PT98511A - Processo para a preparacao de derivados c-1 heteroaril cetonas - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados c-1 heteroaril cetonas Download PDF

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Peter Charles Thomas Hannan
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Description

O presente invento diz respeito a um processa para a preparação de uma nova classe de compostos tendo actividade antibacteriana e antimicoplásmica, com processos pàra a sua preparação e com a sua utilização em medicina humana e veterinária, e também com intermediários para utilização na preparação desses compostos.
Mupirocin, o composto da fórmula (A):
apresenta uma boa actividade contra bactérias Sram positivas, H» influenzae. Leqionella e micoplasma. é comercializado sob a forma » de uma formulação tópica por Beecham Group p.l.c. sob a Marca
Comercial 'Bactroban'. Mupirocin (anteriormente conhecido como ácido pseudomónico) é rápidamente hidrolisado in , , ^ — vivo dando origem a ácido mónico A, o composta da fórmula <B> s 4- ΟΗ
OH (Β)
que é inactivo
Foram feitas várias propostas a fim de melhorar a estabilidade metabólica de mupirocin no que se refere a hidrólise enzimática, modificando o grupo funcional éster C-l, incluindo, por exemplo, derivados heterocíclicos de C-l (EP-A-O €*87 953 e EP-A-0 123 578, Beecham Sroup) e amidas C-i (EP-A-0 001 914, Beecham Group). Além disso, derivados de ácidos móriicos A, B e C caracterizados por terem uma funcionalidade cetona em C-l, incluindo inter alia cetonas heter©cíclicas em que o grupo heterocíclico é um anel com 5 ou 6 membros contendo um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre são apresentados em EP-AO 029 665 (Beecham Group). Os exemplos proporcionados são contudo principalmente cetonas alquilicas, não sendo dado qualquer exemplo de uma cetona heterociclica.
Mais recentemente, Klein et aJL referiram (num cartaz apresentado no Third Annual Chemical Congress of North America, Toronto, June 1988) a preparação das cetonas C-l fur-2-ilo, pirid-2-ilo e N-metilimidazQl-2-ilo. Estas são caracterizadas por terem o grupo heteroarilo ligado ao grupo cetona carbonila par um átomo de carbono de anel que se encontra adjacente ao heteroáto-mo. Os dados limitados proporcionados nestes dados de derivados revelaram que estes compostos eram menos activos do que as cetonas butílica e fenílica análogas as quais por seu lado foram menos activas do que o pseudomonato de metilo. Não foram referidos quaisquer resultados in. vivo, concluindo-se que a actividade in vitro não tinha sido suficiente para justificar a investigação in vivo.
Actualmente verificou-se surpreendentemente que com outros tipos de cetorta heteroarílica, se pode obter uma actividade antibacteriana aumentada. Foi possível observar melhorias na actividade in vitro e na estabilidade in vivo. v Consequentemente, o presente invento proporciona um composto da fórmula íl)s
em que R é hidrogénio e R*“ é -COR ou R è —CQR^ e RF é hidrogé— 3 nio, em que R indica um grupo heteroarilo, e 3 excluindo os compostos em que R' compreende um anel fur—2-ilo, pirid-2-ilo ou imida2ol-2-ilo. -6-
Apropriadamente o grupo heteroarilo inclui aneis simples e fundidos, compreendendo apropriadamente acada anel até quatro, de preferência 1 ou 2, heteroátomos e seleccionados de entre oxigénio, azoto e enxofre, aneis esses que podem ser não substituídos ou substituídos por, por exemplo, até três grupos. Cada anel pode ter 4 a 7, de preferência 5 ou 6, átomos no anel. Um anel heteroarilo condensado pode incluir aneis carbocíclicos e necessita de incluir apenas um anel heteroarilo. Aneis condensados apropriados incluem sistemas bicíclicos. 3
Exemplos de aneis apropriados para utilização em R‘“ incluem, por exemplo, fur-3-ilo, tienilo, pirrolilo, benzofurani-lo, benzotienilo, indolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, benzimidazolilo, oxadiazolilo, tiadia-zolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiatriazolilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, pirimidini-lo, piridazinilo e triazinilo.
Exemplos preferidas de aneis para utilização em Ff' incluem tien-2-ilo, tien-3-ilo, fur-3-ilo, pirrol—3-ilo, tiazol--5-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4--ilo, pirimidin-5-ilo, e quinolin-3-ilo.
De preferência quando R'~ compreende um anel heteroarilo 3 com 5 ou 6 membros tendo um heteroátomo de azoto ou oxigénio, R é ligada ao grupo cetona carbonilo de -COR3 por um átomo de carbono do anel que não se encontra adjacente ao referido hetero-átomo do anel. Vantajosamente o referido átomo de carbono do anel encontra-se localizado na posição {3 em relação ao heteroátomo do anel. Burpreendentemente contudo quando R’"' compreende um grupo tienilo, observa-se boa actividade biológica com tanto tien-2-ilo como com tien-3-ilo isto é quando tienilo se encontra ligado ao -7- grupo carboniio por meio de um carbono do anel quer a ou β em relação ao heteroátomo do anel. 3
De preferência num anel em R , um hidrogénio acidico derivado da presença no anel de uma porção NH, por exemplo, —r quando R'“‘ é pirazolilo, pode ser substituído por um substituinte.
De preferência quando o grupo heteroarilo de é substituído, o substituinte (diferente de fluoro) é localizado num carbono do anel que não ê a em relação ao heteroátomo do anel.
Quando aqui usada, a expressão 'arilo' inclui, a não ser que definido diferentemente, fenilo ou naftilo substituído facultativamente com até cinco, de preferência até três substi-tuintes»
Quando aqui usada, a expressão 'heterociclilo' inclui aneis simples ou condensados aromáticos ou não aromáticos compreendendo até quatro heteroátomos no anel seleccionados de entre oxigénio, azoto e enxofre e substituídos facultativamente com até três substituintes» Apropriadamente o anel heterociclico compreende de 4a 7, de preferência 5 aà, átomos do anel. Um sistema de anel heterociclico condensado pode incluir aneis carbociclicos e necessita apenas de incluir um anel heterocícli-co»
Quando aqui usada, a expressão 'halogénio' refere-se a floro, cloro, bromo ou iodo.
Susbstituintes para grupos aqui anteriormente definidos como sendo substituídos facultativamente, por exemplo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalqueniio, alquinilo, arila, heteroarilo ou heteraciclilo, incluem?
Ca) halogénio, ciano, azido, nitro, ftalimido, formilo, carboxi, sais carboxilato, sulfa, sais sulfonato, ou oxo; (b) amino, imino, hidrazino, ureido, guanidino, carbamoilo, ou sulfonamido, podendo em cada um desses grupos um azoto ser ainda substituído facultativamente por um ou dois grupos íque podem ser iguais ou diferentes) seleccionados de entre os grupos indicados em subparágrafos Cd), (e) e Cf)? (c) hidroxi, OKiimino, hidroxiimino, benzohidroxiimoiiD, ou mercapto, podem em cada um desses grupos hidrogénio ser substituído por um dos grupos indicados nos subparágrafos Cd), Ce) e Cf);
Cd) um grupo Rp em que Rp indica arilo ou heterociclilo? (e) um grupo Rq em que Rq indica CCj_^)alquilo, CC^__r)cicloal-quilo, ÍC^_6>alquenilo, CC^_g>cicloalquen:Llo, ou (C2_6>alquinilo, podendo cada um deles ser substituído facultativamente por até três grupos Cque podem ser iguais ou diferentes) escolhidos de entre os grupos indicados nos subparágrafos Ca), Cb), Cc), Cd) e Cf>? e
Cf) grupos RPCG-, RPOCO-, RqCO-, RqQCG-, RP80-, RPSG2~, RqSO-, e R^O^- em que Rp e Rq são tal como foram definidos nos subparágrafos (d) e Ce) respectivamente.
Substituintes apropriados para um grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo ou alquinilo incluem por exemplo halogé-nio, ciano, azido, nitro, carboxi, CC. .)alcoxicarbonilo. -9- carbamaila, mono- ou di-íCj_£>alquilcarbamoilo, sulfo, sulfamoi-lo, mono- ou di~(Cj_£>alquilsulfamoila, amino, mono- ou di--ÍC^^Jalquilamino, aciiamino, ureido, (Cj_6)alquilcarbonilamino, 2,2,2—tricloroetoxicarbonilamino, arila, heterociclila, hidroxi, ÍCj_^>alcoxi, aciloxi, oxo, acilo, 2-tenoilo, íCj_^)alquiltio, (Cj^íalquilsulfonilo, ÍC^_6>alquilsulfonilo, hidroxiimino, ÍCj_^)alcoxiiroino, hidrazino, hidrazono, benzohidroximoilo, guanidino, amidino, ou iminoalquilamino.
Substituintes apropriados para um grupo arilo incluem, por exemplo, halogénio, ciano, (Cj^íalquilo, fenilo, <C^_£>alco-xi, baloíCj__£)aIquilo, hidroxi, amino, mono- ou di-ÍCj_^)alquil— amino, aciiamino, nitro, carboxi, (Cj^lalcoxicarbonilo, CC^^)-alcoxicarbonil<C^_^)alquilo, (Cj_^)alquilcarboniloxi, (C^^íal-quiltio, (Cj^íalquilsulfinilo, (C^^Jalquilsulfonilo, sulfamoi- lo, mono- ou di-CCj ,Jalquilsulfamoilo, carbamoiio, e mono- ou .. jjnij ,>alquilcarbamoilo. di-ÍÍCfi-ó
Substituintes apropriados para um grupo heteroarilo incluem, por exemplo, halogénio, íC^^Jalquilo, íCi6>cicloalqui~ lo, {Cj__£>alcoxi, haloíCj^Jalquila, hidroxi, amino, mono- ou di-ÍCj_6>alquilamino, carboxi, íC^^Jalcoxicarbonilo, (Cj_6>alco-xicarbonil(Cj_^)alquilo, arilo, oxo, heterociclila não aromático, <Cj_^)alquiltio, (C^_^)alquilsulfinilo, ou (C^^JalquíIsulfDnilo-
Substituintes apropriados para um grupo heterociclilo incluem, por exemplo, halogénio, (C^^alquilo, íCj_^)alcoxi, halo(C. ,)alquilo, hidroxi, amino, mono- ou di-tC* ,Jalquilamino, I ~“Q I“~ò , ln *i« carboxi, (C, , )alcoxicarbonilo, ÍC, , >alcoxicarbonil (Cf l-*6;δ qui~ 1«i» tL U X w a, arilo ou oxo.
Um composto da fórmula ÍI) deste invento incorpora uma dupla ligação carbono-carbono tri-substituida e pode assim existir sob a forma de um diastereoisómero E (natural) ou Z
Ciso). Deve ser também tomado em consideração que ambos os diastereoisómeros do composto da fórmula CI> são incluídos no Smbito deste invento, assim como misturas de dois diastereoisómeros. Em geral verifica-se que uma maior actividade se encontra associada ao isómero E de um determinado composta da fórmula (I) sendo assim preferível utilisar este isómero.
Consequentemente, num outro aspecto, o presente invento proporciona compostos das fórmulas (Ia) <o isómero E) e CIb) (o isómero Z > s
OH
3 em que R é tal como foi aqui anteriormente definido.
Os compostos da fórmula CIA) podem ser convenientemente denominados 'Cl-normon-2-il)cetonas'. Normonilo é o nome vulgar η para α radical 3~C(2S,3R,4R,5S)-”5-EÍ2S.!3S,4S,5S>-2,3-epoxi-“5-~hi··· droxi-4-metilheKÍ13--3,4~dihidroKÍtetrahidropiran-2-il 3-2-metil~ prop-l(E)-enilo, tal como é indicado na fórmula <II>:
Por analogia,, compostos da fórmula ílb) podem ser convenientemente denominados '(i-norisomon~2“ilJcetonas',
Será tomado em consideração que nos compostos da fórmula (I), substituintes do grupo heteroarilo R"-’ podem conter u.m ou mais centros quirais» 0 presente invento abrange todas essa possibilidades isoméricas resultantes.
Como os compostos da fórmula (I) do presente invento têm como finalidade a sua utilização em composições farmacêuticas, será tomado em consideração que são proporcionados sob uma forma substancialmente pura, por exemplo com uma pureza de pelo menos 50%, mais apropriadamente com uma pureza de 75% e de preferência com uma pureza de pelo menos 95% (% é considerada numa base p/p>. Preparações impuras dos compostos da fórmula <I) podem ser usadas para preparar as formas mais puras usadas nas composições farmacêuticas. Embora a pureza dos compostos intermediários do presente invento tenha uma importância menos crítica, será rápidamente compreendido que a farma substancialmente pura é preferida para os compostos da fórmula £1). De preferência, sempre que possível, os compostos do presente invento são obtidos sob uma forma cristalina.
Quando alguns compostas deste invento são deixados cristalizar, ou são recristalizados a partir de solventes orgânicos, o solvente de cristalização pode estar presente no produto cristalino. Este invento inclui no seu Smbito esses solvatos. De um modo semelhante, alguns dos compostos deste invento podem ser cristalizados ou recristalizados a partir de solventes contendo água. Nesses casos pode ser formada água de hidratação. Este invento inclui no seu Smbito hidratos estoiquiométricos assim como compostos contendo quantidades variáveis de água que podem ser produzidas por processos tais como liofilização.
Exemplos de compostos pertencendo a este inventa incluem os que se seguems (Fur—3-il)-i-(normon—2-il> cetona; {i-Metilpirazol~4-il)-l-Cnormon-2-ilΪ cetona; (4-Bromo—1—metiltriazol-5-il)-l-Cnormon—2-iU cetona; C2-Metoxipirid~5—il)-i-<normon-2-il) cetona;
Pirid-3-il-l-(normon~2"il) cetona; (1-Metíltriazol-5-il)-l-(normon-2-il) cetona; £2-Metoxipirimidin-5-i!)“!-< normon-2-i1) cetona; {2-Diffietilarainopirimidin-5-il)-l-(normon-2-i.l) cetona; (2"*M©tiltiopirid-5-il)-í- (normon-2-i 1) cetona; (2-Metilsulfinilpirid-5-il)-1-(norraon-2—il) cetona; C2-(Piperidin~i~il)pirimidin-5-iI3-l-(normon-2-il) cetona; (2“Dimetilafl}inopirid-5-il )-l-<riorffion-2-il) cetona; íl-Propilpirasol-4-il)-1-<normon-2-i1) cetona; (2-Acetilfur-4~il)-1-(ηοπηαη-2-ϋ > cetona; C2~(Morfolin-4-i1>-pirimidin-5-i13-1-(normon-2-i1) cetona; C2-Í l-!ietilpiperazin~4-il )-pirimidin-5-il3-l-(norfflon-2-il) cetonaj Γ2-(5?7-Dimetdí<iquino 1 in-3-i 1) 3-1- ínormon--2--i 1) cetona; (l~CicioheKÍlpirazal~4-il>-l-tnarmon~2~il) cetona; C2—(Piperidin-1—il>piridin—5—il3-1—ínormon—2~il) cetona; íTien-3-il )-1-( nor»BQn-2-il> cetona; (Tien-2-il)-l~(normon-2-il> cetona; CS-iletojíi~(tien-2-i 1)3-1-(normon-2-i 1) cetona; E2-(Metilffiercapto)tiazol-5~il>-l-<norman-2-il) cetona;
C2-(Piperidin-i~il) tiazol-5-il 3-l-Cnor/non-2~il) cetona; (Isotiazol-5-il)-l-<normon-2-il) cetona; C2-ÍHidroííimetil) tien-5-i 13-1-(normon-2-il> cetona; (2-Formil tien-5-il )-l-(norcnon-2-il) cetona? (Pirrol-3-il>-i-<normon-2~il) cetona?
I E5-Bromo~(tien~2~11)3-1-(normon-2-i1> cetona; E2-(Metilsulfinil>tiazol-5-il3-l-(normon-2~il> cetona? C5~-(E»imetilaminoimínometil) tien-2-il3-i-(normon-2-il) cetona; C2-Bromo<pirid-5-il>3-l-(normon-2-il) cetona; (Pirid-4—il >~1—ínormon—2-il > cetona; E2-{Piperidinil>piriroidin-5-il3-í-(norisomon-2-ilΪ cetona;
<2—Dimetilaminopirid-5—iXí-i-ínorisomon—2—il) cetona; e (Fur—3-il )—l-Cnorisanian-2-il) cetona.
Compostos do presente invento podem ser preparados por métodos conhecidos para a preparação de cetonas insaturadas em α,β* Alguns destes processos serão mais apropriados que outros.
Apropriadamente, compostos da fórmula (I) podem ser preparados por um processo que compreende o tratamento do ácido da fórmula (III) s -15-
12 3 em que 2 , I e Z são iguais ou diferentes e cada. um deles é ^hidrogénio au um grupa pratectar de hidroxilo, ou um seu derivado activado, com um reagente organometálico; e em seguida, e se necessário, remoção de quaisquer grupos protectores de hidroxilo.
Reagentes organometálicos apropriados incluems 3 3
íi> um reagente de Brignard da fórmula R MgX em que R é tal coma é definido na que se refere à Fórmula (I) e X representa cloro, bromo ou iodo, reacção essa que pode ser facultativamente realizada na presença de iodeta de cobre (I) como catalisador; <ii) um reagente organolitio da fórmula R"'Li em que R" é tal como foi definido no que se refere à fórmula íl)p 3 3 íiii) um reagente organomanganoso da fórmula R^MnCl em que R é tal como foi definido no que se refere à fórmula (I); e 16- - íiv> um reagente organocerio R^Li-CeX^, em que RJ é tal como foi <w* definido no que se refere à fórmula ÍI) e X representa cloro, broma au iodo. A reacção com o reagente organometálico pode ser convenientemente realizada num solvente etéreo ou hidrocarboneto, cuja escolha depende dos requerimentos específicos do reagente arganometálieo» De preferência, o reagente de Grignard é gerado e usado em éter dietílico ou tetrahidrofurano. A reacção é geralmente realizada sob uma atmosfera inerte tal como argão ou azoto e è temperatura ambiente ou a uma temperatura inferior. 0 período durante o qual a reacção é deisíada prolongar-se depende dos matérias de partida particulares utilizados. 0 desenrolar da reacção pode ser seguido por métodos convencionais tais como cromatografia de placa delgada e a reacção pode ser terminada quando está presente uma quantidade óptima do produto na mistura da reacção.
Compostos da fórmula ÍIII) serão reconhecidos pelos especialistas como ácido mónico íisómero E) ou ácido isomónico (isómero Zí, ou seus derivados protegidos com hidroKilo, tal como é descrito na Patente da Grã Bretanha 1 587 058 íBeecham Broup).
Derivados activados apropriados do ácido da fórmula <III) incluem tio-ésteres da fórmula (IV)s -17
4 f) *7 em que 2 , e Z° são tal como foram aqui anteríormente definidas e a porção » \ i /
N
* f representa um anel heterocíclico CDm 5 ou 6 membros que pode conter para além da átomo de azoto, um ou dois outros heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, azoto e enxofre e que podem ser substituídos ou condensados até se formar um anel benzeno que ele próprio pode ser substituído.
Tio-ésteres preferidos são da fórmula (IVa): -18·
em que Z*, Z^ e Z^ são tal cama faram aqui anteriormente defini— , . dOS.
Um composto da fórmula (IVa) pode ser preparado por tratamento de um composto da fórmula (III) com dissulfureto de 2,,2'-dipiridilo na presença de trifenilfosfina, por analogia com o método descrito por E.J. Corey and D.fi. Clark em Tetrahedron Letters. 1979, 31, 2875.
Outros derivados activados apropriados do ácido da fórmula ÍIII) incluem anidridos misturados da fórmula ÍV): —19—
i
12 3 em que Z , Z , e Z" são tal como foram aqui anteriormente defini- .. 4 dos, e R é ÍCj_^>alquilo; e da fórmula (VI)s
12 em que Z , Z e Z '~ são tal como foram aqui anteriormente defini-3 & dos, e R e R são iguais ou diferentes e cada um deles indica um grupo arilo, por exemplo fenilo, ou um grupo <Cj_^)alcoxi, por exemplo etoxi.
Um composto da fórmula (V) pode ser obtido por tratamento de um composto da fórmula (III) com por exemplo um derivado apropriado da fórmula FT0C0C1 usando o método descrito por Crimmirt M.3. et al«, J.C.S. Perkin I. 1989, 2047.
Um composta da fórmula (VI) pode ser obtidos por 5 6 tratamento de um composto da fórmula (III) com CLPOR R usando o método descrito por Baxter A.J.S. et al., Tetrahedron Letters. 1980, 21, 5071.
Outros derivados activados apropriados do ácido da fórmula (III) incluem amidas da fórmula (VII)s
CHCONOR R (VII) 12 Γΐ
em que 2,2 e Z~ são tal como foram aqui anterxormente defini-7 S dos. R e R sSo iguais ou diferentes, e cada um é <C. ) alqui- 7 0 i « lo, ou os substituintes R e R formam uma cadeia (C^^>alquile-no; e da fórmula (VIII) -21
I 12 em que 2,1 e Z"' são tal como foram aqui anteriormente defini-9 1© dos e R e R , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão -ligados, formam um anel de imidazolila ou de triazalilo,
Um composto preferido da fórmula <VII) é a N-metoKi-W-7 O -metilamida (isto é R e Ré cada um deles metilo) tal como é descrito em PCT/BB 9€»/©1932 (Beecham Group), A reacção de uma N-meto;;i-W-metilamida com um organolitio ou um reagente de Grignard para formar uma cetona é descrita por Nahm and Uíeinreb em Tetrahedron Letters. 1981, 3815.
Uma aroida preferida da fórmula (VIII) é o derivado imidazol-i-ilo. A reacção de um ácido não saturado em ou do seu derivada iroidazolilo com um reagente de Grignard é descrita em Cfoem. Ber.« 1965, 95 1284.
Amidas das fórmulas (VII) e (VIII) podem ser obtidas apropriadamente a partir de ácido mónico ou de ácido isomonico por seu tratamento com cloroformato de iso-butilo em tetrahidro-furano, na presença de trietilamina, a uma temperatura variando entre -5 e 2©°C, durante cerca de 3© minutos, a fim de formar um
anidrido misto intermediária (anidrido isobutil carbónica de ácida ménícD/isomóniCD)« Este intermediário pode então ser 7 8
reagido com uma amina HN(OR >R em diclorometano a cerca de 20°C 9 durante cerca de 2 horas ou uma amina HNR R -HC1 na presença de trietilamina e p-dimetilaminopiridina, em THF, a cerca de 20*0,, a 12 3 fim de formar o composto da fórmula (VII) em que Z , Z e Z são Τζ *7 Q 9 cada um deles hidrogénio (com R""', R , R , R e R tal como foram aqui anteriormente definidos)« Os seus grupos hidroxilo podem ser protegidas por tratamento com um agente protector de hidrosilo apropriado tal como clorotrimetilsilano, num solvente tal como THF na presença de trietilamina e 4~dimetilamino piridina sob a forma de um catalisador.
Apropriadamente um tio-éster da fórmula (IV) # tratado 3 com um reagente organomanganoso da fórmula R HnCl, tal como foi aqui anteriormente definido.
Apropriadamente uma amida da fórmula (VII) ou (VIII) é tratada com um reagente organolitio da fórmula R^Li tal cama foi aqui anteriormente definido.
De preferência, um composto da fórmula (I) é preparado
por um processo que compreende o tratamento de um composto da fórmula (VII) tal como foi aqui anteriormente definido, com um 3 reagente de organolitio da fórmula R' Li tal como foi aqui anteriormente definido.
Reagentes organometálicos apropriados podem ser preparados de acordo com processos convencionais.
Reagentes organomanganosos apropriados da fórmula τ R‘"MnCl podem ser convenientemente preparados por adição de um 3 reagente organolitio R Li a um solução de cloreto manganoso e
cloreto de lítio em THF seco, ou uma suspensão de cloreto manga-noso anidro em THF seco. á utilizado de preferfncia um excesso de R“MnCl» Alternativamente, pode-se usar um reagente de Srignard em vez do reagente organolítio, a fim de dar origem ao reagente organomangariosa R'_'MnCl.
Outros reagentes organomanganosos que podem ser usados em vez de R'_‘MnCl incluems tj 3 (i) ÍR'* J-^MnLi ou (R ),.!1ni1gX em que X é tal como foi aqui ante-
o O riormente definido, tal como é descrito em Svnthetic Communications. 1979, 9, 639? 3 < xi> R Mnl em éter; tal como ê descrita em Svnthetic
Communications. 1979, 1, 639; e (iii) R^MnBr em éter, tal como é descrito em Tetrahedron
Letters. 1976, 3155.
Tal como no caso de R^linCl, os reagentes organomanganosos anteriormente referidos podem ser preparadas in situ quando requerido.
Reagentes de organocério podem ser produzidos in situ por tratamento de um composto de organolítio da fórmula R^Li, em 3 que R é tal como foi aqui anteriormente definido, com haleto de cério (III), por analogia com o processo descrito por Imamoto et al; J. Chem» Soc.. Chem. Commun. 1982, 1@42-
Outras processos para a preparação de compostos da fórmula (I) são descritos em ΕΡ-Α-Φ 029 665 (Beecham Group) e incluem o tratamento de um álcool alílico da fórmula <IX)s -24
3 10 3 , . em que R", Z , V~ e Z" são tal como foram aqui anteriormente definidos, com um agente de oxidação que converte álcoois alíli-cos em cetonas inasaturadas em a,£, e em seguida, e se necessário, remoção de quaisquer grupas protectores de hidroxila,
Esses agentes de oxidação apropriados incluem dióxido de manganésio activado, dicromato de piridinio e clorocromato de piridinio»
Convenientemente, a reacçlo de oxidação é realizada num solvente orgânico não polar tal como, par exemplo, benzeno au tolueno»
Compostos da fórmula CIX) são· intermediários novos e úteis no processo anteriormente mencionado.
Consequentemente, d invento proporciona ainda compostos da fórmula (IX) tal como foi aqui anteriormente definida.
Um álcool alílico da fórmula (IX) pode ser preparado por tratamento do aldeído correspondente da fórmula (X)s
4 η em que I11 e Z° são tal como foram aqui anteriormente defini-dos, com um reagente organometálico tal como foi aqui anteriormente definido, e em seguida, e se necessário, remoção de qualquer grupas protectores de hidroxilo»
Um aldeido da fórmula (X) pode ser tratado com um reagente de Brignard da fórmula R^MgX ou, com maior preferencia, com um reagente de organocério R^Li-CeX.,, tal como foi aqui anteriormente definido.
Um aldeido da fórmula (X) pode ser preparado por tratamento de uma amida da fórmula (VII), tal como foi aqui anteriormente definido, com um agente redutor apropriado tal como hidreto de diisobutil-alumínio, e em seguida, e se necessária, remoção de qualquer grupo protector de hidròxilo. Verifica-se que, na prática, esse tratamento do isómero-E de uma amida da 7 8 fórmula ÍVII) em que R e R são cada um deles metilo leva a uma mistura dos isómeros E e Z do aldeido da fórmula <X >- Estes isómeros podem ser rápidamente separados por cromatografia convencional, proporcionando desse modo uma fonte conveniente de material de partida para a preparação subsequente de compostos de isómero Z da fórmula Π), Outros métodos apropriados de preparação de um aldeido da fórmula ÍX> são descritos em EP-A-0 029 665 (Beecham Group)»
Um composto da fórmula (I) pode também ser preparado por tratamento de uma cetoria da fórmula (XI) 5
OZ h3c 3
CH2COCH3 (XI) 12 3 em que Z , Z e Z são tal como foram aqui anteriormente definidos, com um alquino terminal da fórmula (XII) s
XII) em que R"5 é tal como foi aqui anteriormente definido a fim de formar um intermediário que é tratado com trisítrifenil-sililoxi)vanadato e trifenilsilanol, tal como é descrito por H. Pauling em Helvetica. 1976, 59, 1233 e B«L. Olson, Helvetica» e em seguida, e se necessária, remoção de quaisquer grupos protectores de hidroxilo.
