PT98877A - Processo para a preparacao de um dispositivo/composicao flexivel e solido, sob a forma de lasca, tira ou cone, para insercao na bolsa periodontica, constituido por um polimero e um medicamente activo - Google Patents
Processo para a preparacao de um dispositivo/composicao flexivel e solido, sob a forma de lasca, tira ou cone, para insercao na bolsa periodontica, constituido por um polimero e um medicamente activo Download PDFInfo
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Description
63811 Case 4240
1 Campo Técnico
Este invento refere-se a composições/disposi-tivos para o tratamento de doenças da cavidade oral, composi— 5 ções essas que se colocam dentro ou à volta da bolsa periodôntica ou do sulco gengival. 0 invento refere-se também a métodos para a utilização de composiçôes/dispositivos em seres humanos ou animais que sofrem de tais doenças. A doença periodôntica, por exemplo, é a causa 10 principal da perda de dentes em adultos. Esta doença é um problema significativo que aparece por volta dos 35 anos, calcula-se, no entanto, que por volta dos 15 anos, cerca de 4 em 5 pessoas tenham gengivites e 4 em 10 pessoas periodonti-tes. 15
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Uma boa higiene oral, que se obtém escovando os dentes com um dentífrico de limpeza, pode ajudar a reduzir a doença periodôntica, sendo em todo o caso um processo de prevenção ou eliminação da mesma. Isto porque os microrga-- ' nismos contribuem tanto para o início como para o progresso da doença periodôntica. Assim, para prevenir ou tratar a doença periodôntica, estes microrganismos têm de ser eliminados por processos diferentes de uma simples escovadela mecânica. Com esta finalidade, têm-se feito muitas pesquisas com vista ao aperfeiçoamento de dentífricos farmacêuticos, líquidos para lavar a boca, e métodos de tratamento de doenças periodônticas com eficácia para a eliminação dos microrganismos. Recentes aperfeiçoamentos na técnica são dirigidos para a aplicação do agente terapêutico directamente na bolsa periodôntica, nalguns casos numa formulação de administração controlda. Goodson e outros descreveram a utilização de uma fibra oca polimérica contendo um medicamento. (J.M. Goodson e outros., ' 'Periodontal Therapy by Local Delivery of Tetracycline'', J. Clin. Periodontal. 6, 83 (1979), J. Lindhe e outros., ''Local Tetracycline Delivery Using Hollow Fiber 2 35 1 5 10 15
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Devices in Periodontal Therapy' ', J. Clin. Periodontol. 6,141 (1979) e R.L. Dunn e outros., ''Monolithic Fibers for Controlled Delivery of Tetracycline'', em Proc. Ninth Int. Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials, Ft. Lauderdale, FL, Julho (1982). Este dispositivo está amarrado à volta de um dente e pressionado levemente debaixo da margem da gengiva de forma a ficar na bolsa periodôntica, possibilitando a aplicação de uma dose eficaz de„2.5 microgra-mas de tetraciclina por dia por cada bolsa periodôntica num período de uma semana ou mais. Resultados semelhantes têm sido obtidos por Coventry e Newman (J. Coventry e H.N. Newman, Experimental Use of a Slow Release Device Employing Chlorhexidine Gluconate in Areas of Acute Periodontal Inf lammation ' ', J_;_ Clin. Periodontol. 9, 129 (1982) e Addy e outros (M. Addy e outros., ''The Development and in vitro Evaluation of Acrylic Strips and Dialysis Tubing for Local Drug Delivery'', J. Periodontol. 53, 693 (1982) utilizando tiras acrílicas de 1 mm ou mais de comprimento, impregnadas em clorohexidina, tetraciclina ou metronidazole, que foram inseridas dentro da bolsa periodôntica com pinças. Uma tal tira, formada de etilcelulose impregnada de metronidazole, é descrita por Loesche na Patente Americana N94.568.538 (Fevereiro de 1986). Outra tira, empregando um polímero solúvel em água de elasticidade e viscosidade específicas, é descrita por Suzuki e outros na Patente Americana N9 4 ♦ 569.837 . Em aditamentos às anteriores propostas, a técnica neles contidos descreve igualmente composições tipo massa que contém um antimicrobiano para inserir na bolsa periodôntica. Descreve-se como adequado para o efeito um material polímero de lactide e glicolide. Ver Patente Americana N9 4.650.665, 17 de Março de 1987 para Kronenthal e outros, incorporada aqui como referência. Descobriu-se que uma lasca, cone ou tira com bastante quantidade de medicamento activo pode contribuir 3 30 10 15
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63811 Case 4240 para uma excelente administração do activo dentro ou em torno da bolsa periodôntica. E, por conseguinte, objecto da presente invenção proporcionar dispositivos/composições adequadas para a utilização dentro ou à volta da bolsa periodôntica. E ainda um objecto do presente invento proporcionar dispositivos/composições constituídos por polímeros específicos.
