PT99043B

PT99043B - Processo para a preparacao de composicoes biocidas contendo derivados de 4,5-polimetileno-4-isotiazolin-3-onas

Info

Publication number: PT99043B
Application number: PT99043A
Authority: PT
Inventors: P W Austin
Original assignee: Zeneca Ltd
Priority date: 1990-09-26
Filing date: 1991-09-25
Publication date: 1999-02-26
Also published as: IE64993B1; DE69106298T2; UY23285A1; GB9119281D0; GB9020924D0; AU634094B2; JPH04273852A; NO913768D0; ZA917341B; PT99043A; US5290810A; IE913225A1; NO913768L; NO175253C; DE69106298D1; AU8452591A; CA2052054A1; DK0478173T3; ES2067160T3; EP0478173B1

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a compostos que são adequados como biocidas industriais e ã utilização e preparação desses compostos.

Os biocidas industriais são adequados para evitar estragos industriais, em particular os provocados por bactérias e fungos. Os biocidas industriais encontram aplicação na conservação de pinturas, malhas, adesivos, couros, madeira, fluídos para trabalhar metal e ãgua de refrigeração.

Uma classe de compostos que pode ser utilizada como um Uiocida industrial baseia-se na estrutura da isotiazolinona. Existem varias descrições de derivados da isotiazolinona que são referidos por possuírem propriedades biocidas adequadas. Assim a Memória Descritiva da Patente Britânica 2087388 descreve as 4,5-poli-metileno-4-isotiazolin-3-onas em que a cadeia poli-metileno contêm 3 ou 4 ãtomos de carbono.

A certos sistemas de isotiazolin-3-ona foi também aberto o anel para formar derivados de tio-sulfato de 2-aminocarbonilvinilo como descrito na Patente Alemã DE 3307733. Alguns destes compostos apresentam proprie- 1 X*’ wr.MÍVpiiwiWW·»''

7Í+C •TSOCYIM dades biocidas eficazes surpreendentes.

No entanto, como os biocidas industriais nenhum é ideal. Alguns apresentam deficiências na estabilidade química, outros sofrem do controlo inadequado de certos microorganismos. Consequentemente a investigação continua para encontrar biocidas industriais melhores e mais eficazes.

Verificou-se agora que certos derivados de anel aberto das 4,5-poli-metileno-4-isotiazolin-3-onas apresentam estabilidade química surpreendente e são eficazes como biocidas industriais, especialmente como bactericidas industriais.

De acordo com a presente invenção, proporciona-se um compsoto da fórmula geral I

em que

2

R e 8 representam con.juntamente uma cadeia de polimetileno que possui 3 ou 4 átomos de carbono ou uma cadeia de polímetileno que possui 3 ou 4 átomos de carbono substituídos por, pelo menos, um radical alquilo inferior que possui de 1 a 4 átomos de carbono;

R representa hidrogénio, hidrocarbilo ou hidrocarbilo substituído; e

X representa ciano, um grupo - SCLM ou um grupo -S4 3

-S0

M representa um catião que possui uma valência e que

esta numa quantidade que . proporciona um composto neutro? e R⁴ representa hidrocarbilo ou hidrocarbilo substituído.

2

Quando R e R formam uma cadeia de polimetileno substituído por alquilo inferior, podem estar presentes até oito radicais alquilo inferior. Ê preferido, 1 2 no entanto, que R e R nao contenham substituintes alquilo.

Numa outra forma de realização - 12 particular desta invneçao em que R e R formam conjuntamente uma cadeia de polimetileno, o conjunto é um da formula geral II

em que

R e X sao coso definido? e t é 1 ou 2.

De preferência t é 1.

4

Quando R e R representam hidrocarbilo ou hidrocarbilo substituído, cada R° e R⁴ pode conter até 20 átomos de carbono e, especialmente, até 12 átomos de carbono.

A

Quando κ e λ representam hidrocarbilo substituído, eles são porções de hidrocarbilo contendo até 20 átomos de carbono e especialmente, até 12 átomos de carbono ou contêm adicionalmente, pelo senos, us heteroátomo seleccionado a partir de oxigénio, azoto, enxofre e/ou pelo senos halogéneo, por exemplo, flúor, cloro e bromo.

Ê geralmente preferido que R representa hidrogénio ou hidrocarbilo, especialmente alquilo que pode ser linear ou ramificado.

R⁴ representa de preferência grupo fenilo, benzilo ou alquilo tal como metilo, butilo, hexilo e octilo.

M representa, de preferência, hidrogénio, ua metal alcalino ou um ião amónia quaternário e, especialmente, um metal alcalino tal como lítio, postãssio ou, mais especialmente, sódio,

São particularmente adequados os compostos da fórmula geral I em que X representa ciano ou um grupo —SO^M onde M é aqui como anteriormente definido.

Ê de notar que alquns caos a solubilidade em agua pode ser melhorada por utilização de misturas de compostos da fórmula geral I, em que X representa um grupo SO^M com valores de M diferentes dos aqui definidos anteriormente, especialmente metais alcalinos diferentes.

