PT98750A - Processo para a separacao por extraccao de l-fosfinotricina e de acido l-glutamico em solucao aquosa - Google Patents

Processo para a separacao por extraccao de l-fosfinotricina e de acido l-glutamico em solucao aquosa Download PDF

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Description

"PROCESSO PARA A SEPARAÇÃO POR EXTRACÇÃO DE L-FOSFINOTRICINA E DE ÃCIDO L-GLUTÂMICO EM SOLUÇÃO AQUOSA"
Para a separação de aminoácidos, são usuais diversos processos. Entre eles, contam-se, por exemplo, a electrodiá-lise, processos de cromatografia com permuta de iões, de extracção e de cristalização. No entanto, uma grande parte destes processos não funcionam ou estão ligados a inconvenientes consideráveis quando têm de separar-se aminoácidos hidrófilos muito polares com pontos isoeléctricos (IEP) muito próximos uns dos outros. Uma destas combinações é, por exemplo, a mistura de ácido L-glutâmico (IEP = 3,24) com L-fosfinotri-cina (IEP = 2,6). Estas misturas obtêm-se, por exemplo, na preparação da L-fosfinotricina [L-PTC, isto é, ácido L-2-amino--4-(hidroximetil-fosfinil)-butanóico] por transaminação enzimá-tica de alfa-ceto-ácidos [por exemplo, ácido 4-(hidroximetil--fosfinil)-2-oxo-butanóico] na presença de um excesso de ácido L-glutâmico (veja-se, por exemplo, a memória descritiva da patente de invenção europeia EP-A-248357). 0 comportamento de distribuição dos dois aminoácidos na extracção líquido/líquido (isto é, na sua distribuição entre duas fases não miscíveis) é determinado pelo seu coeficiente de distribuição, que se define como o quociente entre a concen-
tração do aminoãcido numa fase e a sua concentração na outra fase. 0 quociente dos coeficientes de distribuição dos dois aminoãcidos chama-se factor de separação e é uma medida das exigências de separação (número de andares, proporção das quantidades de fases), que se deve realizar numa operação de separação em contracorrente para poder separar os dois aminoá-cidos um do outro atê um determinado grau. Quanto maior for o factor de separação, menor é o número de andares de separação teoricamente necessários.
Nas memórias descritivas das patentes de invenção europeias EP-A-0247436 e EP-A-0166992 e da patente de invenção romena RO-114808, descrevem-se processos de extracçao, nos quais com o auxílio de catalisadores de transferência de fases insolúveis em água (permutadores de iões líquidos), tais como bases de azoto, de enxofre, de fósforo ou de boro ou também com ácidos sulfónicos insolúveis em água, se podem separar os aminoácidos lisina, fenil-alanina, triptofano e ácido glutâmico de solução aquosa. Em princípio, pode também extrair-se a L-PTC com estes meios de extracção a partir de solução aquosa, muito embora os coeficientes de distribuição para os dois aminoácidos hidrófilos polares ácidos glutâmico e L-PTC nos sistemas bifã-sicos referidos estejam compreendidos dentro do intervalo apertado de 0,1 a 0,2. Portanto, não podem separar-se um do outro economicamente de acordo com os métodos indicados (veja-se mais adiante o Exemplo de Comparação). -3-
Na memória descritiva da patente de invenção alemã DE-A-1277256, descreve-se um processo de acordo com o qual os aminoácidos são extraídos com auxílio de acido dinonil-naftaleno -sulfónico ou do seu sal de sódio como permutador de catiões e diclorometano da solução aquosa de pH 2 a 5. No entanto, a possibilidade de extracção de L-PTC e de ácido L-glutamico é demasiadamente pequena para se obter um processo economicamente utilizável porque são necessárias quantidades demasiadamente grandes de fase de extracção. Além disso, o processamento do extracto por meio de extracção de deslocamento aí descrita com aminas orgânicas é demasiadamente complicado.
Na memória descritiva da patente de invenção norte--americana US-A-4 536 596, descreve-se um processo de acordo com o qual se extraem aminoácidos que contêm apenas um grupo carboxilo a partir de uma solução aquosa com o auxílio de ditio fosfinatos. No entanto, o processo não é apropriado para a extracção de ácido L-glutâmico (veja-se a memória descritiva da patente de invenção norte-americana número US-A-4 536 596, coluna 7, Quadro III) e, por consequência, também não é apropriado para a extracção de L-PTC ainda mais hidrófila.
