção em 600 g de gelo e depois do gelo derreter fil trou-se o precipitado. Dissolveu-se o sólido em água em ebulição (1600 ml), filtrou-se a quente e depois arrefeceu-se e fil-trou-se o precipitado para proporcionar (7,5 g; 64%) do composto em epígrafe. A recristalização a partir de etanol/ãgua pro-• porcionou ácido 3,4-di-hidro-7-nitro-3-oxo-2-quinoxalino-carbo- - 44 -3-Hydroxy-2-quinoxalinecarboxylic acid (10.0 g, 52.6 mmol) was dissolved in concentrated N2 SO4 (150 mL) and cooled in an ice bath. Potassium nitrate powder (16.0 g, 178 mmol) was added portionwise with stirring and the reaction was allowed to warm overnight. In the morning the reaction was poured into 600 g of ice and after the ice melted the precipitate was filtered off. The solid was dissolved in boiling water (1600 ml), filtered hot and then cooled and the precipitate filtered to provide (7.5 g, 64%) of the title compound. Recrystallization from ethanol / water provided 3,4-dihydro-7-nitro-3-oxo-2-quinoxaline-carbo-
xílico como um solido amarelo.as a yellow solid.
Análise elementar calculado para 2 moles de h2Oí C, 39,89; H, 3,34; N, 15,51.Elemental analysis calculated for 2 moles of H2 O: C, 39.89; H, 3.34; N, 15.51.
Encontrados C, 39,89; H, 3,37; N, 15,30.Found: C, 39.89; H, 3.37; N, 15.30.
As preparações 2 e 3 são análogas âs da Patente Norte Americana 42646ÔG começando com os materiais de partida apropriados correspondentes.Preparations 2 and 3 are analogous to U.S. Patent 4,266,400 beginning with the corresponding appropriate starting materials.
Preparação 2 6-nitro-3,4~ai“hidro-3-oxo--quinoxalino-2-carboxilato de etilo? 52% de rendimento; p.£. 229°C.Preparation 2 Ethyl 6-nitro-3,4-dihydro-3-oxo-quinoxaline-2-carboxylate 52% yield; p. 229 ° C.
Calculados C, 50,16; H, 3,48; N, 15,78.Calc'd C, 50.16; H, 3.48; N, 15.78.
Encontrados C, 50,20; H, 3,45; N, 15,96.Found: C, 50.20; H, 3.45; N, 15.96.
Preparação 3Preparation 3
Acido 6-nitro-4-di-hidro-3-oxo-quinoxalino-2-carboxílico; 75% de rendimento; p.f. 270°C.6-Nitro-4-dihydro-3-oxo-quinoxaline-2-carboxylic acid; 75% yield; mp 270 ° C.
Calculados C, 45,97; H, 2,14; N, 17,87.Calc'd C, 45.97; H, 2.14; N, 17.87.
Encontrado: C, 45,82; H, 2,10; N, 17,75.Found: C, 45.82; H, 2.10; N, 17.75.
Exemplo 29 6.7- dicloro-3,4-ái-hidro-N-(2-tionil-sul£onil)-3-oxo-2-quinoxa-lino-carboxamida; 22% de rendimento; p.f. 320°C.Example 29 6,7-dichloro-3,4-dihydro-N- (2-thionylsulfonyl) -3-oxo-2-quinoxalinecarboxamide; 22% yield; mp 320 ° C.
Calculados C, 38,63; H, 1,25; N, 10,39; Cl, 17,54.Calc'd C, 38.63; H, 1.25; N, 10.39; Cl, 17.54.
Encontrados C, 38,75; H, 1,58; N, 10,29; Cl, 1771.Found: C, 38.75; H, 1.58; N, 10.29; Cl, 1771.
Exemplo 30 6.7- dicloro-3,4-di-hidro-N-(4-metoxifenil)-sulfonil]-3-oxo-2--quinoxalino-carboxamda; 45% de rendimento; p.£. 313°C. * Calculados Ç, 44,37; H, 2,59; N, 9,81; Cl, 16,56; S, 7,49. . Encontrados C, 44,75; H, 2,65; N, 9,74; Cl, 16,46; S, 7,72. - 45 -Example 30 6,7-dichloro-3,4-dihydro-N- (4-methoxyphenyl) sulfonyl] -3-oxo-2-quinoxaline-carboxamide; 45% yield; p. 313 ° C. Calculated: C, 44.37; H, 2.59; N, 9.81; Cl, 16.56; S, 7.49. . Found: C, 44.75; H, 2.65; N, 9.74; Cl, 16.46; S, 7.72. - 45 -
Exemplo 31Example 31
6.7-aiclQro-3,4-di-hidro-N- f 4-bromofenil) sulfonil] -3-ozo-2-CiCí-noxalino-carboxamida; 25% de rendimento; p.f* 330°C6.7-aza-3,4-dihydro-N- (4-bromophenyl) sulfonyl] -3-ozo-2-Cι-noxalinecarboxamide; 25% yield; m.p. 330Â ° C
Calculados C, 37,76; E, 1,69; E, 8,81; Cl, 14,86; Br, 16,75. Encontrados C, 38,93; E, 1,90; E, 8,42; Cl, 14,76; Êr, 17,03.Calc'd C, 37.76; E, 1.69; E, 8.81; Cl, 14.86; Br, 16.75. Found: C, 38.93; E, 1.90; E, 8.42; Cl, 14.76; N, 17.03.
Exemplo 32Example 32
6,7~dicloro-3,4~diHkidro-H-· (2-mettlfenil) sulfonil] -3-oxo-2~çui-noxalino-carboxaiaida; 21% de rendimento; p.f. 322°C.6,7-dichloro-3,4-dihydro-2H- (2-methylphenyl) sulfonyl] -3-oxo-2-oxo-noxalinecarboxamide; 21% yield; mp 322 ° C.
Calculados C, 46,62; E, 2,69; 11, 10,19; Cl, 17,20; S, 7,78. Encontrados C, 46,66; E, 2,63; li, 10,12; Cl, 17,28; S, 7,72.Calc'd C, 46.62; E, 2.69; 11, 10.19; Cl, 17.20; S, 7.78. Found: C, 46.66; E, 2.63; N, 10.12; Cl, 17.28; S, 7.72.
Exemplo 33 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-E-[(4-cloro£enil)sulfonil]-3-oxo-2-«qttinoxalino-carboxamiâa; 12% de rendimento; P.f. 335°C.Example 33 6,7-dichloro-3,4-dihydro-E - [(4-chlorophenyl) sulfonyl] -3-oxo-2-quinolinecarboxamide; 12% yield; Federal Police. 335 ° C.
Calculado: C, 41,64; H, 1,86; H, 9,71. Encontrados C, 41,41; H, 1,96; U, 9,62,Calculated: C, 41.64; H, 1.86; H, 9.71. Found: C, 41.41; H, 1.96; N, 9.62,
Exemplo 34 6,7”dicloro~3,4-di-nidro-3-oxQ-H-[£5-(2-piridinil)-2-tienil]--sulfonill -2-quinoxalino-carboxamida; 52% de rendimento; p,f, 325°C.Example 34 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-1H- [5- (2-pyridinyl) -2-thienyl] sulfonyl-2-quinoxaline-carboxamide; 52% yield; m.p. 325Â ° C.
Calculados C, 44,92; H, 2,09; B, 11,64.Calc'd C, 44.92; H, 2.09; B, 11.64.
Encontrados C, 45,49; H, 2,03; N, 11,21.Found: C, 45.49; H, 2.03; N, 11.21.