Uma tal reacção pode ter falta de estereoselectividade e consequentemente, pode levar à formação de ambos os isómeros E e Z do composto da fórmula (I), os quais podem então ser rápida-mente separados por processos de separação convencionais tais como cromatografia. A preparação de um composto da fórmula (XI) é descrito em GB 1 S87 0ó© (Beecham Group).
Os especialistas nesta técnica concluirão rápidament© que a obtenção final tanto do isómero E coma do isómera Z de um composto da fórmula (I), como requerido, pode ser realizada convenientemente por selecção, como material de partida, de um precursor contendo uma dupla ligação que possua já a desejada estereoquímica E ou Z. Alternativamente podem ser usados processos nos quais a dupla ligação de estereoquímica e, talvez também a própria dupla ligação, são geradas no desenrolar da reacção. Além disso, um composto da fórmula (Ib) pode ser convertido no correspondente composto da fórmula (Ia) ou vice-versa por processos de isomerização apropriados, tais como os descritos por Sonnet em Tetrahedron. 198©, 3fc, 557 e inclui métodos foto—químicos e de adição-eliminação.
Quando aqui utilizada a expressão 'grupo protector de hidroxilo' refere-se a qualquer grupo conhecido na técnica que possa ser removido sem disrupção da porção restante da molécula. Grupos protectores de hidroxilo apropriados incluem os que são descritos em 'Protective Groups in Organic Synthesis', T.W. Greene, Wiley-Interscience, New York 1981. -28-
Os grupos hidroxilo dos compostos das fórmulas (III) a (XI) podem ser protegidos em qualquer estádio dos processos anteriormente referidos, usando métodos convencionais. 0 grupo protector de hidroxilo pode ser removido por métodos conhecidos na técnica, incluindo métodos enzimáticos.
Brupos protectores de hidroxilo particularmente apropriados são grupos sililo visto serem rápidamente removidos em condições suaves. Esses grupes são introduzidos usando agentes de sililação convencionais, incluindo halosilanos e silazanos, com as fórmulas que se seguem* L3SÍY L3SiO-C=NSiL3 L2SiY2 L L3SÍNL2 MeoSi-N J \ / L3SÍNHSÍL3 L3SÍNHCOL L3SÍNHCONHSÍL3 t ^BuMeoSi-N N \=J ^BuMe2Si-0-S02_l LNHCONHSÍL3
4· em que Me indica metilo e Bu indica t-butilo, Y é halogénio e cada grupo L é independentemente seleccionado de entre hidrogénio, (Cj_^)aiquilo, (Cj_6>alcoKi, arilo ou aril(Cj_^)alquilo. Um agente de sililação preferido é cloreto de trimetilsiiilo. Brupos de protecção partieularmente apropriados são grupos trimetilsili— lo, t-butildimetilsililo e t-butildifenilsililo. Brupos protectores preferidos são grupos trimetilsiiilo devido à sua fácil remoção. —29— —29—
A função glicoi dos compostos das fórmulas (III) a (XI) pode ser protegida por formação de um derivado cíclico usando um composto da fórmula (XIII)s
OR 12
li i y. R - C - OR (XIII)
OR 14 11 12 em que R é hidrogénio ou <Ct A>alquilo e cada um de entre R , 13 14 1 2 R e R é (Cj^) alquilo. No derivado cíclico Z e Z em conjunto são uma porçãos rU \ OR15 /
C / \
em que R 15 ê ÍCj_£>alquilo. 1 í
Apropriadamente R ê hidrogénio, metilo, etilo, n- ou 12 xso-propilo; roais aprapriadamente ê hidrogénio. Os grupos R , 13 14 R ^ e R são apropriadamente metilo, etilo, n— ou iso—propilo, ou n-, iso-, sec- ou t—hutiloj o mais aprapriadamente metilo.
De um modo semelhante os grupos hidroMilo de um composto da fórmula (I) podem ser protegidos antes da conversão num outro composto da fórmula (I) tal como foi descrito anteriormen·· te.
Em cada caso os grupos protectores de hidroKilo descritos anteriorroente podem ser removidos por hidrólise ácida suave seguida por hidrólise alcalina, por exemplo, tal como é descrito por J.P. Clayton, K. Luk and N.H. Rogers, em 'Chemistry of Pseudomonic Acid, Part II', 3.C.S. Petkin Trans. I. 1979, 3Φ8.
Este invento também proporciona uma composição farmacêutica ou veterinária que compreende um composto da fórmula (I) (aqui a seguir referida como a 'droga') Juntamente com um veículo ou excipiente farmacêuticamente ou veterináriamente aceitável.
As composições podem ser formuladas para administração por qualquer via, e dependem da doença a ser tratada. As composições podem apresentar-se sab a forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, preparações liquidas ou em gel, tais como suspensões orais, tópicas ou parentéricas estéreis.
Os comprimidos e cápsulas para administração oral podem apresentar-se sob a forma de unidade de dosagem, e podem conter excipientes convencionais tais como agentes de ligação, por exempla xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinilpirrolidonaj agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; agentes de lubrificação para a formação de comprimidos, por exempla estearato de magnésio, talco, polietileno glicol ou sílica? agentes de desintegração, por exemplo amido de batata, ou agentes de humidificação aceitáveis tais como sulfato laurilo de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica comum.
As preparações liquidas orais podem apresentar—se sob a forma de, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem apresentar—se sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo apropriada antes da utilização. Essas preparações liquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exempla sarbitol, xarope, celulose metílica, xarope de glucose, gelatina, gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes de emulsifi-cação, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitan, ou acácia? veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoa, óleo fraccionado de coco, ésteres oleosos tais como glicerina, propileno glicol, ou álcool etílico; preservativos, por exemplo g—hidroxibenzoato de metilo ou propilo ou ácido sórbico, e se desejado agentes convencionais de aromati-zação ou de coloração.
Para aplicação tópica à pele a droga pode ser apresen-tada sob a forma de um creme, loção ou unguento. As formulações em creme ou unguento que podem ser usadas para a droga são formulações convencionais bem conhecidas nesta técnica, por exemplo, tal como é descrito em livros de texto de industria farmacêutica e cosmética, tais como 'Harry's Cosmetology' 7th Ed., ed Wilkinson J»B« and Moore R.J., Bearge Saodwin, London, 1982, e a British Pharmacopeia»
Os supositórios deverão conter bases convencionais para supositórios, por exemplo manteigas de cacau ou outro glicérido.
Para administração parentérica, formas de unidade de dosagem líquidas são preparadas utilizando a droga e um veículo estéril. A droga, dependendo do veículo e da concentração utilizados, pode ser suspensa no veículo. Vantajosamente, adjuvantes tais como anestésico local, preservativo e agentes de tamponamento podem ser dissolvidos na veículo. Para melhorar a estabilidade a composição pode ser congelada após introdução no recipiente sendo a água removida sob vácuo. 0 pó liofilizado seco é então selado no recipiente. A droga pode ser esterilizada por exposição a óxido de etileno antes da suspensão em veículo estéril. Vantajosamente, um surfactante ou agente de humidifica-ção é incluído na composição a fim de facilitar uma distribuição uniforme da droga.
Para aplicação tópica ao ouvido, a droga pode ser levada a suspensão num veículo líquido apropriado, tal como água, glicerol, etanol diluido, propiieno glicol, polietileno glicol ou óleos constantes.
Para aplicação tópica ao olho, a droga é formulada como uma suspensão num veículo apropriado, estéril, aquoso ou não aquoso. Podem também ser incluídos aditivos, por exemplo tampões tais como metabissulfito de sódio ou edetato de dissódio; preservativos incluindo agentes bactericidas e fungicidas, tais como acetato ou nitrato fenilmercúrico, cloreto de berizalconio ou clorhexidina, e agentes de espessamento tais como hipromelose. A dosagem utilizada para composições administradas tópicamente dependerá, evidentemente, do tamanho da superfície a ser tratada. Para os olhos e ouvidos cada dose variará tipicamente entre 10 e 1Θ0 mg de droga.
Composições veterinárias para tratamento intramamário de perturbações mamárias em animais, especialmente mastite bovina, irão conter uma suspensão da droga num veículo oleoso.
As composições podem conter de 0,1% a 99% em peso, de preferência de 10-60% em peso, da droga, dependendo do método de administração» Quando as composições se apresentam sob a forma de unidade de dosagem, cada unidade de dosagem irá conter de preferência de 50-500 mg, da droga» A dosagem utilizada para o tratamento de um ser humano adulto (com um peso típico de cerca de 70 kg) irá variar de preferencia entre 10Θ mg e 3 g, por dia, por exemplo entre 25® mg e 2 g da droga por dia, dependendo da via e da frequência da administração,
Alternativamente, a droga pode ser administrada a animais não humanos como parte da ração dietética total. Neste caso a quantidade da droga utilizada pode ser inferior a IV, em peso da ração e de preferência a não mais de 0,5¾ em peso. A ração para animais pode consistir em alimentos normais aos quais se pode adicionar a droga ou a droga pode ser incluída numa prémistura para mistura com os alimentos. Um método apropriado de administração da droga a um animal não humano consiste em adicionar a droga à água para beber do animal não humana. Neste caso a concentração da droga na água para beber é de cerca de 5-5O0 pg/ml, sendo por exemplo apropriado 5-200 pg/ml·
Os compostas deste invento são úteis para o tratamento de infecçSes induzidas por bactérias e mieoplasma em animais humanos e não humanas, tal como o tratamento de infecçSes do aparelho respiratório, otite, meningite, infecçSes da pele e dos tecidos moles em animais humanos, mastite no gado, e infecçSes respiratórias em animais não humanos tais como porcos e gado vacum.
Consequentemente num outro aspecto, o presente invento proporciona um método para o tratamento de animais humanos e não humanos método esse que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) tal como foi aqui anterior-mente definido, a a um animal humano ou não humano, necessitado dessa terapêutica.
Alternativamente, uma composição farmacêutica tal como foi aqui anterianuente descrita pode ser utilizada no tratamento.
Em aspectos particulares do tratamento são proporcionados métodos para tratar infecções bacterianas de animais humanos e não humanos, especialmente infecções respiratórias em animais humanos ou não humanos.
Os compostos deste invento são activos contra organismos tanto 8ram negativos como Gram positivos, incluindo Haemophilus. por exemplo H» influenzae Gi| Branhamella. por exemplo B. catarrhalis í5Θ25 Sreptococci. por exemplo S. pvooenes CM 10 e S. pneumonia PU7$ e Staphvlococci« por exemplo S.aureus Oxford, e contra micoplasma. Além disso, compostos deste invento são activos contra organismos StaphvlQcocci tais como S. aureus e S. epidermis que são resistentes (incluindo resistência múltipla) a outros agentes antibacterianos, por exempla antibióticas fl-lactãmicas tais como, por exemplo, meticilinasi macrolidos; aminoglicosidos e licasamidas,
Os compostos deste invento são também activos contra infecções induzidas por mocoplasma, em particular infecções causadas por Mycoplasma fermentans, que tem sido considerada como um co-factor na patogénese do SIDA.
Consequentemente num outro aspecto, o presente invento proporciona um método para o tratamento de seres humanos infectados com M. fermentans. em particular seres humanos também infectados com HIV, método esse que compreende o tratamento de seres anti- humanos necessitadas dessa terapêutica com uma quantidade -micoplasmica eficaz de um composto da fórmula (I).
Num outro aspecto, o presente invento proporciona um composto da fórmula (I) para utilização na produção de um medicamento para terapêutica antibacteriana e/ou antimicoplasmica em animais humanos e não humanos. Não são esperados efeitos toxicológicos pela administração de um composto da fórmula (I).
Os Exemplos que se seguem ilustram o invento, mas não pretendem limitar de qualquer modo o seu âmbito. N~Metoxi-N-metil-6«7.15-Q-tris(trimetilsilil)monoamida
Clorohidreto de Ν,Ο-dimetil hidroxilamina (1,95 g, 20 mmol> foi dissolvido em diclorometano e hidróxido de sódio aquoso <20 ml; 10 ml, 2,5M). A camada aquosa foi re-extraida com diclorometano (1Θ ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina saturada (5 ml). A camada orgânica foi seca (MgSO^) e adicionada a anidrido isobutil carbónico de ácido mónico d® mmol). Após agitação a 2Θ°0 durante i hora a mistura da reacção foi diluida com diclorometano e lavada com carbonato aquoso saturado de sódio e hidrogénio e solução salina. As soluções aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etilo, e as soluções orgânicas combinadas foram secas (HgSO^) e concentradas para dar origem a amida (3,0 g).
Isto foi misturado com tetrahidrofurano (50 ml) e tratado com trietilamina (8,4 ml, 60 mmol) e clorotriroetilsilano (6,3 ml, 5© mmol). Após 1© minutos adicionou—sé uma quantidade catalítica de 4-N,N-dimetilaminopiridina.
Após 2 horas à temperatura ambiente a reacçâo foi diluida com éter dietilico, filtrada, e o filtrado foi evaporada. 0 resíduo foi misturado com hexano, refiltrado, e lavado com água e solução salina. Apôs secagem e evaporação α resíduo foi misturado com hexano (2© ml) e deixado cristalizar a ©-2©°C, para dar origem ao produto requerido sob a forma de um sólido cristalino incolor (3,© g, 5©7.) p.f. 78-79*C. 6»7» Í3-Q-Tris(trimetilsilil)monaldeido
Hidreto de di-isobutilalumínio (1,©M em hexano) <2©,©© ml, 2©,©© mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de N-metoxi-N-meti1-ó,7,13-0-tris(trimeti1si1i1)manoamida (11,©© g, 18,24 mmol) em THF (15© ml) arrefecida até -78°C mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de -7©*C. Após 3 horas a -7©0C, adicionou-se metanol (2© ml) e solução saturada de sulfato de sódio (2© ml>. Os sólidos precipitados foram removidos por filtração, sendo o filtrado seco ÍMgSO^) e evaporada até à secura sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia luminosa usando hexano/acetato de etilo (4sl) como eluente deu origem inicialmente ao isómero Z (Vide infra), seguindo-se isómero E, o composto do título (4,9© g, 5©%) sob a forma de um óleo incolor; nu (película líquida) 296©, 29©©, 1675, 125©, Í12©cm-i; fites K π ÍCDCl-y) ©,©6—©, 17 (27H, m, 9 x SiCH^), ©,9© (3H, d, J 7,1Hz, 17—H^), 1,19 (3H, d, J 6,4Hz, 14-R*), 1,32-1,41 (1H, m, 12-H), O1 o
1,46-1, 62 (2H, m, 9—Hz), 1,74—1,83 (1H, m , 8-H), 2,1© (ÍH, dd, J 15,2 e 1©, 8Hz , 4—H), 2,2© C3H, s. 15-H,), O 2,56-2 ,73 (3H, m, 4, 1© e il-H) jr 3,38 (1H, dd, J 9,1 e 2,5Hz, 6—H), 3,53 Í1H, d» J
11,©Hz, 16—H), 3,76-3,93 (4H, m, 5, 7, 13 e 16-H), 5,96 ÍÍH, d, J 8,0Hz , 2-H), 10,00 (ÍH, d, 0.8,0Hz, 1~H) ; m/z (E.I.) 544 (Jj.+ , 27.) 117 (1007.). 6,7,15-Q-Tris(trimetilsiiil)isomonaldeido
Hidreto de di-isobutilalumínio U,0M em hexana) 40,00 ml, 40,00 mcnol) foi adicionado gota a gota a uma solução de N-ffletOKi-N-metil-6,7, Í3“0-"tris< trimetilsilil )monamida (12,00 g, 20,00 mmol) em THF (150 ml) arrefecidao até ~78C,C mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de -70°C. Após 3 horas a -70QC, adicionou-se metanol (40 ml) e solução saturada de sulfato de sódio (50 ml). Os sólidos precipitados foram removidos por filtração, sendo o filtrado seco (MgSO^) e evaporado até à secura sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia luminosa usando hexano/acetato de etilo (8sl) como eluente deu origem ao composta do título (2,03 g, 197.) sob a forma de um óleo incolor; é’H (CDCl^J 0,06-0,17 (27H, m, 9 x SiCH3>, 0,90 (3H, d, J 7,1Hz, 17-H^), 1,19 (3H, d, 0 6,4Hz, Í4-H3), 1,32-1,41 <1H, m, 12-H), 1,46-1,62 (2H, m, 9-H2>, 1,74-1,83 UH, m, 8-H), 2,01 Í3H, s, 15-H,), 2,53-2,66 (4H, m, 4-H2, Ιβ-Η, 11-H), 3,39 (1H, d, J 8,6Hz, 16-H), 3,51 UH, d, 0 11,3Hz, 6-H), 3,55-3,81 (4H, m, 5-H, 7-H, 13-H, 16-H), 5,93 UH, d, 0.8,1Hz, 2-H), 9,91 UH, d, J 8,2Hz, 1-H); m/z (NH^ D.C.I.) 430 (MH*·. 1007.).
Exemplo 1 (Fur-3-il)~l-(norffion~2-il)cetona a) (Fur-5-il)-1-(6.7.13-Q-tris-trimetilsilinormon-2-il)cetona 3-Bromofuran (1,37 g, 9,30 jnmol) em THF (2Θ ml) foi adicionado gota a gota a n-butillítio (l,6!i em hexano) (6,6© ml, 10,22 mmol) em THF (10 ml) mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de -60°C. Após 20 minutos a ~70°C N-metaxi-N—metil-6,7,13--O-trisítrimetilsilil)monamida (4,10 g, 6,81 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada gota a gota mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de -65°C. Após 1 hora a -70°C e 1 hora a -60°C adicionou--se ácido acético (0,53 ml) seguindo-se água (100 ml). Extracção com acetato de etilo, secagem (MgSO^í, evaporação até à secura sob pressão reduzida, e purificação por cromatografia luminosa usando hexano/acetato de etilo (6:1) como eluente deu origem ao composto do titulo (3,67 g, 88%) sob a forma de uma espuma branca? $ ÍCDCl^) 0,09-0,17 Í27H, m, 9 x SiCH3), 0,89 (3H, d, J 7,0Hz, 17—H^), 1,19 (3H, d, J 6,3Hz, 14-H3>, 1,36-1,41 (1H, m, 12-H), 1,55 (2H, br.s, 9-Hz), 1,77-1,86 (1H, m, 8-H), 2,08 (IH,
dd, J 14,6 e 10,5Hz, 4-H>, 2,24 (3H, s, 15-H,), 2,59 Í1H, d, J
mm» * V 14,4Hz, 4-H), 2,66-2,70 (2H, m, 10 e 11-H), 3,39 Í1H, dd, J 9,0 e 2,4Hz, 6—H), 3,55 (IH, d, J 11,4Hz, ló-HÍ, 3,80-3,92 (4H, m, 5,7,13 e 16—H), 6,48 (IH, s, 2-H), 6,79 (IH, d, J 1,3Hz, 5'-H>, 7,40 (IH, t, J 1,6Hz, 5'—H), 7,99 (IH, s, 2'-H>; m/z (L.C.M.S. termopulverização) 628 (MNH^*. 40%), 141 (100%); íEncontrados: M+, 610.3154. C^H3^0?Si3 requere M, 610.3177). b) (Fur-5-il)-l-(normon-2-il)cetona A cetona anterior (0,26 g, 0,43 mmol) e diclorohidreto de 4-dimetilaminopiridina (6,6 x 10- mal) em metanol (5 ml) foram
agitados à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionau-se solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio (10 ml) e em seguida água (20 ml). Esítracção com acetato de etilo, secagem (MgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação pro cromatografia luminosa usando 8% de metanol em diclorome-tano como eluente deram origem ao composta do titulo (0,122 g, 73%) sob a forma de uma espuma branca? numax íKBr) 3424, 2969, 2924, 1655, 1609, USóCflf1; X (EtOH) 258 nm (€ 11.420)? Su
· max m H (CDC1.,) 0,93 (3H, O» d, 1 7,iHz, 17-H3), 1,22 (3H, d, J 6,3Hz, Í4-H-.), 1,29-1,41 o (1H, m. 12—H), 1,71-1,77 (2H , m. 9-Hz), 1,96- -2,04 (1H, m, 9-H) , 2,27 (3H, s, 15—H^), 2,35 Í1H, dd, J 14,6 e 9,0Hz, 4-H), 2,64-2,73 (2H, m, 4 e ll-H), 2,78-2,83 Í1H, m, 10—H), 3,51 (1H, dd, J 8,6 e 1,8Hz, Ó-H), 3,59 (1H, dd, J 11,5 e 1,8Hz, 16-H>, 3,74-3,96 Í4H, m, 5,7,13 e 16-H>, 6,51 (1H, s, 2-H), 6,80 (1H, d, J 1,SHz, 4'-H>, 7,42 (1H, t, 3 1,8Hz, 5‘-H>, 8.01 (1H, s, 2' -H>; 6*c (CDC13), 12,7 (C-17), 20,1 (C-15), 20,8 (C-14), 31,6 (C-9), 39,7 (C~8>, 42,8 (C-12), 43,3 (C-4), 55,6 (C~10>, 6,13 íC-li), 65,4 ÍC-I6), 68,9 (C-6), 70,4 (C-7), 71,4 (C-13), 75,1 ÍC-5), 109,0 (c-4'), 123,2 (C-2), 129,6 (0-3'), 144.1 í02' ou 5' ), 147,0 (02' ou 5'), 156,7 (0-3), 185,7 (C-D? m/z (E.I.) 394 (M+, 7*/,), 95 (100%); Encontradoss M+, 394.2002. C21H30°7 recIusre Í!j 394.1992).
Subsequente recristalização a partir de acetato de etilo deu origem a micro-cristais brancos (p.f. 95—96°C)? EEncon— tradoss C, 62,5; H, 7,7. C21H3ô07. Í/2H20 requere C, 62,5? H, 7,7%!.
Exemplo 2 (l-Metilpirazol-4-il)-l-<normon-2-il)cetona a) (l-Metilpirazpl-4-il)-1-(6,7,15-Q-tris-tri-metilsililnormon--2-ii )cetpna 4-Bromo-l-metilpirazale (0,97 g, 6,0 mmol) em THF (10 ml> foi adicionado a n~butillitio (i,6M em hexano) 3,44 ml, 5,5 mmol) em THF (25 ml) mantendo-se entretanto a temperatura a de -70 a -65*C» Após dez minutos a -70°C N-metoxi~M~metil-6,7,13-0--tris(trimetilsilil>-monamida (0,60 g, 1 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada gota a gota mantendo-se a temperatura abaixo de -65°C. Após 1,5 horas a -70*0 adicionou-se ácido acético (0,32 ml) seguindo-se água (150 ml)- A solução foi extraida com acetato de etilo, seca (HgSO^), evaporada até à secura sob pressão reduzida e purificada por cromatografia luminosa usando acetato de eti-Ια/hexano (2:1) como eluente para dar origem ao composto do título (0,36 g, 58%) sob a forma de uma espuma branca? 6'^ (CDC1^> 0,09-0,16 (27H, m, 9 x SiCK*>, 0,90 (3H, d, J 7,©Hz, 17-H3>, 1,20 (3H, d, J 6,4Hz, 14-H3>, 1,32-1,45 (1H, m, 12-H), 1,50-1,62 (2H, m, ^-H2), 1,77-1,86 (1H, m, 8-H), 2,10 UH, dd, J 14,6 e 10,6Hz, 4- H), o ,25 Í3H, s, 15- •H,) vT* 3 2, 60 (1H , d, J 14,6Hz , 4—H) , 2,63" “2,72 (2H, m, 10 e 11 -H), J !> 39 (1H, dd t í 8,9 e 2,4Hz, 6—H> , 3,55 (1H, d, J 11 ,3Hz , 16 -H>, 3 j 80- •3, 93 (4H, m, 5,7 r, 13 e 16-H9, 3,93 (3H, s, NCR, ), 6 ,51 (1H, ss •H) 9 7 , 87 (1H, s, , 3'ou 5'—H), 7,90 (1H, s, 3'- ou 5' —H) ? m/z (Ε.Ϊ.). 62,4 (Η+, 6%), 117 (1007.)? (Encontrados: M+, 624-3428- Cf30H56N2°6Si3 requere M, 624.3446). b) (l-Hetiloirazol-4-il)-1-(normon—2-i1)cetona A cetona referida anteriormente (0,35 g, 0,56 mmol) e clorohidreto de 4-dimetilaminopiridina (1,1 mg) em metanol (7 ml) -41- foram agitadas à. temperatura ambiente durante @,5 hora» Adicionou-se solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio (10 ml) e água (20 ml> e a solução foi extraída com acetato de etilo. Secagem (MgSG4>, evaporação até à secura sob pressão reduziria e purificação por cromatografia luminosa usando 10% de metanol em diclorometario como eluente deram origem ao composto do título ($,16 g, 7$%) sob a forma de uma espuma branca? nuroa>, (KBr) 3423, 2969, 2952, 1648, 1543, 1451, 1216, llllcm”1? (KBr) 3423,
2969, 2952, 1648, 1543, 1451, 1216, llllcm ; > „ (EtOH) 269,5 nm (€ 19,180)5 &. (CBCl^,) $,94 (3H, d, 3 7,©Hz, 17-H,), 1,22 fli π ο o <3H, d, J 6,3Hz, 14-H3), 1,28-1,41 (1H, m, 12-H), 1,70-1,77 (2H,
Exemplo 3 Π) 1J 9-Hz >, 1, 98 “2, 12 (1H, m, 8—H>, 2,26 Í3H, ε, 15-H3 >, 2,35 Í1H, dd 5 1 14 ,5 e 8, 8H z, 4-H), 2.64- -2,83 (3H I, m , 4, 10 e il-H), *7* %-* 9 48-3, 51 (1H, m, 6· -H), 3,58-3,63 Í1H, m, 16- H), 3, 75-3,96 Í4H, m, 5,7, 13 e 16 -H) Jl 3,93 (3H, s, NCH3), 6, 54 (1H, s , 2-H>, 7,87 (1H, s, 3 'ou ! 5'- H) , 7,90 (iH, s , 3'ou 5' —H> 5 «c <CDC13> 12,8 (C -17), 20,1 (C-15) , 20,8 ÍC-14), 31,7 (C- 9), 39,3 ti 39,8 (C-3), 42,8 (C—12), 43,3 (C-4), 55,6 ÍC-10), 61,2 (0-11), 65,4 (C—16), 68,9 (C-&), 70,5 (C~7>, 71,2 (C-13), 175,1 ÍC-5), 123,4 (C-2), 126,0 (C-4), 132,8 ÍC-3'ou 5'), 140,4 (C-3'ou 5'), 156,4 (C-3), 185,2 (C-l >; m/z (E.I·) 400 (M+, 97.), 109 (100%) j (Encon-tradoss M+, 408.2264. C^H^N^O^ requere M, 408.2260). (4-Bromo-í-inetiltriazol-5-ll )-l-(normon-2-il )cetona 4-Bromo-i-metiltriazole (0,97 g, 6,0 ramal) em THF (1© ml) foi adicionado gota a gota a n-butillítio íl,6M em hexano) (3,44 ml, 5,5 ramol) em THF (25 ml) arrefecido até -7©°C, mantendo-se entretanto a temperatura acima de -60°C. N-metoxi-N-meti1—6,7,13—0—tris(trimeti1si1i1)monamida (0,60 g, 1 raraol) era THF (5 ml) foi adicionada gota a gota a
-65°C, Após 2 horas a -70 °C e i hora a -50°C a solução foi aquecida até 0°C durante 1 hora e mantida a essa temperatura durante 1 hora. Adicionou-se ácido acético (0,32 ml) seguindo-se solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio (10 ml). Extracção com acetato de etilo (3 x 5Θ ml), secagem (MgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando hexano/acetato de etilo Í4si> como eluente deu origem a <4-broffla-l~metil-triazal-5-il)-1-(6,7,13-0-—tris-trimetilsilil-normon-2-il)cetona impura (0,085 g). Posterior eluição com 6% de metanol em diclorometano deu origem à cetona requerida (0,13 g, 25%). A cetona protegida foi tratada com clorohidreto de 4-dimetilaminopiridina (0,25 mg) em metanol (3 ml) à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionou-se solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio <10 ml) e a solução foi extraida com acetato de etilo. Secagem (tlgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 6% de metanol em diclorometano como eluente deram origem aa composta do titulo (0,013 g, 50*/í) sob a forma de uma espuma branca, dando origem a um rendimento total de 28’/.; nu v (KBr) 3423 , 2968 , 2923, 1656, 1607, 1439, 1287, 1111, 1083cm“^T > (EtOH) 278nm (€ 14.128); §u (CííCl,) 0,94 (3H, d, 0.7,0Hz, 17-H^>, 1,22 Í3H, d, 0 6,3Hz, 14~H^), 1,27-1,38 (1H, m, 12-H), 1,65-1^82 Í2H, m, 9-H2), 2,02-2,10 (1H, m, 8-H), 2,30 Í3H, s, 15-H^>, 2,42 (ÍH, dd, J 15,0 e 9,3Hz, 4-H), 2,70 (1H, dd, J 6,2 e 2,6Hz, li-H), 2,75-2,83 (2H. m. 4 e 10—H), 3,48-3,56 Í1H, m, 6-H), 3,60 (1H, d, 0 10,βΗζ, 16-H), 3,80-3,86 (3H, m, 5,7, e 13—H), 3,91 (1H, dd, 0 11,8 e 2,8Hz, 16-H), 4,27 (3H, s, N-CH^), 6,94 Í1H, s, 2-H); £*c ÍCDCl^) 12,8 (C-17), 20,9 (c-15), (C-14), 31,6 (C-9), 39,1 CNCH^, 39,8 (C-8), 42,8 ÍC-12), íC—4), 55,6 ÍC—10), 61,3 (C-ll), 65,5 (C~16), 68,9 ÍC-6), (C—7), 71,4 (C—13), 74,8 (C-5), 122,6 (C-5'>, 123,2 (C-2>, 21,1 43,6 70,4 134,0 487 (C—4), 162,8 (C-3), 180,0 (C~l>; m/z (E.I.) 489 _<M , 17.) -43-
jÇM+, 17.), 43 (100%); (Encontrados: M+, 487,1343. C^H-^N^Q^Br requere M, 487.1318).