Um exemplo específico de compostos da fórmula geral I em que X representa ciano é o 2-metilamino-carbonil-l-tio-cianato-cido-pent-l-eno.

Os exemplos específicos dos compostos da fórmula geral 1 em que X representa um grupo -SO^M, sao:

o sal de sódio de 2-metil-amino-carbonil-l-tio-sulfato-ciclo-pent-l-eno, o sal de sódio de 2-butil-amino-carbonil-l-tio-sulfato-ciclo-pent-l-eno, o sal de sódio de 2-hexil-amino-carbonil-l-tio-sulfato-ciclo-pent-l-eno, e o sal de sódio de 2-octil-amino-carbonil-l-tio-sulfato-ciclo-pent-l-eno.

Um exemplo específico dum composto de fórmula geral I em que X representa um grupo -S-R^ é 1- 4 -

-terc-butil-di-tio-2-metilamino-carbonil-ciclo-penteno.

Os compostos da fórmula geral I podem preparar-se rapidamente pela abertura do anel de isotiazolin-3-onas da fórmula geral III

III por contacto com bisulfitos ou com hidro-sulfitos ou com tiois „ 4 14da formula geral R - SH em que R a R sao todos como, anteriormente definidos.

Os tiocinatos da fórmula geral I em que X representa ciano preparam-se mais convenientemente por reacção dos tio-sulfatos da fórmula geral I onde X representa um grupo SO^M com uma fonte do ião cianeto.

Os compostos da fórmula geral X em que X representa o grupo -SO^M preparam-se facilmente por reacção das isotiazolin-3-onas da fórmula geral III com o ião bidro-eulfito ou ião bisulfito num solvente adequado a temperatura» nao superiores a 60 G e, especialmente a temperaturas inferiores a 30°C, por exemplo, entre 0 e 20°C.

solvente selecciona-se geralmente para dissolver o isotiazolin-3-ona da fórmula geral III» Quando * *

R contem relativamente poucos átomos de carbono, a isotiazolim-3-ona pode ser saficientemente solúvel na ãgua para que a reacção se realize excluslvamente sob condições aquosas. Noutros casos pode ser mais adequado utilizar um solvente

- 5 ,#7'ί»: >*.' ·’.ί;.ι·ι λ. 'iT^i-wv-Trr·.,..•.ό,····· '· ·*>.2ίΒί, .,*' mais polar, tal como um alcanol. Normalmente o alcanol pode ser metanol ou etanol.

Pode verificar-se facilmente que as misturas desses solventes podem ser utilizadas, incluindo misturas com água.

A reacçao entre a isotiazolxn-3-ona da fórmula geral III e um bissulfito, hidro-sulfito , 4 ou tiol da formula R SH pode efectuar-se facilmente, para originar produção elevadas dos compostos da fórmula geral I por agitação simples conjunta da isotiazolin-3-ona com ató 10 moles de bissulfito, hidro-sulfito ou tiol. Geralmente utiliza-se menos uma mole de bissulfito, hidro-sulfito ou tiol por mole de isotiazolin-3-ona, e, normalmente, utilizam-seentre 1 e 3 moles de bissulfito, hidro-sulfito ou tiol por mole de isotiazolin-3-ona.

De modo semelhante, os compostos tiocianato da fórmula geral I onde 1 representa ciano podem preparar-se facilmente a partir dos tio-sulfatos da fórmula geral I, em que X representa o grupo SO^M, por agitação simples em solução com uma fonte de ião cianeto, tal como cianeto de sódio ou potássio. Pode utilizar-se um excesso molar do ião cianeto mas, por razões ambientais, é preferível utilizar proporções estequiomótricas do ião cianeto e do composto tio-sulfato.

Às reacções anteriores podem controlar-se, facilmente, duma forma convencional, normalmente por amostragem e análise por cromatografia lquida de capacidade elevada (HPLC).

Os compostos da fórmula geral I podem, nalguns casos, separar-se facilmente da mistura de reacção, por filtração. Em várias circunstâncias, eles permanecem solúveis no solvente utilizado e podem recuperar-se por simples evaporação do solvente. No entanto, uma escala laboratorial, estes compostos podem isolar-se na forma pura por cromatografia intermitente”. Nesses casos, a massa de reacção

é primeiro completamente dissolvida por adição dum solvente polar, se necessário, e depois é depositada num suporte adequado tal como sílica. Os compostos da formula geral I são depois eluidos sequencialmente solo um gradiente de solvente de polaridade crescente* 0 produto pode depois recuperar-se, com um rendimento elevado e com um grau de pureza elevado, por evaporação simples do solvente*

Para algumas aplicações é conveniente formular o composto da fórmula geral I em solução utilizando especialmente ãgua ou solventes orgânicos polares tais como álcoois.