Exemplo 35 6,7"dicloro-3,4-di-hidra~3-oxo-N-[[3-(trifluoro-metil)-fenil]-sulfonil]-2-quinoxalino-carboxamida? 25% de rendimento; p.f. 31G-312°C. «··Example 35 6,7 "dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-N - [[3- (trifluoromethyl) -phenyl] sulfonyl] -2-quinoxaline-carboxamide; 25% yield; mp 31-31 ° C. «··
Calculado: C, 41,22; H, 1,73; B, 9,01; Cl, 15,21; F, 12,22 S, 6,89. - 46Calculated: C, 41.22; H, 1.73; B, 9.01; Cl, 15.21; F, 12.22 S, 6.89. - 46
Cl, 15,55? F, 18,82?Cl, 15.55; F, 18.82;
Encontrado: C, 41,10? H, 1,43? N, 9,12? S, 6,55.Found: C, 41.10; H, 1.43; N, 9.12; S, 6.55.
Exemplo 36 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-K- I (4-£luorof enil) -sulfonil] -2--quinoxalino-carboxamida; 33% de rendimento? p.f. 313-315°C.Example 36 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-N- (4-fluorophenyl) sulfonyl] -2-quinoxaline-carboxamide; 33% yield? m.p. 313-315 ° C.
Calculado: C, 43,29? H, 1,94? H, 10,10? Cl, 17,04? F, 4,56? S, 7,70, Encontrado: C, 43,07? H, 2,01? N, 3/97? Cl, 17,02? F, 7,40? S, 7,70.Calculated: C, 43.29; H, 1.94; H, 10.10; Cl, 17.04; F, 4.56; S, 7.70, Found: C, 43.07; H, 2.01; N, 3/97. Cl, 17.02; F, 7.40; S, 7.70.
Exemplo 37 6,7-dicloro-N- [ (2,3-di-hidro- (H-inden-5-il) sulfonil] -3,4-di-hi-dro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxamiâa; 22% de rendimento? p.f. 320-322°C.Example 37 6,7-dichloro-N - [(2,3-dihydro- (H-inden-5-yl) sulfonyl] -3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline- carboxamide, 22% yield, mp 320-322 ° C.
Calculado: C, 49,33? H, 2,99? N, 9,59? Cl, 16,18? S, 7,32. Encontrado: C, 49,46? H, 2,94? N, 9,68? Cl, 16,95? S, 7,31.Calculated: C, 49.33; H, 2.99; N, 9.59; Cl, 16.18; S, 7.32. Found: C, 49.46; H, 2.94; N, 9.68; Cl, 16.95; S, 7.31.
Exemplo 38 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-N-1 (3-clorof enil) sulfonil] -3-oxo-2-qui-noxalino-carboxamida? 64% de rendimento? p.f* 320°C.Example 38 6,7-dichloro-3,4-dihydro-N-1 (3-chlorophenyl) sulfonyl] -3-oxo-2-quinolinecarboxamide; 64% yield? mp 320 ° C.
Calculado: C, 41,64? H, 1,86? N, 9,71? Cl, 24,58? S, 7,41. Encontrado: C, 41,58? H, 1,87? N, 9,60? Cl, 24,90? S, 6,99.Calculated: C, 41.64; H, 1.86; N, 9.71; Cl, 24.58; S, 7.41. Found: C, 41.58; H, 1.87; N, 9.60; Cl, 24.90; S, 6.99.
Exemplo 39 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-H-[(2-clorofenil)sulfonil]-3-oxo-2- -quinoxalino-carboxamida ? 22% de rendimento? p. f. 317-318' °C. Calculado: C, 41,64? H, 1,86? H, 9,71? Cl, 24,58? s, 7,41. Encontrado: C, 41,63? H, 1,17? N, 9,82? Cl, 24,29? s, 7,91.Example 39 6,7-dichloro-3,4-dihydro-N - [(2-chlorophenyl) sulfonyl] -3-oxo-2-quinoxaline-carboxamide; 22% yield? P. f. 317-318 ° C. Calculated: C, 41.64; H, 1.86; H, 9.71; Cl, 24.58; s, 7.41. Found: C, 41.63; H, 1.17; N, 9.82; Cl, 24.29; s, 7.91.
Exemplo 40 - 47 -Example 40
H, 2,47; N, 9,37 H, 2,11; N, 9,39 Cl, 15,82; S, 7,15. Cl, 15,86; S, 7,10.H, 2.47; N, 9.37; H, 2.11; N, 9.39 Cl, 15.82; S, 7.15. Cl, 15.86; S, 7.10.
Calculados C, 50,91; Encontrado; C, 51,03;Calc'd C, 50.91; Found; C, 51.03;
Exemplo 41 6,7-dicloro-3,4~di-hidro-3-OXo-H-[(3-nitrofenil)-sulfonil]-2--quinoxalino-carboxaaida; 55% de rendimento; p.f. 325-327°C.Example 41 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-H - [(3-nitrophenyl) sulfonyl] -2-quinoxaline carboxamide; 55% yield; mp 325-327 ° C.
Calculado: C, 40,65; H, 1,82; N, 12,64; Cl, 16,00; S, 7,23. Encontrado: C, 40,42; H, 1,46; N, 12,55; Cl, 16,04; S, 7,56.Calculated: C, 40.65; H, 1.82; N, 12.64; Cl, 16.00; S, 7.23. Found: C, 40.42; H, 1.46; N, 12.55; Cl, 16.04; S, 7.56.
Exemplo 42 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-N-Ç(4-nitrofenil)-sulfonil]-2--“quinoxalino-carboxamida; 55% de rendimento; p.f. 316-319°C.Example 42 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-N- (4-nitrophenyl) sulfonyl] -2-quinoxalinecarboxamide; 55% yield; m.p. 316-319 ° C.
Calculado; C, 40,65; H, 1,82; N, 12,64; Cl, 16,00; S, 7,23. Encontrados C, 40,55; H, 1,66; N, 12,58; Cl, 16,40; S, 7,10.Calculated; C, 40.65; H, 1.82; N, 12.64; Cl, 16.00; S, 7.23. Found: C, 40.55; H, 1.66; N, 12.58; Cl, 16.40; S, 7.10.
Exemplo 43 6,7-dicloro-3,4-di~iiidro~3~oxo~N-· [ (2-nitrof enil) -sulfonil] -2--quinoxalino-carboxamida; 77% de rendimento; p.f. 313-317°C.Example 43 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-N - [(2-nitrophenyl) sulfonyl] -2-quinoxaline-carboxamide; 77% yield; m.p. 313-317 ° C.
Calculados C, 40,65; H, 1,82; 3$, 12,64; Cl, 16,00; S, 7,23 Encontrado: C, 40,74; H, 1,85; N, 12,40; Cl, 16,64; S, 6,81.Calc'd C, 40.65; H, 1.82; 3, 12.64; Cl, 16.00; S, 7.23 Found: C, 40.74; H, 1.85; N, 12.40; Cl, 16.64; S, 6.81.
Exemplo 44 6,7-diclorO"-3,4-di—liidro"3~oxo”N-· [ (2,4,6-tris (l-raetil-ecil) £e-nil] sulfonil] -2-quino:calino-carboxainida; 12% de rendimento; p. £. 289°C.Example 44 6,7-Dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-N - [(2,4,6-tris (1-methylethyl) ethyl] sulfonyl] -2- quinoline: hexane-carboxamide, 12% yield, mp 289 ° C.
Calculado: C, 54,96; H, 5,19; H, 8,01; Cl, 13,52; S, 6,11. Encontrado: C, 54,71; a, 5,04; N, 8,00; Cl, 13,21; S, 5,99.Calculated: C, 54.96; H, 5.19; H, 8.01; Cl, 13.52; S, 6.11. Found: C, 54.71; α, 5.04; N, 8.00; Cl, 13.21; S, 5.99.
