PT99249B

PT99249B - Processo para a preparacao de derivados de piperazina

Info

Publication number: PT99249B
Application number: PT99249A
Authority: PT
Inventors: Alan Chapman White; Ian Anthony Cliffe; Anderson Decourtney Ifill
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1990-10-19
Filing date: 1991-10-17
Publication date: 1999-04-30
Also published as: GB9022790D0; GB2248837A; JP3090683B2; GB2248837B; IE65641B1; NZ240273A; IE913667A1; EP1123926A1; CA2071940A1; KR100201192B1; KR927003533A; US5369103A; WO1992006960A1; PT99249A; EP0506905A1; GB9121945D0; JPH05502897A

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N® 9 9.24g

REQUERENTE: John wyeth & brother Limited, britânica, industrial, Hunterc-ombe lane South; Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 OPH Inglaterra

EPÍGRAFE: processo para a preparação de derivados de PIPERAZINA ' · .

INVENTORES: Ian Anthony Cliffe, Alan Chapman White e

Anderson Decourtney Ifill

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4? da Convenção de Pans de 20 de Março de 1883.

Reino Unido, 19 de Outubro 1990, No.9022790 .1

INPI. MCOL 113 Hf ,«33

JOHN WYETH & BROTHER LIMITED PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE

DERIVADOS DE PIPERAZINA

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento refere-se a compostos de fórmula

R

³r⁴

CI)

em que A é uma cadeia de alquileno de 1 a 2 átomos de carbono facultativamente substituídos por um ou mais grupos alquilo . . . . . 1 inferior, R é hidrogénio ou alquilo inferior, R e arilo mono ou • 2 bicíclico ou um radical heteroarilo, R é um radical arilo, um radical heteroarilo, ou um radical aril- ou heteroarilo alquilo inferior, R é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo e R é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo (inferior), arilo, ou arilalquilo(inferior), ou R e R em conjunto cóm o átomo de azoto ao qual estão ambos ligados representam um anel heterocíclico saturado que pode conter mais um átomo hetero e a linha a tracejado representa uma ligação simples ou dupla, em que os átomos de hidrogénio indicados entre parênteses estão presentes quando a linha a tracejado representa uma ligação simples, bem como aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, os quais são agentes de ligação

5-HT_1A que podem ser utilizados, por exemplo, no tratamento de perturbações CNS, tais como a ansiedade. Estes compostos podem . . 3 4 ser preparados por a acilação de uma amina de formula NHR R (II)

4 . .

(em que R e R são como definidos atras) com um acido de formula

R

r

N-A-C--CH-COOH

12. . . .

em que A, R, R , R e a linha a tracejado são como definidas atrás.

presente invento refere-se a derivados de piperazma, a processos para a sua preparação, à sua utilização e a composições farmacêuticas que as contêm. Os novos compostos actuam sobre o sistema nervoso central por ligação aos receptores 5-HT (como explicado mais em pormenor a seguir) e deste modo podem ser utilizados como medicamentos de outros mamíferos.

para o tratamento de seres humanos e

Os novos compostos geral do invento são aqueles de fórmula

I 3 d

C--CH-CONR R‘ (I) e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

Na fórmula (I)

A é uma cadeia de alquíleno de 1 a 2 átomos de carbono, faculta tivamente substituídos por um ou mais grupos alquilo inferior,

R é hidrogénio ou alquilo inferior,

R¹ é um radical arilo ou heteroarilo mono- ou bi-cíclico,

...

R é um radical arilo, um radical heteroarilo, ou um radical aril- ou heteroaril-alquilo inferior,

R é hidrogénio, alquilo inferior alquilo inferior, cicloalquilo, ou arilo e R é hidrogénio, cicloalquiloalquilo(inferior),

A arilo, ou arilalquilo(inferior), ou R^J e R - ém conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ambos ligados representam um anel heterociclico saturado que pode conter mais um átomo hetero e a linha a tracejado representa uma ligação simples ou dupla, em que os átomos de hidrogénio indicados entre parênteses estão presentes quando a linha a tracejado representa uma ligação simples.