Na memória descritiva da patente de invenção japonesa JP-14444/68, descreve-se um processo por meio do qual se podem extrair aminoácidos, entre outros também ácido glutâmico, a partir de solução aquosa com tri-(alquilo inferior)-fosfatos. -4- C:
No entanto, este método não i suficientemente eficaz para a separação de ácido L-glutâmico e de L-PTC (veja-se mais adiante o Exemplo de Comparação).
De acordo com a memória descritiva da patente de invenção alemã DE-A-2822870, extraem-se aminoácidos de solução aquosa com uma mistura de uma cetona alifática C^-Cg e ácido cumeno-sulfónico parcialmente neutralizado. Para o efeito, os aminoácidos devem encontrar-se presentes sob a forma de hidro-geno-sulfatos ácidos. Neste processo, é necessário um grande número de operações unitárias e forma-se uma grande quantidade de sais como resíduos não aproveitáveis, de modo que o processo é muito pouco apropriado para utilização técnica.
Na memória descritiva da patente de invenção europeia EP-A-0251852, descreve-se um processo de acordo com o qual se podem extrair aminoácidos de uma solução aquosa com o auxílio de ácidos dialquil-aril-fosfóricos, ácidos dialquil-aril-fosfó-nicos ou ácidos dialquil-aril-fosfínicos. No entanto, o ácido L-glutâmico não é suficientemente extractável com ácidos organo-fosfóricos (veja-se mais adiante Exemplos de Comparação).
Por causa dos invonvenientes mencionados antes, nenhum dos processos referidos é apropriado para a separação efectiva de ácido L-glutâmico e de L-PTC de solução aquosa. c % 0 objecto da presente invenção é um processo para a separação de L-fosfinotricina e de ácido L-glutâmico que é caracterizado pelo facto de a separação se realizar sob a forma de extracção líquido/líquido com duas fases aquosas não miscí-veis como sistema bifásico, em que, como constituinte das fases no sistema bifásico, está contida uma combinação de pelo menos dois polímeros diferentes solúveis em água ou de pelo menos um sal solúvel em água e um polímero solúvel em água e a extracção se realizar em vários andares em contracorrente, de acordo com o princípio de distribuição de van Dijck.
Os sistemas de fases utilizáveis para o processo de acordo com a presente invenção constituídos por fases aquosas imiscíveis são, em princípio, conhecidos desde há muito tempo [veja-se, por exemplo, B. P.-A. Albertsson, "Nature", Vol. 177, 771 (1956) e P.-A. Albertsson em "Partition of Cell Particles and Macromulecules", 2§ Edição/3§ Edição, John Wiley and Sons, Nova Iorque, 1971 e 1986]. Obtêm-se, por exemplo, por mistura de dois polímeros solúveis em água diferentes ou de um polímero e um sal para uma fase aquosa. Até agora, sabia-se que, na distribuição de substâncias entre duas fases aquosas deste tipo, apenas para moléculas de grandes dimensões (por exemplo, ADN) se conseguia atingir coeficiente de distribuição maiores do que 100; para moléculas mais pequenas como proteínas e enzimas apenas se consegue valores inferiores a 10, enquanto moléculas e sais de pequenas dimensões se distribuem em geral
de maneira aproximadamente igual [veja-se, por exemplo, B. P.-A. Albertsson, "Nature", Vol. 177 (1956), página 773 e seguintes]. Surpreendentemente, verifica-se, no entanto, também que para as moléculas relativamente pequenas de ácido L-glutamínico e de L-PTC se obtêm bons factores de separação se se empregar o mencionado sistema de fases constituído por duas fases aquosas não miscíveis. São combinações de polímero-polímero apropriadas como formadores de fases para o processo de acordo com a presente invenção por exemplo as seguintes combinações : al) um polietilenoglicol ou éter polietilenoglicol-mono- alquílico ou éter polietilenoglicol-dialquílico em combinação com álcool polivinílico, polivinil-pirro-lidona, dextrano ou Ficoll; a2) álcool polivinílico em combinação com metil-celulose ou dextrano; a3) polivinil-pirrolidona em combinação com dextrano; a4) Ficoll em combinação com dextrano. São combinações apropriadas de polímero-sal, por exemplo, as seguintes :
bl) um polietilenoglicol ou éter polietilenoglicol-monoal quílico ou éter polietilenoglicol-dialquílico em combinação com fosfato de potássio, sulfato de potássio ou sulfato de amónio ou também com dextrano--sulfato de sódio ou sal de sódio de carboximetil--celulose; b2) polivinil-pirrolidona em combinação com fosfato de potássio; b3) um polipropilenoglicol em combinação com glucose; b4) álcool polivinílico em combinação com dextrano-sul- fato de sódio ou sal de sódio de carboximetil-celu-lose.