Exemplo 45 0* 7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-M-[(2-fluorofenil)-sulfonil)-2-• -eminoxalino-carhoxamida; 30% de rendimento; P.f. 312-314°C. - 43 -Example 45 O-7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-M - [(2-fluorophenyl) sulfonyl) -2-eminoxaline carhoxamide; 30% yield; Federal Police. 312-314 ° C. - 43 -
Calculado: C, s, 43,29; 7,70. H, 1,94; N, 10,10; Cl, 17,o4; 4,56 Encontrado: C, JfH o, 43,09; 7;53. n, 1,63; IS, 10,04; Cl, 17,38; F, 4,90Calculated: C, s, 43.29; 7.70. H, 1.94; N, 10.10; Cl, 17.04; 4.56 Found: C, H, O, 43.09; 7; 53. n, 1.63; IS, 10.04; Cl, 17.38; F, 4.90
Bsemplo 46 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-N- [ (pentametilfenil) -sulfonill --2-quinoxalino-carboxamida; 36% de rendimento; p,f , 270°C.Example 46 6,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-N - [(pentamethylphenyl) sulfonyl] -2-quinoxaline carboxamide; 36% yield; m.p. 270Â ° C.
Calculado: C, 51,29; H, 4,09; K, 8,97; S, 6,85.Calculated: C, 51.29; H, 4.09; K, 8.97; S, 6.85.
Encontrado: C, 51,11; H, 3,81; N, 8,94; S, 6,95.Found: C, 51.11; H, 3.81; N, 8.94; S, 6.95.
Exemplo 47 N-t(1,2"bensisoxazol-3-il-metil)sulfonil]-6,7-dicloro-3,4-di- -hidro-3,4-íiidro~3-oxa-2--quinoxalino~carboxamida; 56% de rendi- mento; p.f· 2õ3-285°C. Calculado: C, 45,05; H, 2,22; N, 12,36; Cl, 15 f 64 j S f 7 ξ 07 * Encontrado: C, 44,77; II, 2,25; K, 12,27; Cl, 16,04; S, 6,92;.Example 47 Nt (1,2 > benzisoxazol-3-ylmethyl) sulfonyl] -6,7-dichloro-3,4-dihydro-3,4-dihydro-3-oxa-2-quinoxaline carboxamide ; 56% yield; mp. 233-285 ° C. Calculated: C, 45.05; H, 2.22; N, 12.36; Cl, 15.54; Found: C, 44.77; H, 2.25; K, 12.27; Cl, 16.04; S, 6.92.
As preaprações seguintes dos compostos estão dentro cios procedimentos apresentados na patente Sorte America-ca n& 4264600.The following pre-preparations of the compounds are within the procedures set forth in the Sorte America-ca n & 426,400.
Preparação 4 3.4- di-hidra-3-oxQ-2-Quinoxalino-carboxilato de etilo-6,7-dime-tilo.Preparation 4 Ethyl 3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline carboxylate-6,7-dimethyl.
Preparação 5 3.4- di-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxilato de 6,7-dimetilo; 97% de rendimento; p. f. 304-308°C.Preparation 5 6,7-Dimethyl 3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate; 97% yield; P. f. 304-308Â ° C.
Análise para 2 moles de B^O:Analysis for 2 moles of B20:
Calculado: C, 59,22; E, 76; N, 12,56. * Encontrado: C, 59,22; H, 4,41; N, 12,62. • 3 - 49 -Calculated: C, 59.22; E, 76; N, 12.56. Found: C, 59.22; H, 4.41; N, 12.62. • 3 - 49 -
Preparação 6 3,4’-di-hidro-3-oxo-benzo (q) -quinoxalino-2-carboxilato de etilo; 79% de rendimento? p.f. 205°C.Preparation 6 Ethyl 3,4'-dihydro-3-oxo-benzo (q) -quinoxaline-2-carboxylate; 79% yield? mp 205 ° C.
Calculado: C, 67,16? H, 4,51? N, 10,44.Calculated: C, 67.16; H, 4.51; N, 10.44.
Encontrado: C, 67,35? H, 4,51? N, 10,68.Found: C, 67.35; H, 4.51; N, 10.68.
Preparação 7 5,8-dibrorcc-3,4-di-hidro-3-osro-quinoxalino-·2-carboxilato de etilo? 89% de rendimento? p.f. 205°C.Preparation 7 Ethyl 5,8-dibrorcc-3,4-dihydro-3-osro-quinoxaline-2-carboxylate 89% yield? mp 205 ° C.
Calculado: C, 35,14? H, 2,14? N, 7,45.Calculated: C, 35.14; H, 2.14; N, 7.45.
Encontrados C, 35,05? H, 1,94? N, 6,99.Found: C, 35.05; H, 1.94; N, 6.99.
Preparação 8Preparation 8
Acido 5,8-dibromo-3,4"di-hidro~3“02£0~quinoxalipo~2~carboxilico; 74% de rendimento? p.f. 280-283°C.5,8-Dibromo-3,4 " dihydro-3β, O-quinoxaline-2-carboxylic acid; 74% yield? mp 280-283 ° C.
Calculado: C, 31,07? H, 1,16? H, 8,05? Br, 45,93.Calculated: C, 31.07; H, 1.16; H, 8.05; Br, 45.93.
Encontrado: C, 30,97? H, 1,15? tí, 8,10? Br, 48,30.Found: C, 30.97; H, 1.15; 8.10; Br, 48.30.
Preparação 9 6,7-dibromo~3,4-di-hidro-3-oxo-quino::alino-2-carboxilato de eti lo? 78% de rendimento? p.f. 238°C.Preparation 9 Ethyl 6,7-dibromo-3,4-dihydro-3-oxo-quinoline-2-carboxylate 78% yield? mp 238 ° C.
Calculado: C, 35,14? H, 2,14? H, 7,45? Br, 42,50.Calculated: C, 35.14; H, 2.14; H, 7.45; Br, 42.50.
Encontrado: C, 35,22? E, 2,09? lí, 6,92? Br, 42,76.Found: C, 35.22; E, 2.09; 6.92; Br, 42.76.
Preparação 10 Ãcido 6,7-dibromo-3,4-di-hidro-3~oKO-quinoxalino~2--carboxIlico ? 82% de rendimento? p.f. 300°C.Preparation 10 6,7-Dibromo-3,4-dihydro-3-o-O-quinoxaline-2-carboxylic acid 82% yield? mp 300 ° C.
Calculado: C, 31,07? H, 1,16? N, 8,05. . Encontrado: C, 31,18? H, 1,32? H, 8,32. - 50 -Calculated: C, 31.07; H, 1.16; N, 8.05. . Found: C, 31.18; H, 1.32; H, 8.32. - 50 -
Preparação 11 6,7-dinitro-3-di-hidro-3-oxo-quinoxalino-2-carboxilato de etilo? 36% de rendimento? p.f. 220°C.Preparation 11 Ethyl 6,7-dinitro-3-dihydro-3-oxo-quinoxaline-2-carboxylate 36% yield? mp 220 ° C.
Calculado: C, 42,87? H, 2,62? N, 18,18. Encontrado: C, 42,54; H, 2,52; N, 17,78.Calculated: C, 42.87; H, 2.62; N, 18.18. Found: C, 42.54; H, 2.52; N, 17.78.