O termo inferior, como é aqui utilizado, significa que o radical referido contém la 6 átomos de carbono. De preferência, estes radicais contêm 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de alquilo inferior” são metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo e isopentilo.

Quando utilizado aqui, arilo significa um radical aromático com 6 a 12 átomos de carbono (por exemplo, fenilo e naftilo) que pode ser facultativamente substituído por um ou mais substituintes normalmente utilizados em química medicinal, por exemplo substituintes tais como alcoxi inferior, alquiltio inferior, halogénio, trifluorometilo, nitro, carbalcoxi, carboxamido, ciano, amino, alquilo inferior amino e di(alquilo) inferior amino.

Exemplos de ariloalquilo (inferior) e arilalcóxi (inferior) incluem, por exemplo, benzilo e benzilóxi, nos quais o grupo fenilo pode ser substituído como definido anteriormente.

Quando R¹ é um radical arilo, é preferível que um radical fenilo que contenha um substituinte esteja pelo menos numa posição orto, por exemplo o-alcóxi(inferior)fenilo, ou um radical naftilo.

termo heteroarilo refere-se a um. radical aromático que contém um ou mais átomos hetero (por exemplo oxigénio, azoto, enxofre) e que pode ser facultativamente substituído por um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes adequados são dados anteriormente em ligação com os radicais arilo”. 0 radical heteroarilo pode ser mono- ou bi-cícliclo e contém, por exemplo 5 a 11 átomos de anel. Um radical monocíclico pode conter 5 a 7 átomos de anel e um radical bicíclico pode conter 9 1 a 11 átomos de anel. Quando R é heteroarilo, é preferível um azoto monocíclico que contenha um radical tal como piridinilo, pirimidinilo ou pirazinilo substituído, ou um radical bicíclico tal como quinolinilo ou isoquinolinilo.

. ....

Quando R e heteroarilo ou heteroarilo-alquilo inferior, o grupo heteroarilo pode ser, por exemplo, um azoto que contém um radical heteroarilo (por exemplo um radical piridinilo, pirimidinilo ou pirazinilo facultativamente substituído) ou um radical heteroarilo que contém, por exemplo, um átomo de oxigénio ou de enxofre como átomo hetero, por exemplo tienilo ou furilo.

Um grupo cicloalquilo pode conter 3 a 12 átomos de carbono.

Exemplos do radical -A- podem ser -CH₂~, -CH(CH₃)-,

-C(CH₃)₂-, -ch₂-ch₂-, -ch(ch₃)-ch₂-, -ch₂ch(ch₃)-, -c(ch₃)₂-ch₂e -CH₂C(CH₃)₂-.

4

Quando R e R , em conjunto com o atomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico, este pode ser por exemplo, azetidino, pirrolidino, piperidino, hexahidroazepino, morfolino ou piperazino, que pode ser facultativamente substituído por, por exemplo, alquilo inferior, arilo ou ariloalquilo(inferior).

Os compostos preferidos são:

aqueles em que A é -CH₂~ aqueles em que R é arilo, especialmente um fenilo facultativamente substituído, tal como o-metoxifenilo;

aqueles em que R é hidrogénio;

aqueles em que R é arilo, especialmente fenilo facultativamente substituído; e

4 aqueles em que -NR R representa um agrupamento cíclico, por exemplo piperidino ou hexahidroazepino.

Os compostos do invento podem ser preparados por uma série de métodos conhecidos na arte a partir de materiais de partida conhecidos ou de materiais de partida que podem ser preparados por métodos convencionais. De acordo com um método para a preparação de uma amida de fórmula (I) , uma amina de fórmula

NHR³R⁴ (II) em que R³ e R⁴ são como definidos atrás, é acilada com um ácido de fórmula

A ;²

N N-A-C--CH

V/ G)(Á)

CIII)

2 em que A, R, R e R são como definidas atrás ou com um seu derivado de acilação. Exemplos de derivados de acilação podem ser haletos ácidos (por exemplo cloretos ácidos), azetos, anidridos, imidazolidos (por exemplo os obtidos a partir de l,l'-carbonilimidazole), ésteres activados ou ureias O-acilo obtidas a partir de uma carbodiimida, tal como uma dialquilcarbodiimida, especialmente diciclohexilcarbodiimida. De preferência, a amina é acilada com o ácido na presença de um agente de ligação tal como 1,l'-carbonildiimidazole, iso-butilcloroformato ou cloreto de difenilfosfinilo.