Verificou-se que os compostos da fórmula geral I possuem actividade contra uma gama de microorganismos incluindo bactérias, fungos e leveduras e são adequados para utilização como biocidas industriais. Eles apresentam boa conservação em estado húmido e, por isso, podem ser utilizados como conservantes de fluídos de corte e também em aplicações de ãgua de refrigeração. Eles podem tambám ser utilizados em licores das fábricas de papel. Adicionalmente os compostos podem ser utilizados para conservar formulações industrialmente importantes, especialmente formulações de base aquosa que são utilizadas para coloração, tais como tintas de tinturaria e de impressão. Podem tambám ser utilizados nas industrias agroquímicas para conservar formulações tais como herbicidas e pesticidas fluídos.

Aplicações ainda mais importantes dos compostos da presente invenção incluem a sua utilização com hidrocarbonetos fluídos tais como combustíveis diesel.

Podem também ser incorporados em adesivos e cosméticos com vista a inibir os estragos microbianos.

A conservação da madeira e couro á ainda outra aplicação importante dos compostos.

Ê especialmente importante a utilização dos compostos da presente invenção em pinturas, particu- 7 -ft.w-raswwweu*'*¹larmente em malhas de base aquosa.

Uma utilização particular preferida dos compostos da presente invenção é a conservação do acrilato de polivinilo e, particularmente, malhas acrílicas, especialmente aquelas com pH superior a 7 e especialmente os que contêm amónia ou aminas.

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados sozinhos, como um material anti-microbiano mas podem também utilizar-se em ou sobre um material veículo adequado.

Assim, como mais um aspecto da presente invenção proporciona-se uma composição biocida constituída por um veículo e uma quantidade eficaz dum composto da fórmula geral I de acordo com esta invenção.

veículo é normalmente um meio que apresenta pequena ou nenhuma actividade anti-microbiana e pode ser ou incluir um material que seja susceptível ao crescimento de microrganismo tais como bactérias. 0 veículo é de preferência, ua meio líquido e a composição biocida é, de preferência, uma solução, suspensão ou emulsão do composto da fórmula geral I num veículo líquido. 0 veículo pode ser égua ou um solvente hidrofílico tal como ãcido acético, N,N-di-metil-foraamida, propileno-glicol, etíleno-di-amina, di-metil-sulfóxido ou N-metil-2-pirrolidona ou uma mistura desses líquidos. Se a composição estiver na forma duma suspensão ou emulsão contém, de preferência, um agente tensio-activo com vista a inibir a preparação de fase. Qualquer agente tensio activo conhecido para utilização em composição biocidas pode ser utilizado num tal sistema, por exemplo, aductos de óxido de alquileno dos álcoois gordos, alquil-fenóis, aminas tal como etileno-di-amina e tensioactivos aniónicos como, os obtidos por reacção de sulfonatos de naftol com formaldeido.

A quantidade do composto ou compostos da fórmula geral I que está presente na composição biocida pode ser exactamente a suficiente para possuir um efeito anti- 8 -

microbiano ou pode estar presente em excessso substancial desta quantidade. Pode verificar-se que a composição biocida pode ser proporcionada como uma solução concentrada para transporte em massa e ser subsequentemente diluída para utilização na protecção anti-mierobiana. Assim, a quantidade do composto da fórmula geral I está presente na composição biocida estã normalmente numa gama compreendida entre 0,00012 e 302 em peso da composição biocida.

A composição pode ser utilizada para o tratamento de vãrios meios, para inibir o crescimento de microganismos. A composição da presente invenção á especialmente eficaz para proporcionar actividade anti-bacteriana.

Como um aspecto adicional da presente invenção proporciona-se um método para inibir o crescimento de microrganismos sobre ou num meio que incluir o tratamento do meio com um composto da fórmula geral 1 ou com uma composição contendo um composto da fórmula geral I como aqui anteriormente definido.

A composição pode ser utilizada em sistemas onde os microrganismos crescem e causam problemas. Estes sistemas incluem sistemas líquidos, particularmente aquosos, por exemplo, licores da ãgua de refrigeração, licores de fábricas de papel, fluídos para trabalhar metais, lubrificantes para perfurações geológicas, emulsões de polímeros e composições de revestimento de superfície tais como pinturas, vernizes e lacas e sistemas sólidos tais como madeira e couro. A composição da presente invenção pode ser incluida nesses sistemas para proporcionar um efeito anti-mícrobíano. A quantidade da composição varia normalmente de 0,0001 até 102, de preferência de 0,001 até 52 e especialmente de 0,002 a 0,12 era peso relativamente ao sistema ao qual foi adicionada. Em vários casos, a inibição microbiana foi conseguida com quantidades entre 0,00052 a 0,012 em peso de composição.

Os compostos da fórmula geral I podem ser os únicos compostos biologicamente activos da

composição da presente invenção ou de composição pode incluir compostos adicionais que possuam características anti-microbianas. A composição pode conter mais do que um composto da fórmula geral I. Àlternativamente, uma composição de um composto da fórmula geral I, de acordo com a presente invenção, pode ser utilizada conjuatamente com um ou vários outros compostos anti-microbianas. Â utilização de uma mistura de compostos anti-microbianos pode proporcionar uma composição que possua um espectro anti-microbíano mais largo e por isso é geralmente mais eficaz do que os seus componentes individuais. A outra componente anti-microbiana pode ser uma que possua características bactericidas, fungicidas, alícidas e outras características anti-microbianas. A mistura do composto da presente invenção com outros compostos anti-microbianos contém normalmente de 1 a 99% em peso e, particularmente de 40 a 60% em peso, relativamente ao peso total dos compostos anti-microbianos activos, da composição de um composto da fórmula geral I.