Preparação laPreparing the
3- [ (2,4-dicloro-6-nitrofenil)aminol-3-oxcpropa.noato de etilo3 - [(2,4-dichloro-6-nitrophenyl) amino] -3-oxo-propanoate
Aqueceu-se uma solução de 4,6-dicloro-2-nitro-anilina (310,0 g; 0,15 moles) e malonato de cloroetilo (25,0 g; 0,17 moles) em tolueno (500 ml) ao refluxo durante 24 horas.Ar-refeceu-se a mistura de reacção e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em etanol quente, descolorou-se com carvão e filtrou-se. Recolheu-se o s5lido, que se tinha formado por arrefecimento, por filtração de sucção e secou-se para proporcionar o composto em epígrafe como um solido amarelo (13,6 g; 28%).A solution of 4,6-dichloro-2-nitroaniline (310.0 g, 0.15 mol) and chloro malonate (25.0 g, 0.17 mol) in toluene (500 ml) was heated to The reaction mixture was cooled and concentrated. The residue was dissolved in hot ethanol, decoloured with charcoal and filtered. Sodium, which had formed by cooling, was collected by suction filtration and dried to afford the title compound as a yellow solid (13.6 g, 28%).
Preparação 2¾Preparation 2
3-[ (2,4-dibrosio-6-nitrofenil)amino]-3-Q5Copropanoato de etilo . Aqueceu-se ao refluxo uiaa solução de 4, S-dibro [ mo-2-nitroanilina (44,3 g; 0,15 moles) e malonato de cloroetilo - 51 -3 - [(2,4-dibasio-6-nitrophenyl) amino] -3- [5-chloropropanoate. A solution of 4, S-dibromo-2-nitroaniline (44.3 g, 0.15 mol) and chloroethyl malonate were heated at reflux
De uma forma semelhante â descrita na prepara-* ção 3a, converteu-se o produto de preparação 2a (30,0 g) no com posto em epígrafe como um sólido amarelo (13,3 g? 46%).In a manner similar to that described in Preparation 3a, the product of Preparation 2a (30.0 g) was converted to the title compound as a yellow solid (13.3 g, 46%).
Preparação 5aPreparation 5a
5,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oss:o-2-cfuiaoxalino-carboxilato de etiloEthyl 5,7-dichloro-3,4-dihydro-3-oss-o-2-phyloxaline carboxylate
Aqueceu-se ao refluxo uma solução do produto da preparação 3a (5,00 g; 17,3 mmoles) e tricloreto de fósforo (30 ml ) em tetra-hidrofurano (200 ml) durante 24 horas. Arrefeceu-se a reacção e verteu-se em gelo. Extraiu-se a suspensão resultante em C^C^. Lavou-se a fase orgânica com água, secou--se (Na2S04) e concentrou-se. Fez-se a suspensão do resíduo em EtOH, recolheu-se por filtração de sucção e secou-se para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (l,77g; 34%).A solution of the product of preparation 3a (5.00 g, 17.3 mmol) and phosphorus trichloride (30 ml) in tetrahydrofuran (200 ml) was refluxed for 24 hours. The reaction was cooled and poured onto ice. The resulting suspension was extracted with CH2 Cl2. The organic phase was washed with water, dried (Na2SO4) and concentrated. The residue was suspended in EtOH, collected by suction filtration and dried to afford the title compound as a yellow solid (1.77 g, 34%).
Preparação 6aPreparation 6a
5,7-dibromo-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxilato d® etiloEthyl 5,7-dibromo-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate
De uma forma semelhante â descrita na preparação 5a converteu-se o produto da preparação 4a (813,4 g; 34,2 - 53 -In a manner similar to that described in preparation 5a, the product of Preparation 4a (813.4 g, 34.2 53 -
mmoles) no composto em epígrafe como um sólido amarelo (3,64 g; 28%).mmoles) in the title compound as a yellow solid (3.64 g, 28%).
Preparação 7aPreparation 7a
Acido 5,7-àicloro-3,4-di-hidro-3-oxQ-2-quinaxalino-carbQxliico5,7-Achoro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinaxaline-carboxylic acid
Aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas uma saiu ção do produto da preparação 5a (2,14 g; 8,26 mmoles) e hxdróxi do de potássio (2,08 g; 37,1 mmoles) em 3:1 de ãgua/iPrOH, (100 ml). Arrefeceu-se a mistura de reacção à temperatura ambiente e acidificou-se a pH 1 com HC1 concentrado. Secolheu-se o sólido que se formou por filtração de sucção e secou-se para proporei© nar o composto em epígrafe como ura sólido amarelo (1,89 g; 37%), p.f. 196-198°C*A solution of the product of Preparation 5a (2.14 g, 8.26 mmol) and potassium hydroxyde (2.08 g, 37.1 mmol) in 3: 1 water / iPrOH (100 ml). The reaction mixture was cooled to room temperature and acidified to pH 1 with concentrated HCl. The solid which formed was collected by suction filtration and dried to afford the title compound as a yellow solid (1.89 g, 37%), m.p. 196-198Â ° C.
Análise elementar calculada para CgHACl0W203: C, 41,73; H, 1,56; N, 10,81. Encontrado; C, 41,43; H, 1,33; ιί, 10,77.Elemental analysis calculated for CHHHllClN₂O: C, 41.73; H, 1.56; N, 10.81. Found; C, 41.43; H, 1.33; ιί, 10.77.
Preparação 8aPreparation 8a
Acido 5,7-dibromo-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalilo-carboxxlico5,7-Dibromo-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalyl carboxylic acid
De uma forma semelhante à descrita na preparação 7a converteu-se o produto de preparação 6a (2,41 g? 6,41 mmoles) no composto em epígrafe como um sólido amarelo (2,41 g; 34%), p.f. 202-206°C. — 54 9In a manner similar to that described in preparation 7a, the product of preparation 6a (2.41 g, 6.41 mmol) was converted to the title compound as a yellow solid (2.41 g, 34%), mp 202-206 ° C. - 54 9
Análise elementar calculada para C, 31,07; H, 1,06; N, 8,05. Encontrado: C, 31,26; H, 1,01; N, 8,20.Elemental analysis calculated for C 31.07; H, 1.06; N, 8.05. Found: C, 31.26; H, 1.01; N, 8.20.
Preparação 9aPreparation 9a
Cl | H 0 Cl . Λ H Ϊ0 Cl·'' vN^VCo2h C02NHS02Ph 5,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-N-(fenil-sulfonil)-2-quinosali no-carboxamidaCl | HCl. Compound No. 5,7-Dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-N- (phenylsulfonyl) -2-quinolylcarboxamide
De uma forma semelhante ã descrita na preparação 10a converteu-se o produto de preparação 7a (0,50 g; 1,93 mmoles) no composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,55 g; 71%), p.f. 286-290°e.In a manner similar to that described in Preparation 10a, the product of Preparation 7a (0.50 g, 1.93 mmol) was converted to the title compound as a yellow solid (0.55 g, 71%), mp 286-290 E.
Análise elementar calculada para gHgC^N^G^S: C, 45,24; H, 2,28; N, 10,55; S, 8,05.Calc'd for C 19 H 13 F 3 N 3 O 4 S: C, 45.24; H, 2.28; N, 10.55; S, 8.05.
Encontrado: C, 44,90; H, 2,16; N, 10,31; B, 7,74.Found: C, 44.90; H, 2.16; N, 10.31; B, 7.74.
Preparação 10aPreparation 10a
5,7-dibromo-3,4-di-hidro-3-oxo-N-(fenilsulfonil)-2-quinoxalino--carboxamida5,7-dibromo-3,4-dihydro-3-oxo-N- (phenylsulfonyl) -2-quinoxalinecarboxamide
Tratou-se uma solução do produto de preparação 8a (0,50 g; 1,44 mmoles) em DMF (12 ml) com carbonil-di-imida-zol (0,70 g) e aqueceu-se a solução resultante a 60°C durante 4 horas. Na mesma altura agitou-se uma suspensão de benzeno-• -sulfonamida (0,67 g; 4,26 mmoles) e NaH (0,17 g; 4,57 mmoles) - 55 -A solution of the preparation product 8a (0.50 g, 1.44 mmol) in DMF (12 ml) was treated with carbonyl-di imide-zol (0.70 g) and the resulting solution was heated at 60 ° C for 4 hours. At the same time a suspension of benzenesulfonamide (0.67 g, 4.26 mmol) and NaH (0.17 g, 4.57 mmol)
em DMF (10 ml) durante 4 horas â temperatura ambiente. Combinaram-se as duas misturas de reacção e agitou-se a solução resultante ã temperatura ambiente durante a noite. Verteu-se a mistu ra de reacção em gelo e HC1 IN. Recolheu-se o solido que se for mou por filtração por sucção, lavou-se com ãgua e secou-se sob vácuo (P205) para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,44 g? 63%), p*f. 290-293°C.in DMF (10 ml) for 4 hours at room temperature. The two reaction mixtures were combined and the resulting solution was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into ice and 1N HCl. The solids collected were collected by suction filtration, washed with water and dried under vacuum (P2 O5) to provide the title compound as a yellow solid (0.44 g, 63%), mp = f. 290-293 ° C.