Como agentes de formação das duas fases, têm especial interesse os referidos no grupo bl). São de realce especial os éteres polietilenoglicol-dialquílicos, de preferência o éter polietilenoglicol-dimetílico, com massas moleculares compreendidas entre 250 e 2 000, em especial 400 a 800, em combinação com sulfato de amónio. 0 sulfato de amónio é empregado, de preferência, no intervalo de concentrações de 10 % a 40 % em peso, relativamente à fase que contém o sal. % A proporção em peso das duas fases não miscíveis está compreendida de preferência, entre 1 : 10 e 10 : 1. 0 factor de separação depende do valor do pH do ssitema de fases e, em geral, trabalha-se no intervalo de pH de 0 a 12,5. Prefere-se um modo operatório em que se trabalha a pH compreendido entre 2,8 e 3,3, em especial pH 3. No processo de acordo com a presente invenção, utiliza-se convenientemente uma temperatura tal que se consiga um factor melhor possível com igualmente uma boa separação de fases. Está em geral compreendida dentro do intervalo de 10° C a 60° C e, de preferência, é a temperatura ambiente. A mistura de L-PTC com ácido L-glutâmico a separar ê, como regra geral, alimentada ao sistema bifásico sob a forma de solução aquosa, em que esta pode conter ainda outros componentes. Por exemplo, pode alimentar-se uma solução aquosa da mistura a separar tal como se obtém directamente depois da transaminação enzimática de alfa-ceto-ácidos na presença de um excesso de ácido L-glutâmico. 0 esquema de extracção de acordo com o processo de distribuição de van Dijck é conhecido; veja-se, por exemplo, B. 0. Jubermann em "Houben Weyl", Vol. I/la, G. Thieme Verlag, Estugarda, 1958, páginas 249 a 255. -9- £ Λ
Neste caso, alimenta-se, por exemplo, a solução da mistura contendo ácido L-glutâmico e L-PTC na parte média de um leito de distribuição em extractor de andares múltiplos a partir de duas fases aquosas não miscíveis e feitas passar em contracorrente. Por meio do modo operatório em vários andares de acordo com a distribuição de van Dijck, obtém-se numa extremidade do leito de distribuição uma solução aquosa que pratica-mente contém apenas L-PTC e ainda uma parte da combinação do agente formador de fases, por exemplo sulfato de amónio, enquanto, na outra extremidade, se obtém uma solução aquosa que praticamente contém apenas ácido L-glutâmico e ainda a segunda parte da combinação de formação de fases, por exemplo éter polietilenoglicol-dimetílico.
De acordo com uma forma de realização preferida do processo, bombeia-se, por exemplo, a solução aquosa de uma mistura que contém 1 l a 20 1 em peso, de preferência 1 1 a 15 % em peso, de ácido L-glutâmico e 1 % a 15 % em peso, de preferência 1 % a 10 % em peso, de L-PTC, â temperatura ambiente e a pH 3 na parte média do aparelho de extracção no leito de distribuição constituído pelas duas fases aquosas não miscíveis. 0 valor do pH destas fases é também previamente ajustado de maneira a ter o valor 3. Emprega-se éter polietilenoglicol-dimetílico com a massa molecular igual a 500 (PEGE 500) e sulfato de amónio como sistema formador das duas fases. Obtêm-se previamente as duas fases aquosas não miscíveis -10-
por preparação de uma solução ou de uma dispersão de 21 1 em peso de sulfato de amónio e de 26 1 em peso de PEGE 500, que espontaneamente se divide ao meio nas duas fases aquosas. A mistura do aminoácido adicionada na parte central é seguidamente distribuída em vários andares e em contracorrente entre as duas fases aquosas. A partir da fase superior que sai por uma extremidade do aparelho de extracção e que contem o ácido L-glutâmico e PEGE 500, separa-se, após neutralização, a água por destilação e separa-se o ácido L-glutâmico insolúvel em PEGE 500 assim obtido por filtração. 0 PEGE 500 é reciclado para a extracção (através da fase operacional de formação das duas fases). A partir da fase inferior que sai através da outra extremidade do aparelho, depois da neutralização, elimina-se a água por destilação até se obter um teor de 6 % a 8 % em peso e, em seguida, precipita-se o sulfato de amónio por adição de metanol. Depois da separação por filtração do sal (que é igualmente recirculado), evapora-se o metanol e a massa fundida restante cristaliza ou é utilizada como solução aquosa pronta para utilização de L-PTC.