Exemplo 4 (2-HetPxiPÍrld-5-il)-l-(normon-2-il)cetona » a) (2--MetoxÍDirid-5-il )-1-(6,7, lS-Q-tris-trimetilsilil normon-5-il)cetona
n-Butillítio (i,6M em hexano) (3,27 ml, 8,22 mmol) foi adicionado gota a gota a 5~bromo-2-metaxipiridina (0,99 g, 5,72 mmol) em TBF Í40 ml) arrefecido até -B5°C, mantendo a temperatura abaixa de -80°C. Após mais 1 hora a -85C,C, adicionou-se triclore-to de cério (1,29 g, 5,24 mmol) e a mistura da reacção foi mantida a -80°C durante í hora. 6,7,13-0-Tris(trimetilsilii)mano~ aldeido em THF (10 ml) foi adicionado gota a gota a -80°C. Após 1,5 horas a -85°C, adicionou-se ácido acético (0,30 ml> e em seguida água (40 ml) e a solução foi extraída com acetato de etilo. Secagem (MgSO^), evaporação até á secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando hexano/-acetato de etilo (2:1> como eluente deram origem a álcoois diastereoméricos impuros (1,77 g, 78%) sob a forma de um óleo incolor. Foram adicionados dióxido de manganésio (2,21 g, 25,4 mmol) e benzeno (25 ml) e a mistura da reacção foi aquecida até refluxo em condições de Dean and Stark durante 0,5 hora. Os sólidas foram removidos por filtração e lavados com dioxano. Os filtrados foram combinados e evaporados até à secura sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia luminosa usando hexano/ace™ tato de etilo (6:1) como eluente deu origem ao composto do título (1,25 g, 71%) sob a forma de um óleo incolor; (CDC1-,) 0,10-0,16 (27H, m, 9 x SiCH3), 0,90 <3H, d, J 7,0Hz, 17-Hy, 1,20 <3H, d, 3 -44- 6,3Hz, 14-H3), 1 3 --'ύ" •1,44 1 UH, m, 12-H), 1,53—1 ,64 (2H, m , 9· ? 5 1,75-1. ,91 UH, m , 8- •H), 2, ,14 UH, dd, J 15,1 e 11, 0Hz, 4· -H), <? 9/ζ A 5 - (3H, s. , 15-H3) , 3,40 UH, dd, J 8 ,9 e 2 ,3Hz, 6 -H), 3,57 (1H, d* í 11,4Hz. , 16-H), "T •mJ ,81- 4,00 (4H, m. cr -j wí, / , 13 e 16 -H), 4,00 (3H 0CH-.), 6,74 UH, 5, 2-H), 6,78 UH, d. J. 8,8Hz , 3' -H), 8 ,15 UH, dd,J 8,7 e 1, 2Hz, 4’~H), 8,78 UH, d, 0 : 2,2H z, 6' -H); m/2 <F.A.B. 3-NQBA/Na) Ó74 <HNa+, 37*/.), 652 <M+, 5'/.), 136 (1007.). fa) (2-ffetPKiPirid-5~ii )-l-(nprmon-2-il )cetona
I A cetona anteriormente referida <0,30 g, 0,46 mrool) e diclorohidreta de 4-dimetilaminopiridina (4,0 mg, 2,1 x 10- mol) em metanol (4 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio (5 ml) e água (20 ml) e a solução foi extraida com acetato de etilo. Secagem <MgSG4>, evaporação até á secura sob pressão reduzida e purificação como eluente deu origem ao composto do título (0,135 g, 68%) sob a forma de uma espuma branca; nu (KBr) 3421, 2969, 2916, 1656, 1601, 1250cm-1; > w ÍEtOH) max * max 287,5 (£ 19.290); Bu ÍCDCl^) 0,94 (3H, d, 0.7,1Hz, 17-H^), 1,22 m η · o (3H, d, 0 6,3Hz, 14-^), 1,29-1,42 UH, m, 12-HJ, 1,72-1,75 Í2H, m, 9-Hz), 1.96-2,10 UH, m, 8-H), 2,23 (3H, s, 15-H3> 2,39 UH,
dd, J 14,7 e 9,0Hz, 4-H), 2,68-2,85 Í3H, m, 4, 10 e li-H), 3,49-3,53 (1H, m, 6-H), 3,60 UH, dd, 0 11,8 e 2,0Hz, 16-H), 3,76-4,00 (4H, m, 5,7,13 e 16-H), 4,00 (3H, s, OCH^), 6,75 UH, s, 2-H), 6,79 UH, d, 0 8,6Hz, 3'-H>, 8,15 UH, dd, 0 8,6 e 2,4Hz, 4' —H) , 8,77 UH, d, 0 2,3Hz, 6'-H>; í*c <CD30D> 17,3 (C—17), 20,3 (C-15), 20,4 (C-14), 33,0 (C-9), 41,7 ÍC-8), 43,6 (C—12), 44,3 (C—4), 54,6 (0CH?), 56,8 (C-10), 61,2 (C-li), 66,4
*J ÍC—16), 70,0 (C-6), 70,6 (C—7), 71,6 (C-13), 76,3 ÍC-5), 111,8 <c-4'), 123,0 (C-2), 129,9 ÍC-5'), 139,8 (C-3*), 150,0 <C-6'>, 159,3 ÍC-3), 167,8 ÍC-2'), 190,7 (C-l); m/z ÍF.A.B. tioglicerol) 458 <M+, 77.), 36 (1Θ07.).
Exemplo 5
Pirid-5"il-l-<normon-2-il)cetona a) Firid-5-il-i-<6,7,i5-0-tris~trimetilsililnarman~2~ il)cetona 3-Bromopiridina (Θ,275 g, 1,74 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada gota a gota a n—butillítio Í1,6M em hexano) <1,09 ml, 1,74 mmol) a -7@°C. Após dez minutos 6,7,13-0-trisítrimetilsilil)-monaldeido <0,63 g, 1,16 mmol) em THF (5 ml> foi adicionado gota a gota mantendo a temperatura abaixo de -65°C« Após 2 horas a ~65°C a solução foi aquecida até -30*8 durante 0,5 hora» Adicionou-se ácido acética <0,10 ml) e água <20 ml) e a solução foi extraida com acetato de etilo. A secagem <MgSQ^), evaporação até á secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando acetato de etilo/hexano (2sl) como eluente deram origem a álcoois diastereoméricos <0,39 g, 54%). Os álcoois <0,37 g, @,59 mmol) e dióxido de manganésio <@,6@ g, 6,9 mmol) em benzena <1@ ml) foram aquecidos até refluxo em condições Dean and Stark durante 2 horas. Ds sólidos foram removidos por filtração e lavados com dioxano. A evaporação dos filtrados até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando hexano/acetato de etilo <3si) coroo eluente deram origem ao composto do título <€»,254 g, 65%) sob a forma de um óleo incolor; "V™ <peUcUla 29«. 290®. 166®. ‘61®> 1S80> 1245a.-1, &. (CDC1-) Θ,10-&,16 (27H, m, 9 x SiCHT), @,89 Í3H, d, J 7,1Hz, Η o 17—H_), 1, 19 <3H, d, J é 1 ϊ 3Hz, 14- h3), 1 ,36 -1, 46 <1H, m, 12-H í> s 1,52-1, 62 Í2H, m, 9- h2), 1 ,77- 1,86 i (1H, m , s -H) , 2,16 <1H , dd, J 14,9 e 1@, 9Hz, 4-H), 2,26 Í3H, s, 15-H^), 2, 64- 2,71 Í3H, m , 4, i@ e li-H) 3,39 (1H, dd, J 9, @ e 2,3Hz, 6- H>, 3,56 (1H ϊ à, J 11,3Hz, 16 -H), 3,80- 3,99 Í4H, m, 5,7,13, e 16 -H), 6,8@ < 1H, s, 2-H), 7 ,39 < 1H, dd. J 7, 8 e 4 ,9Hz , 5* —H) . s ,1 <1H, dt, J 7,8 e %
1,9Hz, 4'-ΗΪ, 8,72 (1Η, dd, J 4,8 e 1,5Hz, 6'~H>, 9,21 (ÍH, d, J 1,6Hz, 2' -Η) 1 m/z <E.I.) 671 ÍM+, 13%), 117 <100%); (Encontrados; 661.3351. C-,.Hc-^NCLSi,. requere M, 661.3357), ϋϋ Ô b) Pirid-5-il~í-<narmon—2-il>cetona A cetona anteriormente referida <0,233 g, 0,375 m<nol) e “5
I diclorobidreto de 4-dimetilaminapiridina <13,5 mg, 6,9 x 10 mmol) em metanol <5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio <10 ml) e água íiO ml) e a solução foi extraída com acetato de etilo. A secagem CMgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 8% de metanol em diclorometano como eluente deram origem ao composto do título <0,10 g, 66%) sob a forma de uma espuma branca; mi (KBr) 3423, 2969, 2933, 1659, 1608, 1419,
Iflâ λ 1254, 1111, 1049cm 1$ >v (EtOH) 271nm <€m 14.1€*0); Su <CD,OD) fTlésX *11 I» w <3H, d, J 7,1Hz, 17-H3), 1,20 <3H, d, J 6,4 Hz, 14-H3>, 1,33-1,43 (1H, m, 12—H), 1,71 (2H, t, 0.6,6Hz, 9-H2), 1,91-2,04 (1H, m, 8-H), 2,26 <3H, s, 15-H-j), 2,39 (1H, dd, J 14,3 e 10,6Hz, 4-H), 2,69-2,82 (3H, m, 4,10 e Π-H>, 3,41 <1H, dd, J 9,0 e 2,9Hz, 6-H), 3,61 <1H, d, J U,7Hz, 16-H), 6,92 <1H, s, 2-H), 7,57 Í1H,
<c- dd, J 8,6 e 5,0Hz, 5'-H), 8,33-8,37 <1H, m, 4'-H>, 8,70 <1H, dd, J 4,9 e 1,7Hz, 6'~H>, 9,07 <1H, d, J 1,5Hz, 2-H); SQ <CD30D) 12,3 (C-17), 20,4 <0-15), 20,6 (C-14), 33,1 <C-9), 41,9 <C-8), 43,8 <C—12), 44,6 <C~4), 56,9 (C-10), 61,3 <0-11), 66,5 ÍC-16), 70,1 (C-6), 76,7 <C-7>, 71,7 <C-13), 76,4 <C-5>, 122,8 ÍC-2), 125,3 153,2 ), 136,2 < C—3'>, 137,5 <C-4'), 150,1 <C-2'ou 6'), <C~2'ou 6), 161,6 <C—3), 190,9 <C-i)§ m/z ÍE.I.). 4Θ5 <M , 1%), 106 <100%>; (Encontrados; 405.2211. C22H31W06 requere M+ 405.2230). 9
Exemplo 6 < l-Metiltriazol-5-il )-i-(normon-2-il )cetona a) (Í-Metiltriazol-5-il )-1-(6.7. 15-0-tris-tri-metilsililnorman-2-ii)cetona N-Butillítio í1, 6M em hexano) (1,88 ml, 3,© mmol> foi adicionado gota a gota a uma solução de 1-metiltriazole (©,25 g, 3,© mmol) em THF (1© ml) mantendo a temperatura abaixo de -6©°C. Após 1 hora a -65°C adicionou-se tricloreto de cério (©,74 g, 3,© mmol). Após mais 1 hora a -65°C N-metoxi-N-metil-6,7, 13-0-tris-(trimetilsilil)monamida (©,6© g, 1 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada gota a gota mantendo a temperatura abaixa de -6©C'C. Após 2 horas a -65*0 a solução foi deixada aquecer até ©°C durante 1 hora. Adicionou-se ácido acético (©,16 ml) seguindo-se água (5© ml) e acetato de etilo (5© ml). A camada orgânica foi separada, seca íMgSO^) e evaporada até à secura sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia luminosa usando hexano/a-cetato de etilo (4sl) como eluente deu origem à cetona requerida í©,19 g, 31%) sob a forma de um óleo incolor? £„ (CDCl^) ©«11- Η o» -©,18 (27H, m, 9 x SiCH^), ©,9Θ (3H, d, J 7,iHz, 17-H3>, 1,21 (3H, d, 0.6,4Hz, 14-H3>, 1,35-1,43 UH, ffl, 12-H), 1,52-1,63 (2H, m, 9~H?), 1,76-1,88 (1H, m, 8-H), 2,15 Í1H, dd, J, 1©,7 e 14,7Hz, 4-H), 2,31 (3H, s, 15~H3>, 2,64-2,73 (3H, m, 4,1© e 11-H), 3,4© (1H, dd, J 9,1 e 2,3Hz, Ó-H), 3,58 (1H, d, J 11,4Hz, 16-H), 3,82-3,95 Í4H, m, 5,7,13 e 16-H), 4,34 (3H, s, NCH^), 6,61 (1H, s, 2—H), 8,11 (1H, s, 4'-H)j m/z (E.I.). 625 (£t+, 4%), 117 (!©©%>; (Encontradoss !Ί+, 625.342). Ο^-Η^Ν-,Ο,βχ^ requere M, ' £7 iJJ ·-> O -Jt * 625.3399). b) (l-MetiltriazoX-5-il)-l-(normon-S-il)cetona A cetona anteriormente referida (0,18 g, 0,288 mmol) e “6 diclorohidreto de 4-dimetilaminopiridina (1,0 mg, 5,1 x 10 mmol) em metanol (7 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante dez minutos- Adicionou-se solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio (10 ml) e a solução foi extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). A secagem ÍMgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 10% de metanol em diclorometano como eluente deram origem ao composto requerida (0,030 g, 68%) sob a forma de uma espuma branca; nu (KBr) 3427, 2967, 2927, 1660, 1610, 1111, íeSlcnfS \a>, (EtOH) 273,5nm (€ffl 16.800); $H (CDCl^) 0,94 Í3H, d, J 7,1Hz, 17-H3), 1,23 (3H, d, J ó,3Hz, 14-H3>, 1^27-1,41 (1H, m, 12-H), 1,71-1,81 Í2H, m, 9-H^), 1,97-2,10 (1H, m, 8-H), 2,32 (3H, s, 15-H3>, 2,38 (1H, dd, J 9,2 e 14,8Hz, 4-H), 2,69-2,83 Í3H, m, 4,10 e 11 -H) ~P 5 ·-’ ,49 (1H, , dd, J . 8,9 e 2,9Hz, 6-H) , 3,63 (1H, d, i 11 ,5Hz, 16- H>, 3,73-4, ,00 (4H i, m. 5,7,13 e 16—H) , 4,34 (3H, S) NCH3 ), 6,64 ( 1H, s, 2-H), 8,13 Í1H, s, 4' -H) ; Sc ícd3od) 12,2 (C- -17)“ 20,3 (C- 15) , 20,4 (C-14), 32, <5 > ÍC-9), 28,3 (nçh3), 41,8 <c- -9), 43,6 <0- 12) , 44,5 < EC-4), 56,8 (C-10), 61,1 (C-ll), 66,3 (C- -16), 69,9 (C -6) , 70,6 (C-7), 71,5 (C-13), 76,3 (C-5), 123,7 CC-2), 137,1 (C-5*. >, 137,4 íc-4'), 163,4 (C-3), 181,2 (C-l); m/z (£.I -) 409 («+, 4%), 224 (100%); (Encontradoss ft+, 409.Ξ207. C20H31N3°6 recluere Hs 409.2213).
Exemplo 7 <2~fttgtOKÍpirimidin-5~il)-l-(normon-2-iI)cetana a) (2H1etpKipirimidin-5~il )-l-í6«7.13-Q~tris-trimetilsililnorrnon-2-il)cetona su (CDC1_) ®, 11-®, 17 (27H , m. 9 x SiCHf3> , β ,91 Í3H, d, J 7, ®Hz , ιΨ -H,) , ϊ,2® Í3H, d, J 6 , c>Hz. , 14-H^), 1 ,31 46 (1H, m, 12 -H), 1,52-1 ,64 <2H , m, 9- H2) ’ 1,77- -1,9® íiH, m , 8 -H) , 2,13 ÍIH, dd , ã. 14 ,7 e 9,7Hz, 4-H) 5 2,27 <3H, s, 15-H_j.), 2,64-2 ,72 <3H, m, 4, 1® e 11* -H), 3,4® ( 1H, dd, í 9, ® e 2,1Hz, è-H), 3,1 58 ÍIH, d, i 11, 3Hz, 16-H), 3,81-4,0® <4H, m, 5,7,13 e ló-H), 4,®9 <3H, s, OCH^), 6,7® ílH, s, 2-H), 9,®5 í2H, 5, 3'e 5'-H)? m/z (E.I.) 652 4%), 73 n-Butillitio (1,6M em hexano) (1,®9 ml, 1,74 mmDl) foi adicionada gota a gota a 5“brama-2-metoxipirimidina (€»,33 g, 1,74 mmol) em THF <1® ml) mantendo a temperatura abaixo de -85°C. Após 1 hara a -85°C adicionou—se tricloreto de cério (®,43 g, 1,74 mmol). Após 1 hora a -9®°C, 6,7,13-0-tris(trimetilsilil)monaldei-da (®,63 g, 1,16 mmol) em THF í5 ml) foi adicionado gota a gota mantendo a temperatura abaixo de ~85°C. Após 3 horas a -85°C adicionou-se ácido acético <®,1® ml) e em seguida água <2® ml) e a solução foi extraída com acetato de etilo. A secagem ÍMgSQ^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografaia luminosa usando hexano/acetato de etilo (Isi) como eluente deram origem a álcoois diastereoroéricos í®,56 g, 74%) sob a fDrma de um óleo amarelo claro. Adicionou-se dióxido de manga-nésio í®,93 g, 1®,7 mmol) e benzeno (1® ml) e a mistura foi aquecida até refluxo em condiçSes de Dean and Stark durante ®,5 hora. Os sólidos foram removidos por filtração, lavados com dioxano e os filtrados combinados foram evaporados até à secura sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia luminosa usando hexano/acetato de etilo Í4sl) como eluente deu origem ao composto do título (®,29 g, 52%) sob a forma de um óleo incolorj (10Θ7.)ί (Encontrados5 fl+, 652.3396, Hf 56f-2-?Si3 recluere íls 652.3395)„ b) (2-11etaxiPirimidin-5-il )-l-(nQrmon-2-il )cetona A cetona anteriormente referida (0,27 g, 0,414 mmol) e diclorohidreto de 4-dimetilaminopiridina (6,0 mg, 0,03 mmol) em metanol (4 ml) foram agitadas à temperatura ambiente durante 0,5 hora. Solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio (10 ml) e água (20 ml> foram adicionadas e a solução foi extraída com acetato de etilo, A secagem íligSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 10¾ de metanol em diclorometano como eluente deram origem ao composto do título (0,155 g, 86%) sob a forma de uma espuma brancas nu (KBr) 3380, 2922, 1661, 1610, 1588, 1248cm“i; > (EtOH) 296,5nffl (€ 21.465); (CD30D) 0,94 (3H, d, J 7,1Hz, 17-H3), 1,19 (3H, d, J 6,5Hz, 14-HS>, 1,36-1,44 (1H, m, 12-H), 1.67- 1,73 Í2H, m, 9-H2>, 1,89-2,04 Í1H, m, 8-H), 2,25 (2H, s, 15-H,), 2,25 (3H, s, 15-H,), 2,38 Í1H, dd, J 14,3 e 8,4Hz, 4~H), 2.68- 2,83 (3H, m, 4,10 e 11-H), 3,40 <1H, dd, J 9,0 e 3,0Hz, Ó-H), 3,6Θ Í1H, d, J 1β,7Ηζ, 16-H), 3,73-3,92 Í4H, m, 5,7,13 e ló-H), 4,Θ8 (3H, s, 0CH3), 6,86 UH, s, 2-H), 9,09 (2H, s, 4'e 6'—H)? «c (CD30D> 12,2 (C-17), 20,3 (0-15), 20,4 (C-14), 32,9 (C—9), 41,7 (0-8), 43,6 (0-3), 44,5 (0-4), 56,1 (0ÇH3), 56,8 (C-10), 61,2 ÍC-11J, 66,4 (0-16), 70,0 (0-6), 70,6 (0-7), 71,6 (0-13),76,3 (0-5), 122,3 (0-2), 127,9 (0-5'), 161,4 CC~4'>, 161,6 (0-3), 167,8 (0-2'), 188,3 CC-1); m/z (E.I.) 436 <K+, 27.), 137 (100%); (Encontradoss M+, 436.2213. C22H^2^2°7 rec?uere M, 436.2210).
Exemplo S (S-Dimetilaminopirimidin-S-il)—1—(normon—2— il )cetona a) (2-Dimetilaminopirimidin-5-il)—1-(6,7,, 13-0-tristrimetilsililnprmon-a-il)cetona n-Butillítio (t,6H em hexano) (1,09 ml, 1,74 mmol) foi adicionada gota a gota a 5-bramo-2-dimetilaminopirimidina em THF (10 ml) mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de -85°C« Após 1 hora a -90°C adicionou-se triclareto de cério (0,43 g, 1,74 mmol). Após mais 1 hora a -90°C 6,7,13-0-trisítrimetilsilil)-monaldeido <0,63 g, 1,16 mmol) em THF (3 ml) fai adicionada gota a gota mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de -85°C. Após 2,5 horas a -90 °C adicionou-se ácido acético (0,10 ml) e em seguida água (10 ml) e a solução foi extraída com acetato de etilo. A secagem (JlgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando hexa— no/acetato de etilo (1:1) como eluente deram origem a álcoois diastereoméricos (0,21, 27¾) sob a forma de um óleo incolor.