Análise elementa carculada para C15H19Br2N304S: C, 36,98* H, 1,71? N, 8,43? S, 6,58.Calc'd for C 15 H 19 Br 2 N 3 O 4 S: C, 36.98; H, 1.71; N, 8.43; S, 6.58.
Encontrado; C, 36,80; H, 1,71? N, 8,43? S, 6,57.Found; C, 36.80; H, 1.71; N, 8.43; S, 6.57.
Preparação 11aPreparation 11a
OO
3- [ (3,5-di-cloro-2-nitxofenil) amino] -3-oxopropanoato de etilo3 - [(3,5-dichloro-2-nithoxyphenyl) amino] -3-oxopropanoate
De uma forma semelhante ã descrita na preparação la converteu-se 3,5-dicloro-2-nitroanilina (47,5 g? 0,229 mmoles) no composto em epígrafe como um sólido amarelo (51,7 g? 70%).In a manner similar to that described in the preparation was converted 3,5-dichloro-2-nitroaniline (47.5 g, 0.229 mmol) into the title compound as a yellow solid (51.7 g, 70%).
Preparação 12a A^C02EtPreparation 12a A → C02Et
Cl ClCl Cl
NN
ClCl
Yy»2 N02 3-((2,3-dicloro-6-nitrofenil)amino]-3-oxopropanoato de etiloY 2 N02 Ethyl 3 - ((2,3-dichloro-6-nitrophenyl) amino] -3-oxopropanoate
De uma forma semelhante a descrita na preparação ia converteu-se 5,6-dicloro-2-nitroanilina co composto em epígrafe - 56In a manner similar to that described in the preparation there was converted 5,6-dichloro-2-nitroaniline with the title compound
3- [ (3 * 4-dicloro-2-nitrofenil) amino] "-3-oxopropanoato de efcilo3 - [(3 * 4-dichloro-2-nitrophenyl) amino] " -3-oxopropanoate
De ama £orma semelhante ã descrita na preparação la converteu-se 3,4-dieloro-2-nitroanilina no composto em epígrafeA similar form as described in the preparation was converted to 3,4-dichloro-2-nitroaniline in the title compound
Preparação 14aPreparation 14a
3- [ (5-cloro-2-n.itrofenil) amino] -3-oxopropanoato de etilo3 - [(5-chloro-2-nitrophenyl) amino] -3-oxopropanoate
De uma forma semelhante ã descrita na preparação la converteu-se 5-cloro-2-nitroanilina (26,o g; 0,15 mraoles) no composto em epígrafe como um sólido amarelo (34,5 g; 80%).In a manner similar to that described in the preparation, 5-chloro-2-nitroaniline (26.0 g, 0.15 mmol) was converted to the title compound as a yellow solid (34.5 g, 80%).
Preparação 15a 0Preparation 15a 0
3-[(4-cloro-2-nitrofenil)aminoI-3-oxopropanoato de etiloEthyl 3 - [(4-chloro-2-nitrophenyl) amino] -3-oxopropanoate
De uma forma semelhante ã descrita na prepara-• ção la converteu-se 4-cloro-2-nitroanilina (26,0 g? 0,15 mmoles) . no composto em epígrafe como um sólido amarelo (33,8 g; 78%). - 57 -In a manner similar to that described in the preparation, 4-chloro-2-nitroaniline (26.0 g, 0.15 mmol) was converted. in the title compound as a yellow solid (33.8 g, 78%). - 57 -
3-[(4,5-difluoro-2-nitrofenil)amino]-3-oxopropanoato de etiloEthyl 3 - [(4,5-difluoro-2-nitrophenyl) amino] -3-oxopropanoate
De uma forma semelhante â descrita na preparação la converteu-se 4,5-difluoro-2-nitroanilina (20,0 g; 0,115 mraoles) no composto em epígrafe como um sólido amarelo.In a manner similar to that described in the preparation, 4,5-difluoro-2-nitroaniline (20.0 g, 0.115 mmol) was converted to the title compound as a yellow solid.
Preparação 17aPreparation 17a
3-[ (4-fluoro-2-nitrofenil)aminol-3-oxopropanoato de etilo3 - [(4-fluoro-2-nitrophenyl) amino] -3-oxopropanoate
De uma forma semelhante ã descrita na preparação la converteu-se 4-fluoro-2-nitroanilina (21#6 g; 0,138 mmoles) no composto em epígrafe como um sólido amarelo (19,4 g;52%.In a manner similar to that described in the preparation, 4-fluoro-2-nitroaniline (21.6 g, 0.138 mmol) was converted to the title compound as a yellow solid (19.4 g, 52%).
Preparação 18aPreparation 18a
3-[Í2-nitro-4-(trifluorometil)fenillaminol-3-oxopropanoato de etiloEthyl 3- [2-nitro-4- (trifluoromethyl) phenyl] amino] -3-oxopropanoate
De uma forma semelhante à descrita na preparação la converteu-se 4-amino-3-nitrobenzenotrifluoreto (31,1 g; - 58 intua***-'In a manner similar to that described in the preparation was converted 4-amino-3-nitrobenzenetrifluoride (31.1 g;
0,151 moles) no composto em epígrafe como um sólido amarelo (31,9 g,· 66%).0.151 mol) in the title compound as a yellow solid (31.9 g, 66%).
Preparação 19aPreparation 19a
3- [ (3,5-dicloro-2-nitrofenil) amino] -2- (hidroxi-imino) -3-axopro-panoato de etilo3 - [(3,5-dichloro-2-nitrophenyl) amino] -2- (hydroxyimino) -3-axopropanoate
Tratou-se uma solução do produto de preparação 11a (7,00 gj 23,9 mmoles) em 4:2il AcQH/THF/E20 (210 ml) com NaK02 (1,81 g; 26,3 mmoles) numa porção, e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se mais NaN02 (1,81 g? 26,3 mmoles) e continuou-se a agitação durante a noite. Extraiu -se a reacção em CH2C12, secou-se (MgSO^), filtrou-se e concentrou-se para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (4,33 g; 76%).A solution of the preparation product 11a (7.00 g, 23.9 mmol) in 4: 2: 1 ACQH / THF / E20 (210 ml) was treated with NaOH (1.81 g, 26.3 mmol) in one portion, and It was stirred at room temperature for 4 hours. Additional NaNO 2 (1.81 g, 26.3 mmol) was added and stirring was continued overnight. The reaction was extracted into CH 2 Cl 2, dried (MgSO 4), filtered and concentrated to provide the title compound as a yellow solid (4.33 g, 76%).