Os exemplos de composto anti-microbianos conhecidos que podem ser utilizados conjuntamente com os compostos da fórmula geral I são compostos de amónia quaternário tais como cloreto de di-etil-dodecil-benzil-amónio; cloreto de di-metil-octadecil(di-metil-benzil)amóniaí cloreto de di-metil-didecil-amónia; cloreto de di-metil-di-dodecil-amóniaj cloreto de tri-meti-tetra-decil-amónioj cloreto de benzil-di-metil-alquil(Cj2~ W -amónioj cloreto de di-cloro-benzil-di-metil-doâecil-amónio; cloreto de hexadecil-piridínio? brometo de hexadecil-piridínio; brometo de hexa-decil-tri-metil-amóniôj cloreto de dodecil-piridínio; bi-sulfato de dodecil-piridínio? cloreto de benzil-dodecil-bis(beta-hidróxi-etil)amónioj cloreto de dodecil-benzil-tri-metil-amónioj cloreto de benzil-di-metil(alquil(C₁2*Cjg))amónio; etil-sulfato de dodecil-di-aetil-etil-amónio; cloreto de dodecil-di-metil-(l-naftxl-metil)amónio; cloreto de hexadecil-di-metil-benzil-amónio; cloreto de dodecil-di-metil-benzil-amónio e cloreto de l-(3-clorô-alil)-3,5,7-trxaza-l-azonia-adamantano; derivados da ureia tal como l,3-bis(hidroxx-metil)-5,5-di-metil-hidantoína; bis(hidroxi-metil)ureia; tetraquis(hidroxi-metil)acetileno- 10 -

-di-ureia; l-(hidroxi-metil)-5,5-di-metil-hidantóina e imidazolidinil-ureia; compostos amino tais como l,3-bis(2-etil-hexil)-5-metil-5-amino-hexa-hidro-pirimidina; hexametileno-tetra-amina; 1»3-bis(4-amino-fenóxi)propano; e 2-[jhidróxi-metil)-aainoXetanolj derivados de imidazol tais como 1 jjí-(2,4-di-cloro-fenil)-2-(2-propeniloxi)etilJ-lH-imidazole; 2-(metoxi-carbonil-amino)-benzimidazol; compostos nitrido tais como

2-bromo-2-bromo-metil-glutaronitrilo, 2-cloro~2-cloro~metil-glutaronitrilo, 2 »4,5» ó-tetra-cloro-isoftalo-di-nitrilo;

derivados do tio-cianato tais como bis-tio-cianato de metileno; compostos ou complexos de estanho tais como óxido» cloreto» naftoato benzoato ou 2-hidroxi-benzoato de tri-butil-estanho; isotiazolin-3-onas tais como 4,5-tri-metileno-4-isotlazolin-3-ona, 2-metil-isotiazolin-3-ona, 5-cloro-2-metil-isotiazolin-3-ona, benzisotiazolin-3-ona e 2-metil-benzisotiazolin-3-ona; derivados ao tiazol tais como 2-(tio-ciano-metil-tio)-benztiazol; e mercaptobenziatol; compostos nitro tais como tris(hídroxi-metil)nitro-metano; 5-hromo-5-nitro-l,3-dioxano e 2-bromo-2-aitro-propano-l»3-diol; compostos de iodo tais como propinil-butil-carbonato de iodo e álcool tri-iodo-alilíco; aldeídos e derivados tais como gluteraldeído (pentanedial), p-cloro-fenil-3-iodo-propargil-formaldeído e glioxal; amidas tais como cloracetamida; N»N-bis(hidroxi-metil)cloracetamida; N-hidroxi-metil-eloracetamida e di-tio-2,2-bis(benzmetil-amida); derivados da guanidina tais como poli-hexa-metileno-biguanida e 1,6-hexa-metileno-bis jj5-(4-eloro-fenil)biguanida3 ;

tionas tais como 3,5-di-metil-tetra-hidro-l,3,5-2H-tio~diazina-2-tiona; derivados do triazina tais como hexa-hidro-triazina e l,3,5-tri-(hidroxi-etil)-l,3,5-hexa-hidro~triazina; oxazolidina e seus derivados tais como bis-oxazolidina; furano e seus derivados tais como 2,5-di-hidro-2,5~di~alcoxi~2,5-di-alquil-furano; ácidos carboxilicos e seus sais e ésteres tais como ácido sorbico e seus sais e ãcido 4-hidro-benzóico e seus sais e ésters; fenol e seus derivados tais como 5-cloro-2-(2»4-di-cloro-fenóxi)fenol; tio-bis(4-cloro-fenol) e 3-fenil-fenol; derivados de sulfona tais como de-iodo-metil-paratolil-sulfona, 2,3»5,6,tetra-cloro-4-(metil-sulfonil)

piridina e hexa-cloro-di-metil-sulfona.