Foram adicionados dióxido de manganésio (0,43 g, 4,95 mmol) e benzano (5 ml) e a mistura foi aquecida até refluxo nas condições Dean and Stark durante 0,5 hora. Os sólidos foram removidos por filtração, lavados com dioxano e os filtrados combinados foram evaporados até à secura sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia luminosa usando hexano/acetato de etilo (4:1) como eluente deu origem ao composto do título (©,083 g, 4©%) sob a forma de um óleo amarelo claro; (CDCl^) ©,11-0,16 Í27H, m, 9 x SiCH.,), 0,9© (3H, d, 0.7,1Hz, 12-H ), 1,2© (3H, d, 3 6,3Hz,
14—H), ~i,84 (11 Í3H, s, N(CHT)03
11,2Hz, 16—Η), 3,86-3,96 <4Η, m, 5,7,13 ε 16-Η), 6,63 <1H, s, 2-Η>, 8,87 <2Η, s, 4'e 6'-H); m/z <Ε.Ϊ.) 6,64 (β+, 107.) 150 (10θ%); (Encontrados! Μ+, 665.3713. requere Μ, 665.3712). b) (2-DimetilaffliriOPirimidin-5-il )-l-(normon-2~il )cetona ft cetona anteriormente referida <0,08 g, 0,12 mmol > e diclorohidreto de 4-dimetilaminapirimidxna <1,5 mg, 7,7 x l©"”6 § mal) em metanol <5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionou-se solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio <5 ml) e égua <10 ml) e a solução foi extraida com acetato de etilo. A secagem ÍMgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 10% de metanol em diclorometano como eluente deram origem ao composto do título <0,0416 g, 773£) sob a forma de uma espuma branca; nu <KBr) 3430, 2924, 1651, 1593, 1559, 1266cm_1; X v max max <EtOH) <31ónm í€ 21.615) e 2ó0nm (€ 7.864); S„ <CD-.QD) 0,94 m m H 3 <3H, d. J 7,1Hz, 17 -Η,), 1,19 <3H, d, J 6,- 4Hz, 14—i H3 ) ? 1 ,37- 1,45 <1H, m, 12 :-H), 1 »6- 1,79 <2H, m, 9-H2) $ 1 ,93-2 ,03 ( 1H, m , 8 -H), 2,19 <3 H, s, 15- «V , 2,35 <1H, , dd, J 14 ,8 e 10 ,0H 2j 4- •H) , 2 ,71- -2,84 < 3H, m, 4, 10 e ll-H), 3, ,25 C6H, s, 2^ s ,41 < 1H, dd. J 8,9 e “T ·-* 5 0Hz, 6 -H) ,3,60 <1H, d, J 11, 5Hz, 16—H) , 3, 76- 3, 92 <4H, m, 5,7, 13 e 6-H) , 6 ,74 <1H, s, , 2-H), 8, 83 Í2H, S, 4 'e 6' -H), 4h
(CD^OD) 12,3 <C—17), 2Θ,3 <C-14 e C-15), 33,0 <C-9), 37,6 CN--<ÇH3)23, 41,7 <C-8), 43,7 <C-12), 44,2 <C-4>, 56,9 (C-10), 61,3 <0-11), 66,4 íC-16), 70,0 (C-6>, 70,0 (C-6), 70,7 <C-7), 71,6 (C-13), 76,3 <C-5), 121,9 <0-4'), 122,7 <C-2>, 158,6 <0-3), 160,1 <0-3'>, 163,5 <0-2'>, 189,5 <0-1 >, m/z ÍE.I.) 449 <M+, 57.), 150 (100%); <Encontradoss M+, 449.2534. Ο^Η-,,-Ν 0, requere M, 449.2526)
Exemplo 9 (2-Matiltippirid-5~il)-l~(nprmpn~2-ii)cetana a) (2~Hetiltiopirid-5-il)-1-(6.7.13-P-tris-tri-metil5Ílilnormon--2-iI )cetona n-Butillítio (i,6M em hexano) 13,27 ml, 5,22 mmol) foi adicionado gota a gota a 5-bromo—2-metiltiopiridxna (1,06 g, 5,22 mmol) em THF (45 ml) a -85°C. Após 1 hora a -85°C adicionou-se tricloreto de cério (1,29 g, 5,22 fnmol) e após mais 1 hora a -85 °C 6,7,13-0-tris(trimetilsilil)monaldeido (1,89 g, 3,47 mmol) em THF Í7 ml) foi adicionado gota a gota mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de -85°C» Após 1 hora a -85°C foram adicionados sequencialmente ácido acético (0,3© ml) e água <5© ml) e a solução foi extraída com acetato de etilo. A secagem (MgSO^) e purificação por cromatografia luminosa usando hexano/acetato de etilo (2sl) como eluente deram origem a álcoois diastereoméricos impuros (1,53 g, hò7.) sob a forma de um óleo incolor. Dióxido de manganésio (2,46 g, 28,3 mmol) e benzeno (20 ml) foram adicionados e a mistura foi aquecida até refluxo em condiçoes de Dean and Strak durante O,5 hora. Os sólidos foram removidos por filtração, lavados com dioxano e os filtrados combinados foram evaporados até à secura sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia luminosa usando hexano/acetato de etilo (ósl) como eluente deu origem ao composto do título (1,03, 68%) sob a forma de um óleo incolor; SH ÍCDC13) 0,11-0,17 (27H, m, 9 x SiCH^J, ©,91 (3H, d, J 7,1Hz, 17-H3>, 1,20 (3H, d, J 6,3Hz, 14-H3>, 1,35-1,43 Í1H, m, 12-H), 1,62-1,79 Í2H, m, 9-H,>, 1,75-1,85 (1H, m, 8-H), 2,14 (1H, dd, J 15,0 e 11,0Hz, 4-H), 2,24 (3H, s, 15-H3>, 2,60 (3H, s, SCH3>, 2,60-2,71 (3H, m, 4,10 e 11-H), 3,40 (1H, dd, J 9,0 e 2,4Hz, 6—H>, 3,58 (1H, d, J 11,4Hz, 16-H), 3,80-3,95 (4H, m, 5,7,13 e 16-H), 6,75 (1H, s, 2-H), 7,23 Í1H, d, J 3,3Hz, 3'-H),
8,02 <1H, dd, J 8,4 e 2,2Hz, 4'-H), 8,97 (1H, d, £ 1,7Hz, Ò'-H>; m/z ÍE. I. > 667 <Μ+, 207.), 117 Í1007.) $ (Encontrados: H+, 667.3223. C^H^NO^Si^ requere M, 667,3214). b) (2-Meti 1 tiopir id-5-i 1) -1- (riormon-2-i 1) cetona A cetona anteriormente referida (1,02 g, 1,53 mmol) e diclorahidreto de 4-dimetilaminopirimidina <13,6 mg, 0,07 mmol) em metanol <5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 1 hora. Solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio <10 ml) e água <20 ml) foram adicionadas e a solução foi extraida com acetato de etilo. A secagem (MgSG^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 87. de metanol em diclorometano como eluente deram aorigem ao composto do branca * nu titulo <0,55 80%) sob a forma de -i uma f— 9» < KBr) 3426, 2924, 1654, 158@, 1114cm“i X max ™ * max espuma <EtOH) 318,4nm <€ 22.080) e 284,0nm <€m 9.628)s Su (CD^OD) O,94 <3H, d, m IB h o -3' J 17- "H3 9 1 ,19 <3H , d, £ 6, 4Hz, 14 -h3>, 33 -i. 47 Í1H, m, 1, 68- -i, 73 < 2H, m, 8-H„) 5 1 3 90-2, 05 < 1H, m, 8 -H) *7 9 ^ ,23 <3H, '3» 5 2, 37 < 1H, dd 5 £ 14,3 : e 9 ,6Hz, 4 -H) 2, 59 <3H, s. 2, 69· -2, 83 < 3H, m, 4,10 e 11—H) 5 3,41 <1H, dd j £ 0 e 6- •H) 9 3,60 <1H, d, £ 11, 3Hz, 16 -H>, 3, 74 •y 93 <4H, m, e 16· ~H> , 6 JL 87 <1H, s? 2—H) , 7,3 6 <1H, d, 8,4Hz, 3' -H), 8,10 <1H, dd, J 8,4 e 2,3Hz, 4'-H), 8,93 <1H, d, £ 17Hz, &Q (CD30D) 12,3 <C-17), 13,5 <SCH3), 20,4 <C-15), 20,5 33,0 (0-9), 41,8 (0-8), 43,7 ÍC-12), 44,3 ÍC-4), 56,9 61,3 (0-11), 66,4 <C“16>, 70,0 <C-Ó), 70,7 (C-7), 71,6 76,4 (C-5), <C—3') 121,8 122,9 (C-2), 131,6 (C—4') 6'~H); <C-14), (C-10), <C-13), 136,6 150,6 <C-Ó'), 160,3 <C~3), 166,6 (C-2), 99,6 <C-l)j m/z <E. I«) 451 <ri , 77.) 152 <1007.)·, (Encontrados: M+, 451.2033. C23H33N06S requere M, 451.2029) 9
Exemplo 10 (2-Mgtilsulf inilpirid-5-ii )--1-(normon—2-il )cetona
Acido m-cloraperoxibenzoico (05%) (0,050 g, 0,242 mmol) foi adicionado à cetona do exemplo 9 <0,10 g, 0,22 mmol) em diclorometano (3 ml) e solução saturada de sódio e hidrogénio (2 ml)« Após 2 horas à temperatura ambiente adicionou-se água í1© ml) e a solução foi extraida com acetato de etilo. A secagem (MgSG^), evaporação até à secura sob pressão reduzida a purificação por cromatografia luminosa usando 8% de metanol em diclorome— tano como eluente deram origem ao composto do título <0,0369 g, 36%) sob a forma de uma espuma branca? nuffla5{ íKBr) 3419, 2968, 1661, 1609, 1573, 1242, 1041cnf1; >fflax (EtOH) 281,5 nm í€ffl 14.857) e 237nm <€m 7.863); Ó'H (CD^QD) 0,94 (3H, d, J 7,6Hz, 17-H7), 1,19 C3H, d, 1 6,4Hz, 14-H3), 1,37-1,45 (1H, m, 12-H), 1,67-1,73 (2H, m, 1,93-2,02 (1H, m, 8-H), 0,27 <3H, dois s, 15- CH3>, 2 ,41 (1H, dd, J 4,3 e 9,6H 4- H) 5 2, 71 Í1H, dd, J 7,: 5 e 2,7Hz, 11 —H), 2,80-2 :,84 (2H m, 4 e 10- H> , 2, 90 e 2,91 (3H, dois s , soqí3 >, 3,42 <1H, dd , J 9 , 0 e 3 ,0H íz, 6- H> f 3,61 Í1H, d. J 11 ,5Hz , 16-H) , 3,75 -3,93 (4H, m, 5,7, 4 T 1 o e 16- H> 9 6,94 (1H s. 2-1 H), 8,06 <1H, dd, J 8,2 e 6,7H z, 3'- H) , 8, 54 • í 1H , dd, J 8 ,2 e 2, 1Hz, 4'—H), 9,13 (1H, d, J 2, 1Hz, 6' -H) ? S C (CDJ3D) *·> 12 *T 9 ^ <C -17) , 70,3 (C—15) , 20,6 (C -14), 33,0 ÍC -9) ? 41 9 1 (SCH3), 41 <e -8), 43,7 (C-12), 44,6 ÍC- -4), 56 ,7 (C- 10) $ 61 ,2 : (C-ll), 66 ,4 (C -16) , 70,0 (C-6), 70,7 (C -7), 71 (C- 13) ? 76 *3 (C-5), 120 j3 (C -4' ) , 122,7 (C-2) , 136, 0 (C—5' ), 139 ,1 (C 3 ) 9 150,8 (C -6' 162,5 (C-3), 169,5 íC-2'), 190,0 (C -1); m/z (F. A. B. tioglicerol) 468 (MH+, 24%), 126 (100%).
Exemplo 11 C2-(Piperidin~i--il)pirifflidin-5-il3-l-(normon-2-il )cetona a) E2-(Piperidin~l~il ?-pirifflidin-5-il3-l-(6.,7.13-Q-tris-trimetiIsi 1 i 1 normon-2-i1) cetona i
n-Butillitio <i,6M em hexano) (1,78 ml, 2,85 mmol) foi adicionada gota a gota a 5-bromo-2-(piperidin-l-ii)pirimidina (Ô,è7 g, 2,76 mmol) em THF <25 ml) mantendo a temperatura abaixo de -90°C. Após 1 hora a -90^0 adicionou-se tricloreto de cério <€»,68 g, 2,76 mmol) e após mais 2 horas a -90°C e 1 hora a ~75°C foram adicionados ácido acético <0,16 ml) e água <40 ml). A solução foi extraída com acetato de etilo, os extractos combinados foram secos (MgSQ^) e evaporados até à secura sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia luminosa usando hexa-no/acetato de etilo <2íl) como eluente deu origem aos álcoois diastereoméricos <0,71 g, 55%). Os álcoois <0,54 g, €»,76 mmol) e dióxido de manganéslo <0,89, 10,2 mmol) em benzeno <20 ml) foram aquecidos até refluxo em condições Dean and Stark durante 1 hora. Os sólidos foram removidos por filtração, lavados com dioxano, e os filtrados combinados foram evaporados até à secura sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia luminosa usando hexa-no/acetato de etilo <5al) como eluente deu origem ao composta da titulo (0,45 g, 83%) sob a forma de um óleo incolor; <CDC1^> 0,11-0,17 <27H, m, 9 x SiCHj), β,90 (3H, d, J 9,0Hz, 17~H3), 1,20 <3H, d, J ó,3Hz, 14-H,), 1,31-1,44 (1H, m, 12-H), 1,51-1,91 <9H, m, 8-H, 9-H2, 2 x 3"-H2 e 4"~H2>, 2,11 (1H, dd, J 5,0 e U,0Hz, 4-H), 2,21 <3H, s, 15-Hj), 2,59-2,71 <3H, m, 4,10 e li-H), 3,41 9 <1H, d, J 11,4Hz, ló-H), 3,80-4,03 <8H, m, 5,7,13 e 16-H, e 2 x 2"-H2>, 8,77 Í1H, s, 4" e 6" -H) 5 m/z <E.I.) 705 <H+, 127.) 190 <100%). b) ES-ÍFiperidin-l-ii )-pirimidin-5-il3-l~(normon)2-il) cetona ft cetona anteriormente referida (0,44 g, 0,62 mmol> e “5 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 4,1 x 10 mal) em metanal (20 ml) foram agitadas à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionou-se solução saturada de carbonata de sódio e hidrogénio (20 ml) e água (20 ml) e a solução foi extraída com acetato de etilo. A secagem (MgS0„), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 10% de metanol em diclorometano como eluente deram origem ao composta do título (0,250 g, B3%) sob a forma de uma espuma branca; nuroa>Í <KBr) 3427, 2933, 1653, 1591, 1527, 1249cm_1; λ (EtDH) 322nm (€m 25.545), 259,5 (€ 25.545), 259,5 <€m 8.466) e 236nm <€ 6.751); $H (CD30D) 0,94 (3H, d, J 7,1Hz, 17-H.j), 1,20 (3H, d» í 6,4Hz, 14“*H3), 1,37-1,45 (1H, m, 12-H), 1,57-1,67 (8H, m, 9-H2, 2 κ 3"e 4-H2>, 1,94-2,02 ÍÍH, m, 8-H), 2,19 (3H, s, 14-Rj), 2,35 <1H, dd, J, 14,3 e 9,5Hz, 4-H), 2,70-2,76 (2H, m, 4 e 11-H), 2fB^-2,S4 (1H, ta, 10-H), 3,40 (1H, dd, J 9,0 e 3,0Hz, 11-H), 2,80-2,84 (1H, m, 10-H), 3,40 (1H, dd, J 9,0 e 3,0Hz, 6-H), 3,61 (1H, d, -1 ϋ,^Ηζ, ió-H), 3,76-3,92 (8H, m, 5,7,13 e ló-H, e 2 x ó’73 (1H> 3, 2-H), 8,81 (2H, s, 4"e Ó"-H); £r (CD^OD) 12,1 (C-17), 20,3
W <c-15), 20,3 (C—14), 20,3 (C-14) , 25,6 <C~4"), 2ó,9 (C-3" ) , 33,0 (C-9), 41,7 (C-8), 43,6 ÍC-12), 44,2 ÍC-4), 46,1 ÍC-2"), 56,8 (C-10), 61,2 (C-ll), 66,4 (C-16), 70,0 (C-6), 7ô>é (C-7), 71,6 (C-13), 76,3 (0-5), 121,9 ÍC-4'), 122,7 ÍC-2), 1^8,4 (C~3>9 160,3 ÍC-3'), 162,6 ÍC-2'), 189,3 <C-1); m/z (E.I-> 489 ^ > 21%), 190 (100%); (Encontrados: M+, 489.2837. reduere £, 489.2839).
Exemplo 12 (2-Dimetilaminopirid-5~ii )-i-(normpn~2~:ll >cetona a) (2~Dimetilaminopirid-5~il)-1-(6.7.13-Q-tris-trimetiIsiliInprmon-2-il)cetona
I
n-Butillítio íl,6M em hexano) (1,09 ml, 1,76 mmol) foi adicionado gota a gota a 5~foromo-2-dimetilaminopiridina (@,35 g, 1,74 mmol) em THF (25 ml) a -9@*C. Apés 1 hora a -85 °C adicior.ou-~se tricloreto de cério í@,43 g, 1,74 mmol). Após 1 hora a -85 °C 6,7,13-Q-tris(trimetilsilil>monaldeida (@,63 g, 1,16 mmol) em THF <5 ml) foi adicionada mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de -85°C. Após 2 horas a -85°C e 1 hora a -75*C adicionou-se ácido acético C@,i@ ml) e em seguida água (2@ ml) e a solução foi extraída com acetato de etilo. A secagem (MgSO^l, evaporação até á secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando acetato de etilo/hexano <lsi) como eluente deram origem aos álcoois diastereoméricos (@,48 g, 62%) sob a forma de uma espuma amarelo claro. Adicionou-se dióxido de manganésio (ô,ó@ g, 6,9@ mmol) e benzeno íl@ ml) e a mistura foi aquecida até refluxo em condições Dean and Stark durante 3@ minutos. Os sólidos foram removidos por filtração, lavados com dioxano e os filtrados combinados foram evaporados até á secura sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia luminosa usando hexa-no/acetato de etilo (3s1) como eluente deu origem ao composto do titulo (0,36 g, 75%) sob a forma de uma espuma branca; S^ (CDCl^) 0,10~ “0,16 (27H, m, 9 x SiCH-j) , @,91 (3H, d, J 9,@Hz, 17-H3>, 1,2@ (3H, d, í 6,3Hz, 14-H^), 1,33 «J* -1,46 <1H, m, 12- -H>, 1,53-1,62 (2H, m, 9- "H2) » 1,79-1,90 ÍIH, m, 8-H), 2,11-2,19 <1H, m, 4H), 2,19 (3H, s, 15-H3>, 2,59-2,71 Í3H, m, 4,10 e 1I-H), 3,18 C6H, 5, NÍCH-J-3, 3,40 ÍIH, d, J 9,0Hz, Ó-H), 3,57 <1H, d, J 11,4Hz, 16—Η), 3,8Θ-3,96 (4H, m, 5,7,13 e 16-H), 6,51 (1H, d, J 9,@Hz, 3' -Η) 5 6,70 UH, s, 2-H>, 8,05 UH, dd, 0. "9,0 e 2,1Hz, 4'-H), 8,8® Í1H, d, J 2,0Hz, 6' —H >; m/z <E.I.>. 649 E(|1-CH3> + , 307.3, 141 í100%). b) <2-Dimeti1aminopi rid-5-i1)-1-(nQrflion-2-i1)cetona A cetona anteriormente referida <0,35 g, 0,53 mmol) e diclarohidreto de 4-dimetilaminopiridina <0,O30 g, 0,15 mmol) em metanol U0 ml) foram agitados è temperatura ambiente durante 8 horas e a 0°C durante 16 horas. Adicionou-se solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio CIO ml) e água (2® ml) e a solução foi extraída com acetato de etilo. A secagem ÍMgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 10% de metanol em diclorometano como eluente deram origem ao composto do título <0,196 g, 83%) sob a forma de uma espuma amarelo claro; nu (KBr) 3428, 2967,
j lliciX 2922, 1648, 1603, 1396, 126ócm ; 5t „ (EtDH) <€ 24.050); $u <CD30D) 0,94 (3H, d, J 7,1Hz, 17-¾), 1,19 Í3H, d, J ó,3Hz, 14—H^), 1,33-1,47 í1H, m, 12-H), 1,68-1,74 Í2H, m, 9-R,), 1,92- -2,®3 <1H, m, 8-H), 2,16 <3H, s, 15-H^), 2,34 (1H, dd, J 14,4 e 9, 6Hz, 4 -H>, 2, ,69-2 ,85 Í3H, m, 4 ,10 e 11—H) , 3,17 E&H, N(CH^) 21 , 3,41 (1H, dd. J 9,0 e O ,0H; s , 6-H), 3,62 (1H, d 11 ,4Hz 9 16—h), 3,74- 3,93 < 4H, m, 5 ,7 ,13 e 16—H) , 6,69 < 1H, d 9, 2Hz, 3 '-H), 6, ,78 < 1H, 5, 2_h ) , 8 ,04 < 1H , dd, J 9,2 e 2, 4' -H), 8 ,71 <IHj , d, J 2, 3Hz, 6'-H) * 5 sc <CD_ O OD) 1 2,2 (O 17), |Ci |C| ÍC—15), 20,3 (C—14), 33,0 <C~9>, 38,4 CN<CH^)^1, 41,6 <C-8), 43,7 ÍC-12), 44,0 (C—4), 56,8 <O10), 51,2 <C-11), 66,4 (C-16), 70,0 <C-6), 70,6 (07), 71,6 <C-13), 76,3 <C-5), 106,6 <04'>, 123,3 ÍC-2), 124,1 (C-5' ), 138,2 <03'>, 151,5 <06'), 156,7 <02* ), 161,8 (03), 191,2 <015; m/z <E.I.) 448 <M+, 45), 149 (100%); <Encontradoss 448.2585. requere M, 448.2573).
Exemplo 15 (l--Prppilpirag&l-4-il )-i-(nprmon-2~il )cetona a) 4-Brpmo-i-propilpiragole
Bromo <1,42 ml, 27,3 mmol) em ácido acético glacial (3,5 ml> foi adicionado gota a gota a 1-propilpiragole (3,0 g, 27,3 mmol) e acetato de sódio <371 g, 27,3 mmol) em ácido acético glacial (10 ml) e água (25 ml). Após 1 hora à temperatura ambiente a solução foi extraida com acetato de etilo, e os extractos foram secos (MgSO^) e evaporados até à secura sob pressão reduzida. Destilação sob pressão reduzida deu origem ao composto do titulo (4,00 g, 77%) íp.e. 86-90°C ca 10 mmHg) sob a forma de um líquido incolor; íu ÍCDC1,) 0,91 (3H, t, J 7,3Hz, CH^), 1,07 (2H, π %» ^ sextet, J 7,3Hz, 7,40 (1H, s, 3 ou 5—H> , CH„CH„CH_), 4,06 (2H, t, 3 7,3Hz, jl ""2 o ‘ C&,CR,CH,) <£» X. 17,45 (1H, s, 3 ou 5-H); SQ (CDC13) 11,0 54,5 (CH„CH0CH^>, 92,6 <C-4), 129,1 (C-3 ou *- r + ÍÇH^J, 23,6 ÍCH2CH2, 5), 139,ó ÍC-3 ou 5); m/Z 190 ÍM , 54%), 188 (M , 56%), 161 (100%); (Encontrados; M 187.9943. CòH9N^Br requere M, 187.9949). b) (lHPropilpirazol-4-il)-1-(6,7« 15-tris-Q~tri-metilsililnarmQn-2-il)cetona 4-Broma-l-propilpirazole <0,57 g, 3,0Θ mmole) em THF <5 ml) foi adicionado gota a gota a n-butillitio <1,6M em bexano) (1,88 mmol, 3,00 mmol) em THF (20 ml) a -70C‘C. Após mais 40 minutos a -70°C N-metoKÍ-N-metil-6,7,13-Q-trisítrimetilsilil)mo-namida (0,60 g, 1,00 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada gota a gota mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de -60°C. Após 4 horas a -70 °C adicionou-se ácido acético (0,1€* ml) e os produtos foram vertidos para água (50 ml). A solução foi extraida com acetato de etilo, seca (MgSO^) e evaporada até à secura sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia luminosa usando hexano/acetato de etilo (3sl> como eluente deu origem ao composto da titulo (0,57 g, 88%) sob a forma de uma espuma branca; 8
H (CDCU) 0,10-0,16 (27H, m, 9 x SiCH^), 0,89-0,95 CóH, m, CH„CH_CH_ e 17-H-), 1,20 (3H, d, J ó,4Hz, Í4-H,), 1,35-1,42 (1H, £. £. O O ' O ' m, 12-H), 1,53-1,62 (2H, m, 9-H2), 1,74-1,97 (3H, m, 8-H e 2"-H0), 2,10 Í1H, dd, J 14,6 e 10,6Hz, 4-H), 2,25 (3H, s, 15~H3>, 2,63-2,72 (3H, m, 4,10 ε 11-H), 3,40 (1H, dd, J 8,9 e 2,3Hz, 6-H), 3,56 Í1H, d, J 11,4Hz, 16-H), 3,80-3,94 (4H, ffl, 5,7,13 e 16-H), 4,09 (2H, t, J 7,0Hz, 1"-H2>, 6,52 (1H, s, 2-H), 7,89 (1H, s, 3'ou 5' —H), 7,92 (1H, s, 3Ou 5'-H); m/z (F.A.B. 3--N0BA/Na>. 675 <MNa+, 100%, 653 <M+, 58%). c) <l-Propilpirasol-4-il)-l-(normon-2-il)cetona A cetona anteriormente referida (0,56 g, 0,86 mmol) e __ diclorohidreto de 4-dimetilaminopiridina (2,2 mg, 11,3 x 10 ) em metanol (14 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio e a solução foi extraida com acetato de etilo. A secagem (MgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 9% de metanol em diclorometano como sluente deram origem ao composto do título (0),32 g, 8ó%) sob a forma de uma espuma branca; num_ (KBr) 3422, 2969, 2933, 2877, 1647, 1606, 1540, 1224, 1270, 1109, 1048cm$ (EtOH) 270,5nm (€ 20.137); ÍCD,OB) 0,90 <3H, t, 0 7,3Hz, 3"-H3), 0,94 (3H, d, J 7,3Hz, 17-H3>, 1,19 <3H, d, J 6,3Hz, 14~H3>, 1,34-1,47 Í1H, m, 12-H), 1,70 Í1H, t, J 6,5Hz, 17-H2>, 1,81-1,96 (3H, m, 2'-H2 e 8-H>, 2,24 (3H, s, 15-H3>, 2,31 (1H, dd, .J 14,2 e 9,6 Hz, 5-H), 2,69-2,84 Í3H, m, 4,10 e 11-H>, 3,39 Í1H, dd, J 9,0 e 3,0Hz , 6-H), 3,58 UH, d, J 11 ,4Hz, 16-H), 3,76- 3,92 (4H, m, 5,7,13 e 16-H), 4,14 <3H, t, J 7 ,0Hz, 1 "-h2>, <1H, s, 2-H), 17,96 < 1H, s, 3'ou 5' -H) ϊ 18,23 Í1H, s , 3' ou 5' -H) , -p (CD-OD) w 11,1 (CH-CaXH..), : >. j.” a L2,2 (C -17) ? 20,1 (C-15), 20,3 <C~14>, 24,3 (CH-, CR-.CH.,), 32,9 ~ jl 3 ’ ÍC-9) ? 41, 7 (C-8) , 43,6 (C-12), 44,3 (C-4), 54,7 {ÇH2CH2CH3>, 56,8 (C-10), 61,1 CC-11), 66,3 (C—16), 70,0 ÍC-6), 70,6 <C~7>, 71,6 ÍC-13), 76,3 CC-5), 124,4 ÍC-2), 126,5 ÍC-4'), 133,9 ÍC-3'ou 5Ί, 141,1 <C-3*ou 5'), 158,7 (C-3), 187,0 (C-i)f m/z (E.I.) 436 (H+, 3*/.), 137 (1007.); (Encontrados: M+, 436.2571. X„_H-.N„0, requere M, 436.2573).