Para além disso é igualmente objecto do presente invento proporcionar um método de tratamento de doenças periodônticas.
Todas as percentagens e proporções aqui utilizadas são em peso a não ser que seja outra forma indicada.
Todas as medidas são feitas a 25°C a não ser que outra forma seja indicado.
RESUMO DO INVENTO A presente invenção refere-se a dispositivos/ /composições e métodos para o tratamento de doenças da cavidade oral através da inserção de dispositivos/composições dentro da bolsa periodôntica ou à volta da referida bolsa de pessoas e/ou animais que sofram de tais doenças. Os dispositivos/composições compreendem polímeros biocompatí-veis, não-biocorrosivos e um agente de alívio das doenças de cavidade oral. Os dispositivos/composições são flexíveis e sólidos e têm tamanho e forma aproximados para uma simples colocação no local da doença.
DESCRIÇÃO DETALHADA D0 INVENTO
Os componentes essenciais da invenção bem como os Facultativos são descritos abaixo.
Polímeros Biocompatíveis/Não-Biocorrosivos
Os polímeros com utilidade na formação de composições /artigos da presente invenção incluem qualquer 4 1 5 10 15
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polímero que não seja Biocorrosivo compatível e capaz de se formar num sólido. Incluem-se os polímeros tais como poliuretanos, copolimeros de acetato vinilo de etileno, colagénios, poli-isobutileno, polímeros celulósicos, copolimeros de álcool vinilo de etileno, poliestireno, cloreto de polivini-lo, policarbonato, e polietileno, entre muitos outros. Os polímeros preferidos são acetato vinilo de etileno, poli-isobutileno e sendo o material preferidc poliuretano com acetato vinilo de etileno. Medicamento Activo Os medicamentos com utilidade para os presentes di spositivos/composiçoeo são mxjitos e variados, e incluem qualquer agente que proporcione tratamento preventivo das doenças da cavidade oral. Alguns agentes terapêuticos receptivos na aplicação por estes meios com valor potencial, incluem (mas não são limitados por) agentes antibacterianos o. antifungos tais como iodina, sulfonamidas de triclosan, ter-cúrio, bisbiguanidas ou fenólicos, antibióticos tais como tetraciclinas, neomicina, canamicina, metronidazole, clinda-micina; agentes anti-inflamatórios tais como aspirina, naproxeno, ibuprofen, flurfciprofen, ir.dometacina, eugenol, ou hidrocortizona; agentes anticálculos tais como quaisquer sale de pirofosfato e que alguns deles são descritos na Patente Americana 4.515.772, de 7 de Maio de 1Ç85 em nome de Parran tiqui incorporada como referência; s^gentes imuno-su-pressivos ou estimulantes tais como metotrexato ou levamazo-le; agentes dessensibilizadores dos dentes tais como cloreto de estrôncio ou fluoreto de sódio; agentes protectores de odores tais como/óleo de hortelã pimenta ou clorofila; reagentes imuno tais como imunoglobinas ou antígenos; agentes anestésicos locais tais como lidocaina ou benzocaina; agentes nutricionais tais como ácidos aminados, gorduras essenciais, e vitamina C; antioxidantes tais como alfa-tocofe-rol e tolueno de hidroxilo butilado; agentes complexos de lipopolisacarido tais como polimixina; ou peróxidos tais 5 35 1 5 10
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15 20 25 30 como peróxido de ureia. Sabe-se, que em determinadas formas de terapia, as combinações destes agentes no mesmo sistema de aplicação podem ser úteis de modo a se obter um optimo efeito. Assim, por exemplo, um agente antibacteriano e anti-in-flamatório pode ser combinado num sistema de aplicação único para proporcionar um efeito duplo. 0 medicamento activo é usado a um nível desde cerca de 0,5% a cerca de 95%, preferivelmente desde cerca de 15% a cerca de 85%, mais preferivelmente de cerca de 20% a cerca de 80% dos dispositivos/composições. Os dispositivos/ /composições, são por exemplo, designados para administrar o medicamento de modo a proporcionar, num só dispositivo concentrações médias de estado sólido do activo de cerca de 10 ug a cerca de 5000 ;jg, preferivelmente de cerca de 25 ug a cerca de 2500 jâg, mais preferivelmente de cerca de 50 ug a cerca de 2000 ;ug por milímetro do fluido crevicular gengival da bolsa periodôntica tratada. As proporções de administração do estado sólido podem ser alteradas altenando a proporção do componente das composições, bem como através da quantidade de dispositivo no local de tratamento. As condições do estado sólido são de preferência utilizadas após o aparecimento das brechas assim como nos atrasos na administração. Por exemplo, no caso de uma terapia de 10 (dez) dias, o estado sólido médio é geralmente alcançado em um a dois dias. Componentes Facultativos Para além do medicamento activo, os dispositivos/composições do presente invento podem incluir uma variedade de componentes facultativos. Tais componentes incluem, mas não são limitados por, agentes tensio-activos, agentes controladores de viscosidade, agentes complexos, anti-oxi-dantes, outros polimeros tais como celulose de carboximetil, gomas tal como goma de mascar, ceras/óleos tal como cera de castor, óleo de castor, glicerol, ftalato de dibutil e di(2--etilexil) ftalto assim como muitos outros. Quando usados, 6 k 35
63811 Case 4240 estes componentes facultativos compreendem de cerca de 0.1% a cerca de 20%, preferivelmente de cerca de 0.5% a cerca de 5% da totalidade da composição/dispositivo.