Exemplos adicionais da presente invenção são descritos nos exemplos ilustrativos que se seguem.

Nos exemplos que se seguem, todos os pormenores preparativos são dados em partes em peso a não ser que estabelecido de outro modo, e os compostos, de acordo com a presente invenção foram submetidos â determinação das propriedades anti-microbianas sob condições esterilizadas como pormenorizada a seguir:

No ensaio microbiolõgico, ensaiaram-se os compostos quanto à actividade anti-microbiana contra bactérias, fungos e uma levedura. Às bactérias utilizadas foram uma ou sais das Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Stphylococcus aareus e Bacillus subtilis. Os fungos/levedura utilizados foram um ou mais do Aspergillus niger, Candida albicanus, Aureobasidium pullulans, Gliocladuim roseum e Penicilluim pinopbilum.

Estes organismos de ensaio passam a ser referidos daqui em diante como EC, PA, SÂ, BS, AN, CA, AP, GR, e PP respectivamente,

Determinação microbiologica

Dissolveu-se o material a ser ensaiado num solvente adequado e diluiu-se a solução obtida com uma quantidade adicional do mesmo solvente para produzir uma concentração de produto desejada.

Adicionou-se a uma meio ágar adequado uma quantidade da solução do produto para produzir uma concentração desejada do produto. Verteu-se o meio ágar contendo o produto em placas petri e permitiu-se que solidificasse.

Inocularam-se os organismos de ensaio à superfície em placas de ensaio por intermédio de um inoculador multi-pontes. Inoculou-se cada placa de ensaio com bactérias, fungos e leveduras. Incubaram-se as placas durante quatro dias a 25°c,

- 12 ti

X

Mo fim do período de incubação avaliaram-se as placas, visualmente, quanto ao crescimento de microrganismos. Registou-se a concentração do produto que inibiu o crescimento dum microrganismo particular. Está ê a concentração inibidora mínima (C.I.M.).

Geralmente, os compostos sao avaliados contra bactérias para níveis de 25 e 100 ppm, e contra fungos e leveduras para níveis de 5, 25 e 100 ppm.

Exemplo 1

Preparação do sal de sódio de

2-butil-amino-carbonil-l-tio-sulfato-ciclo-pent-l-eno.

Dissolveram-se 0,64 de 2-butil-4,5-trx-metileno-4-iso-tiazolin-3-ona em 20 partes de água destilada com agitação e adicionaram-se duas porçoes de hidro-sulfito de sódio (2x0, 2 partes) a 20-25°C, separadas de 30 minutos.

Formou-se imediatamente um precipitado branco que se tornou mais tarde semelhante a alcatrão. Agitaram-se os produtos de reacção durante a noite e depois dissolveram-se por adição de metanol (20 partes) e evaporaram-se num suporte de sílica.

Separaram-se depois os produtos de racção por ‘‘cromatografia intermitente. Eluiu-se primeiro o suporte de sílica na forma duma coluna com éter de petróleo (ponto de ebulição entre 40 e 60°G) e depois com uma mistura de éter de petróleo contendo quantidades crescentes de cloreto de metileno, sendo o cloreto de metileno adicionado em incrementos de 10% em volume até 100% de cloreto de metileno. Eluiu-se a coluna com uma mistura de cloreto de metileno e metanol, tendo-se adicionado o metanol em incrementos de 1% em volume.

Realizou-se cada mudança de fase no sistema eluente depois de 100 partes era volume do eluente.

Eluíu-se o tio-sulfato em fracçóes contendo entre 9 e 13% em volume de metanol em cloreto de

metileno. Combinaram-se as várias fracções e evaporou-se o solvente para produzir o tio-sulfato como um sodio esbranquiçado (0,47 partes) que amolece a 120°C.

Uma RMN de protão em di-metil-sulfúxido co® deutério produzir os resultados seguintes:

RMN de protão /(DMSO): 0.85(3H,-CH₃): 1.25(2H, -CH₂-CH₃)j 1.40(2H, -CH₂-CH₂-CH₂~): 1.85(2H, ring -CH₂~ÇH₂-CH₂-); 2.55(4H, (ring -CH₂~ÇH₂-C=)₂); 2.95(2H,-N-ÇH₂-)j 7.60(1Η, -NH-)

A RMN de carbono 13^ produziu os resultados que se seguem:

RMN 13_c cf (DMSO): 13.6(-C-ÇH₃) j 19.5(-CH₂-CH₃)í Zl.ôC-CH.j-egg-CH^-b 3O.9(-CH₂CH₂-CH₂-)j 31.2(-N-CH₂-C-); 38.1(-CH₂-CH₂-C-S-)í 133.6(-CH₂-Ç-C-) 141.9(-CH₂-C-S-)í 164.5(-Ç»0).