Para a separação por extracção de ácido L-glutâmico e de L-PTC de acordo com o processo de distribuição de van Dijck, sao em princípio apropriados como aparelhos todos os aparelhos de extracção correntes (colunas, sedimentadores de misturas, extractores de gorduras, extractores de centrifugação), muito embora se prefira a utilização de baterias de sedimentadores de -11-
misturas ou de colunas de extracção por causa do numero de andares necessários. 0 processo é seguidamente esclarecido por meio dos seguintes Exemplos de Comparação.
EXEMPLOS EXEMPLO 1 0 Quadro 1 seguinte mostra a distribuição de ácido L-glutâmico e de L-PTC entre fases aquosas não miscíveis formadas a partir de éteres de polietilenoglicol-dimetilo com diferentes comprimentos de cadeia e sulfato de amónio, à temperatura ambiente. Com base nos valores dos factores de separação indicados (^), conclui-se especialmente que o factor de separação depende nitidamente do valor do pH. QUADRO 1 pH 0,44 2,07 P (PEGE 500) 1,33 1,15 (PEGE 1000) 1,30 1,01 ft(PEGE 2000) 1,31 1,22 3,03 4,02 8,25 12,35 1,78 1,34 1,17 i 1,54 1,20 1,18 1,34 1,34 1,37 1,24 1,22 1,32 EXEMPLO 2
Alimentou-se uma solução de transaminação obtida de acordo com o processo descrito na memória descritiva da patente de invenção europeia EP-A-248357 e regulada a pH 3, com 4 % em peso de ácido L-glutimico e 1,5 % em peso de L-PTC, â temperatura ambiente, na parte média de um sedimentadorde misturas laboratorial de vinte andares. Numa extremidade do sedimentador laboratorial, alimentou-se uma fase aquosa que contém cerca de 20 % em peso de PEGE 500 e na outra extremidade alimentou-se uma fase aquosa que contém cerca de 25 % em peso de sulfato de amónio. A proporção entre a quantidade da solução de transaminação para a fase de PEGE 500 e para a fase de sulfato de amónio foi igual a 1 : 3 : 1. A fase de PEGE 500 que sai por uma extremidade do aparelho continha cerca de 95 % de ácido L-glutâmico e a fase de sulfato de amónio que sai através da outra extremidade continha cerca de 95 % em peso de L-PTC. A partir da fase de PEGE 500, recuperou-se o ácido glutâmico por evaporação de água e filtração e, a partir da fase de sulfato de amónio, separou-se o sal mineral depois de neutralização e de evaporação mediante adição de metanol. EXEMPLO 3
Na parte média de uma coluna de pratos de rede (comprimento : 6 metros; diâmetro : 50 milímetros; tipo Karr),
alimentou-se uma solução de transaminaçio regulada a pH igual a 7,9, contendo 13,1 1 em peso de ácido L-glutâmico e 3,9 % em peso de L-PTC, à temperatura ambiente. Na extremidade inferior da coluna, alimentou-se uma fase aquosa que continha cerca de 20 % em peso de PEGE 500 como fase dispersa. Na extremidade superior, foi alimentada uma fase aquosa que continha cerca de 25 7o em peso de sulfato de amónio como fase contínua. A proporção em quantidade de solução de transaminação : fase contendo PEGE 500 : fase de sulfato de amónio foi igual a 0,7 : : 3,2 : 1,1. A fase de PEGE 500 que sai pela extremidade superior da coluna continha ácido L-glutâmico numa concentração igual a cerca de 96 %; a fase da solução de sulfato de amónio que sai pela extremidade inferior continha L-PIC numa cencen-tração igual a cerca de 94 %. A partir da fase de PEGE 500, obteve-se o ácido L-glutâmico por evaporação da água e filtração; a partir da fase de sulfato de amónio, separou-se o sal mineral depois de neutralização e de evaporação por adição de metanol.
EXEMPLO DE COMPARAÇÃO O Quadro 2, com base na comparação das proporções da concentração do ácido L-glutâmico para a concentração de L-PTC, antes e depois da extracção, mostra que a separação dos dois aminoácidos com os meios de extracção citados antes conhecidos -14-
no estado da técnica, não é económica porque as talvez possíveis pequenas alterações na proporção das concentrações não permitem realizar a separação e extracção em contracorrente com um número de andares apropriado.