-3 £> O
Exemplo 14 (2-Acetilfur-4-il)-l-(normon-2-il)cetona a) 4~Bromp-2-(l~trietilsiiiloxieten-l-il)furan
Trietilamina (2,94 g, 4,06 ml, 29,2 mmol) e trifluoro-metanessulfonato de trietilsililo (5,76 g, 4,93 ml, 1,83 mmol) foram adicionados sequencialmente a 2-acetil-4,5~dibromofurano (3,93 g, 14,6 mmol) em THF (100 ml) arrefecidos até 0°C. Após 2 horas adicionou-se água e a solução foi extraida com acetato de etilo. A secagem ÍMgSO^) e evaporação até á secura sob pressão reduzida deram origem a éter sililenol cré <5,61 g, 100%) sob a forma de um liquida amarelo claro. N-Butillítio <1,6M em hexano) <9,12 ml, 14,6 mmol> foi adicionado gota a gota ao éter sililenol crú <5,61 g, 14,0 mmol) em THF <40 ml) mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de ~60°C. Após 40 minutos, a -70°C os produtos foram vertidos para uma solução tampão pH 7. A extracção com acetato de etilo, secagem <MgSO^>, evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando diclorometano/hexano <10íl) como eluente deram origem ao composto do titulo (2,20 g, 47) sob a forma de um líquido amarelo claro? nu (película líquida) 2960, 2918, 2880, 1555, 1310, 1150, 1010, 925c m A *, «H <cdci3) 0,69-0,79 Í6H, m, 3 x CH„0-U>, ~2 ·-> · 0,97- •1,04 <9H, m, 3 x CH^CHj) , 4,39 <1H, d, J 1,8Hz, H olefíni- co), 4,86 (1H, d, J 1,8Hz, H olefínico), 6,45 < 1H, s, 3-1 H), 7,33 < 1H, s, 5-H)? Sc (CDCl^) 4,7 <ÇH^), 6,8 <ÇH,>, w 90,4 <C-2 '), 100,9 <C—4), 109,9 <C-3>, 140,3 <C-5), 146,9 <C-2 ou 1'), 152,9 (C-2 ou 1' ); m/z (C.I. NHj) 305 (MH+, 97%), 303 ÍH+, 90%) 190 (100%). b) C2-<1-Trietilsililoxieten-l-il?fur-4—ill— 1-(6,7,15-0-tris-trimetiIsiliInormon-2-il)cetona O bromofurano anteriormente referido (0,50 g, 1,65 mmol) em THF <3 ml) foi adicionado gota a gota a n—butillítio (1,611 em hexano) (1,03 ml, 1,65 mmal) a ~70°C. Após mais 40 minutas a -70°C adicionou-se gota a gota N-metoxi-N-ffletil-6,7,í3--0-tris(trimetilsilil)monamida em THF (0,60 g, 1,00 mmol) em THF (5 ml). Após 4 horas a -65°C adicionou-se ácido acético (O,10 ml) e em seguida água <30 ml). A extracção com acetato de etilo, secagem <i1gS0^>, evaporação até à secura sob pressão reduzida, e purificação por cromatografia luminosa usando hexano/acetato de etilo (10;1) como eluente deram origem ao composto do título <0,13 g, 17%) sob a forma de um óleo incolor? 5^ (CDCl^) 0,10--0,16 (27H, m, 9 x SiCH-j), 0,75 <6H, q, J 7,8Hz, 3 x CH2CH3), 0,90 (3H, d, l 7, 1Hz, 17-1 V· 1,00 (9H, t, δ ' 7,8Hz, 3 X ch2ch3) J 1,20 (3H, d, J 6, 3Hz , 14-1 V· 1 T7.- 1,43 (1H, m, 12- H) Jt 1 ,62-1 .,72 (2H, ffl, 9- *2 >, i „77-1 ,88 Í1H, m, 8-H), 2,09 Í1H, dd, J 10,6 e 14,5Hz, 4- -H) , 2,25 Í2H , s , 15- h3>, 2,60 (1H, d, d 14 ,5Hz , 4- -H) ? 2,62- -2,71 (2H, m. 10 e ii -H), 3,39 <1H, dd, 3 . 8,9 e 2 ,3Hz , 6- -H) ? 3,55 (1H, d, j 11 ,4He, 16 ~H), 3,80 >-3,93 (4H, m, 5, 7, 13 e 16-H) 5 4,42 (1H, d » 1 1,5Hz , H olefínico), 4 ,89 (1H, d 9 J 1 ,5Hz, I H olefínico) 6,47 (1H, s J 2-H) , 6,78 Í1H ? e, 3-H), 7 ,90 (1H, s 9 5-H) « c) (2-Acetilfur- 4-ii) -1- (normon-2- il) cetona A cetona anteriormente referida (0,13 g, 0,17 mmol) e diclorahidreto de 4-dimetilaminopiridina (0,50 g, 2,5 a 1Q ^mol) em metanol (4 ml) foram agitadas à temperatura ambiente durante 20 minutos· Adicionou-se solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio e a solução foi extraída com acetato de etilo. Ds extractos combinados foram secos (MgSO^) e evaporados até à secura sob pressão reduzida· Adicionou-se THF (52 ml) e a solução resultante foi tratada com trihidrato fluoreto de tetra-n-butil--amónio (0,054 g, 0,17 mmol) a 0OC. Após 40 minutas a 0°C adicionou-se água (50 ml) e a solução foi extraida com acetato de etilo. A secagem (MgSQ^Í, evaporação até â secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 9% de metanol em diclorometano como eluente deram origem ao composto do título (0,031 g, 42¾) sob a forma de uma espuma branca; (KBr) 3447, 2967, 2924, 1683, 1659, 1609, 1572, 125Ôcflf1; > ÍEtOH) 277,5nm (€m 17,260); Su (CD^OD) 0,94 (3H, d, J 7,1Hz, I7~H3>, 1,19 (3H, d, J 6,4Hz, 14~H3), 1,36-1,45 (1H, m, 12-H), 1,68-1,75 Í2H, m, 9-H2> 1,92-2,01 Í1H, m, 8-H), 2,26 (3H, s, ί5-Ηχ), 2,34 (1H, dd, J 14,3 e 9,5Hz, 4-H), 2,50 (3H, s, CQCH^), 2,70-2,76 Í2H, m, 4 e 11-H), 2,80-2,83 (1H, m, 10-H), 3,39 (1H, dd, J 9,0 e 3,0Hz, Ó-H), 3,59 (1H, d, J 11,1Hz, 16-H), 3,75-3,85 65- (2Η, nt, 13 e ió-H), 3,87-4,00 (2H, m, 5 e 7-H), 6,70 Í1H, s, 2-H), 7,61 <1H, s, 3'~H >, 8,46 Í1H, s, 5'-H); $c (CD^QD> 12,3 (C-17), 20,4 ÍC-15 e 14), 26,2 (COCH3), 33,0 ÍC-9), 41^6 (C-S), 43.8 ÍC-12), 44,5 <C-4>, 59,6 ÍC-10), 61,3 ÍC-11), 66,5 ÍC-16), 70,1 (C-6), 70,7 (07), 71,7 (C-13), 76,4 ÍC-5), 117,® ÍC-3'), 123.8 <C-2), 132,3 (C-4*), 151,8 (05'), 154,6 (C-l), 161,0 (C-3), 186,0, 188,7§ m/z (E.I.) 436 ÍM+, 27.), 47 (100%); (Encontradas; M+, 436.2088« ^23^7^^8 requere M, 436.2097).
I
Exemplo 15 12- ( Mor f ol in-4- i1)-pir imid in-5- i 1 ΐ-1- ( nor mon-2- i 1) cetona
rv-Butillítio Í1,6M em hexano) (1,09 ml, 1,74 mmol) foi adicionada gota a gota a 5-bromo-2-morfalinopirimidina (0,43 g, 1,74 mmol) em THF (20 ml) mantendo-se entretanto a temperatura a de -80 a -85°C. Após 1 hora a -85°C adicionou-se cloreto de cério (III) (0,43 g, 1,74 mmol). Após mais 1 hora a -85°C, 6,7,13-0-—trisítrimetiisiliD-monaldeido (ô,63 g, 1,16 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado gota a gota mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de -80C,C. Após 3 horas a -85°C adicionou-se ácido acético (0,96 ml) e em seguida água (50 ml). A extracção com acetato de etilo, secagem (MgSO^) e evaporação até à secura sob pressão reduzida deram origem ao álcool crú que foi dissolvido em benzeno (20 ml) e tratado com dióxido de manganésio (300 g, 34,5 mmol) em condições Dean and Stark durante 30 minutos. A filtração, lavagem dos sólidos filtrados com dioxano e evaporação até à secura sob pressão reduzida deram, após cromatografia luminosa usando hexano/acetato de etilo (3;1) como eluente, origem à cetona protegida (0,46 g, 56%). Adicionou-se metanol (10 ml) e dicloro-hidreto de 4-dimetilaminopiridina (8,0 mg, 0,04 mmol) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutas.
Adicionou-se solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio (1® ml) e a solução foi extraida com acetato de etilo» A secagem (MgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 87. de metanol em diclorome-
Ή
Exemplo 16 158,9 ÍC-3), 160,2 Λ (M , 7%), 192 U007.)? requere M, 491.2632). íC-4'), 163,0 (C-2''), M , (Encontrados: tano coroo eluente deram origem ao composto do título (0,26 g, 84%) sob a forma de uma espuma branca5 nuraa>» ^Br) 3433, 2966, 2921, 1864, 1653, 1591, 1525, 1448, 1246, 1114ca“S \&y (EtOH) 315nm (€_ 23.209), 264nm (€ 7.962) e 231nm (€_ 5.693)5 $. m m m (CD-.OB) ©, 95 (3H , d, 3 7,0Hz, 17- H3> 9 1,20 (3H , d, 3 6,3Hz, 14 ~H3 ^ ? 1, 34 -1 ,47 (1H, m , 12—H) , 1 ,70 Í2H í t, 3 6,2Hz, 9-¾, 1 j 92- •2,01 (1H, m, 8-H), 2 ,20 (3H, 5, 15 -H 3}· 2,34 Í1H, dd, J 14,4 e 9,5Hz, 4 -H), 2, 70-2,84 (3H, m, 4, 10 e 11 -H), 3 ,40 (1H, dd, J 9, 0 ε i 3 ^ 0H lz, 6 -H) , 3,60 í 1H, d, J 11 Hz , 16-H), 3,72-3,95 (12H, m» 7,1 3 e 16 -H, 2x2' 'e 2 X 3* t H„) JZ. , 6,76 (1H, s, 2-H), 8, 87 (2H 1, s, 4' e 6'—H); «c (CD -OD) 12, 3 2 (C—17) , 20,3 (C—15), 20 ,3 (C- 9) 5 41 ,7 (C-8), 43,6 (C- 12) 44 ,2 (C-4), 45,5 (C-3" ), 56 ,8 ÍC- 10), 61,2 (C-ll), 66,4 (C -16), 67 ,6 (C-2'' ), 70,0 ÍC-6), 70 ,6 (C- 7) t 71 ,6 ÍC-13), 76,3 (D -5) 122,6 ÍC-2) , 122,8 (C-5), 189,2 (C-l)5 m/z 491 491.2632, C25H37N307 C2-< l-Metilpioerazin-4-il ?-oiriroidin-5-il 3-i-(normon-2-il )-cetona a) 5-Bromo-2-(l-metilpiperazin-4-il?oirimidina N~Metilpiperazina (0,5 g, 5,68 romol) e 5-bromo-2-cloro-pirimidina (1,00 g, 5,17 mmol) em metanol (25 ml) foram aquecidas até refluxo durante 1 hora. Os produtos foram neutralizados com solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio e extraídos com acetato de etilo. A secagem (MgSD^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e recristalização a partir de metanol aquoso (0,76 g, 80¾) sob a forma de (p.f. 68-9°C) ; nu max (KBr) 2955, 2926, 1579, 1366, 1308, 1760cm ; «H (CDC13) 2,34 (3H, s, , J 5 ,1Hz, 2 x 2''~H2> , 3,80 (4H, t, 3 5,1H2, 2 x 8,28 (2H, s, 4 e 6-H); <CDC1T) 43,9 (N-ÇHj), 46,2 deram origem ao composto do título cristais brancos 1528, 1491, 1449, 1360 54,8, 105,7 (q), 157,8, 159,9<q>; m/z 258 (M , 57., 256 (M , 137.), 70 (1007.). bí E2-(l-Metiloiperazin-4—il)—pirimidin~5—il3—1— ¢6.,7., 13-0-tris-trímetilsililnorinon—2-il Icetona n—Butillítio (i,6M em hexano) (1,09 ml, 1,74 mmol) foi adicionado gota a gota a 5“bromo-2-< 1—metilpiperazin-4—iilpirimi— dina ¢0,44 g, 1,74 mmol) em THF (20 ml) a -85°C. Após 1 hora a -85*C, adicionou-se tricloreto de cério (0,43 g, 1,74 mmol) e a solução foi mantida a -85°C durante mais 1 hora. 6,7,13-trisítri-metilsilil)monaldeido (0,63 g, 1,16 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado gota a gota mantendo-se entretanto a temperatura abaixa de -80°C e após 3 horas a -85adicionou-se ácido acético (0,10 ml) e em seguida água (50 ml). A extracção com acetato de etilo, secagem (Mg-SO^) e evaporação até à secura sob pressão reduzida deram origem a álcoois crús que foram dissolvidos em benzeno (20 ml) e tratados com dióxido de manganésio (3,00 g, 34,5 mmol) em condições Dean and Stark durante 30 minutos. A filtração, lavagem dos sólidos filtrados com dioxano, evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando acetato de etilo/hexano (2sl> como eluente deram origem ao composto do título (©,33 g, 40%) sob a forma de um óleo amarelo claro; (CBCl-j) 0,10-0,16 (27H, m, 9 x SiCH·*), 0,90 Í3H, d, J 7,3Hz, 17-H3>, 1,19 (3H, d, J ó,3Hz, 14-H3), 1,34-1,41 (1H, m, 2- -H), 1 ,50-1,58 (2H, m, 9-H2 U 1* 74- 1,86 Í1H, m, 8-H), 2,01 UH, dd, 0. 14,9 e 11,0Hz , 4 -H), 2,21 (3H, s, 15- h3) , 2,36 (3H, £ 5 N- -CH3 2,43-2,5 2 (4H, m, 2 x 2' '-H 2)} 2,59 -2,71 (3 H, m, 4,10 e 11- T V.Í ,38 Í1H, dd, J 9, 0 e 2,5ΗΖ, 6- H), 3 ,56 (1H, d» i 11,3Hz, 16-H) «f 3,79-4,03 (ΘΗ, m, 5,7, 13, 16 -H j. e 2 x 3' ' -h2) , 6,62 ί 1Η, s, 2-H), 18,85 <2H, s, 4'~H); m/z 720 (Μ*, 3%), 117 (100%); (Encontrados; M+ 720.4126. C^H^N^O^Si^ requere M, 720.4134)«
Exeoalo 17 C2-(5.7-DimetQKiauinplin—3~il) 3-t-(nprtnon~2-il Acetona a) 3-Bromo—5«7~dimetQKÍQUÍnoIina
Bromo (4,0O g, 1,28 ml, 25,0 mmol) foi adicionado gota a gota a s-bromoacroleina (3,38 g, 25,0 mmol) em ácido acético (60 ml) a 5-10°C. Após 20 minutos adicionou-se 3,5-dimetoxianili-na (3,83 g, 25,0 mmol) e a solução foi aquecida até refluxo durante 1 hora. A evaporação até um volume baixo sob pressão reduzida, adição de água, extracção com diclorometano, evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando diclorometano como eluente deram origem ao composto do título (0,45 g, 7%) sonb a forma de um sólido amarelo claro; nu _ (KBr) 2960, 1625, 1582, 1451, 1416, 1352, 1332, ΠίάΚ i 1269, 1219, 1208, 1157, 1110cm ? S.. (CBCl^) 3,93 (3H, s, OCR,), π ύ ó
3,96 <3H, s, =CH?), 6,53 (1H, d, 0.7,2Hz, 6 ou 8-H), 6,97 (1H, d, J 7,2Hz, 6 ou 8-H), 8,56 Í1H, d, J 2,0Hz, 4-H), 8,79 Í1H, d, J 2,0Hz, 2-H), «c (CDC13) 55,6 (0CH3>, 55,8 (0ÇH3), 99,0, 99,6, 113,9(q), 117,7(q), 132,4, 148,5(q), 151,7, 155,1, 161,5íq); m/z 269 <M+, 98%), 267 (M+, 100%); (Encontrados: 266.9896.
CllH10NO^r requere H, 266.9895).
b) E 2-(5,7-Dimetoxiquinolin-5-i1)3-1-(6.7.13-0-tris-triroetilsililnormon-2-il )cetona
n-Butillitio Í1,6M em hexano) (1,05 ml, 1,68 mmol) foi adicionado gota a gota à quinaiina referida anteriormente em THF (2€i ml) mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de -85°C. Após 1 hora a -85*C adicionou-se cloreto de cério (III) (0,40 g, i,65 mmol) e após mais 1 hora a -85°C adicionou-se ácido acético Í0,1O ml) e em seguida água (20 ml), A extracção com acetato de etilo, secagem (Na^SO.) e evaporação até à secura sob pressão reduzida deram origem a álcoois crás. Diéxido de manganésio (3,00 g, 34,5 mmol) e benzeno (25 ml) foram adicionados aos álcoois crús e a mistura foi aquecida até refluxo em condições de Dean and Stark durante 1 hora. Filtração, lavagem dos sólidos filtrados com dioxano, evaporação dos filtrados combinados até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando hexano/acetato de etilo (2sl) como eluente deram origem ao composto do titulo (0,35 g, 41%) sob a forma de uma espuma amarelo claro;£H (CDCl^) 0,10 g, 0,2Θ Í27H, m, 9 x SiCH3>, θ,91 (3H, d, J 7,2Hz, 17-H^>, 1,20 (3H, d, J 6,3Hz, 4-H.j), 1,36-1,43 Í1H, m, 12—H), 1,52-1,64 (2H, m, 9-H^), 1,80-1,90 <1H, m, 8-HÍ, 2,21 (1H, dd , J 15 ,0 e 11,0Hz , 4-H), 2,28 (3H, s, 15 -h3), 2 ,67- -2,73 Í3H , m , 4,10 e 11-H), 3 ,44 (IH, dd, J 9,0 e 2 ,3Hz, 6 -H), 3,01 (1H, d, J 11, 4Hz , 16-H), 3,82-4, 00 Í4H, m, 5,7, 13 e 16· -H), 3,97 Í3H, S* 0CH3) , 4 ,01 Í3H, s, och3) , 6,55 (IH, d, 3 2,0Hz, 6' ou 8' -H), 6, 98 <4 ?5, 2-H), 7, 09 C1H, d, J 2,0Hz, 6 ' ou 8’ —H> , 9,01 (iH, d, 0. 2, 0Hz , 4-H>, 9,34 íIH , d, J 2,0Hz, 2‘—H) J m/z <£.I.) 731 {Η*, 8%), 73 ( 60%); (Encontrados! M+, 731.3710. C^H^NOqSí 3 requere M, 731.3705).
c) C2-(5.7-DimetQXÍauinolin-3-il)3-i-(normon~2-il)cetona A cetona anteriormente referida (0,35 g, 0,48 nwnol) e 70- diclorohidreto de 4~diroetilaminopiridina (O,028 g, ©,14 ramol) em
metanol (10 ml> foram agitadas à temperatura ambiente durante 7 horas. Adicionou-se solução saturada de carbonata de sódio e hidrogénio e a solução foi eíítraida para acetato de etilo. A secagem ÍMgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 77. de metanol em diclorometano como eluente deram origem ao composto do título (0,19 g, 76%) sob a forma de um sólido branco Cp.f. 150-51°C (MeOH)3; nue,B <KBr> 3423,2967, 2927, 1653, 1617, 1453, 1431, moK a 1414, 1232, 1251, 1151, 1108, 1045c» ! λ „ íEtOH) 344,5nm í€m ma>; m 9.909) e 279,5nm (€m 29.1985)? Su (CD^OD) 0,94 (3H, d, J 7,1Hz, m H st l7~Hy), 1,19 Í3H, d, 3 6,3Hz, 14-H^), 1,33-1,47 <1H, m, 12-H), 1,73 (2H, t, J 6'Hz, 9-Rg), 1,96-2,04 Í1H, m, 8-H), 2,26 <3H, s, 15-H-*), 2,42 (1H, dd, J 14,4 e 9,6Hz, 4-H), 2,71 Í1H, dd, J 8,6 e 2,4Hz, lí-H), 2,78-2,85 Í2H, m, 10 e 4-H), 3,44 (1H, dd, J 9,0 e 3,0Hz, 6-H), 3,66 (1H, d, J 11,6Hz, 16-H), 3,72-3,93 Í4H, m, 5,7,13 e 16-H), 3,97 Í3H, DCH3>, 4,04 (3H, s, 0CH3> 6,70 <1H, d, J 2,©Hz, 6' ou 8'-H), 6,99 (d, õ 2,0Hz, 6' ou 8'H>, 7,00 (1H, s, 2-H), 8,99 (1H, d, 3 2,0Hz, 9,20 (ÍH, d, 3 2,0Hz, 2*-H); $c <CD30D), 12,3 (C-Í7), 20,3 ÍC-15), 21,5 ÍC-4), 32,0 (C-9), 41.9 ÍC-8), 43,7 ÍC-12), 44,4 ÍC-4), 56,3 ÍC-10), 56,7 ÍOCH^), 56.9 <=€H3), 61,2 ÍC-ll), 66,5 ÍC-16), 70,1 ÍC-6), 70,7 (C-7),
71,7 (C-13), 76,4 ÍC-5), 99,8 (C-6'ou 8'), 100,0 ÍC-6' ou 8'), 116,4 íquat.), 122,8 ÍC-2), 129,6 íquat.), 132,9 <C-4'>, 150,8
(C—Ξ'), 152,1 (quat.), 190,6 (Encontrados: M (quat.>, 158. (C-3 > 160,1
ÍC-1); m/z (E.I.) 515 (M , , 515.2514. C„H__N0o requere ^.8 3/ S (quuat.), 165,4 57.) , 216 (1007.); H, 515.2519). 5
Exemplo 18 (l-Ciclohexilpirazol-4-il )-l-(nprffion~2~iI )cetona a) 4-Bromo-l-ciclohexilpirazole 55-56*0 ? 2938, 2855, 1652, 1448, 1381, <3H, ro, ciclohexilo), 1,56-1,80 (2H, m, ciclohexilo), 2,08-2,19 tt, J 3,9 e 11,6Hz, 1"-H), 7,42 s, 3 ou 5-H); 8^ (CDCl^), 25,3 -mav (KBr) max SH (CDC13> 1,14-1,50 Í3H, m, ciclohexilo), 1,84-1,95 ciclohexilo), 4,08 Í1H, ou 5-H), 7,44 {1H, nu.
Bromo {0,49 ml, 9,40 mmol) em ácido acético (3 ml) foi adicionado gota a gota a acetato de sódio <1,28 g, 9,40 mmol) e 1-ciclohexilpirazole (1,41 g, 9,40 mmol) em ácido acético à temperatura ambiente. Após 4 horas á temperatura ambiente a solução foi evaporada até um volume baixo sendo então basificada com solução de hidróxido de amónio» A extracção com acetato de etilo, secagem (PfgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e recristalização a partir de hexano deram origem ao composto do título (1,48 g, 66%) sob a forma de agulhas brancas (p.f. 950c m <2H, m, <1H, s, 3 (C-3'e C-4'), 33,4 ÍC-2'), 61,9 ÍC-1'), 82,3 (C-4), 126,7 (C-3 ou
C—5), 137,0 (C-3 ou C—5); m/z (Μ , 80%), 228 (M í100%); (Encon trados: 228.0262).
M 9 228.0264. C9H13N2Br , 857.), requere 147n, b) (l-Ciclohexilpirazol-4-il )-1-(6,7. 13-tris-Q-tri-metilsil-ilnormon~2-il)cetona 0 bromopirazole anteriorment© referido <0,92 g, 4,0 πχηοΐ) em THF <3 ml) gota a gota foi adicionado a n-butillítio <i,óM em hexano) <2,5 ml, 4,0 mmol) em THF <25 ml) mantendo a temperatura abaixo de -70*0» Após i hora a -70°C N-metoxi-N-metil-6,7,13-0-tris<trimetilsilil)monamida <1,20 g, 2,0 mmol) em THF <5 ml) foi adicionada gota a gota mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de ~70°C. Após 3 horas a -70*0 adicionou-se ácido acético <0,13 ml) e os produtos foram vertidos para água. A extracção com acetato de etilo, secagem (MgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando hexano/acetato de etilo <4:í> como eluente deram origem ao composto do título <0,99 g, 74%) sob a forma de um óleo incolor5 $H ÍCDC13) 0,10-0,16 <27H, m, 9 x SiO-y, 0,90 <3H, d, J 7,1Hz, 17-HT), 1,20 <3H, d, ϋ 6,3Hz, 14-H,), 1,30-1,95 <14H, 8 x ciclohexilo, 9-H2, 8 e 12-H), 2,10-2,23 <3H, m, 4-H e 2 x ciclo-hexxlo), 2,25 Í3H, s, 15-H.j), 2,60 Í1H, d, J 14,5Hz, 4-H), 2,65-2,73 (2H, m, 10 e 11-H), 3,40 <1H, dd, J 2,4 e 8,9Hz, 6-H), 3,55 <1H, d, J 11,4Hz, 16-H), 3,80-3,94 Í4H, m, 5,7,13 e 16-H), 4,10 <1H, tt, J3,9 e 11,6Hz, 6,52 Í1H, s, 2-H), 7,91 Í1H, s, 3'ou 5' —H), 7,94 <1H, s, 3'ou 5'-H); m/z <E.I.) 692 <H+, 77»), 117 <100%); <Encontradoss 692.4072. C^H^N^O^Si^ requere M, 692.4072). c) <l-Ciclohexilpirazol-4-il)-l-(normon-2-il)cetona A cetona protegida referida anteriormente <9,98 g, 1,42 mmol) e diclorohidreto de 4-dimetilaminopiridina <4,0 mg, 2,0 x —5 10 mol) em metanol <25 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio e a solução resultante foi extraida com
acetato de etilo. A secagem (MgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 10% de metanol em diclorometano como eluente deram origem ao composto do titulo (0,61 g, 9%) sob a forma de uma espuma branca; nu (KBr) 3421, 2931, 2859, 1648, 1604, 1535, 1227cm~1; \v
flt&X * lilclX ÍEtOH) 280,5nm (€,„ 19.644); 5' (CD^OD) Θ,94 (3H, d, J 7,1Hz, III Π ύ 17“H3), 1,19 (3H, d, J 6,4Hz, I4~H3>, 1,32-2,13 (14H, m, 10 x ciclohexilo, 9-H2, 7 e 12-H), 0,24 <3H, s, 15-H3>, 2,32 Í1H, dd, J 9,6 e 14,2Hz, 4—H> , 2, 69- -2,84 (3H, m, 4, 1Θ e 11 ~H), 3, 39 Í1H, dd , 0. 9,0 e 3, 0Hz, 16—H), 3,58 (1H, d, 1, u, 4Hz , 16—H) 5,73— -3 ,91 Í4H, m, 5,7,13 e 16—H), 4,18 (1H, tt. J 0,6 € 11. ,5Hz, 1' -H) , 6,67 (1H, s, 2- H' 7,94 (1H, e, : 3'ou 5' —H> , 8,26 Í1H, - 5» 3' ou 5'~H); SC (CD^QD) 12 (C :~17), 20 ,4 (C- 15) , 20,7 (C- -14), 26 y 5 O (C-3 *e 4' \ *7Γ*^Γ / , OO 5 0 (C—9), 34,3 (C -2' ), 41, 8 (C-8), 43,7 (C-12), 44,4 (C~4>, 56,7 (C-10), 61,2 (C-ll), 62,9 ÍC-1'>, 66,4 (C-16), 70,1 (C-6), 70,7 ÍC-7), 71,7 (C-13), 76,4 (C-5), 124,6 (C—2), 126,4 (C~3')s 131,7 ÍC-3'ου 5'), 140,7 <C~3'ou 5*), 158,7 (C—3), 187,1 (C-i); m/z (E.I.) 476 <H+, 20%), 177 (10€t%>; Encontrados: M+, 476,2899. C24H40W2®6 requere M, 476.2886).