À determinação microbiostãtica do tio-sulfato produziu os valores CIM seguintes:

EC	MQ	100	ppm
PA	MQ	100	ppm
SA		25	ppm
BS		25	ppm
MQ =	Maior ι	do que.

AN	MQ	100	ppm
CA	MQ	100	ppm
AP		25	ppm
GR		25	ppm
PP		100	ppm

Exemplo 2

Preparaçao do sal de sodio

2—hexil-amino-carbonil—1-tio-sulfato-ciclo-pent-l-eno, de

Repetiu-se o procedimento do Exemplo 1 com excepção que se utilizou 2-hexil-4,5-tri-metileno-4—isotiazolin-3-ona (1,55 partes) em lugar do 2-butil-4,5-tri-metileno-4-iso-tiazolin-3-ona.

Separaram-se, de novo, os produtos

- 14 C^SKSSsssm-msBiHss

SSÍW-’·-:. ........

··- --SfcKigyj «raiBB_!e^^BaáESSSi3^!i2Sc4^,!^*iL»^y· » de reacção por cromatogrfia intermitente” para produzir o sal de sódio de 2-hexil-amino-carbonil-l-tio-sulfato-ciclo-pent-l-eno como um sólido branco (0,77 partes).

tio-sulfato produziu c espectro RMN que se segue como uma solução em di-metil-sulfóxido com deutério.

RMN de protão «^(DMSO)í 0.8(3H, ÇH₃-C); 1.2<8H, -ÇH₂~ÇH2^-¾^-¾^-01^^^; !>⁴(^2Η* -N-Gí^-Cí^-C-); 1.9(2H, ring, -CH₂CH₂-CH₂-)j 2.6(4H, ring -CH₂-CH₂-CH₂); 3.1(2H, -N-ÇH₂-C-); 7.6(111, -NH-1).

A determinação microbiostática produziu os resultados que se seguem:

EC	MQ	100	ppm	AN	25	ppm
PA	MQ	100	ppm	CA	100	ppm
SA		25	ppm	AP	25	ppm
BS		25	ppm	GR	100	PP»
				PP	25	ppm

MQ * Maior do que.

Exemplo 3

Preparação do sal de sódio de

2-octil-amino-carbonil-l-tio-sulfato-ciclo-pent-l-eno.

Agitou-se 2-octil-4,5-tri-metileno-4-iso-tiazolin-3-ona (1,0 partes) durante a noite a 20-25°C em água destilada (25 partes) e hidro-sulfito de sódio (0,2 partes). A análise por cromatografia líquida de capacidade elevada (HPLC) mostrou a presença de 33% do material de partida. Adicionou-se uma porção adicional de hidro-sulfito de sódio (0,2 partes) e agitaram-se os reagentes a 20-25°C durante mais 1 hora. À análise por HPLC mostrou que a reacçao ainda estava incompleta pelo que se adicionou mais uma alíquota de hidro-sulfito (0,2 partes) e se agitaram os reagentes durante mais 2 horas. Por HPLG verificou-se que a reacção se apre15 -

sentava então completa.

Formou-se um precipitado, filtrou-se e lavou-se com água.

Evaporaram-se os fitrados lavados anteriores em sílica e separou-se o hidro-sulfito por ⁿcromatografia intermitente”. Eluiu-se a coluna de sílica, primeiro com cloreto de metileno e depois com uma mistura de cloreto de metileno e metanol em que se aumentou a quantidade de metanol por incrementos de 1% em volume. Aumentou-se a quantidade de metanol passo a passo em alíquotas de 100 partes em volume.

Eluiu-se o tio-sulfato em fracções de cloreto de metileno contendo de 8 a 11% em volume de metanol. Combinaram-se estas fracções e evaporou-se o solvente para produzir o tio-sulfato como um sólido branco (0,62 partes) que amolece a 99°C.

A RMN de protão em di-metil-sulfóxido com deutÓrío produziu os resultados seguintes;

RMN de protão cT(DMSO); 0.9(3H, ÇH₃-C); 1.25(10H, -C-(CH₂)₅-C-)j 1.45(2H, -N-ÇH₂-CH₂-); 1.9(2H, ring -Ch₂-CH₂-CH₂-); 2.6(2H, ring -CH₂-CH₂-É-S-); 2.95(2H, ring -CH₂-CH₂-C-C-)í 3.10(2H, -N-CH.₂-C-); 7.65(1H, -NH-)

A determinação microbiostática produziu os valores CIM seguintes:

EC	100	ppm
PA	MQ100	ppm
SA	100	ppm
BS	100	ppm

AN	MQ	100	ppm
CA	MQ	100	ppm
AP		100	ppm
GR		100	ppm
PP		100	ppm

MQ « Maior do que.

Exemplo 4

Preparação do sal de sódio do

2—metil—amino-carbonil—1—tio—sulfato-ciclo-pent—1-eno.

Agitou-se 2-metil-4,5-tri-metileno-4-iso-tiazolin-3-ona (1 parte) em ãgua destilada (25 partes) a uma temperatura de 20 a 25°C. Adicionou-se hidro-sulfito de sódio (2x 0,2 partes) em duas porções durante 30 minutos. A análise por HPLC indicou a formação de dois produtos.