Os ácidos de fórmula (III) podem ser preparados por métodos conhecidos. Por exemplo, eles podem ser preparados por hidrólise de um éster ou de um nitrilo correspondente. 0 éster ou nitrilo, no qual a linha a tracejado representa uma ligação simples, pode ser obtido por redução de um composto onde a linha a tracejado representa uma ligação dupla. 0 éster no qual a linha a tracejado representa uma ligação dupla pode ser preparado por substituição do oxigénio de carbonilo de uma cetona de fórmula (IV)

R -Ν N-A-COR w

com o grupo olefínico apropriado. Por exemplo, a cetona pode ser feita reagir com um carbanião α-sililado substituido apropriadamente, de acordo com a Reacção de Peterson. 0 carbanião pode conter o grupo éster ou o grupo nitrilo, que pode ser subsequentemente hidrolisado no grupo ácido desejado, depois de realizar a Reacção de Peterson.

Os compostos do invento, nos quais a linha a tracejado representa uma ligação dupla, podem ser obtidos directamente por meio de uma reacção sobre uma cetona de fórmula (IV), por utilização de uma agente de olefinação que contém o grupo -CONR R . Por exemplo, a olefinação pode ser efectuada por meio de uma reacção de Peterson utilizando-se, por exemplo, um carbanião derivado de um composto de sililo de fórmula

(R⁵)₃SiCH₂CONR³R⁴ (V)

4. 5 em que nem R nem R são hidrogénio e cada R e independentemente . 5 um grupo alquilo. De preferência, cada R e metilo. De acordo com um método alternativo de olefinação, o composto (IV) pode ser feito reagir com um carbanião de fosfonato, por exemplo um composto de fórmula

I (VI) ο

(R Ο)₂Ρ

4

CH.CONR R

A reacção pode ser efectuada de acordo com a modificação de Wadsworth/Emmons da reacção de Wittig (ver J. Am. Chem. SOC. 1961, 83., 1733.

Os compostos do invento, nos quais a linha a tracejado ™ representam uma ligação dupla, podem ser preparados por redução do composto do invento, no qual a linha a tracejado representa uma ligação dupla. A redução pode ser efectuada por, por exemplo, uma redução metálica de dissolução, por exemplo magnésio em metanol ou por hidrogenação catalítica.

Um método alternativo de preparação de compostos do invento compreende a alquilação de uma piperazina de fórmula

R < /~í~\ (VII)

R -N NH • v_y em que R e R¹ são como definido anteriormente, com um agente de alquilação, para proporcionar o grupo (VIII)

R ¹ 3 4

-A-C—CH-CONR R

3 4. . . .

em que A, R , R , R e a linha a tracejado são como definidos anteriormente.

agente de alquilação pode ser, por exemplo, um composto de fórmula

Z-A-CH.CH₂CONR³R⁴ (IX)

3 4 em que A, R , R e R são como definidos anteriormente e Z é um grupo de partida tal como halogénio ou um grupo alquil- ou aril-sulfonilóxi.

. 4

Os compostos do invento em que R e hidrogénio e R e um grupo alquilo inferior secundário ou terciário ou é um grupo cicloalquilo podem ser preparados por reacção de um nitrilo de fórmula f+\

1, ' ' 7 ^R “^N\ /N-A-CR H.CHLCN \_/ (X)

2 em que R, R , R e A são como definidos anteriormente, com um álcool secundário ou terciário de fórmula

R⁴-OH em que R é como definido imediatamente atrás, ou com uma olefina de fórmula . (alquilo inferior)₂C=CH₂

A reacção pode ser efectuada num meio fortemente ácido de acordo com a Reacção de Ritter.