Os dispositivos/composições desta invenção são apresentados em forma de tiras, lascas ou cones. 0 tamanho destas formas situar-se-à normalmente nas seguintes propor-ções:
Tiras 10
Espessura Média Largura Média Comprimento Médio 15
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Lascas
Espessura Média Largura Média da extremidade aguçada Largura Média da extremidade mais afastada Comprimento Médio: 0.75(- 0.5 mm) 1.0 (t 0.5 mm) Cortar o que fôr necessário para encaixar uma bolsa, geralmente variando de cerca de 3nn a cerca de 12mm 0.75(1 0.5 mm) 0.3 (1 0.25 mm) 1.5 (t 0.5 mm) 15 (1 5 mm) 0 comprimento é cortado em cada extremidade e encaixado numa cavidade periodôntica por um dentista.
Cones
Diâmetro da extremidade aguçada média Diâmetro da extremidade mais grossa: Comprimento médio do cone: 0.25(1 0.2 mm) 1.5 (1 0.5 mm) 15 (1 5 mm) 0 comprimento é cortado por processo idêntico no caso das laseas. 7 35 63811 Case 4240
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MET0D0 DE FABRICAÇÃO 0 método de fabricar os dispositivos/composi-ções desta invenção é descrito seguido os exemplos que servem como esclarecimento. os seguintes exemplos descrevem igualmente e demonstram as realizações preferidas para a obtenção do resultado do presente invento. Os exemplos são dados só com o fim de esclarecer e não constituído limitações da presente invenção tal como muitas outras variações são possíveis e que não partem do seu espirito e objectivo.
Os seguintes exemplos são composições/disposi-tivos ilustrativos do presente invento.
EXEMPLO I
Hidrocloreto de tetraciclina Acetato de Etileno-Vinil
Partes por 100 70 30 20 EXEMPLO 2
Metronidazole 25 57 3 40
Ftalato de Bis (2-etilexil) Acetato de etileno-vinil
Ftalato de Bis (2-etilexil) é ftalato dioctilo, e é usado como plastificador de modo a aumentar a difusão de um medicamento do polímero. 30 EXEMPLO 3
Hidrocloreto de minociclina
Cloreto de sódio Acetato de etileno-vinil
Partes por 100 60 5 35 8 35 '•1 63811 Case 4240
Cloreto de Sodio, como um sal solúvel, proporciona um aumento na pressão osmótica interna para aumentar a adiministração do medicamento do dispositivo. EXEMPLO 4
Hidrocloreto de clindamicina Parafina Líquida 10
Partes por 100 30 7 26 37
Poli-isobutileno (baixo peso molecular) Poli-isobutileno (elevado peso molecular) A parafina líquida ou óleo mineral é um plasti-ficador solvente para poli-isobutileno. 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 EXEMPLO 5
Diacetato de clorohexidina Pirofosfato de tetra sódio Poliuretano
Partes por 100 35 10 55
Pirofosfato está incluído para produzir efeitos nos cálculos dentais. 25 30 35 EXEMPLO 6
Ciprofloxacin Poli-isobutileno Acido poli-propenoico Poliuretano
Partes por 100 30 20 10 40
Inclui-se o ácido poli-propenoico neste exem- 9 1 5 10 15
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pio para absorver fluido sub-gengival e para manter o local da aplicação seco para o componente poli-isobutileno desenvolver a adesividade no local de aplicação. Os dispositivos/composições acima descritos devem ser preparados através do carregamento do polimero dentro de um misturador revestido e aquecido equipado com lâminas de rotor tipo Sigma de alto corte. 0 misturador é aquecido a uma dada temperatura para fundir ou suavizar o polimero. 0 medicamento é adiccionado ao misturador e o processo de mistura é continuado até se obter uma mistura homogénea . Podem ser adiccionados outros aditivos sem ser em medicamentos e polímeros de forma a obter uma mistura homogénea. A mistura da composição é retirada do misturador, e comprimida entre prensas de pressão hidráulica como por exemplo uma prensa Carver, utilizando espaçadores para obter a espessura desejada. Embora não seja necessário, desejével ter as mesas da prensa hidráulica revestida, que permitam o aquecimento e esfriamento do material durante o processo de compressão. Depois da compressão, o material é obtido na forma de uma película de espessura uniforme. A partir desta película são contadas, segundo este processo, vários dispositivos em tamanhos e formas adequadas. Dispositivos em forma de cone, por exemplo, são preparados a partir de películas finas com espessura de cerca de 0.01 mm e girando para ter a forma de um cone. Outro método alternativo de mistura e formação pode ser usado para obter dispositivos/composições deste invento. Os tamanhos e formas apropriados desses dispositi-vos/composiçoes são os descritos nos exemplos anteriores. 10 35