Preparação 20aPreparation 20a
3 [ (2,3-dicloro-2-nitrofenil)amino]-2-(hidroxi-imino)-3-oxopro-panoato de etilo3 - [(2,3-dichloro-2-nitrophenyl) amino] -2- (hydroxyimino) -3-oxopropanoate
De uma forma semelhante à descrita na preparação 9a converteu-se o produto do exemplo 12a no composto em epígrafe. ^ Preparação 21a - 59In a manner similar to that described in preparation 9a the product of example 12a was converted into the title compound. Preparation 21a - 59
3-[(3,4-dicloro-2-nitrofenil) aminol -2- (hidroxi-imino) -3-oxopro-panoato de etilo D© uma forma semelhante à desGrita na preparação 19a converteu-se o produto da preparação 13a no composto em epígrafe.Ethyl 3 - [(3,4-dichloro-2-nitrophenyl) amino] -2- (hydroxyimino) -3-oxopropanoate In a similar manner to that described in Preparation 19a, the product of Preparation 13a was converted into compound in the title.
Preparação 22a 0 oPreparation 22a 0 o
3- [ (5-cloro-2-nitrofenil) aminol -2- (hidroxi-imino) -3-oxopropa-noato de efilo3 - [(5-chloro-2-nitrophenyl) amino] -2- (hydroxyimino) -3-oxopropanoate
De uma forma semelhante à descrita na preparação 19a converteu-se o produto da preparação 14a (10,0 g; 36,7 xnmoles) no composto em epígrafe como um sólido amarelo (9,24 g; 80%).In a manner similar to that described in Preparation 19a, the product of Preparation 14a (10.0 g, 36.7 mmol) was converted to the title compound as a yellow solid (9.24 g, 80%).
Preparação 23aPreparation 23a
6060
ii
2-{hidroxi-imino)-3-[[2-nitro-4-(trif luoro-tnatil) fenil]aminol--3-oxopropanoato de etiloEthyl 2- [hydroxyimino] -3 - [[2-nitro-4- (trifluoromethyl) phenyl] aminol-3-oxopropanoate
De uma forma semelhante â descrita na preparação 19a converteu-se o produto da preparação 18a (10,0 gj 31,2 mmoles) no composto em epígrafe como um solido amarelo (9,49 g; 87%).In a similar manner to that described in Preparation 19a, the product of Preparation 18a (10.0 g, 31.2 mmol) was converted to the title compound as a yellow solid (9.49 g, 87%).
Preparação 27aPreparation 27a
HH
jj C02®t H 6 * 8-dicloro-l, 2,3,4-tetra-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxilato de etiloEthyl 6,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate
Hidrogenou-se uma solução do produto da preparação 19a (80,00 gj 22,8 mmoles) em THF (200 ml) sobre NiRa (1,00 g) durante 3 horas. Filtrou-se a mistura de reacção e con centrou-se e dissolveu-se o resíduo em dioxano (300 ml) e tra-tou-se com TiCl^ (53 ml de uiaa solução 1,33-1 em ãgua). Agitou-se a solução cor de púrpura resultante â temperatura ambiente até desaparecer a cor. Arrefeceu-se a mistura de reacção com solução saturada de IfeHCO^. Extraiu-se a suspensão resultante com 1:1 de EtOAc/THF e concentrou-se. Fez-se a suspensão do resíduo era EtOH e recolheu-se para proporcionar o composto em epígrafe . como um sólido castanho (3,50 g? 53%) p.f. 244-250°C. - 62 -A solution of the product from preparation 19a (80.00 g, 22.8 mmol) in THF (200 ml) was hydrogenated over NiRa (1.00 g) for 3 hours. The reaction was filtered and concentrated, and the residue was dissolved in dioxane (300 ml) and treated with TiClâ,, (53 ml of a 1.33â in solution in water). The resulting purple solution was stirred at room temperature until color disappeared. The reaction mixture was cooled with saturated CH 2 Cl 2 solution. The resulting suspension was extracted with 1: 1 EtOAc / THF and concentrated. The residue was quenched with EtOH and collected to give the title compound. as a brown solid (3.50 g, 53%) m.p. 244-250 ° C. - 62 -
ânãlise elementar calculado para C11H11C12N2°3! C, 45,70; H, 3,49; Ef, 9,69. Encontrado:C, 45,67; H, 3,20; N, 9,53.Elemental analysis calculated for C 11 H 11 Cl 2 N 2 O 3! C, 45.70; H, 3.49; Eph, 9.69. Found: C, 45.67; H, 3.20; N, 9.53.
Preparação 28aPreparation 28a
5,6-dicloro-l ,2,3,4-tetra-hidro-3-oxa-2-cruinoxalino-carboxilato de etiloEthyl 5,6-dichloro-1,2,3,4-tetrahydro-3-oxa-2-cruinoxaline carboxylate
De uma forma semelhante S descrita na preparação 27a converteu-se o produto da preparação 20a no composto em epígrafe.In a similar manner as described in Preparation 27a, the product of Preparation 20a was converted into the title compound.
Preparação 29a 0Preparation 29a 0
7,8-dicloro-l ,2,3,4-tetra-hidro-3-oxo-2-çruinoxalino-carboscilato de etiloEthyl 7,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydro-3-oxo-2-methoxyoxymethyl carbosylate
De uma forma semelhante â descrita na preparação 27a converteu-se o produto da preparação 20a no composto em epígrafe.In a manner similar to that described in preparation 27a the product of preparation 20a was converted into the title compound.
Preparação 30a - 63 -Preparation 30a:
6-cloro-l ,2,3,4-tetra-hidro-3-oxo-2-cuinoxalino-carboxilato de etilo.6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-3-oxo-2-quinoxaline carboxylate.
De uma forma semelhante ã descrita na preparação 27a converteu-se o produto da preparação 22a no composto em epígrafe.In a manner similar to that described in preparation 27a, the product of preparation 22a was converted into the title compound.
Preparação 31a 0Preparation 31a 0
7-cIoro-l,2.3»4-tetra-hidro-3-OKQ-2-guinos:alino-carboxilato de etilo.Ethyl 7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-3-oxo-2-guanine: allyl carboxylate.
De uma forma semelhante à descrita na preparação 27a converteu-se o produto da preparação 23a (8,00 g; 25,3 mmoles) no composto em epígrafe como um solido amarelo (2,11 g; 33%); p.f. 196-198°e.In a manner similar to that described in preparation 27a the product from preparation 23a (8.00 g, 25.3 mmol) was converted to the title compound as a yellow solid (2.11 g, 33%); mp 196-198 ° e.
Análise elementar calculada para C11H11C1M2°3í c, 51,88; H, 4,35; 25, 11,00; Cl Encontrados C, 52,05; H, 3,76; N, 10,81; Cl, 13,92. 14,24.Elemental analysis calculated for C 11 H 11 ClN 2 O 3: c, 51.88; H, 4.35; 25, 11.00; Cl Found: C, 52.05; H, 3.76; N, 10.81; Cl, 13.92. 14.24.
Preparação 32a — 64 —Preparation 32a - 64 -
6,7-difluoro-l ,2,3,4-tetra-hidro-3-oxo--2-quinoxalino-carboxila~ to de etilo6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate
De unta forma semelhante à descrita na preparação 27a converteu-se o produto da preparação 24a no composto em epígrafe·In a similar manner to that described in preparation 27a, the product from preparation 24a was converted to the title compound.
Preparação 33aPreparation 33a
7-fluoro-1r 2,3,4-tetra-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxilato de etiloEthyl 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-3-oxo-2-quinoxaline carboxylate
De uma forma semelhante ã descrita na preparação 27a converteu-se o produto da preparação 25a no composto em epígrafe.In a manner similar to that described in preparation 27a, the product of preparation 25a was converted into the title compound.