Filtrou-se o sólido branco que se formou e evaporou-se o filtrado em sílica e separou-se o produto por cromatografia intermitente”. Eluíu-se a sílcia em forma duma coluna, primeiro com éter de petróleo (gama de ponto de ebulição 40-6Q^ôC) e depois com uma mistura de éter de petróleo e cloreto de metileno em que o ultimo aumentava por incrementos de 10% em volume e, passo a passo, em intervalos de 100 partes em volume. Eluíu-se depois a coluna com uma mistura de cloreto de metileno e metanol em que o último aumentava em intervalos de 2% em voluma e de novo passo a passo em alíquotas de 100 partes em volume.

			Eluíu-se o	tio-	sulfato	nas fracções
de cloreto	de	metileno	contendo entre	12	e 18%	em volume de
metanol.			Combinaram-	se	estas	fracções e
evaporou-se	o	solvente	para produzir	um	sólido	branco (0,97
partes) que	funde acima	de 305°C.

resultados seguintes:

C₇H₁₀H0₄S₂Na.H₂0 necessita

A analise elementar produziu os

31.8XC 4.6%H 4.9ZN 21.5ZS 6.6%Na

30.3ZC 4.3ZH 5.1%N 23.1%S 8.3%Na

RMN de protão <á(D₂0)i 2.Q6(2H, CH₂-ÇH₂-CH₂-)í 2,62(2H, -C-ÇH₂-C-C-)j 1.8O0H, -N-ÇH₃): 3.07 (2H, -C-CH₂-C-S-).

A determinação microbiostática produziu os resultados seguintes:

SC	25 ppm	AN	100 ppm
PA	.100 ppm	CA	100 ppm
SA	25 ppm	AP	25 ppm
BS	25 ppm	GR	25 ppm
		PP	25 ppm

Exemplo 5

Preparação do 2-metil-amino-carbonil-l-tio-cianato-ciclo-pent-l-eno.

Dissolveu-se, o sal de sódio de 2-metil-amino-carbonil-l-tio-sulf ato-ciclo-pent-l-eno (1,14 partes) cuja preparação destilada (10 partes) e com cianeto de potássio se descreveu no Exemplo 4, em água o, agitou-se durante 2 horas a 20-25 C (0,26 partes). Formou-se de imediato um precipitado branco que consistia de tiocianeto que se filtrou, lavou em ãgua e secou produzindo um sólido branco (0,55 partes) que fundia a 181-183°C.

A análise elementar produziu os seguintes resultados:

49.9XC ^8^10^2θ^*θ*^^2θ ^necessita

50.3?»C

5.4£H

5.3%H

14.20

14.70

16.60

16.80

A RMN de protão em di-metil-sulfóxido com deutêrio produziu os resultados seguintes:

RMN de protão: (DMSO): 2.0(2H,

-ch₂~cb₂-ch₂-):

2.8(23,

2.6(23,

-CH₂-ÇB₂-C-C);

2.65(3H,

-n-çh₃):

CH₂-GK₂-C-S); 8.0(13, -NB-),

A RMN de carbono 13« produziu os resultados seguintes:

RMN 13_c (DMSO): 2.17(-CH₂-ÇB₂-C3₂)í 25.7(-N-CB₃); 25.7(~ÇH₂~C-C); 31.5(-C-S)j 112.11(-S-Ç=N); 132.6(-CH₂-C-CeO)í I36.ó(-C3₂-C-S) ; 166.4(-G=0).

A determinação microbiostática produziu os valores CIM seguintes

EC	25	ppm	Ar	IÍQ 100	ppm
PA	MQ 100	ppm	CA	25	ppm
SA	25	ppm	AP	25	ppm
BS	25	ppm	GR	25	ppm
			PP	ND

ND * Nao disponível ExemploJ.

Prepararam-se uma inoculação mista por cultura dos seguintes organismos, durante 24 horas a 30°C sobre agar nutriente

Aeromonas hydrophila

Proteus refctgeri Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Alcallgenes sp. Pseudomonas cepacea

Pseudomonas putida (P.R.Á. 8) (NCIB 10842) (BSI ex P.R.Á.) (NCIB 9523) (Lab. isolado AC4) (Lab. isolado AC5) (Lab. isolado AC7)

Prepararam-se suspensão de cada organismo a uma concentração aproximada de 1 x 10 células/ml (câmara de contagem Thoma), concentração em volume correspondente a um quarto da solução Ringers. Preparou-se uma inoculação mista por combinação de volumes iguais de cada suspensão bacteriana.

sal de sodio de 2-metil-amino-carbonil-l-l-tio-sulfato-ciclo-pent-l-eno, preparado como descrito nos Exemplo 4, incorporou-se em alíquotas de 50 gr de tinta de emulsão acrílica normalizada contendo 0,22 em peso de extractos de levedura para as concentrações em peso indicadas no quadro que se segue. Inocularam-se estas amostras em 3 ocasiões separadas, intervalos semanais, com 1 parte em volume da inoculação mista e incubou-se 30°C.