Os nitrilos de fórmula (X) podem ser preparados de uma maneira semelhante ao método descrito anteriormente para os ésteres correspondentes a partir de cetonas de fórmula (IV).

. 2

Os compostos do invento em que R e um radical heteroarilo de remoção de um electrão (por exemplo, 2-piridilo ou l-substituído-2-imidazolilo (por exemplo um N-protegido-2-imidazolilo tal como l-etoximetil-2-imidazolilo)) e a linha a tracejado representa uma ligação dupla, podem ser preparados por meio de um método alternativo que compreende a formação de um anião de um composto de fórmula

-N

R

,n-a-ch₂r (xi)

9 em que R, R e A são como definidos anteriormente e R é como definido ímediatamente atrás, e a reacção do anião com um composto de fórmula ych₂conr³r⁴ em que R e R são como definidos atrás e Y é um grupo de partida, tal como halogénio. 0 anião pode ser preparado por reacção do composto de fórmula XI com uma base, por exemplo n-butil lítio.

Os processos atrás descritos podem ser efectuados no sentido de proporcionarem um composto do invento na forma de uma base livre ou como um sal de adição de ácido. Se o composto do invento for obtido como um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida por basificação de uma solução do sal de adição de ácido. Inversamente, se o produto do processo for uma base livre um sal de adição de ácido, especialmente um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, pode ser obtido por dissolução da base livre num solvente orgânico adequado e por tratamento da solução com um ácido, de acordo com procedimentos convencionais para a preparação de sais de adição de ácido a partir de compostos de base.

Exemplos de sais de adição de ácido são aqueles formados a partir de ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácidos sulfúrico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, tartárico, fumãrico, maleico, cítrico, acético, fórmico, metanossulfónico, p-toluenossulfónico, oxálico e succínico.

Alguns compostos do invento (por exemplo, aqueles em que a linha a tracejado representa uma ligação dupla) contêm um ou mais átomos de carbono assimétricos, de modo que estes

compostos possam existir em formas estereoisoméricas diferentes. Os compostos podem ser, por exemplo, racematos ou formas opticamente activas. As formas opticamente activas podem ser obtidas por resolução dos racematos ou por síntese assimétrica. Os compostos do invento nos quais a linha a tracejado representa uma ligação dupla podem existir na forma de isómeros geométricos. Alguns métodos de preparação proporcionam predominantemente um ou outro isómero (por exemplo, uma reacção de Peterson sobre o composto IV pode produzir predominantemente o isómero E ou Z, dependendo das condições de reacção), embora outros dêem misturas de isómeros que podem ser separados por cromatografia. Os isómeros preferidos são os E-isómeros.

Os compostos do presente invento possuem actividade farmacológica. Em particular, eles actuam no sistema nervoso central por ligação aos receptores 5-HT. Em ensaios farmacológicos, foi demonstrado que os compostos ligam-se particularmente aos receptores do tipo 5-HT^. Em geral, os compostos ligam-se selectivamente aos receptores do tipo 5-HT_1A numa extensão muito maior do que se ligam a outros receptores, tais como ο Muitos exibem actividade como antagonistas de 5-HT_1A em ensaios farmacológicos. 0 ensaio farmacológico dos compostos indica que eles podem ser utilizados para o tratamento de perturbações CNS, tais como a ansiedade em mamíferos, particularmente em seres humanos. Eles podem ser também úteis como anti-depressivos, hipotensivos e como agentes para a regulação do ciclo dormir/acor dar, para regulação do comportamento alimentar e/ou para regulação da função sexual.

Os compostos do invento foram ensaiados relativamente à actividade de ligação do receptor 5-ΗΊ?_1Α num homogenado de membrana hipocampal pelo método de B. S. Alexander e M. D. Wood,

J. Pharm. Pharmacol, 1988, 40, 888-891. Os resultados para os compostos representativos do invento são dados a seguir:

-l-^C50

Composto do Exemplo 3 9 (isómero-E)

Composto do Exemplo 6 1,38

A afinidade para com os locais α_χ (conforme medido pelo processo de A. L. Marrow et al., Mol. Pharmacol., 1986, 29., 321) para os compostos anteriores é dada a seguir:

Composto do Exemplo 3 2160 (isómero-E)

Composto do Exemplo 6 682

Os compostos são ensaiados relativamente à actividade de antagonismo ao receptor 5-ΗΤ_χΑ num ensaio que envolve o antagonismo de 5-carboxamidotriptamina, no íleo de porquinhos-da-índia in vitro (com base no processo de Fozard et al., Br J Pharmac, 1985, 86, 601P). O composto do Exemplo 6 mostra um pA₂de 9,1.