Preparação 34a 0Preparation 34a 0
6565
1,2,3,4-tetra-hidro-3-oxo-7-(trifluorometil)-2-quinoxalino-car noxilato de etilo1,2,3,4-tetrahydro-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -2-quinoxalinecarboxylate
De uma forma semelhante ã descrita na preparação 27a, converteu-se o produto de preparação 26a (8,00 g; 22,9 mmoles) no composto em epigrafe como um solido amarelo (3r39,g; 52%); p.f. 178-180°C.In a manner similar to that described in preparation 27a, the preparation product 26a (8.00 g, 22.9 mmol) was converted into the title compound as a yellow solid (3.39g, 52%); m.p. 178-180 ° C.
Análise elementar calculada para ci2HllF3N2°3: C, 50,01; H, 3,85; N, 9,72. Encontrado; C, 50,29; H, 3,52; N, 9,35.Elemental analysis calculated for C 12 H 13 F 3 N 2 O 3: C, 50.01; H, 3.85; N, 9.72. Found; C, 50.29; H, 3.52; N, 9.35.
Preparação 35aPreparation 35a
6,8-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxilato de iLo6,8-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate
Tratou-se uma solução do produto da preparação 27a (1,00 g; 3,46 mmoles) em THF (150 ml) com bromo (3,5 ml de uma solução 1M em CH^C^). Agitou-se a mistura de reacção duran te 30 minutos e concentrou-se para proporcionar o composto em epigrafe como um sólido amarelo (0,98 g; 98%).A solution of the product from preparation 27a (1.00 g, 3.46 mmol) in THF (150 mL) was treated with bromine (3.5 mL of a 1M solution in CH 2 Cl 2). The reaction mixture was stirred for 30 minutes and concentrated to provide the title compound as a yellow solid (0.98 g, 98%).
Preparação 36aPreparation 36a
HH
. 5'6-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalinQ-carboxilato de • etilo - 66 -. Ethyl-5'-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate
De uma forna semelhante à descrita na preparação 39a converteu-se o produto da preparação 28a no composto em epígrafe.In a similar manner to that described in Preparation 39a, the product of Preparation 28a was converted to the title compound.
Preparação 37aPreparation 37a
7,8-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxilato de etiloEthyl 7,8-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline carboxylate
De uma forma semelhante a descrita na preparação 39a converteu-se o produto da preparação 29a no composto em epígrafe.In a manner similar to that described in preparation 39a, the product of preparation 29a was converted into the title compound.
Preparação 38aPreparation 38a
6-cloro-3,4-di-hidro-3-oxQ-2-quirxoxalino~carboxilato de etiloEthyl 6-chloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-chiraloxalino-carboxylate
De uma forma semelhante â descrita na preparação 39a converteu-se o produto da preparação 39a no composto em epígrafe.In a manner similar to that described in Preparation 39a the product of Preparation 39a was converted to the title compound.
Preparação 39aPreparation 39a
C02Et ΜC02Et Μ
7-cloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-cfuinoxalino-carboxilato de etiXoEthyl 7-chloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-cfuinoxalinecarboxylate
Tratou-se uma solução do produto da preparação 31a (0,50 g; 1,90 mmoles) em dioxano (15 ml) com DDQ (0,47 g; 2,06 mmoles). Agitou-se a reacção â temperatura ambiente durante 15 minutos e filtrou-se· Concentrcu-se o filtrado e cristali zou-se a aprtir de EtOH quente. Recolheu-se o solido, que se formou por arrefecimento, por filtração de sucção para proporcionar o composto era epígrafe como um sólido amarelo (0,43 g? 87%).A solution of the product of preparation 31a (0.50 g, 1.90 mmol) in dioxane (15 mL) was treated with DDQ (0.47 g, 2.06 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 15 minutes and filtered. The filtrate was concentrated and crystallized from hot EtOH. The solid, which formed by cooling, was collected by suction filtration to provide the title compound as a yellow solid (0.43 g - 87%).
Preparação 40aPreparation 40a
6,7-difluoro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxilato de etiloEthyl 6,7-difluoro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylate
De uma forma semelhante à descrita na preparação 39a converteu-se o produto da preparação 32a no composto em epígrafe.In a manner similar to that described in preparation 39a, the product from preparation 32a was converted into the title compound.
Preparação 41aPreparation 41a
7-fluoro-3#4-di-hidro-3-oxo-2-cfuinoxalino-carboxilato de etiloEthyl 7-fluoro-3,4-dihydro-3-oxo-2-cfuinoxalinecarboxylate
De uma forma semelhante â descrita na preparação 39a converteu-se o produto da preparação 33a no composto em . epígrafe. - 68 -In a manner similar to that described in preparation 39a, the product of preparation 33a was converted to the title compound. title. - 68 -
Preparação 42aPreparation 42a
3 /4-di hidro-3-oxo~7- (trifluorometilo) -2-quinoxalina-carboi;:ila-to de etiloEthyl 3,4-dihydro-3-oxo-7- (trifluoromethyl) -2-quinoxaline carboxylate
De uma forma semelhante à descrita no exemplo 39a converteu-se o produto da preparação 34a (0,50 g; 1,73 mmo-les) no composto em epígrafe como um sólido castanho {0,32 g; 65%).In a manner similar to that described in example 39a, the product from preparation 34a (0.50 g, 1.73 mmol) was converted to the title compound as a brown solid (0.32 g; 65%).
Acido 6,8-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-earboxílico6,8-Dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline-carboxylic acid
De uma forma semelhante à descrita na preparação 7a converteu-se o produto da preparação 35a no composto em epígrafe.In a manner similar to that described in preparation 7a, the product of preparation 35a was converted into the title compound.
Acido 5,6-âicloro-3,4-di-hiara~3-oxo-2-auinoxa.IiriO-carboxilico5,6-Chloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-aminoquinoline-1-carboxylic acid
De uma forma semelhante à descrita na preparação 7a converteu-se o produto da preparação 36a no composto em - 69In a manner similar to that described in preparation 7a, the product of preparation 36a was converted to compound 69
epígrafe.title.
Preparação 45aPreparation 45a
Acido 7,8-dicloro-3,4“di~hidro-3-oxo-2~quinoxalino-carbox£lico7,8-Dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinecarboxylic acid
De \ana forma semelhante ã descrita na preparação 7a converteu-se o produto da preparação 37a no composto em epígrafe.In a similar manner as described in preparation 7a, the product of Preparation 37a was converted into the title compound.
Preparação 46aPreparation 46a
Acido 6-cloro-3, 4-di-hidro-3-oxo-2-quino:;;:alino-.carboyT,lico6-Chloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinolinecarboxylic acid
De unia forma semelhante a descrita na prepara· gão 7a converteu-se o produto da preparação 38a no composto em epígrafe.In a manner similar to that described in Preparation 7a, the product of Preparation 38a was converted to the title compound.
Preparação 47aPreparation 47a
Acido 7-cloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-CTuinoxalino-carbOXxiico - 70 -7-Chloro-3,4-dihydro-3-oxo-2-CToxynyloxycarbonyloxy-
De uma forna semelhante â descrita na preparação 7a converteu-se o produto da preparação 42a no composto em epígrafe.In a similar manner to that described in Preparation 7a, the product of Preparation 42a was converted into the title compound.
Exemplo 48Example 48
6 / 8-dicloro-3,4-ai-hiáro-3-oxo-H- (fenilsulfonil) -2-cruinoxalino--carhoxamida6,8-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-N- (phenylsulfonyl) -2-cruinoxaline carhoxamide
De uma forma semelhante à descrita na preparação 10a converteu-se o produto da preparação 10a no composto an terior.In a manner similar to that described in Preparation 10a, the product of Preparation 10a was converted to the previous compound.
Exemplo 49Example 49
5,6-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-M-(fenilsulfonil)-2-cminoxalino--carboxamida5,6-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-N- (phenylsulfonyl) -2-oxynaline carboxamide
De iima forma semelhante â descrita na preparação 10a converteu-se o produto da preparação 44a no composto an terior.In a similar manner to that described in Preparation 10a, the product of Preparation 44a was converted to the previous compound.