Depois dum tempo de contacto de 1, 3 e 7 dias, riscou-se uma pequena alíquota de cada amostra através da superfície duma placa de nutriente agar e incubou- 19 -

se a 3Q°C durante 2 dias. Seterminou-se a presença ou ausência de crescimento bacteriana visualmente.

Mostram-se os resultados no quadro 1 a seguir incluindo um controlo que não contêm tio-sulfato-ciclo-pent-l-eno como biocida.

QUADRO I

	Crescimento bacteriano (a
semana 1	semana 2	semana 3
Amostra	Concn	Tempo (dias)	Tempo (dias)	Tempo (dias)
	(ppm)	1	3	7	1	3	7	1	3	7
Exemplo 4	100	0	0	0	0	0	0	0	0	0
	50	0	0	0	0	0	0	0	0	0
	25	2	0	0	1	1	0	1	0	0
	12.5	3	3	0	3	2	0	3	1	0
	5.0	3	3·	0	3 ·	2	0	3	1	0
	2.5	3	3	0	3	2	0	3	2	0
Controlo	0	4	4	4	4	4	4	4	4	4

Notas ao Quadro 1

a) 0 significa sem crescimento (colónias não visíveis) significa um vestígio de crescimento visível significa cum crescimento ligeiro (algumas colónias visíveis)

significa crescimento moderado (colónias discretas visíveis, possivelmente com alguma coalescência.

significa crescimento denso/confluente (colónias coalescentes totalmente visíveis).

Exemplo 7

Preparaçao de 1-terc-butil-di-tio-2-metil-amino-carbonil-ciclo-pentano.

Agitou-se 2-metil-4,5-tri-metileno-4-isotiazolin-3-ona (0,78 partes) e terc-butil-mercaptano de sódio (0,56 partes) em conjunto, em metanol (10 partes em volume) a uma temperatura de 20 a 25°C durante 1 hora. Golocaram-se depois os reagentes em ãgua destilada (100 partes em volume) e filtrou-se o produto de reacção dissulfureto (1 parte) que se separaou e secou-se. 0 bissulfureto fundiu a 153-5°C.

A análise elementar para o bissulfureto produziu os resultados seguintes;

^G11 ^H19 nos₂ necessita

53.8% C, 8.0% H, 53.9% C, 7.8% H,

5.3% N 25.0% S 5.7% N 26.1% S

A determinação microbiostãtica do bissulfureto produziu os valores CIM seguintes:

EC	25 ppm	AN	MQ	100	ppm
PA	MQ 100 ppm	CA	MQ	100	ppm
SA	MQ 100 ppm	AP	MQ	100	ppm
BS	100 ppm	GR	MQ	100	ppm

Claims

REIVINDICAÇÕES

- I^a Processo para a preparaçao de uma composição biocida caracterizada pelo facto de se incorporar como ingrediente activo, numa proporção compreendida entre 0.0001% e 30% em peso, um composto de fórmula geral I em que

1 2 os radicais R e R considerados em conjunto representam uma cadeia polimetileno possuindo 3 ou 4 átomos de carbono ou uma cadeia polimetileno possuindo 3 ou 4 átomos de carbono substituídos pelo menos por um radical alquilo inferior possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono?

o radical R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo hidrocarbilo ou um grupo hidrocarbilo substituído?

o símbolo X represeuta o grupo ciano, um grupo -SO,M

4 ¹³ ou um grupo -S-R ?

o símbolo M representa um catião cuja valência e quantidade proporcionam um composto neutro; e o radical R representa um grupo hidrocarbilo ou um grupo hidrocarbilo substituído, e um veículo industrialmente compatível,

Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se incorporar um composto de fórmula geral II em que

3 o radical R e o símbolo X possuem as significações anteriormente definidas; e o símbolo t representa o inteiro 1 ou 2,

Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de o radical R representar um grupo alquilo possuindo até 12 átomos de carbono.

- 4^a Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de o radical R^ representar um grupo alquilo possuindo até 12 átomos de carbono.

- 5^δ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 anteriores caracterizado pelo facto de o simbolo M representar o átomo de hidrogénio ou um metal alcalino ou um ião de amónio quaternário.

- 23 - 6³

Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se incorporar um composto seleccionado entre
2-metil-amino~carbonil-l-tio-cianato-ciclopent-l-eno, o sal sodico de 2-metil-smino-earbonil-l-tio-sulfato-ciclopent-l-eno, o sal sódico de 2-butil-amino-carbonil-l-tio-sulfato-ciclopent-l-eno, o sal sódico de 2-hexil-amino-carbonil-l-tio-sulfato-cielopent-l-eno, o sal sódico de 2-octil-amino-carbonil-l-tio-sulfato-ciclopent-l-eno, ou l-terc-butil-ditio-2-metil-amino-carbonil-ciclopenteno.

A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente britânico apresentado em 26 de Setembro de 1990, sob o 9020924.8.