Exemplo 19 ±
E2-(Piperidin~i-il)piridin—5—113—1—(normon—2-il)cetona a) 5-Bromo-2-(piperidin-l-il)piridina
Bromo (8,16 g, 2,62 ml, 51,9 fflmol) em ácido acético (20 ml) foi adicionado gota a gota a 2-(piperidir»-l-il >piridina (8,41 g, 51,9 mmol) e acetato de sódio (6,94 g, 51,9 mmol) (1Θ0 ml) à temperatura ambiente. Após 2 dias à temperatura ambiente a solução foi evaporada até um volume baixo, adicionou-se água e a solução foi extraída com acetato de etilo. A secagem (MgSO^)» evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando hexano/acetatD de etilo (Ssi) como eluente derara origem ao composto do titulo <7,50 g, 6€>%) sob a forma de um liquido amarelo claro; (CDCl-^l i ,55—1,71 (6H, m, piperazinil-H), 6,53 (1H, d, J 9,2Hz, 3-H), 7,47 Í1H, dd, J 9,3 e 2,5Hz, 4—H), 8,16 UH, d, J 2,5Hz, 6-H); $c ÍCDCl^) 24,5 (C-4’), 25.3 ÍC-3'), 46,2 <C~2'>, 100,4 (C-5), 108,3 (C-3), 139,4 <C~4>, 148.3 (C-6), 158,0 (C-2); m/z 242 ÍM+, 90%), 240 í«+, 967.), 84 (100%); (Encontrados; M+, 240.0261. Ci0Hi3N2Wr requere M, 240.0262). b) C2"(Piperidin-l-il)piridin-5-il3-l-(6.7«15-0-tris-trimetilsililnormon-2-il)cetona N-Butillítio (i,óM em hexano) (1,96 ml, 3,14 mmol) foi adicionado gota a gota à bromopiridina anteriormente referida (0,76 g, 3,14 mmol) em THF (25 ml) mantendo-se entretanto a temperatura a de -80 a -85°C. Após 1 hora a -85C‘C adicionou-se cloreto de cério (III) (Θ,77 g, 3,14 mmol) e a solução foi mantida a -85°C durante mais 1 hora. 6,7,13-0-trisítrimetilsi-lilImonaldeido (1,14 g, 2,09 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado gota a gota mantendo-se a temperatura abaixa de -80°C e após 3 horas a ~85°C adicionou-se ácido acético (0,18 ml) e em seguida água (50 ml). A extracção com acetato de etilo, secagem (MgSO^) e evaporação até à secura sob pressão reduzida deram origem a álcoois crús que foram dissolvidos em benzeno (30 ml) e tratados com dióxido de manganésia <6,00 g, 69 mmol) em condições Dean and Stark durante 30 minutos. A filtração, lavagem dos sólidos filtrados com dioxano, evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando acetato de etilo/hexano <2sl) como eluente deram origem ao composto do titulo (0,87 g, 59%) sob a forma de um óleo amarelo; <5^ (CDC1T) 0,10-0,15 (27H, m, 9 x SiCH-j.), 0,90 (3H, d, J 7,0Hz, 17-H^), 1,19 75-
<3H, d, J 6,2Hz, í4-H3), 1.,42-1,49 (1H, m, 12-H), 1,52-1,90 <9H, ib, 9-Hz, 8-H, 3", 4" e 5" -H^), 2,Φ8 <1H, m, dd, J 15,0 e 10,9Hz, 4—H), 2,18 <3H, s, 15-H^>, 2,58-2,70 <3H, m, 4,10 e 11—H) , 3,39 <1H, dd, 0.8,9 e 3,1Hz, 6-H), 3,55 <1H, d, 0 U,6Hz, ló-H), 3,63-3,74 <4H, ir, 2“ e 6" -H^), 3,79-3,95 (14H, m, 5, 7, 13 e 16-H), 6,60 (1H, d, J 9,0Hz, 3'-H), 6,68 (1H, s, 2-H), 8,01 (1H, dd, J 9,0 b 2,2Hz, 4'-H>, 8,77 <1H, d, J 2,2Hz, 6'-H>; m/z <E.I.) 704 <M+, 8%), 189 <100'/,) 5 (Encontrados! M+, 704.4087. ^36^64^^6^3 rec!uere ϋ? 704,4072). c) C2-(Piperidin-l-il )piridin-5-il3-l-<nor<non-2-il )cetona
ft cetona protegida anteriormente referida <0,86 g, 1,21 njfnol) foi tratada com ácido clorídrico Í0,4M) <10,8 ml) em THF (27 ml) à temperatura ambiente durante 2 minutos. ftdicionou~se solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio e a solução foi extraida com acetato de etilo. ft secagem (JigSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 9% de metanol em diclorometano como eluente deram origem ao composta do titulo <0,50 g, 84%> sob a forma de uma espuma amarelo claro; nu
4 IIUslM
íKBr) 3420, 2931, 2857, 1734, 1595, 1242cm ; \ ÍEtOH) 344nm
(IlíclK (€ 24.430)í «u ÍCD^OD) 0,95 <3H, d, 3 7,©Hz, 17-H^), 1,20 <3H, d, 3 6,4Hz, 14-H3), 1,34-1,47 <1H, m, 12-H), 1,63-1,8© <8H, m, 9, 3", 4" e 5"-H2>, 1,90-2,01 <1H, m, 8-H), 2,16 <3H, s, 15-H^>, 2,33 <1H, dd, 3 14,4 e 9,6Hz, 4-H), 2,69-2,85 <3H, m, 4, 1© e 11· -H) , 3,41 (1H, dd , 1 8, 9 e 3,0H tz, 6-H>, 3,61 <1H, d , J 11 ,5Hz), 3, 69- 3,73 <4H, m, 2' 'e 6 "_h2>, 76- 3,93 <4H m, 5, 7, 13 e 16 -H) , 6,76 <1H, s. 2-H), 6,80 <1H, d. J 9,2Hz, 3' -H) , 8,01 (1H, dd , o . 9,2 e 2,4Hz, 4' -H) , 8,69, d, J 2,4Hz, 6'- H); 8 ( CD.J.DD ) 12 ,2 <C—17), 20,2 (C—15) , 20,3 (C- •14) , 25,6 <0- •4' ' ), 26, 7 <C- -3 ' ' ) 9 p 0 <C—9), 41,6 <C-8>, 43, 7 (C-12), 44, 0 < C-4 >, 47,0 —76—
•N v k . ' ÍC-2"), 56,6 (C-10), 61,2 (C-li), 66,4 (C-16), 7Θ,0 (C-6>, 70,6 <C-7), 71,6 (C-13), 76,4 ÍC-5), 107,0 (C“3'>, 123,4 (C-2), 124,3 ÍC~5'>, 13S,5 (C—4'), 151,8 <C-6'>, 156,7 ÍC~2'), 161,5 ÍC-3), 191,0 (C-l>5 ffl/Z. ÍE»I.) 488 (M+, 187.), 189 (100%).
Exemplo 2#. (Tien-3-il) i-(normon-2-il )cetona » 3-Bromotiofeno em THF í10 ml) foi adicionado gota a
gota a n-butil lítio (1,6M em hexano) em THF (20 ml> a -70°C durante 10 minutos. Após ma is 2Θ minutos a ~7©°C N-metoxi-N-metil~
~6,7,13-0--tris( trimetilsilil >monamida <1,2Θ g, 2,00 mmol) em THF <10 ml) foi adicionada gota a gota mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de -65°C. Após 1,5 horas a -70°C adicionou-se ácido acético (0,23 ml) e em seguida água e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. A secagem (Na^SO^) e evaporação até A secura sob pressão reduzida deram origem à cetona protegida crua que foi dissolvida em metanol (25 ml) e diclorohidreto de 4-dimetilaminopiridina (5,0 mg, 0,026 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, adicionou-se solução
saturada de carbonato de sódio e hidrogénio e a solução foi extraída com acetato de etilo. A secagem (Na^SO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 7% de metanol em diclorometano como eluente deram origem ao composto do título (0,68 g, 84%) sob a forma de uma espuma branca; numax (KBr) 3465, 3308, 2968, 2920, 2888, 1657, 1598, 1246cm“15 > (EtOH) 267nm í€ 11.960); (CB_OD> 0,94 max m H 3 (3H, d, 0.7,1Hz, 17-H.,), 1,19 (3H, d, 0 6,3Hz, 14H^), 1,33-1,47 •3 o (1H, m, 12-H), 1,68-1,73 (2H, m, 9-H^), 1,92-2,02 (1H, m, 8-H), 2,23 (3H, s, Í5-H_), 2,35 <1H, dd, J 9,5 e 14,3Hz, 4-H), 2,69- v 3,40 (1H, dd, J 9,0 e 3,0Hz, 6-H), -2,84 (3H, m, 4, 1© ε 11-H), 3,59 UH, d, J U,5Hz, 16~H), 3,73-3,92 \4H, m, 5, 7, 13 e 16-H), 6,85 UH, 5, 2-H>, 7,44 UH, dd, 3 5,Θ e 2,7Hz, 4'-H>, 7,55 UH, dd, 3 5 ,0 e 1 , 3Hz, 5'-H), 8, 26 < 1H, dd 3 2,7 e 1,3Hz, 2'- H>; $C (CD30D) 12,2 (C—17) , 20,2 (C -15) ·, 20, 3 (014) , 32,9 (C-9) , 41 ,7 (C-8), 43,6 (C—12), 44,3 ÍC -4) . , 56,8 (OlO), 61,2 (OU) , 66 »3 (C-16), 70,0 (06), 71,6 (O 13), , 76,4 (05), 124 ,0 (02), 127, 5, 128,0, 133,3, 145,3 (03’ )» 187. ,2 ÍC-1 ) m/z (M , 6%), 178 ( 100% ); (Encontrados: Μ, 410.176©. C2iH?;0O6S requere Μ 410,1763).
Exemplo 21 (Tien-2-il )--Í-(normon~2-iI )cetona a) (Tien-2-il)-1-(6,7,i5-0-tris-trimetilsilil~ (normon-2-il)cetona n-Butil litio Í1,6M em hexano) (1,00 ml, 1,60 mmol) foi adicionado gota a gota a 2-bromotiofeno (0,24 g, 1,5 mmol) em THF (4 ml) mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de -*65°C. Após 15 minutos a -70°C, N-metoxi-N-metil—6,7,13—0—tris(trimetilsilil) — monamida <0,60 g, 1,00 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado gota a gota mantendo-se a temperatura abaixo de -65°C. Após 15 minutos a -70°C, adicionou-se ácido acética (0,14 g) seguido por água (20 ml). A extracção com éter dietílico, secagem (MgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida, e purificação por cromatogra-fia luminosa usando acetato de etilo/hexano (10-30%) como eluente deram origem ao composto do título (©,25 g, 38%) sob a forma de uma espuma branco; S^ CCDCl^) 0,09-0,17 (27H, m, 9 x SiCHU, 0,90 (3H, d, J 7,0Hz, 17-H3), 1,2© C3H, d, J ó,3Hz, 14-H3), 1,30-1,41 (1H, ffi, 12-H), 1,56 (2H, br.s, 9-¾), 1,73-1,83 (1H, ffi, 8-H), 2,10 UH, dd, J 14,6 e 10,6Hz, 4-H>7 2,24 (3H, s, 15-¾), 2,59 UH, d, J 14,6Hz, 4—H), 2,7©-2,74 (2H, m, 10 e Íl-H), 3,41 (1H,
dd, 3_ 8,9 e 2,4Hz, 6-H), 3,56 C1H, d, J 11,3Hz, 16-H), 3,78-3,95 í 4H, m, 5,7,13 e 16-H), 6,7® (1H, s, 2-H), 7,1® <1H, t, J 3,7Hz, 4'-H), 7,6® <1H, dd, J 4,2 e ®,9Hz, 3'-H), 7,69 Í1H, dd, J 2,7 e ®,8Hz, 5'—H>« b> (Tien-2-il)”1~<ηοηηοη-2-ϋ )cetona A cetona anterior-mente referida (®,23 g, €»,38 mmol) e ácido clorídrico (®,4H), (3,® ml, 1,2 x 1€» "mol) em THF <15 ml) » foram agitados à temperatura ambiente durante 2 minutos. Adicio- nou-se então solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio <7,5 ml). A extracção com éter dietilico, secagem CMgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 0-6”/. de metanol em diclorometano como eluente deram origem ao composto do título (®,112 g, 71%) sob a forma de uma espuma branca^ nu <KBr) 3440, 2970, 2926, 1639, 1602, 1246, 1184cm s λ CEtOH) 296nm <€ 14.®44? Su
max m * H <cocu> 3 ®,93 Í3H , d, J 7 ,1H •y - ? 17 -H 3 >, 1,22 (3H, d, J 6 ,3Hz, 14 -H,), 1,29- 1,41 (1H , m 12-H), 1, 71- 1,77 Í2H, m, 9 -h2>. 1 J 96-2, ®4 Í1H j ra? 8-H) 9 *· 5 3® <3H, s , 1 5-H 3>, 2 ,35 ( 1H, dd, J 14,6 e 9,®Hz , 4—H) » 2 ,59-2 ,73 (2H , m. 4 e 11 -H), 2,78 84 ( 1H , m. 1® -H), 3,48 ( 1H, dd, 0 8,9 e 2,®H 2 5 6- H), 3,59 (1H, dd , 1 11 ,3 e 1, 8Hz, 16—H), 3, 74-3, 98 (4H, m, 5 ,7, 13 e 16 ~H), 6, 76 < 1H * s, ί H), 7 ,1® (1H, t , 3 3 ,7Hz , 4 '-H) 5 7, 6® (1H, dd, ã . 2 e ® ,9Hz, 3' ~H), 7,69 Í1H, dd. 1 2 ,7 e ® , 8Hz, 5 ' —H). *c ÍCDC1,) O» s 12,6 (0 -17), 2®,7 (0-14), 2®, 7 (0 -15) 5 31, 5 (0-9) , 39, 6 (C-8) s 42,7 (0 -12) , 43,3 <C~4>, 55 ,6 (0-1®), 61 *2 ÍC- 11) , 65,4 (0- 16) , 68,8 (C -6), 7®,3 (0-7) , 71, 2 <0 -13 74 ,9 (C- 5), 1 21,8 (C- 2), 128,®,
131,3, 133,2 ÍC3',C4' e 05'> 146,6 (02'>, 157,6 (0-3), 183,7 (C-l), m/z (E.I.) 41® (M+, 1%), 111 <1®®%); Encontrados? M+ 410.1768. 0,-,Η-..0,3 requere M, 410.1763). 22 ò ***”*' 5 V-
Exemplo 22 5-Metoxi-(tien-2-il)-1-(normon-2-il)cetona a) 5-Metoxi-(tien-2-il)-1-(6 f7.13-0-tris-trimetil sililnormon^-illcetona n-Butil-lítio (1,6M em hexano) (1,00 ml, 1,60 mmol) foi adicionado gota a gota a di-isopropilamina (0,18 g, 1,78 mmol) em THF (4 ml), mantendo-se entretanto a temperatura a -20eC. Após 10 minutos a -20°C, 2-metoxitiofeno (0,17 g, 1,50 mmol) foi adicionado gota a gota mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de -65°c. Após 15 minutos a -70°C, adicionou-se cloreto ceroso (0,37 g, 1,50 mmol) mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de -65°C. Após mais 45 minutos a -70°C, N-metoxi-N-metil-6,7,13-0--tris-(trimetilsilil)monamida (0,60 g, 1,00 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado gota a gota mantendo-se a temperatura abaixo de -65°C. Após 1,25 horas a -70°C adicionou-se ácido acético (0,14 g) seguindo-se água (20 ml). A extracção com éter dietílico, secagem (MgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando acetato de etilo-/hexano (10-30%) como eluente deram origem ao produto do título (0,08 g, 13%) sob a forma de uma espuma branca; 0,09-0,17 (27H, m, 9 x SxCH3), 0,91 (3H, d, J 7,0Hz, 17-H3), 1,19 (3H, d, J 6,3Hz, 14-H3), 1,33-1,41 (1H, m, 12-H), 1,70 (2H, br.S, 9-H2), 1,80-1,88 (1H, m, 8-H), 2,08 (1H, dd, J 14,6 e 10,7Hz, 4-H), 2,18 (3H, S, 15-H3), 2,59 (1H, d, J 13,9 e 4-H), 2,68-2,80 (2H, m, 10 e 11-H), 3,41 (1H, dd, J 12,0 e 3,0Hz, 6-H), 3,59 (1H, d, J 11,3, 16-H), 3,80-3,92 (4H, m, 5,7,13 e 16H), 3,95 (3H, S, 0CH3), 6,72 (1H, S, 2-H), 6,34 (1H, d, J 4,3Hz, 3'-H), 7,58 (1H, d, J 4,3Hz, 4,_H). b) (5-MetPí<itien~2~ii )-1-( normon-2-il )cetona A cetona anteriormente referida (0,08 g, 0,13 mmol) e ácido clorídrico Í0,4M) <3 ml, 1,2 a 1© ‘“mol) em THF (15 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 2 minutos. Adicionou-se solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio (7,5 ml>. A extracção com éter dietílico, secagem (MgSO^), evaporação até á secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 0-6% de metanol em diclorometano como eluente deram origem ao composto do título <0,04ô g, 69%) sob a forma de uma espuma branca? nuiBa„ (KBr) 3426, 2970, 2887, 1638, 1598, 1242, ΙΘδΙοπΓ1s > (EtOH) 333nm (€ 14.424); Su ÍCDC1T) 0,93 7 max m μ ύ C3H, d, J 7, 1Hz , 17-H 3* * 1,2© (3H, d * J 6, 4Hz, 14- H*^), 1 τς«. i. ji OU 1,47 UH, 1 2-H) , 1,67-1 »75 Í2H, m, 9- H2) 5 1 ,92- 2,03 UH, m, 8 -H), 2,20 (3H, 5, 15 -h3), 2,35 (1H í dd, J 13 ,5 e 5Hz, 4-H) , 2,64 -2,73 Í2H, m. 4 e 11-í H), 2, 78-2 ,83 (1H, m. 10· -H) * 3, 41 í 1H, dd, J 12,0 e 3,©Hz s 6-H), 3,59 UH, dd, J, 10, 7 e 1 ,8Hz , 16 -H), 3,74- 3,95 Í4H, m, 5 ,7, 13 e 16- H>, 3,97 (3H, s, 1 DCH 6,77 UH, 5, 2 -H), 6,35 < 1H, d, J 4,3Hz , 3 ' -H) , 7,62 (1H 9 d, J . 4, 3Hz, 4'—H); *C ÍCDC1 3J 12, 2 (C—17), 20, 0 (C -15), 20,3 ÍC -14) , 33 ,0 (C -9), 41,7 (C-8) ? 43 ,7 (C- 12), 44,2 (C- 4), 56, 9 (C- 10), 60, 9 Í0CH3), 61,2 (C-ll ^ ? 66,4 ÍC -16), 69, 9 ÍC -6), 70 ,7 ÍC -7), 71, 6 (C- 13), 76,4 <C-5), 107,0 <C-3'), 121,9 (C- 2), 133,9 (C-4*), 134,1 ÍC-2'), 157,5 (C—3), 175,9 (C-5'>, 185,2 ÍC-1); m/z CE-1 -> 440 <M+, 5%), 141 (100%); (Encontrados; «+, 440.1871. C22H32°7S requere M, 440.1869). -81-
Exemplo 23 Γ 2-fMetilmercapto1)tiazol-5-il1-l-fnormon-2-il)cetona
Hidróxido de tetrabutilamónio (1,0M em metanol) (5,00 ml, 5,0 mmol) e iodometano (0,739, 5,0 mmol) foram adicionados gota a gota a 2-mercaptotiazole (0,59 g, 5,0 mmol) em THF (5 ml) à temperatura ambiente. Após 1,5 horas e evaporação até à secura sob pressão reduzida, a mistura da reacção foi triturada com hexano e éter dietílico (1:1), misturando o sólido com diclorome-tano. Os extractos combinados foram secos (MgSO^), evaporados até à secura sob pressão reduzida e purificados por cromatografia luminosa usando éter dietílico em hexano (0,25%) como eluente para dar origem a 2-metilmercaptotiazole (0,23 g, 34%). n-Butil lítio (1,6M em hexano) (0,60 ml, 1,00 mmol) foi adicionado gota a gota a 2-metilmercaptotiazole (0,13 g, 1,00 mmol) em THF (5 ml) mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de -65°C. Após 30 minutos a -70°C, N-metoxi-N-metil-6,7,13-0-tris(trimetilsilil)mo-namida (0,6 g, 1,00 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada gota a gota mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de -65°c. Após 1,5 horas a -70°C, adicionou-se ácido acético (0,14 g) seguindo--se água (20 ml). A extracção com éter dietílico, secagem (MgS04), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando acetato de etilo em hexano (0-25%) como eluente deram origem ao composto do título protegido trime-tilsililo (0,48 g, 72%) sob a forma de uma espuma branca. Esta foi então agitada com ácido clorídrico (0,4M) (3 ml, 1,2 x _3 10 mol) em THF (15 ml) à temperatura ambiente durante 2 minutos. Adicionou-se solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio. A extracção com éter dietílico, secagem (MgS04), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 0-10% de metanol em diclorometano como eluente deram origem ao composto do título (0,231 g, 70%) sob a forma de uma espuma branca; nu 1255, 1047 cm"1, > SH íltSX (EtOH) 330nm, í€ 22-251); S,, ÍCDCl,) 0,93 m? Í3H, d. J 7, 1Hz , 17-H^), 1,22 (3H, d? J 6, 4Hz, 14- o 1,31 -1,45 í 1H, m, 12 -H), 1,65-1,75 Í2H, m. 9—H 2 ^ , i ,90-2,04 Í1H, 8—H) , 2,27 (31 H, et » 9 15 "H3 ), 2,35 (ÍH , dd, J 11 ,8 e 9,5Hz, 4—H) 9 2,67-2,85 ÍÓH, m» 4, 10 e 11 -H), 2, 75 í 3H, s, SCH3) 3,41 (ÍH, dd 9 J 9 ,0 e 3,0Hz 3 6-H), 3, 59 Í1H, dd » i. 10,9 e 1 ,8Hz» 16-H), 3,74- •J» ,96 (4H, m, 5, 7, 13 e 16 -H) , 6,67 (1H » s, 2-H), 8 ,31 (1H, s, 3 '-H> 5 *C (CDC1 3> , 1 2, 2 <C- 17), 16 »7 ÍS-CH 20,3 (C—15) , 20, 4 ÍC -14), 33,0 (C -9) 9 41, 8 <C-8), 43,7 ÍC- 12) 5 44, 4 (C—4) , 56, 9 ÍC -10), 61,2 ÍC -11 >» 66 »4 (C-16) » 69 ,9 (C -6) j 70 ,7 ÍC-7) » 71, 6 ÍC -13) , 76,4 (C -5) 9 122,3 <C-2' ), 143,1 ÍC “2 '), 147,3 ÍC-3 • * 161,0 ÍC-3) 3 171 ,5 i (C -5' >» 183, 5 ÍC -1); m/ 2 (E- I.> . 457 + m » 457. 1595. ^21^31^6¾ re<3uere £1» 457.1593). <KBr> 3428, 2970» 2879,· 1642, 1605,
Exemplo 24 2-(Fiperidin--l~il) tiazol-5-il3~l-(normon-2-ilIcetona a) 2-(Piperidin~i-il ? tiazole
Cloroacetaldeido (45% p/p em água) <0,92 g, 5,25 mmal) em etanol (22 ml) foi adicionado gota a gota durante 10 minutos a l-piperidinetiocarboxamida (0,91 g, 6,3 mmal) em etanol (11 ml).
Após refluxo durante 2 horas, adicionou-se água gelada (55 ml), seguindo-se adição de amónia gota a gota Í18M) até se verificar que a mistura era básica. A extracção com éter dietílico, evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por croma-tografia luminosa usando acetato de etilo/hexano (0-307.) como eluente deram origem ao composto do título (0,43 g, 49%); 6^ ÍCDC13) 1,67 (6H, m, b-H4 e c-H2), 3,48 (4H, m, a-H4>, 6,51 Í1H, d, J 3,6Hz, 5Ή), 7,19 UH, d, 0.3,6Hz, 4'-H). b> E5-(Piperidin~l~il)tiazol-5-il3-l-(norfflon-2-il )cetona n-Butillítio í 1 ,6M em hexano) (1,5 ml, 2,40 mmol) foi adicionado gota a gota a 2-piperidin—1-il tiazole (0,40 g, 2,4 mmol) em THF (7 ml) mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de -65*8. Após i hora a -7©°C N-metoxi-N-metil-6,7,13-0-trisítri-metilsilil)monamida (@,98 g, 1,60 mmol) em THF <8 ml) foi adicionada gota a gota, mantendo-se a temperatura abaixo de ~65°C. Após l, 5 horas a ~7@°C adicionou-se ácido acético í@,22 g>, seguindo--se água (25 ml). A extracçSo com éter dietílico, secagem (MgSO^), evaporação até â secura sob pressão reduzida e purificação parcial por cromatografia luminosa usando acetato de etilo/hexano (15-50%) como eluente deram origem a C2-Ípiperidin-l-il)tiazol-5-113-1-(6,7,13-0-tris-trimetilsililnormon-2-il)cetona (0,251 g) sob a forma de uma espuma castanho claro. A cetona impura atrás referida (0,251 g, <@,3 mmol) e ácido clorídrico (@,4M) (8 ml,
TT 3,1 x 10 ^mmol) em THF (24 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 2 minutos. Adicionou-se solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio (12 ml). A extracção com éter dietílico, secagem (HgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatograf ia luminosa usando 0-10% de metanol em diclorometano como eluente deram origem ao composto do título (@,1@7 g, 13%) sob a forma de uma espuma cremosa; nu (KBr) 3423, 2937, 2861, 1640, 1594, 1523, 1051cít. ; * (EtDH) 356nm (€ 24.935); (CB-.OD) 0,93 (3H, d, J 7,1Hz, 17-h'), 1,22 <3H, d, J 6,4Hz, 14-H^), 1,34-1,46 (1H, m, 12-H), 1,63-1,72 (8H, m, 9-H2, b-H4 e c-H2>, 1,90-2,04 (1H, m, 8-H), 2,20 (3H, s, 15- H7), 2,31 (1H, dd, J 14,3 e 9,5Hz, 4-H), 2,67-2,85 (3H, m, 4, "W* 10, e 11-H), 3,40 (1H, dd, J 8,9 e 3,0Hz, 6-H), 3,54-3,66 (5H, m, 16- H e a-H4>, 3,73-3,92 (4H, m, 5,7,13 e 16-H), 6,67 (1H, s, 2-H), 7,94 (1H, s, 4'-H), CCDCl^), 12,3 (C-17), 2@,1 (C-15), 20,3 (C-14), 24,9 (C-c), 26,2 (C-b), 33,0 (C-9), 41,8 (C-8), 43,8 ÍC-12), 44,2 (C—4), 50,8 ÍC-a), 56,9 (C-10), 61,3 ÍC-11), 66,4 (c~ 16), 70,0 <C-6>, 70,0 (C—7), 71,6 (C-13), 76,4 (C-5), 122,4 (C-2), 131,7 (C-5'), 148,7 ÍC-4'), 156,9 (C-3), 176,5 (C-2'>, 184,4 (C-l); m/z (E.I.) 494 <M*, 3%), 195 (1007.)5 (Encontrados* ϋ+', 494.2470. C25H38N2°4S rebuere Eis 494.2451).