Exemplo 50Example 50
7,8-dicloro»3,4-di-hidro-3-oxo-N- (fenilsulfonil) -2-guinoxalino--carboxamida7,8-dichloro-3,4-dihydro-3-oxo-N- (phenylsulfonyl) -2-guinoxaline-carboxamide
De uma forraa semelhante ã descrita na preparação 10a converteu-se o produto da preparação 45a no composto em epígrafe.From a stream similar to that described in Preparation 10a, the product of Preparation 45a was converted into the title compound.
Exemplo 51 H H ΎΧΊ ¢0 ,°O 0 ^C02H v COKHS00Ph 6-cloro-3,4-di-hidro-3-oxo-N-(fenilsulfonil)-2-quinoxalino-car-boxamidaExample 51 6-chloro-3,4-dihydro-3-oxo-N- (phenylsulfonyl) -2-quinoxaline-carboxamide hydrochloride
De uma forma semelhante â descrita na preparação 10a converteu-se o produto da preparação 46a no composto em epígrafeIn a manner similar to that described in preparation 10a, the product of preparation 46a was converted into the title compound
Exemplo 52Example 52
0 C0IíES02Ph 7-cloro-3,4-di-hidro-3-oxo-N-(fenilsulfonil)-2-quinoxalino-cãr- boxamida7-chloro-3,4-dihydro-3-oxo-N- (phenylsulfonyl) -2-quinoxaline-carboxamide
De uma forma semelhante â descrita na preparação 10a converteu-se o produto da preparação 47a no composto em epígrafe.In a manner similar to that described in Preparation 10a, the product of Preparation 47a was converted into the title compound.
Exemplo 53 - 73Example 53 - 73
De uma forma semelhante â descrita na preparação 10a converteu-se o produto da preparação 50a no composto era epígrafe.In a manner similar to that described in Preparation 10a, the product of Preparation 50a was converted into the title compound.
Ensaios biológicosBiological assays
Especificamente os compostos de presente inven ção possuem actividade como antagonistas nos receptores de es-triquinina glicina insensível que estão localizados no complexo receptor de NMDA. Como tal, os compostos da presente invenção são antagonistas de receptores de NMDA. Assim os compostos da presente invenção possuem actividade antagonista de receptores ΑΜΡΆ e kainate.Specifically the compounds of this invention possess activity as antagonists at the non-sensitive ES-triquinine glycine receptors that are located in the NMDA receptor complex. As such, the compounds of the present invention are NMDA receptor antagonists. Thus the compounds of the present invention possess α and β receptor antagonist activity.
Por exemplo, os compostos desta invenção apresentam propriedades biológicas importantes uma vez que estas propriedades antagonizam os aminoácidos excitantes. O ensaio de ligação da glicina efectua-se como descrito por W. Frost WHite, et al, Journal of Neurochemistry 1989? 53(2)-503-12.For example, the compounds of this invention exhibit important biological properties as these properties antagonize the exciting amino acids. The glycine binding assay is performed as described by W. Frost WHite, et al, Journal of Neurochemistry, 1989, 53 (2) -503-12.
Os compostos seleccionados possuindo a fórmula I da presente invenção foram ensaiados no ensaio de ligação de glicina e proporcionaram a dados seguintes expressos como percentagem de inibição à dose expressa como concentração molar.Selected compounds having formula I of the present invention were tested in the glycine binding assay and provided the following data expressed as percent inhibition at the expressed dose as the molar concentration.
QUADRO ITABLE I
Exemplo Nfi Cone. molar % de Inibição 1 1.00E-4 89 2 5.Q0E-5 23 3 l.GQE-4 38 4 1.00E-4 71 6 1.00E-4 55 9 1.ÔQE-4 73 - 75 -Example No. Cone. molar% of Inhibition 1 1.00E-4 89 2 5.Q0E-5 23 3 1-GQE-4 38 4 1.00E-4 71 6 1.00E-4 55 9 1.OQE-4 73 - 75 -
Exemplo NQ 10 11 12 13 14 16 17 18 19 21 22 23 24 25 26 27 28 29 31 32 33 34 35 36 37 38 40 41 42 43 44 45 46 QUADRO I (continuação da pág. anterior)Example No. 10 11 12 13 14 16 17 18 19 21 22 23 24 25 26 27 28 29 31 32 33 34 35 36 37 38 40 41 42 43 44 45 46 TABLE I (continued from previous page)
Cone. molar 1.0QE-4 l.ÔÔE-4 5.G0E-6 1.00E-4 l.GQE-4 1.00E-4 1.00E-4 1.00E-4 1.00E-4 5.00E-5 5.00E-5 1.00E-4 1.00E-4 5.0QE-5 5.00E-5 1.00E-4 1.G0E-4 1.00E-4 1.00E-4 1.00E-4 1.00B-5 1.00E-4 1.00E-4 5.00E-4 5.Q0E-5 1.00E-4 5.0GE-5 1.00E-4 1.00E-4 1.00E-4 Ι,ΟΟΕ-4 5.0GE-5 5.00E-4Cone. 1.0E-4 1.00E-4 1.00E-4 5.00E-5 1.00E-4 1.00E-4 1.00E-4 1.00E-4 1.00E-4 1.00E-4 1.00E-4 1.00E-4 1 1.00E-4 1.00E-4 1.00E-4 1.00E-4 5.00E-5 1.00E-4 1.G0E-4 1.00E-4 1.00E-4 1.00E-4 1.00E-4 1.00E-4 5.00E- 4 5.00E-4 1.00E-4 5.0GE-5 1.00E-4 1.00E-4 1.00E-4 Ι, ΟΟΕ-4 5.0GE-5 5.00E-4
% de inibição 40 85 53 55 64 91 92 18 94 29 25 36 68 90 75 42 72 88 100 76 76 81 83 100 100 83 90 34 86 36 82 100 100 76% Inhibition 40 85 53 55 64 91 92 18 94 29 25 36 68 90 75 42 72 88 100 76 76 81 83 100 100 83 90 34 86 36 82 100 100 76
Adicionalmente, os intermediários seleceiona-dos da presente invenção proporcionam também inibição no ensaio de ligação da glicina como se segue*In addition, the selective intermediates of the present invention also provide inhibition in the glycine binding assay as follows.
QUADRO IITABLE II
Preparação NQ Cone. molar % de inibição 1 1.11E-4 30 2 1.00E-4 6 3 1.008-4 97 5 1.00E-4 88 6 1.00B-4 10 7 1.00E-4 13 8 1.00E-4 0 9 1.00E-4 74 10 1.0QE-4 65 11 1.00E—4 23 0 ensaio de ligação AMPA pode também efectuar--se para proporcionar um perfil de actividade para os compostos da presente invenção* 0 ensaio de ligação a kainate e£ectua~se como descrito por T* Honore et al, Neuroscience Letters 1986? 65:47-52.Preparation NQ Cone. molar% inhibition 1 1.11E-4 30 2 1.00E-4 6 3 1.008-4 97 5 1.00E-4 88 6 1.00B-4 10 7 1.00E-4 13 8 1.00E-4 0 9 1.00E-4 The AMPA binding assay may also be performed to provide an activity profile for the compounds of the present invention. The kainate binding assay is performed as described by T * Honore et al, Neuroscience Letters 1986? 65: 47-52.
Assim, os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis são agentes eficazes na profilaxia e/ou tratamento terapêutico de distúrbios de resposta a agentes que bloqueiam receptores de NMDA formando assim um outro aspecto da presente invenção.Thus, compounds of formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts are effective agents in the prophylaxis and / or therapeutic treatment of disorders responsive to NMDA receptor blocking agents thus forming a further aspect of the present invention.
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