O invento também proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. Qualquer veículo adequado conhecido na arte pode ser utilizado para preparar a composição farmacêutica. Numa tal composição, o veículo é normalmente um sólido ou um líquido, ou uma mistura de um sólido ou de um líquido.

As composições na forma sólida podem ser pós, grânulos, comprimidos, cápsulas (por exemplo cápsulas de gelatina duras e macias), supositórios e pessários. Um veículo sólido pode ser, por exemplo, uma ou mais substâncias que podem actuar como agentes aromatizantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, agentes de enchimento, deslizantes, auxiliares de compressão, ligantes ou agentes desintegrantes de comprimidos; pode ser também um material de encapsulamento. Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido que é posto em mistura com o ingrediente activo finamente dividido. Nos comprimidos, o ingrediente activo é misturado com um veículo que possui as propriedades de compressão necessárias nas proporções adequadas e é compactado para a forma e dimensões desejadas. Os pós e os comprimidos contêm de preferência até 99%, por exemplo desde 0,03 a 99%, de preferência desde 1 a 80% do ingrediente activo. Os veículos sólidos adequados compreendem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, polivinilpirrolidona, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de permuta iónica.

O termo '•composição pretende abranger a formulação de um ingrediente activo com um material de encapsulamento como veículo, para proporcionar uma cápsula, na qual o ingrediente activo (com ou sem outros veículos) é envolvido pelo veículo, o qual fica então em associação com o mesmo. Da mesma maneira, as pílulas estão também incluídas.

As composições na forma líquida incluem, por exemplo, soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e composições pressurizadas. 0 ingrediente activo, por exemplo, pode ser dissolvido ou suspenso num veículo líquido farmaceuticamente aceitável, tal como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos, ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. 0 veículo líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados tais como solubilizantes, emulsionadores, tampões, preservativos, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, corantes, reguladores da viscosidade, estabilizantes ou osmo-reguladores. Exemplos adequados de veículos líquidos para administração oral e parentérica incluem ãgua (particularmente os que contêm aditivos como anteriormente, por exemplo derivados de celulose, de preferência uma solução de carboximetil celulose de sódio), álcoois (por exemplo glicerol e glicóis) e os seus derivados, e óleos (por exemplo óleo de coco fraccionado e óleo de amendoim). Para administração parentérica, o veículo pode também ser um éster oleoso tal como oleato de etilo e miristato de isopropilo. Os veículos líquidos esterilizados são utilizados em composições na forma líquida esterilizada para administração parentérica.

As composições farmacêuticas líquidas que se encontram na forma de soluções ou suspensões esterilizadas podem ser utilizadas por, por exemplo, injecção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. As soluções esterilizadas podem também ser administradas intravenosamente. Quando o composto é oralmente activo, ele pode ser administrado oralmente, na forma de uma composição líquida ou sólida.

De preferência, a composição farmacêutica encontra-se na forma de uma dosagem unitária, por exemplo comprimidos ou cápsulas. Nesta forma, a composição é subdividida em dose unitárias que contêm quantidades apropriadas do ingrediente activo; as formas de dosagem unitária podem ser uma composição

embalada, por exemplo pós embalados, frascos, ampolas, seringas pré-cheias ou saquetas com um líquido. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, uma cápsula ou um comprimido, ou pode ser um número apropriado de qualquer destas composições na forma de embalada. A quantidade do ingrediente activo numa dose unitária de composição pode ser variada ou ajustada desde 0,5 mg, ou menos, até 750 mg ou mais, de acordo com as necessidades particulares e com a actividade do ingrediente activo.