Exemolo 25 (Igptiazol~5-il)-l-(normon—2-il)cetona a) (Isotiazol-5-il)-l-(6,7.13-0-tris-trimetilsilil)-norfflon-2-il)cetona n-Butillítio (1,6M em hexano) (1,00 ml, 1,60 mmol) foi adicionado gota a gota a isotiazole (0,12 g, 1,5 mmol) em THF (4 ml) mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de -65°C. Após 15 minutos a -70°C, 6,7,13-0-trisCtrimetilsilil)monaldeido (0,54 g, 1,0 mmol) em THF (4 ml) foi adicionado gota a gota, mantendo-se a temperatura abaixo de -ó5°C. Após 30 minutos a -70°C adicionou-se ácido acético (0,10 g), seguindo-se água <20 ml). A extracção com éter dietílico, secagem <í1gS04), evaporação até á secura sob purificação reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando acetato de etilo/hexano (0-307.) como eluente deram origem a álcoois diastereoméricos <0,36 g, 38%) sob a forma de um óleo amarelo; (CBCl^) 0,09-0,17 (27H, m, 9 x SiCH^), 0,90 (3H, d, J 7,0Hz, 17-H3), 1,20 Í3H, d, J 6,3Hz, 14-H3), 1,30-1,41 (2H, m, 8 e 12- -H), : 1,! 56 (2H T ^9 9-H^), 1 L,80 (4H, m, 15-H, e OH), O 1 ,96-: 2,05 í 1H, dd, j 14 ,0 «a ,8Hz, 4- -H), 2,49 (1H, d, J 16, 7Hz 5 4 ~H), 2. ,63- -2,73 ( 2H, m, Í0 e 11—H), 3,39 (1H, dd, J 8,7 e 2, 1Hz » 6 -H), 3, ,56 (1H, d , i 11 ?4Hz , 16—H), 3,7- 3,93 (4H, m, 5,7,1 3 e 16- -H), 5S ,54 (1H, d 3,1 5Hz? 2-H>, 5, ,85 (1H, d , J 8,5Hz, l-H) , 7 ,6 (1H, s. , 4' -H), 8 ,38 Í1H, S, 3'-H), . Dióxido de manganésio <1, 00 g rr 9 ^ equivalentes em peso) e benzeno (15 ml) foram adicionados aos álcoois atrás referidos (0,36 g, 0,57 mmol) è a mistura da reacçãD foi aquecido até refluxo em condições Dean and Stark durante 30 minutos, Os sólidos foram removidos por filtração e lavados com dioxano. Os filtrados foram combinados e evaporados até à secura sob pressão reduzida. A purificação por cromatogra-fia luminosa usando acetato de etilo/hexano (0-307.) como eluente deu origem ao composto do título (0,02 g, 5%) sob a forma de uma espuma branca; (CDCl^.) 0,09-0,19 (27H, m, 9 x SiCH^>, 0,90 <3H, d, J 7,0Hz, 17—Hj), 1,20 Í3H, d, J è,3Hz, 14-H3>, 1,33-1,43 Í1H, m, 12—H), 1,59 Í1H, m, 8-H), 1,78-1,85 (2H, m, 9-H0>, 2,10
Am <1H, dd, J 14,6 e 10,2Hz, 4-H), 2,30 (3H, s, 15-H3>, 2,59-2,71 (3H, m, 4,10 e 11-H), 3,40 (1H, dd, J 9,0 e 2,4Hz, OH), 3,56 (1H, d, 0 11,3Hz, 16-H), 3,77-3,95 <4H, ro, 5,7,13 e 16-H), 6,66 Í1H, s, 2-H), 7,65 Í1H, d, J 1,7Hz, 4'-H>, 18,56 (ΪΗ, d, 0 1,7Hz, 3’—H). b) (Isatiazol-5-il)—l-Cnormon—2-il)cetona A cetona atrás referida (18,3 mg, 0,03 mmol) e ácido clorídrico (0,411) (1,5 ml, 0,5 mmol) em THF <7,5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 2 minutos. Adicionou-se então solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio. A extracção com acetato de etilo, secagem (MgS04>, evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando Θ-1Θ% de metanol em diclorometano coroo eluente deram origem ao composto do titulo (11,0 mg, 92%) sob a forma de uma espuma branca; (CD^OD) 0,93 (3H, d, 0.7,1Hz, 17-Rj), 1,19 (3H, d, J 6,4Hz, 14-H3>, 1,35-1,45 (1H, m, 12-H), 1,64-1,74 (2H, m, 9-H7), 1,91-2,01 (1H, m, 8-H), 2,30 Í3H, s, 15-H3>, 2,35 (1H, m, 5,7,13 e 16-H), 6,B3 (1H, dd, J 14,3 e 9,6Hz, 4-H), 2,70 Í1H, dd, J 7,6 e 2,2Hz, 4-H), 2,80 (2H, m, 10 e 11-H), 3,40 <1H, dd, J 12,1 e 3,1Hz, Ó-H), 3,60 (1H, d, 0 11,2Hz, 16-H), 3,73-3,95 (4H, s, 2—Η), 3'“Η). 7,84 Í1H, d, J 1,8Hz, 4'-H>, 8,6©UÍH, d, J 1,7Hz,
Exemplo 26 E2~(HidroKÍmetil >tien-5-il3-l-(nQrmon~2-il )cetona
Broma (©,51 ml, 1© mmal) fai adicionado gota a gota a 2-tiofene metanol (1,14 g, 1® mmol) em ácido acético (3© ml). Após agitação durante 3® minutos com arrefecimento eficiente, foi adicionada água (3© ml). A extracção com éter dietílico, secagem (MgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando acetato de etilo/hexano (10-30%) como eluente deu origem a 2-bromo-5-hidroKi-metiltiofeno (0,547 g, 2,8 mmol, 28%) sob a forma de um óleo castanho; (CDC1-.) 1,70 Í1H, s, OH), 4,75 (2H, s, 0Ho), 6,7ó Í1H, d, J 3,8Jz, 4'-H), ó,90 (1H, d, J 3,8Hz, 3'-H). Este foi misturado com éter dietílico (10 ml) e tratado com trietilamina (0,8 ml, 5,6 mmol) e clorotrimetilsilano í&,5 ml, 4,2 mmol). Após i© minutos adicionou-se uma quantidade catalítica de 4-N.N-dimetilaminopiri-dina. Após 45 minutos â temperatura ambiente a reacção foi diluida com éter dietílico, filtrada e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi misturado com hexano e refiltrado. A evaporação do filtrado deu origem ao requerido álcool protegida; nu # ÍCHC1-,) 296©, 2937, 2865, 1607, 146©, 145©, 1382, 1258, 1175, 1©72, 873, -1 851cm . rjHButillítio <1,6M em hexano) (1,5 ml, 2,37 mmol) foi adicionada gota a gota a este material em THF (6,5 ml) mantendo--se entretanto a temperatura abaixo de -65°C. Após 5 minutos a •“7©°C, N-metoxi-Nmetil~6,7,13-0-tris(trimetilsilil)monamida í©,95 g, 1,58 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de ~65°C. Após 1,5 horas a -7©°C adicionou--se ácido acético (©,21 g), seguindo-se água <25 ml). A extracção com éter dietílico, secagem <MgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação parcial por cromatografia luminosa usando acetato de etilo/hexano <10-30%) como eluente deram origem à cetona protegida com tetra-metilsililo sob a forma de um óleo castanho <0,277 g, 0,38 mmol). O material impuro atrás referido e ácido clorídrico <β,4Μ) <4,75 ml, 1,9 mmol) em THF <24 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 2 minutos. Adicionou-se solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio <12 ml). A extracção com éter dietílico, secagem <MgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 0-10% de metanol em diclorometano como eluente deram origem ao composto do título <97,ó mg, 58%) sob a forma de uma espuma branca; numaí, <KBr> 3421, 2969, 2877, 1639, 1602, 1257, 1049em”1s * „ ÍEtDH) 3ôé„5nm 16.691); <CD,QD> 0,94 <3H, d, J 7,0Hz, 17-Kj), 1,20 <3H, d, J 6,5Hz, 14-Hj), 1,35-1,45 <1H, m, 12-H), 1,64-1^73 <2H, m, 9-H2), 1,90-1,98 <IH, m, 8-H), 2,22 <3H, s, í5—H3), 2,31 <1H, dd, J 14,4 e 9,6Hz, 4-H), 2,67-2,84 <3H, m, 4,10 e il-H), 3,39 Í1H, dd, J 9,0 e 3,1Hz, 6-H), 3,60 <1H, d, J 10,7Hz, 16-H), 3,74-3,94 <4H, m, 5,7,13 e 16-H), 6,82 (1H, s, 2-H), 7,06 <1H, d, J 3,8Hz, 7,72 <1H, d, J 3,8Hz, 4· -H); <08300), 12,5 <C-Í7), 20,5 <C-15), 20,6 (014), 33,2 <C-9), 42,0 <C-8>, 44,0 <C-12), 44,6 (C-4), 57,1 ÍC-10), 60,6 <C-CK-y) , 61,5 <0-11> , 66,7 (C-ló), 70,2 <C-6) , 71,0 (0-7), 71,9 <C~13), 76,6 (C-5), 122,0 ÍC-2), 126,7 <0-3' ou 4'), 133,4 (C-3* ou 4'), 147,0 <C-2'ou 5'), 158,3 <C-2'ou 5'), 159,7 <C-3), 185,7 <C—1)5 m/z (Ε.Ϊ.) 441 <M+, 16%), 141 (100%); íEncontradoss , 440.1841. C22H3207S requere Μ, 440.1B69).
Exemplo 27 (2--Formiltien-5-il)-l—(normon-2-il)cetona E2-(Hidroximetil)tien-5-il3-1-(6,7,13-0~trismetilsilil-normon-2-il)cetona foi obtida como um dos principais produtos (23%) a partir da reacção de N-metoxi-N-metil—6,7,13-0-trisítri— metilsxlil)monamida e de 2-broma-5~metilhidraxitiofeno protegido com 2-bromo~5-metilhidrox.itiofeno (ver Exemplo 26). Dióxido de manganésio (1,40 g, e equivalentes em peso) e THF <40 ml) foram adicionados a este material impuro (1,02 g, aproximadamente 1 mmol) e a mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Os sólidos foram removidos por filtração e lavados com THF. Os filtrados foram combinados e evaporados até à secura sob pressão reduzida. Purificação parcial por cromatogra-fia luminosa usando acetato de etilo/hexano (0-30¾) como eluente deu origem a (2-formil txen-5-il)-1-(6,7,13-0-tris—trimetilsilil-narman-2-il)cetana (93,8 mg, 14¾) sob a forma de uma espuma incolor. A cetona impura atrás referida (46,6 mg, 0,071 mmol) e ácido clorídrico (0,4H) (3 ml, 1,2 mmol) em THF <15 ml) foram agitados â temperatura ambiente durante 2 minutos. Foi adicionada solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio (7,5 ml). A extracção com éter dietilico, secagem (MgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 0-10¾ de metanol em diclorometano como eluente deram origem ao composto do titulo (2ΘΘ mg, 64%) sob a forma de uma espuma incolor; nu_, (KBr) 3446, 2969, 2924, 1673, 1645, 16Θ5, 1245, 1207, 1Θ50οη ; * <CH,CN) 31©nm (€ 19.275); &. CCD-.OD) 0,94 (3H, d, J 7,1Hz, 17-H3>, 1,20 (3H, d, 3 6,4Hz, 14-H^), 1,31-1,47 (1H, m, 12-H), 1,65-1,75 Í2H, m, 9-H„), 1,90-
v» * JL -2,04 (1H, m, 8—H), 2,20 (3-hemiacetal-H, 15-Hj), 2,28 (3-aldei-do-H, s, 15-H^), 2,31-2,43 <1H, dd, J 14,3 e 9,6Hz, 4-H), 2,64--2,71 (1H, dd, 3 7,6 e 2,2 Hz, 4-H), 2,75-2,84 (2H, m, 10 e 11-Η), 3,41 Í1H, dd, J 9,0 e 3,1Hz, 6~H), 3,62 Í1H, d, J íi,6Hz, ló-H), 3,73-3,92 (4H, m, 5,7,13 e Í6~H), 5,71 El-hemiacetal-H, s, CH(ODHOCD3>3, 6,84 <1-hemiacetai-H, s, 2-H), 6,90 (1-aldeido-H, s, 2~H9, 17,13 (1-hemiacetal-H, d, J 3,9Hz, 3'-H), 7,70 íl-bemi- acetal-H, d, J 3,9Hz, 4'~H>, 7,90 í2-aldeido-H, m, 3'e 4'-H), 9,94 (1-aldeido, s, CHQ); m/z (E.I.) 438 ÍM*, 0,57.), 139 (100%)? <Encontradoss M+, 433,1706. C^H^O^S requere M, 433.1712). — 22 30 /
Exemplo 28 E2-(Fipeririin-Í-il)-pirimldin-5-il3-1-(6,7,13-Q-trisroetilsililnormQn-2-il)cetona n-Butillítio (l,6tt em hexano) (3,47 ml, 5,53 mmol) foi adicionada gota a gota a 5--Bromo-2-<piperidin-l-il )pirimidina <1,34 g, 5,53 mmol) em THF <80 ml) mantendo a temperatura abaixo de -85°C. Após 1 hora a -85°C adicionou-se tricloreto de cér io <1,36 g, 5,53 mmol). Após 1 hora a -85°C N-metoxi-N—metil-6,7,13--0-tris(trimetilsilil)monamida (3,60 g, 6,00 mmol) em THF <20 ml) foi adicionada gota a gota mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de -85°C. Após 3 horas a —85°C adicionou—se ácido acético (0,32 ml) seguindo-se água (200 ml). A extracção com com acetato de etilo, secagem (Na^SO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando hexa-no/acetata de etilo íósl) cama eluente deram origem ao composto do título (1,00 g, 48%) sob a forma de um óleo incolor; (todos os detalhes espectroscópicos foram idênticos aos do Exemplo 11a). b) C2-(Piperidin~l-il)-pirimidin-5-il3-l-(normon-2-il)cetona
Tal como para o Exemplo iíb usando a cetona atrás referida (0,99 g) dando α composto do título (0,51 g, 74%) sob a forma de uma espuma amarela; (todos os dados espectroscópicos foram idênticos aos do Exemplo ilb).
Exemplo 29 (2-Pimetilaminooirimidin~5-il )-l-(normon--2-il ?cetona a) (2-DimetilaminaDirimidin~5--il)-l-(normon-2-ii)cetona n~butil litio (1,6H em hexano) (2,81 ml, 4,50 mmol) foi adicionada gota a gota a 5-bramo-2-dimetilaminopirimidina (O,91 g, 4,50 mmol) em THF (30 ml) a -85°C, Após i hora a -85 *C adicio-nou-se triclareto de cério (1,68 g, 4,50 mmol). Após 1 hora a ~75*C N-metoxi-N~metil~6,7,13-Q-trisítrimetilsilil)monamida (1,36 g, 2,25 mmol) foi adicionada gota a gota a -85°C. Após 3 horas a ~85°C adicionou-se ácido acético (0,26 ml) e em seguida água <50 ml). A extracção com acetato de etilo, secagem (Na^SO^), evaporação até k secura sob pressão reduzida e purificação por cromato-grafia luminosa usando hexano/acetato de etilo (4:1) como eluente deram origem á cetona protegida impura (1,13 g, 76%) sob a forma de um óleo incolor. 0 óleo foi dissolvida em THF (57 ml) e ácido clorídrico (0,4N) (11,3 ml) e a solução foi agitada à. temperatura ambiente durante 2 minutos. Adicionou-se então solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio (12 ml). A extracção com acetato de etilo, secagem (Na2S0^>, evaporação até è secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 10% de metanol em diclorometano como eluente deram origem ao composto do título (0,56 g, 74%) sob a forma de uma espuma branca; (todos os dados espectroscópicos foram idênticas aos do Exemplo 8b). -91-
Exemplo 30 (2-Dimetilaminopirid-5-il)-1-(normon-2-il)cetona a) (2-Dimetilaminopirld-5-il)-l-( 6 f6.13-0-tristri-metil-sililfnormon-2-il)cetona n-Butillítio (1,6M em hexano) (6,25 ml, 10,00 mmol) foi adicionado gota a gota a 5-bromo-2-dimetilaminopiridina (2,01 g, 10,00 mmol) em THF (80 ml) a -85°C. Após 1 hora a -85°C adicionou-se tricloreto de cério (2,47 g, 10,00 mmol). Após 1 hora a -85°C H~roetoxi-M-metil-6,7,l3-0-tris(trimetilsilil)monami-da (3,00 g, 4,97 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada gota a gota a -85°c. Após 3 horas a -85eC adicionou-se ácido acético (0,57 ml) e em seguida água (100 ml). A extracção com acetato de etilo, secagem (Na2SC>4), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando Hexano/acetato de etilo (3:1) como eluente deram origem ao composto do título (2,69 g, 66%) sob a forma de um óleo amarelo claro; (todos os dados espectroscópicos foram idênticos aos do Exemplo 12a). b) f 2-Dimetilaminopirid-5-il)-1-(normon-2-il)cetona A cetona atrás referida (2,69 g, 3,30 mmol) em THF (190 ml) foi tratada com ácido clorídrico (0,4E) (37,5 ml) à temperatura ambiente durante 2 minutos. Adicionou-se solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio (40 ml) e a solução foi extraída com acetato de etilo. A secagem (Na^C^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 10% de metanol em diclorometano como eluente deram origem ao composto do título (1,65 g, 91%) sob a forma de uma espuma amarelo claro; (todos os dados espectroscópicos foram idênticos aos do Exemplo 12b).
Exemplo 31 (Pirrol-3-il)--1-(normon-2-il)cetona a) (l~TriisQprooiisililpirrol-3-il)~i-(6.7,í5-0~ tristtrimetilsiliinormon-2-il)cetona
t-Butillítio U,7M ent pentano) <6,57 ml, 10,52 mmol) foi adicionado gota a gota a 3—bromo-i-triisopropilsililpirrole <1,54 g, 5,26 mmol) em THF <25 ml) a -78°C. Após 1 hora a -78°C — metoxi ÍLffletifηf13-o-trisítrimetiIsi1i1)monamida <1,80 g, 3,00 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada gota a gota a -75*0. Após 3 horas a -75°C adicionou-se ácido acético <0,36 ml) e em seguida água <60 ml). A extracção com acetato de etilo, secagem (NgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purifica-ção por cromatografia luminosa usando henano/acetato de etilo <8:1) como eluente deram origem ao composto do título (1,42 g, èt2Y.) sob a forma de um óleo incolor; S (CB^OD) 0,10-0,18 (27H, Π 0> m, 9 ;< SiCH..), 0,90 (3H, d, J 7,1Hz, 17-H,), 1,10 C18H, m, 3 κ
CH<CH^)23, 1,20 Í3H, d, J 6,3Hz, 14-H3), 1,37-1,70 C6H, m, 12-H, 9~H0 e 3 κ CH(CH3)03, 1,73-1,90 <1H, m, 8-H), 2,09 Í1H, dd, J 14,6 e 9,2Hz, 4-H),~2,23 <3H, s, 15-H3>, 2,59 <1H, d, J 14,6Hz, 4-H), 2,63-2,71 <2H, m, 10 e 11-H), 3,41 <1H, dd, J 8,9 e 2,4Hz, 6-H), 3,54 (1H, d, J il,3Hz, 16-H), 3,80-3,94 <4H, m, 5,7,13 e 16-H), 6,59 Í1H, s, 2-H), 6,70-6,75 Í2H, m, 2 κ pirrole-H), 7,37-7,4Θ < 1H, m, pirroie-H) *, ffi/z (E.I.) 765 CM+, 5*/.), 73 <1007.); (Encontrados: M+, 765.4637. C^H^NO^Si^ requere M, 765.4672). b) <Pirrol-5-il)-í-(normon-2-ilicetona A cetona atrás referida (0,47 g, 0,61 mmol) em THF <19 ml) foi tratada com ácido clorídrico (0,4N) <3,70 ml) è
temperatura ambiente durante 2 minutos. Adicianou-se solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio, a solução foi extraída com acetato de etilo, as fracções orgânicas combinadas foram secas ÍMgSQ^) e evaporadas até è secura sob pressão reduzida para dar origem è cetona pirrol-3-ilo protegida em N. THF <10 ml) e fluoreto trihidrato de tetrabutilamónio (0,21 g, 0,67 mmol) foram adicionados e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 10% de metanol ^ em diclorometano como eluente deram o composto do titulo <0,22 g, ™ 92%) sob a forma de uma espuma branca; n'_i (KBr) 3400, 2968, 2931, 1643, 1595, ISOlcm ; 3t <Et0H) 293nm (ressalto) <€m 7.630) e 259,5 <€ 12.597); ÍCBC1,) 0,94 <3H, d, J 7,0Hz, 17-H^), 1,22 <3H, d, J 6,3Hz, 14-H^), 1,33-1,50 <1H, m, 12-H), l, 65-1,78 <2H, m, 9-H2>, 1,93-2,06 <1H, m, 8-H), 2,21 <3H, s, 15-H^), 2,31 <1H, dd, J 14,6 e 9,3Hz, 4-H), 2,67-2,85 <3H, m, 4,10 e 11-H), 3,41 <1H, dd, J 9,0 e 3,0Hz, 6-H), 3,60 (1H, d, J 11,4Hz, 16-H)» 3,75-3,94 <4H, m, 5,7,13 e 16-H), 6,62-6,65 (2H, m, 2-H e pirrole-H), 6,72-6,78 (1H, m, pirrole-H), 7,44-7,48 <1H, m, pirrole—B)» 10,65 <ÍH, br.s, N—H); 5’^ (CDCl^/CD^/CD^-OD) 12,5 (C-17), 19,8 CC-15), 20,5 <c-14), 31,6 (C-9), 39,7 <C-8), 42,6 <C-12), 42,8 <C-4), 55,8 (0-10), 60,9 (C-il), 65,3 <C-16), 68,5 <C-6), 7Ô,3 <C-7), 70,9 ÍC-13), 75,1 ÍC-5), 108,4 CC-4'), 119,6 9 <C-2’ou 5'), 123,9 (C-2), 124,2 <C-2'ou 5'), 127,2 <0-3'), 153,6 <C-3), 188,2 (C-i); m/z <E.I.) 393 <M+, 5%), 94 <100%); (Encon trados: M+, 393.2166. C^H^NO^ requere M, 393.2151). 94
Exemnlo 32 5-Bromo—(tien—2-il)--1--(normon-2-i I )cetona a) 5-Bromp-(tien-2-i1)-1-(6.7,i3-0-tris-trimetii-sililnormon-Z-iDcetona
n-Butillítio (1,6M em hexano) (5,0® ml, 8,0® mmol) foi adicionada gota a gota a 2-bromotiofeno <1,22 g, 7,5© mmol) em THF (2® ml) mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de -65*0. Após 15 minutos a -70°C N-metoxi-N-metil-6,7,13-0-tris<trimetil silil)monamida <3,0® g, 5,®0 mmol) em THF (25 ml) foi adicionada gota a gota mantendo-se a temperatura abaixo de -65°C» Após 3® minutos a 70*0, adicionou-se ácido acético í®,7® g) seguindo-se água (10® ml). A extracção com éter dietílico, secagem (MgSQ^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando éter dietílico em hexano <®-2®%) como eluente deram origem ao composto do título <©,ii g, 3%) como o produto menos importante {espuma branca). EVer Exemplo 21 quanto ao produto principa.13; SH (CDCL·,) 0,06 -0,17 (27H, 9 X SiCH^), Θ ,9© (3H, d. í 7, 1Hz 9 17-H3 ;), 1,2© (3H, d, í . à, ,3H !z. 14-H3), 1 ,34- -1,45 (1H, m, 1 2-H), 1,6© (2H , br. s, 9- h2), i ,75- 85 (1H, m, 8 -H) , 2,1© (1H , dd, J 15 ,4 e 11, 2Hz, 4—H) , 2,28 Í3H, I s? 15-H,), 2 ,58- -2,75 C3H, m. 1©, 11 e 4- •H>, 3,39 <1H, dd, J 9, ,0 e 2,4Hz, è-l 3,56 Í1H , d, J 11 ,4Hz, 16 -H), 3,77 -3,95 <4H. 1 5,17,13 e 16- -H), 6 ,63 (1H, s, 2-H), 7, ©6 < 1H, d, 1 4,©Hz, 4‘ -H), 7,42 <1H, d. J 4,1Hz, 3' -H) .
b) 5-Broroo-(tien-2-i1)-1-(normon-2-i1)ce tona A cetona atrás referida (®,11 g, ®,16 mmol) e ácido clorídrico <®,4M) (3,® ml, 1,2 x l©~3mol) em THF <15 ml) foram o agitados à temperatura ambiente durante 2 minutas. Adicionou-se então solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio (7,5 ml>. A extracção com éter dietílico, secagem ÍMgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando metanol em diclorometano (0—6%) como eluente deram origem ao composta do título (0,05 g, 58%) sob a forma de uma espuma branca? λ (EtOH) 308nm (€ 26.220)? £u (CDTGD) 0,95 <3HV d, 3 7,1Hz, 17-H3>, 1,20 (3H, d, J 6,4Hz, 14-H3>, 1,35-1,45 (1H, m, 12-H), 1,70 (2H, br.s, 9-H2>, 1,90-2,02 (1H, m, 8-H>, 2,25 (3H, s, 15-H-,), 2,33 QH, dd, J 14,3 e 9,6Hz, 4-H), 2,7€« Í1H, dd, J 7,5 e 2,1Hz, 4-H), 2,75-2,85 (2H, m, 1Φ e ll-H), 3,38 16-H) (1H, dd, 3 9,1 e 3„0Hz, Ó-H>, 3,60 (1H, d, J 11,5Hz, d, .+ f 3,76-3,93 (3H, m, 5,7,13 e 16-H), 6,78 (1H, s, 2-H), 7,21 Í1H, J 4,0Hz, 4'-H>, 7,61 (1H, d, 3 4,1Hz, 3'-H)p m/z (E.I.) 489 ÍMH 3%), 111 (100%)? (Encontrados; 488.0825. 6®®Γ requere 488.0868).
Exemolo 33 C2-(Metilsulfinil)tiazol-5—il3-l-(normon-2-il)cetona
Solução saturada aquosa de carbonato de sódio e hidrogénio (1,40 ml) foi adicionada a E2-(metilmercapto)tiazol-5-il3--l-ínormon-2-il)cetona (0,05 g, 0,10 mmol) em diclorometano (2,75 ml) à temperatura ambiente. Após arrefecimento até 0°C, adicionou-se ácido m-cloroperoxibenzoico (0,03 g, 0,15 mmol). Após 2,5 horas a ©°C, adicionou-se diclorometano (20 ml). A camada aquosa foi evaporada até à secura sob pressão reduzida e triturada exaustivamente com acetato de etilo e éter dietílico. A evaporação até è secura sob pressão reduzida das camadas orgânicas combinadas e purificação por cromatografia luminosa usando metanol em diclorometano \0-8%) como eluente, deram origem ao composto do tífr
e 9 36Hz, 4-H>, 11-H >, 3,06 (3H
* O SH ÍCD30D) 0,95 14~H3), 1,35-1, 1,90-2,02 (1H, 3,60 <1H, d, J U,5Hz, 16-H), 6,85 Í1H, 5, 2-H>, 8,57 Í1H, 3,72-3,92 (4H, m, 5,7,13 e 16-H) s, 4'-H>? m/z (D.C.I.) 474 (MH+ 27.), 91 (1007.).