Claims (3)
- 01\ \ 5 10 15 Mod. 71 - 20.000 e*. - 90/08 20 25 30 63811 Case 4240REIVINDICAÇÕES 1- . - Processo para a preparação de um dispo-sitivo/composição flexível e sólido adequado para inserção na bolsa periodôntica ou no sulco gengival de uma pessoa ou animal que sofra de doenças da cavidade oral, caracterizado por a composição compreender; um polímero não-biodegradável, bio-compatível e um medicamento activo seleccionado de um grupo constituído por agentes anti-inflamatórios, anti-microbianos, antibióticos, peróxidos, agentes anestésicos e vitaminas, numa concentração de entre cerca de 0,5% e cerca de 95%, a referida composição se apresentar sob a forma de uma lasca, cone ou tira; e proporcionar concentrações médias de estado constante do agente activo de entre cerca de lO^ig e cerca de 5000ug, preferivelmente entre cerca de 25jig e cerca de 250ug por mililitro do líquido crevicular gengival de uma bolsa periodôntica ou sulco gengival tratados.
- 2- . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o polímero ser seleccionado de entre o grupo constituído por poliuretanos, copolímeros de acetato de etileno vinilo, colagénio, poli isobutileno, polimeros celulósicos, copolímeros de álcool etileno vinilo, policarbonato de polietileno e cloreto de polivinilo.
- 3- . - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de a concentração do medicamento activo ser de entre cerca de 15% e cerca de 85% e ser seleccionado de entre o grupo tetraciclina dos antibióticos. 4ã. - Processo de acordo com as reivindicações, anteriores, caracterizado pelo facto de para a obtenção do referido dispositivo/composição, sob a forma de tiras, cones ou lascas se proceder do seguinte modo: se introduzir um polímero num misturador revestido, aquecido e equipado com lâminas de rotor de elevado corte; 11 35 1 5 10 15 Mcd. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 63811 Case 4240se aquecer o misturador a uma temperatura para fundir ou amaciar o polímero; - se adicionar um medicamento activo até se obter uma mistura homogénea; se adicionar, facultativamente, aditivos de forma a obter- se uma mistura homogénea; se retirar a mistura da composição do misturador e comprimi-la entre rolos de uma prensa hidráulica usando separadores para se obter a espessura desejada, sob a forma de uma polícula uniforme e espessa; - se cortar a película de composição com tamanho e forma desejada para servir de dispositivo. 5§. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de a referida tira de composição ter uma largura média de cerca de 1 mm, uma espessura média de cerca de 0,75 mm e um comprimento médio de cerca de 10 mm. 6- , - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o referido cone de composição ter um comprimento médio de cerca de 15 mm, um diâmetro médio na extremidade maior de cerca de 1,5 mm e um diâmetro médio na extremidade ponteaguada de cerca de 0,25. 7- . - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de a referida lasca de composição ter um comprimento médio de cerca de 15 mm, uma largura média na extremidade mais larga de cerca de 1,5 mm e uma largura média na extremidade ponteaguda de cerca de 0,5 mm e uma espessura média de cerca de 0,8 mm. 8S . Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o polímero ser acetato de etileno vinilo. 12 35 163.811Case 4240 Lisboa, _c 0 J . > j 1 THE PROCTER & GAMBLE CQMPANYAdjunto do ACPI Eng.° Vasco Leite Arco de Conceição, 3-1.* - 1100 LISBOA Mod. 71 - 25.000 ex. - 90/08 20 ► 25 30 35
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