Os seguintes exemplos ilustram o invento:

Exemplo 1

4-Γ4-(2-Metoxifenil)piperazin-l-ill-3-fenilbut-2-enoato de E.Z-metilo

Adicionou-se lentamente n-butillítio (1,35 M, 35,9 mmoles) a uma solução arrefecida (-78°C) de diisopropilamina (3,62 g, 35,8 mmoles) em tetraidrofurano seco (40 ml). Após agitação a esta temperatura durante 15 minutos, adicionou-se gota a gota uma solução de trimetilsililacetato de metilo (5,00 g, 34,2 mmoles) em tetraidrofurano seco (10 ml). A mistura de reacção foi agitada a -70°C durante 20 minutos e adicionou-se gota a gota uma solução de 1-(2-metoxifenil)-4-(2-oxo-2-feniletil)piperazina (10,59 g, 34,2 mmoles) em tetraidrofurano seco (70 ml), mantendo-se a temperatura da mistura de reacção abaixo de -60°C. A mistura de reacção foi agitada a -70°C durante lhe depois foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se cloreto de amónio (10%, 100 ml) â mistura de reacção gelada e o tetraidrofurano foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo aquoso foi extraído com diclorometano (3 x 70 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (70 ml), com água (70 ml), foram secas (MgSO₄) e concentradas para produzirem um óleo castanho. O óleo foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo-se cora petróleo leve: acetato de etilo (2:1 a 1:1), para produzir um óleo (7,56 g), que solidificou parcialmente por repouso. Uma amostra do óleo (1,72 g) foi dissolvida em acetato de etilo e foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo para produzir o composto do título sob a forma do dicloridrato (1,60 g), p.f. 164,6-166,7°C. RMN indicou uma mistura de 1:1 dos isómeros E e Z.

Exemplo 2

Ácido 4-Γ4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]-3-fenilbut-2-enóico

4-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-l-il]-3-fenilbut-2-enoato de Ε,Ζ-metilo (relação de E:Z de 1:1) (9,50 g, 26,0 mmoles) em ácido clorídrico concentrado foi aquecido sob refluxo durante 1 h e a mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida para produzir uma espuma quase branca. O produto em bruto foi triturado com acetona para produzir um pó incolor (7,38 g), tendo-se recristalizado uma amostra (1,08 g) a partir de éter diisopropílico - etanol, para produzir o composto do título sob a forma do dicloridrato, p.f. 212,0 a 213,6°.

A amostra contém 90% do isómero E e 10% do isómero Z.

Exemplo 3

2,3,4,5,6,7-Hexaidro-l-Γ 4 —(4—(2-metoxifenil)-piperazin-l-il)-3-fenilbut-2-enoil1-lH-azepina

Adicionou-se cloreto de oxalilo (3,50 ml) a uma suspensão de dicloridrato do ãcido 4-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]-3-fenilbut-2-enóico (4,17 g, 9,81 mmoles) em diclorometano (50 ml) e adicionaram-se algumas gotas de Ν,Ν-dimetilformaraida seca. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, o sólido formado foi extraído por filtração e adicionou-se gota a gota uma solução de trietilamina (3,07 g, 30,4 mmoles) e de hexametilenoimina (1,07 g, 10,8 mmoles) em diclorometano (25 ml) a uma suspensão gelada do sólido filtrado em diclorometano (50 ml). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois foi concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo-se com acetato de etilo:pentano (1:1 a 2:1), para produzir o composto do título sob a forma de dois isómeros. 0 isómero-Z foi obtido como um óleo e este foi dissolvido em éter dietílico e acidificado com cloreto de hidrogénio etéreo para produzir um pó higroscópico incolor, que foi recristalizado a partir de diclorometano-éter diisopropílico, para proporcionar o cloridrato sob a forma de um pó incolor (0,36 g) , p.f. 149,4 a 152,9°C.

O isómero-E foi obtido sob a forma de um óleo e este foi dissolvido em acetonitrilo e foi acidificado com cloreto de hidrogénio etéreo para produzir um dicloridrato sob a forma de um pó incolor (0,71 g), p.f. 206,9 a 209,1°C. A amostra continha cerca de 15% do isómero-Z.