QUADRO 2
Quociente de concentração de L-Glu/L-PTC a pH
Agente de extracçao 1,8 4,8 8,9 11,0 12,0 Nenhum (valor inicial) 4,5 4,8 4,9 4,8 4,8 BD0P0 4,7 4,9 4,9 - - ® Hostarex A 327 - 4,9 4,9 - 4,9 ® Hostarex cloreto 4,7 - - - - Nonil-fenol 5,2 4,6 4,7 - - Acido iso-nonanóico 5,0 4,9 4,9 - - Isobutil-iso-octilamina - 4,9 4,9 - - Di-n-octilamina - 4,8 4,8 - - Hostarex DK 16 4,9 4,9 4,9 - - Éster de di-(2-etil--hexilo) de ácido fosfórico 4,8 “ 4,7 4,9 Fosfato de tributilo - - 4,8 - 4,9 Tn-OABr em - - 4,7 4,9 4,9 ® Solvesso 100 Solução contendo 50 1 em peso de ácido dino-nil-naftaleno-sulfó-nico em querosene 4,8 4,9 ABREVIATURAS : BDOPO = (2-butil)-di-(n -octil)-fosfonóxido ® Hostarex A 327 = Tri- (n-octil) -amina : tri- (n-decil) -amina (1:1) ®Hostarex DK 16 = Benzil-acetona alquilada Tn-QABr = Brometo de tetra-(n-octil)-amónio
Solvesso 100 = Mistura de hidrocarbonetos com 80 % em peso de meta-aromáticos Cn

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. - Processo para a separação de L-fosfinotricina e de ácido L-glutâmico, caracterizado pelo facto de a separação se realizar como uma extracção líquido-líquido com duas fases aquosas não miscíveis como um sistema em fases, em que como agente formador de fases no sistema em fases está contida uma combinação de pelo menos dois polímeros diferentes solúveis em água ou de pelo menos um sal solúvel em água e um polímero solúvel em água e de a extracç se realizar em vários andares em contracorrente de acordo com o principio de distribuição de van Dijck.
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como agente formador de fases, se empregar polie-
    tilenoglicol ou éter polietilenoglicol-mcnoalquilico ou éter polie-tilenoglicol-dialquílico em combinação com sulfato de potássio, fosfato de potássio ou sulfato de amónio.
  3. 3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracte^ rizado pelo facto de, como agente formador de fases, se empregar éter polietilenoglicol-dimetílico com pesos moleculares compreendidos entre 250 e 2000 em combinação com sulfato de amónio.
  4. 4. - Processo de acordo com as reivindicações 2 ou 3, caractie rizado pelo facto de se empregar o sulfato de amónio em uma concentração compreendida entre 10 e 40% em peso em relação ã fase que contém o. sal.
  5. 5. - Processo de acordo com uma qualquer ou várias das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de o valor do pH do sistema em fases estar compreendido entre 0 e 12,5.
  6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o valor do pH estar compreendido entre 2,8 e 3,3.
  7. 7. - Processo de acordo com tuna qualquer ou várias das reivind_i cações 1 a 6, caracterizado pelo facto de a proporção em peso entre as duas fases não miscíveis estar compreendida entre 1 : 10 e 10 : 1.
  8. 8.- Processo de acordo com uma qualquer ou várias das rei-
    vindicaçoes 1 a 7, caracterizado pelo facto de se realizar a separação entre 10 e 60°C.
  9. 9. - Processo de acordo com uma qualquer ou várias das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo facto de se empregar a mistura a separar sob a forma de solução aquosa como se obtém depois de uma trans-aminação enzimática de ácido 4-(hidroximetil-fosfinil)--2-oxo-butanóico na presença de um excesso de ácido L-glutâmico.
  10. 10. - Processo de acordo com uma qualquer ou várias das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo facto de a mistura a separar conter 1 a 20% em peso de ácido L-glutâmico ela 15% em peso de L-PTC.
  11. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de a mistura a separar conter 1 a 15% em peso de ácido L-glutâmico ela 10% em peso de L-PTC.
  12. 12. - Processo de acordo com uma qualquer ou várias das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo facto de o processamento das fases que deixam o leito de distribuição se realizar por destilação , O Agente Ofíciol do Prooriedade Indusfrraí
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