Exemplo 4

4-r4-(2-Metoxifenil)piperazin-l-il1-3-fenilbutanoato de metilo

Adicionaram-se aparas de magnésio (1,64 g, 68,3 mmoles) a uma solução de 4-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-l-il]-3-fenilbut-2-enoato de E,Z-metilo (5,00 g. 13,7 mmoles) em metanol (100 ml) . A mistura de reacção foi colocada num banho de gelo e foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente. Após agitação durante 4 horas, a mistura de reacção foi arrefecida (gelo-água) e foi neutralizada com cloreto de hidrogénio etéreo. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e adicionou-se água (75 ml), seguida por basificação com hidróxido de sódio 2M. A solução aquosa foi lavada com acetato de etilo (3 x 50 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml) e água (50 ml), foram secas (MgSC>₄) e foram concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo-se com acetato de etilo:hexano (2:3 a 1:1), para produzir o composto do título sob a forma de um óleo (2,63 9) ·

Exemplo 5

Ácido 4-Γ4-(2-Metoxifenil)piperazin-l-ill-3-fenilbutanóico

4-[4-(2-Metoxifeni1)piperaz in-1-i1]-3-fenilbutanoato de metilo (2,63 g, 7,15 mmoles) em ácido clorídrico concentrado (30 ml) foi aquecido sob refluxo durante 2 horas e a mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido espumoso. O sólido em bruto foi triturado com acetona para produzir o sal dicloridrato do composto do título sob a forma de um pó quase branco (2,04 g) .

Exemplo 6

2,3,4,5,6,7-Hexaidro-l-r4-(4-(2-metoxifenil)-piperazin—1—il)-3-fenilbutanoin-lH-azepina

1,l'-Carbonidiimidazole (0,80 g, 4,9 mmoles) foi adicionado a uma solução do dicloridrato de ácido 4-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]-3-fenilbutanóico (2,00 g, 4,68 mmoles) e trietilamina (0,95 g, 9,4 mmoles) em diclorometano (20 ml). Após a conclusão do desprendimento de gás, uma solução de azepina (0,51 g, 5,2 mmoles) em diclorometano (7 ml) foi adicionada e a agitação continuou durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o produto em bruto foi cromatograf ado sobre sílica gel, eluindo-se com acetato de etilo:hexano (5:1), para produzir um óleo. 0 óleo foi dissolvido em acetato de metilo e foi acidificado com cloreto de hidrogénio etéreo, para produzir o hemidrato do dicloridrato do composto do título sob a forma de um pó incolor (1,08 g) , p.f. 201,5-202,2 (dec.).

Exemplo 7

2,3,4,5,6,7-Hexaidro-l-r4-f 4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il)-3-(2-piridil)butanoil]-lH-azepina

Butillítio, solução 1,6 M em hexanos (4,5 ml, 7,2 mmoles), foi adicionado gota a gota a uma solução de l-(2-metoxifenil)-4-[2-(2-piridil)etil]piperazina (2,11 g, 7,10 mmoles) em tetraidrofurano seco (23 ml) a -70°C sob árgon. Após 30 minutos, uma solução de 2,3,4,5,6,7-hexaidro-l-(2-cloro-etanoil)-lH-azepina (1,37 g, 7,8 mmoles) em tetraidrofurano (10,0 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente durante 4 h e adicionou-se HCl - 2M (25 ml). A solução foi concentrada in vacuo. foi lavada com acetato de etilo (2 x 25 ml), foi basifiçada com NaOH-2M e foi extraída com acetato de etilo (3 x 30 ml). Os extractos foram lavados com salmoura (25 ml) e água (25 ml), foram secos (MgSO₄) e concentrados in vacuo. para produzirem um óleo. A purificação por cromatografia sobre alumina básica, eluindo-se com éter e depois com acetato de etilo, proporcionou um óleo que foi dissolvido em acetato de etilo-acetonitrilo (4:1) e foi acidificado com cloridrato de hidrogénio de etanol, para produzir um pó quase branco. O pó foi recristalizado a partir de acetato de etilo/acetonitrilo, para produzir o sal tricloridrato do produto (0,58 g), p.f. 160,6-161,3°C (decomp).

(Encontrado: C, 55,6; H, 7,6; N, 10,0. . 3HC1.3/4 ·Η₂Ο requer: C, 55,8; H, 7,3; N, 10,0%).

I^a·- Processo para a preparação de um composto de

Claims

REIVINDICAÇÕES fórmula

R¹ -N

R

R⁴

I 3 4

N-A-C—CH-CONR R (I) em que A é uma cadeia de alquileno de 1 a 2 átomos de carbono facultativamente substituídos por um ou mais grupos alquilo inferior, R é hidrogénio ou alquilo inferior, R¹ é arilo mono ou bicíclico ou um radical heteroarilo, R é um radical arilo, um radical heteroarilo, ou um radical aril- ou heteroaril alquilo inferior, R é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo e é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, cícloalquiloalquilo• · . . 3 4 (inferior), arilo, ou anlalquilo (inferior) , ou R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ambos ligados representam um anel heterocíclico saturado que pode conter mais um hetero átomo e a linha a tracejado representa uma ligação simples ou dupla, em que os átomos de hidrogénio indicados entre parênteses estão presentes, quando a linha a tracejado representa uma ligação simples, caracterizado por compreender (a) a acilação de uma amina de fórmula

NHR³R⁴ (II)

3 4 (em que R e R são como definidos atras) com um ácido de fórmula

R-N

R

R r

N-A-C--CH-COOH

CIII)

1 2 (em que A, R, R , ,.R e a linha a tracejado são como definidas atrás) ou (b) a olefinação de um composto de fórmula

CIV)

1 2 (em que A, R, R e R são como definidos atrás) com um agente de . 3 4 olefinação que contenha o grupo -CONR R para proporcionar um composto de fórmula I no qual a linha a tracejado representa uma ligação dupla ou (c) a alquilação de uma piperazina de fórmula » tc

R , A\

R-N NH \_7 (VII) (em que R e R^X são como definidos atrás) com um agente de alquilação que proporcione o grupo (VIII)
2 3 4 (em que A, R , R , R e a linha a tracrjado são como anteriormente definidos) ou (d) a reacção de um composto com a fórmula

R¹-N />\ \_/

N-A-CR H.CH₂CN (X)

1 2 (em que A, R, R e R são como definidos secundário ou terciário de fórmula atrás) com um álcool

R -OH (em que R é um grupo alquilo inferior secundário ou terciário ou um grupo cicloalquilo) ou com uma olefina de fórmula (alquilo inferior)₂ C=CH₂ ou (e) a formação de um anião de um composto de fórmula

R¹ -N /~ί-\

N-A-CH₂R (XI)

1 ... 2 (em que A, R e R são como definidos anteriormente e R e um radical heteroarilo de remoção de electrões e a reacção do anião com um composto de fórmula

Y ch₂ conr³r⁴ (em que R³ e R⁴ são como definidos atrás e Y é um grupo de partida) ou (f) a conversão de uma base reivindicada de fórmula I num seu sal farmaceuticamente aceitável ou (g) a conversão de um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula I numa base livre de fórmula I

2a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que A é -CH₂~ ou -CH₂CH₂-.
3^a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o produto ser Z- ou E- 2,3,4,5,6,7-hexaidro-l-[4-(4(2-metoxifenil)piperazin-l-il)-3-fenilbutil-2-enoil]-lH-azepina; 2,3,4,5,6,7-hexaidro-l-[4-(4-(2-metóxifenil)piperazin-l-il)-3-fenilbutanoil]-lH-azepina; ou 2,3,4,5,6,7-hexaidro-l-[4-(4-(2-metóxifenil)piperazin-l-il)-3-(2-piridinil)butanoil]-ΙΗ-azepina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4^a.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender a mistura de um composto de fórmula I, definido de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, com um veículo farmaceuticamente aceitável.
5^a.- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o ingrediente activo ser preparado pelo processo reivindicado na reivindicação 1.