Exemplo 34 E5-<Dimetilaminoiminometii)tlen—2-iI3—l~(normon—2—11 )cetona a) E5~(Dimetilaminoiminometil)tien-2-il3-1-(6,7,13-O-tris-trimetilsi1i1normon-2-i1)cetona 1,1,Ν,Ν-Dimetilhidrazina (0,42 g, 7,00 mmol) foi adicionada a 5-bromo 2-tiofene carboxalrieido (0,B8 g, 5,0@ mmol) em etanol (25 ml) á temperatura ambiente. Após 2 horas e evaporação até à secura sob pressão reduzida, a mistura da reacção foi purificada por cromatografia luminosa usando éter dietilico em hexano (5-207.) como eluente para dar origem a 2-bromo-5-dimetil--aminoiminometil tiofeno (0,67 g, 58%). n-Butillxtio (Í,6H em hexano) (1,0 ml, 1,50 mmol) foi adicionado gota a gota a 2-bromo--5-dimetilaminoiminometil tiofeno (0,37 g, 1,60 mmol) em THF (5 ml) mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de -85°C« Após 10 minutos a —90°C W-metoxi~N-metil-6,7,13-0-tris(trimetilsilil)mo-riamida (0,6 g, 1,00 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada gota a gota mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de -85°C» Após 1,75 horas, deixando a temperatura aumentar até “650C, adicionou--se ácido acético (0,13 g), seguindo-se água (15 ml). A extracçKo -97
cora éter dietílico, secagem (MgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando acetato de ©tilo em hexano U@—3©%> como eluente deram origem ao composto do titula <@,13 g, 18%) sob a forma de um óleo incolor; SH ÍCDC13) @,@9-0,18 (27H, m, 9 x SiCH^), @,9@ (3H, d, £ 7,1Hz, 17-H3), 1,2@ <3H, d, £ 6,3Hz, 14-Hj), 1,30-1,42 Í1H, m, 12-H), 1,56 <2H, br.s, 9-H2), 1,78-1,88 UH, m, 8-H), 2,13 <1H, dd, £ 14,6 e 10,5Hz, 4-H), 2,28 <3H, s, Í5-H^>, 2,59-2,72 <3H, m, 10,11 e 4—H>, 3,@4 E6H, s, 3,4@ Í1H, dd, £ 8,9 e 2,3Hz, 6-H), 3,55 (1H, d, £ 11,4Hz, Í6-H), 3,78-3,95 Í4H, m, 5,7,13 e 16-H), 6,70 UH, s, 2~H>, 7,03 UH, d, J 3,9Hz, 3'ou 4'-H), 7,57 (2H, d, £ 3,9Hz, 3'ou 4'-H e CH=N>. b) E5-<Dimetilaminoiminometil? tien-2-il3-l-<normon-2-iI)cetona
ft cetona atrás referida <@,13 g, @,18 mmol) e ácido clorídrico (@,4H) (3,0 ml, 1,2 κ 10 °ffiol> em THF <15 ml> foram agitados à temperatura ambiente durante 2 minutos, ftdicionou-se então solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio <7,5 ml), ft extracção com éter dietílico, secagem <figS04>, evaporação até á secura sob pressão reduzida e purificação par cromatografia luminosa usando metanol em diclorometano <@-8%) como eluente deram origem ao composto do título <73,4 mg, 85%) sob a forma de uma espuma amarela; nu <KBr> · maxt 3427, 2965, 2924, 2327, 1637, 1598, 1448, 1257, Í05@ciíi ? > M fllctX (EtOH) 399nm <€ 2@.871); S,. m · H <CD-.OD) @,93 (3H, d, £ 7,1Hz, «J1 17-H3), 1,20 <3H, d, £ 6,4Hz, 14—Η-^), 1,35-1,44 UH, m, 12-H) O , 1,68-1,75 Í3H, br.s, 9-H2), 1,94-2,02 <1H, m, 8-H), 2,24 <3H, s, 15-H3), 2 ,31 <1H, dd, £ 14,5 e 9,5Hz, 4-H), 2,69-2,84 <3H, m, 1@,11 e 4-H), 3,@@ C6H, s, N<CH-,)_3, 3,41 (1H, dd, £ 8,8 e 3,2Hz, 6-H), 3,6© UH, d, £ 10,8Hz, 16-H), 3,74-3,93 <4H, m, 5,7,13 e 16-H), 6,81 UH, s, 2—H), 7,@2 UH, D, £ 4,1Hz, 3'ou 4'-H>, 7,36 UH, s, CH=N>, 7,66 (1Η, D, J 4,0H2, 3'ou 4'-H) 5 m/z (E.I.) '480 ÍM**'., 207.), 181 (1007.); (Encontrados: H+, 480.2265. C^H^jNUtLS requere h, 24 ύο 2 o 480.2294).
Exemplo 35 2-Bromo-(DÍrid-5-il)-i-(normon-2-il)cetona a) 2-Broma~(girid-5~il)~l~(6.7,,15~Q~tris~trifflefcil-sililnormon-2~il)cetona nHBu.tillitio íl,6M em hexano) (3,75 ml, 6,00 mmol) foi adicionado gota a gota a 2,5 dibromopiridina (1,42 g, 6,0 mmol) em THF (16 ml) mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de ~85°C. Após 10 minutos a -9€*°C N-metoxi-N—meti1-6,7,13-0-trisítri-metilsilil)monamida (1,82 g, 3,00 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada gota a gota mantendo-se a temperatura abaixo de -85°C. Após 30 minutos deixando a temperatura aumentar até -70°C, adicionou-se ácido acético (0,56 g), seguindo-se água (60 ml). A extracção com éter dietílico, secagem ÍMgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando acetato de etilo em hexano (10-307.) como eluente deram origem ao composto do título (0,92 g, 447) sob a forma de uma espuma branca; Sj_j (CBCl^) 0,09-0,17 (27H, m, 9 x SiCH^), 0,90 <3H, d, J 7,0Hz , 17-H 3* 5 1,20 (3H, d, J. 6 ,3Hz, 14- H*), <w* 1, 30-1 L ,43 <1H, m, 1: 2-H) 1,58 <2H , br. s, 9-H,,), 1 ,76-1,86 <1H ’» «ij 8-H), 2,13 (1H, dd, 3 . 14,7 e 10,6Hz , 4-H), 2,23 (3H, s. 15- H3 2: ,60- -2,72 : (3H , m, 4 ,10 e 11 -H), 3 ,39 UH, dd , J 9,0 e 2, 4H !«y *“ 5 6- -H), 3,57 Í1H, d. J 11,3Hz , 16-H), 3,76-3,95 (4H, m, 5 ,7,1 3 e 16- -H) , 6,70 Í1H, 5» 2- H), 7, 57 (1H, d , ã 8,3Hz, 3'—H), 8 UH, dd. , J 8,3 e 2,5Hz, 4' -H>, 8 ,90 (1H, d, J 2,3Hz, 6'-H). b) 2-Bromo-< pirid-5-il)-i-{norfflon~2~il)cetona A cetona atrás referida (©,47 g, @,70 mmol) e ácido clorídrico (0,4«) <6,@ rol, 2,4 κ l©“3mQl) em THF <3@ ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 2 minutos. Foi então
adicionada solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio. A extracção com éter dietilico, secagem (MgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando metanol em diclorometano <@—8%) como eluente deram origem ao composto do título <0,322 g, 94%) sob a forroa de uma espuma branca? numat< <KBr) 3433, 2924, 1657, 1667, 1087cm 1 ? X (EtOH) 28©,5nm <€ 19.001)? Su <CD-,OD) @,93 <3H, d, J 7,1Hz, ma>í m no 17-H^), 1,21 Í3H, d, J 6,4Hz, 14-H,), 1,34-1,47 Í1H, m, 12-H), .Ji "· 1,66-1,76 <2H, m, 9-H^>, 1,91-2,03 <1H, m, 8-H), 2,24 (3H, s, 15-H^), 2,38 <1H, dd, J 14,2 e 9,6Hz, 4-H), 2,7@ <1H, dd, J 7,6 e 2,2Hz, 4-H), 2,73-2,83 <2H, m, 10 e U“H), 3,4@ <1H, dd, J 9,0 e 3,0Hz, ó-H), 3,60 <1H, d, l 11,1Hz, 16-H), 3,73-3,93 <4H, m, 5,7,13 e 16-H), 6,88 <1H, s, 2-H), 7,73 <1H, d, J 8,3Hz, 3'-H), 8,18 (1H, dd, J 8,3 e 2,5Hz, 4'-H), 8,86 Í1H, d, J 2,3Hz, 6'-H);
Sc <CD30D>, 12,3 ÍC-17), 20,3 (C-15), 2@,5 <C-14), 33,@ <C-9), 41,9 (C-8), 43,8 (C-12), 44,6 (C-4), 56,9 <C-1@>, 61,2 ÍC-ii), 66,4 <C—16), 70,@ <C—6), 7@y7 ÍC-7), 71,6 (C-13), 76,3 <C-5), 122,6 <C—2), 129,6 <C-3'), 135,2 ÍC-5'), 139,6 ÍC-4'>, 146,6 (C—2'), 151,1 <C—6'), 162,1 ÍC-3), 19@,@ <C-l)j m/z <E.I.) 484 <MH+, 22%), 43 <1@0%).
Exempla 36 (Firid-4-il )-1-(ηοΓ(ηοη-2~ΐ1 >cetona a) (Pirid-4-il )-1-(6,7., 13-Q-tris~trimetilsilil-normon-2-il)cetona i
Carbonata de sódio e hidrogénio foi adicionado a clorahidreto de 4-bromapiridina (θ,58 g, 3,0Θ mmal) em água (5 ml) até pH>7. A extracção com éter dietílico, secagem (MgSO^) e evaporação até à secura sob pressão reduzida deram origem a 4-bromopiridina (©,28 g, 59%) sob a forma de um óleo incolor. Este material (0,28 g, 1,77 mmol) em THF Í2 ml) foi adicionado gota a gota a n-butillitio (1,6M em hexano) (1,10 ml, 1,76 mmol) em THF (2 ml) mantendo-se entretanto a temperatura abaixo de -65°C. Após 15 minutos a -70 °C N-metoxi-N-ffletil-6,7,13-0-tris(tri-metilsilil>monamida (0,60 g, 1,00 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada gota a gota mantendo-se a temperatura abaixo de -65°C. Após 45 minutos a —70°C adicionou-se ácido acético (0,14 g) seguindo--se água (20 ml)« A extracção com éter dietilico, secagem (WgSG^), evaporação até á secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando éter dietílico em hexano (0-15%) coroo eluente deram origem ao composto do título (0,04 g, 4%) sob a forma de um óelo incolor; (CBCl^) 0,09-0,17 (27H, m, 9 x
SiCH-ç), 0,90 (3H, d, J 7,1Hz, 17-H^), 1,20 (3H, d, J 6,4Hz, 14- Ηχ), 1,37-1,47 (1H, m, 12-H), 1,70 Í2H, br.s, 9-H2), 1,92-2,02 <1H, m, 8-H), 2,10 (1H, dd, J 14,3 e 9,5Hz, 4-H), 2,28 (3H, s, 15- HT), 2,66 UH, d, J 7,6Hz, 4-H), 2,73-2,81 (2H, m, 10 e ll-H), ·-/ 3,41 (1H, dd, J 9,0 e 3,1Hz, 6-H), 3,59 (1H, d, 3 11,6Hz, 16-H>» 3,75-3,95 Í4H, m, 5,7,13 e 16-H), 6,89 C1H, s, 2-H), 7,85 <2H, dd, J 4,6 e 1,6Hz, 2'e Ò'-H), 8,72 C2H, dd, J 4,5 e 1,5Hz, 3' e 5' —H).
b) (Pirid-4-ilΊ-1-Γ normon-2-il)cetona A cetona atrás referida (0,04 g, 0,07 mmol) e ácido -3 clorídrico (0,4M) (3,0 ml, 1,2 x 10 mol) em THF (15 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 2 minutos. Adicionou-se então solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio (7,5 ml). A extracção com éter dietílico, secagem (MgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando metanol em diclorometano (0-6%) como eluente deram origem ao composto do título (0,02 g, 59%) sob a forma de uma espuma branca? nu (KBr) 3415, 2970, 2887, 1662, 1610,
~ IuciX 1412, 1243, 1056cm ? * v (EtOH) 272nm (e 22.752); (CD_OD) iuax iii ri ô 0,93 (3H, d, J 7,1Hz, 17-H3), 1,20 (3H, d, J 6,4Hz, 14-H3), l, 39-1,48 (1H, m, 12—H), 1,68-1,74 (2H, m, 9-H2), 1,96-2,03 (1H, m, 8-H), 2,29 (3H, S, 15-H3), 2,40 (1H, dd, J 14,3 e 9,5Hz, 4-H), 2,71 (1H, dd, J 7,6 e 2,2Hz, 4-H), 2,77 (2H, m, 10 e 11-H), 3,41 (1H, dd, J 9,0 e 3,1Hz, 6-H), 3,60 (1H, d, J 11,6Hz, 16-H), 3,76-3,95 (4H, m, 5,7,13 e 16-H), 6,93 (1H, S, 2-H), 7,85 (2H, dd, J 4,6 e 1,6H2, 2'e 6'-H), 8,73 (2H, dd, J. 4,6 e 1,6Hz, 3'e δ'-Η); m/z (E.I.) 405 (M+, 17%), 106 (100%)? Encontrados; M+, 405.2150. C H NO requere H, 405.2151.
Exemplo 37 Γ 2-(Piperidinil)pirimidin-5-il1-(l-norisomon-2-il)cetona a) Γ(2-PiperidinilΊpirimidin-5-il]-1-(6,7,13-0-tris-trimetilsilil-norisomon-2-il)cetona n-Butillítio (1,6M em hexano) (1,09 ml, 1,74 mmol) foi adicionado gota a gota a 5-bromo-2-piperidinil pirimidina (0,42
g, 1,74 mmol) em THF (10 ml) a -70°C« Após 45 minutos a -70°C adicionou-se a -70°C cloreto de cêrio (III) í®,43 g, 1,74 mmol).
Após 1 hora a -70C'C ó,7,13-0-trisítrimetilsilil)i5omonaldeido (0,ó3 g, l,iè mmol) em THF (5 ml) foi adicionado gota a gota
mantendo a temperatura abaixo de -è5°C. Após 2 horas a -70°C adicionou-se ácido acético (0,1 ml) e água (20 ml) e a solução foi extraída com acetato de etilo. A secagem (MgSO^) e evaporação até à secura sob pressão reduzida deram origem a álcoois diaste- reoméricos impuros. Os álcoois de óxido de manganésio (IV) (1,64 g, 18,9 mmol) em benzeno (40 ml) foram aquecidos até refluxo em condições Dean and Stark durante 3 horas. Os sólidos foram
removidos por filtração e lavados com dioxano e diclorometano. A evaporação dos filtrados até è secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando hexano/acetato de etilo como eleunte deram origem ao composto do titulo (0,52 g, «X) sob . forma de um áleo amarelo; «H (CD3OD) 0,03-0,16 (27H, m, 9 x SiCH3>, 0,90 (3H, d, 0.7,0Hz, 17-H^), i,19 (3H, d, 0 ó,3Hz, 14-H3), 1,15-1,40 UH, m, 12-H), 1,45-1,90 (9H, m, 9-H2, 8-H e ó x piperidinil—H), 2,05 Í3H, s, 15-H-j), 2,69-2,74 (2H, m, 10-H, 11—H), 2,76- 2,89 (2H, m, 4~H2), 3,45-3,51 (2H, m, Ó-H, ló-H>, 3,81-3,93 Í8H, m, 5-H, 7-H, 13-H, ló-H e 4 x piperidinil- -H), 6,68 (ÍH, s, 2-H), 8,82 (2H, s, 3'-H, 5'-H>5 m/z (E.I.) 7Θ5. (Μ*, 77.), 73 (100%) 5 EEncontrados! M+, 705.4010. C-^H.-JMJ.Si., — ' —' -30 o-3 3 o 3 requere Μ, 7Θ5.4025). b) C(2-Pioeridinil)oirimidin-5-ill-l-(norisomon-2-il)cetona
Acido clorídrico (©,4N> (4,2 ml) foi adicionada à cetona atrás referida (0,52 g, 0,14 mmol) em THF (22 ml) à temperatura ambiente. Após 2 minutos à temperatura ambiente adicionou-se solução saturada de solução de hidrogencarbonato de sódio (10 ml) e a solução foi então extraída com acetato de etilo. A secagem (MgSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e recristalização a partir de metanôí deram origem ao composto do titulo <0,27 g, 757.1 sob a forma de micro-agulhas nu <KBr> 3471? 2969, 2921, 2866, 1655, ma* —1 , 1017, 798, 784cm ; >ma}J ÍEtOH) ^27,5nm, brancas (p.f. 155-67)5 1591 1527, 125€»? 1215, (€ 24.607) m íCDC1—> 0,95 <3H, d, í 7,0Hz, 5 SH --—3 17-H3), 1,21 (2H, d, J ó,3Hz, 14-H^), 1,24-1,33 (1H, m, 12-H), 1,54-1,82 <8H, m, 6 x piperidinil-H e 9-R,), 2,00-2,06 Í1H, m, 8-H), 2,12 <3H, 5, 15-H^.), 2,40 Í1H, br.s, 13-OH), 2,66 (1H, dd, J 8,1 e 2,2, 11-H), 3,03 < 1H, dd, J 13,5 e 2,7 e 9,7Hz, 6-H), 3,64 <1H, U 7-H. 13-H- 16-H e 4 x 2, 69- 2,83 <3H, m , 10-H, 4 -H e 7- «r··» X O 4, 4Hz , 4-H) ? 3,50 <1H, ddd, J 3,1, O £. 9 d, J 11,5Hz , 16-H) , 3,72- 4, 02 <8H, m ^ piperidinil ~H), 5, 85 <1H, d , í 2,7Hz, e? 83 <2H, s ? 3' e 5'-H)$ (CDC1 3} 24 !>7 , 25,9, 27,7 (C—15), 31 »9 (C-9) 9 '"** <C -12 ), 45, 3, 56,0 ÍC-10, 61,4 ÍC- 11) 70 ?3 <C-7>, 71,3 <C—13), 76,3 ÍC- 5), ÍC-3), 159,7 <C-3'>, 161,6, 188,6 (C-l)s m/z (E.I.) 489 <M , 27.), 190 <100%); CEncontradoss M , 489.2832. ^0^^79^3^4 Ei» 489.28393.
Exemplo 38 2-Dimetilaminopirid—5—il—i-Cnorisomon—2-il )cetona a) 2-Dimetilaminopirid—5—il—1—<6,7«13—O—tris— trimetilsiIilnorisomon-2-il)cetona n-Butíllítio í1,6M em hexano) <1,14 ml, 1,82 mmol) foi adicionada gota a gota a 5-bromo~2~dimetilaminopiridina (0,37 g, 1,82 mmol) em THF <10 ml) a -70*C. Após 45 minutos a -70°C adicionou-se cloreto de cério <III> <0,45 g, 1,82 mmol) a -70°C. Após 1 hora a -70°C 6,7,13~0-tris<trimetilsilil)isomonaldeido -104-
(0,50 g, 0,92 mmol) em THF (5 ml) foi adiciãriãdo gota a gota mantendo a temperatura abaixo de -65°C. Após 2 horas a -70°C adicionou-se ácido acético (0,07 ml) e água (20 ml), sendo a solução extraida com acetato de etilo. A secagem ÍMgSO^), evaporação até à secura deram origem a álcoois diastereoméricos impuros. Os álcoois e óxido de manganésio (3,28 g, 37,8 mmol) em benzeno (25 ml) foram aquecidas até refluxo em condições Dean and Starfc: durante 1 hora. Os sólidos foram removidos por filtração e lavados com dioxano e diclorometano. A evaporação dos filtrados até è secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando acetato de etilo/hexano (1:3) deram origem ao composto do titulo (0,26 g, 437.) sob a forma de um óleo amarelo: (CD-OD) 0,10-0,15 Í27H, m, 9 x SiCH,), 0,39 (3H, d, J 7,iHz, 17-H3>, 1,20 (3H, d, J 6,3Hz, 14-H3), 1,31-1,41 (1H, m, 12-H), 1,52- 1,ó5 (2H, m, 9-H2>, 1,80-1,95 (1H, m, 8-H), 2,Θ4 (3H, s, 15-H3), 2,63-2,67 (2H, m, 10-H, 11-H), 2,76-2,85 Í2H, m, 4-H), 3,05-3,10 (1H, m, 4-H), 3,18 E6H, s, N(CH?>23, 3,42-3,51 (2H, m, 6-H, ló-H), 3,77-3,95 Í4H, m, 5-H, 7-H, 13-H, ló-H), 6,50 <1H, d, J 9,1Hz, 3'-H), 6,68 (1H, s, 2-H), 8,05 (1H, dd, J 9,1 e 2,0Hz, 4' —H), 8,77 (1H, d, J 2,0Hz, ό'-Η)? m/z (E.I.) 664 (M+, 17.), 175 (100%), b) 2-Diffletilafflinopirid-5-ii-l-(norisomon-2-il)cetona Ácido clorídrico (0,4N) (2,3 ml) foi adicionado á cetona atrás referida (0,25 g, 0,38 mmol) em THF (12 ml) à temperatura ambiente. Após 2 minutos à temperatura ambiente adicionou-se solução saturada de hidrogencarbonato de sódio (5
ml) e a solução foi então extraida com acetato de etilo. A secagem (iigSO^), evaporação até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 9% de metanol em diclorometano como eluente deram origem ao composto do título (0,122 g» 72%) sob a forma de uma espuma amarelas nu (KBr) max -105-
3400, 2968, 2951, 1643, 1595, 1501, 1431, 1374 * 1320 » 125@» 1050> Sllcm"*? λ (EtOH) 343,5nm í€m 25.214); í ÍCDC13> 0,95 <3H, d, J 7,0He, 17-H3>, 1,21 Í3H, d, J 6,2Hz, Í4-H3>» i?20-1»35 m* 12— H), 1,54-1,66 (1H, m, 9-H), 1,73-1586 (1H> «* 9-H), 1,98-2,06 (1H, m, 8-H>, 2,12 <3H, d, J 0,6Hz, 15-H^), 2,41 UH, br.s, 13— OH), 2,63-2,73 <2H, m, 4-H e 11-H), 2,79 <1H, ddd, J 6,3, 5,8 e 2,2Hz, 10-H), 2,86 UH, s, 7-OH), 3,02 UH, dd, J 4,6 e 13,4Hz, 4-H), 3,19 C6H, s, N(CH3>23, 3,52 <1H, dd, J 3,1 e 9,7Hz, 6-H), 3,64 UH, d, J 11,5Hz, 16-H), 3,72-3,88 (2H, m, 13-H, 5-H), 3,94 i UH, dd, J 2,4 e li,5Hz, 16'-H), 3,95-4,05 UH, ffi, 7-H), 6,10 UH, s, 6—OH), 6,51 UH, d, 0,9,1Hz, 3'-H); 6,81 UH, d, ã 0,6Hz, 2-H), 8,02 UH, dd, J 9,1 e 2,3Hz, 4'-H), 8,79 UH, d, J 2,3Hz, 6'-H >; Sc ÍCDC13) 12,8 ÍC-17), 20,7 ÍC-14), 27,6 (C--15), 31,9 CC-9), 36,9 (C-4), 38,2 CN-(£H3)23, 39,0 ÍC-S), 43,0 (C-12), 56,1 <C-10>, 61,6 ÍC-ll), 65,9 (C-16), 67,4 <C-6>, 70,4 <C~7>, 71,4 ÍC-13), 76,3 <C-5), 105,3 <C-4'>, 122,4 (02'>, 123,1 <C-2), 137,5 <0-3'>, 151,3 CC-6'), 157,0 <C-3>, 160,7 CC-5'), 190,1 <0-1); m/z (E.I.) 448 <M+, 3%); Encontrados: M+, 448.2571. C^^H^N^O^ requere Μ, 448.Ξ5733.
Exemplo 59
Fur-5-il-l-<norisamon-2-il)cetona 3-Bromofurano (0,27 g, 1,82 mmol) em THF <2 ml) foi adicionado gota a gota a n-butillítio U,6M em hexano) (1,14 g, 1,82 mmol) a ~7Φ°0. Após 6Φ minutos a -70°C 6,7,13-0-trisCtrime-tilsilil)isomonaldeido (0,50 g, 0,92 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado gota a gota mantendo-se a temperatura abaixo de -65°C. Após 1 hora a -70^0 adicionou-se ácida acético <0,07 ml) e água (20 ml) e a solução foi extraida com acetato de etilo. Secagem CMgSO^) e evaporação até á secura sob pressão reduzida deram
»
origem a álcoois diastereoméricos. Os álcoois e óxido de mangané-sio <IV) (3,28 g, 37,8 mmol) em benzeno <3© ml) foram aquecidos até refluxo em condições Dean and Stark durante 2 horas» Os sólidos foram removidos por filtração e lavados com dioxano e diclorometano» A evaporação dos filtrados até à secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando hexano/acetato de etilo (6:1) como eluente deram origem ao composto do titulo protegido crú (0,10 g, 16%) sob a forma de um óleo amarelo. Adicionou-se ácido clorídrico (0,4N) C1,0 ml) á cetona crua atrás referida em THF (5 ml> à temperatura ambiente. Após 2 minutos adicionou-se solução saturada de hidrogencarbonato de sódio {5 ml) e a solução foi extraída com acetato de etilo. A secagem íMgSG^l, evaporação até á secura sob pressão reduzida e purificação por cromatografia luminosa usando 7% de metanol em diclorometano como eluente deram origem ao composto da titula <0,030 g, 18¾) sob a forma de uma espuma incolor; nuroa>í <KBr> 3431, 2972, 2962, 1652, 1605, 1300, 1156, 1Θ43, 1873, 8Θ4, 739cm”*; * CEtOH) 269,5nm <€m 9.565); Au (CDC1-.) β,95 (3H, d, J 7,0Hz, 17-H^), 1,21 <3H, d, J 6,3Hz, 14-H^), 1,23-1,38 Í1H, m, 12-H), 1,55-1,85 <2H, m, 9-H2), 1,95-2,10 UH, m, 8-H), 2,11 (3H, s, 15-H^), 2,67 (1H, dd, OJ 2,1 e 8,1Hz, 11-H), 2,76- 2,85 Í3H, m, 4-H/7-0H e 10-H), 3,00 < 1H, dd, J 4,5 e 13,5Hz, 4-H), 3,48 <1H, dd, J 2,8 e 9,4Hz, 6-H), 3,64 Í1H, d, J 11,5Hz, 16-H), 3,72-3,88 <2H, m, 13-H, 5-H), 3,93 <1H, dd, J 2,5 e 11,5Hz, 16'—H), 3,95-4,05 Í1H, m, 7~H), 5,42 (1H, br.s, 6-OH), 6,58 <1H, s, 2-H), 6,79 (1H, d, J 1,4Hz, furil-H), 7,43-7,48 Í1H, m, furil-H), 8,07 (1H, s, furil-H); m/z (E.I.) 394 <11% 17.), 95 (100%); CEncontrados: M+, 394.1994. ^1^30^7 requere M, 394.19923.
Actividade Biológica
Os Exemplos foram testados quanto à actividade antibac-teriana contra uma gama de estirpes bacterianas importantes nas infecções humanas (H. influenzae Gl; B. catarrhalis 1502; Strp. pvooenes CN 10; Strep. pneumoniae PU7 e Staph. aureus Oxford) rium ensaio microbiológíco convencional, usando diluições seriadas num agar nutritiva com 5% de sangua de cavalo cor de chocolate, As CIMs foram determinadas após incubação durante IS horas a 37C'C sendo observados valores variando entre Θ,Θό e 32 pg ml”1,.

Claims (2)

  1. REIVINDICAOSES iâ. - Processo para a preparação de um composto da fórmula ÍI>: OH R1
    1 9 τ em que R é hidrogénio ε R*“ é ~COR° ou. R* é -COR"* e R^ é hidrogénio, “7 em que R"’ indica um grupo heteroarilo, e excluindo os compostos em que R“' compreende um anel fur-2-ilo, pirxd-2-ilo ou imidazal-2~ilo5 caracterizado por compreeriders (i) tratamento de um ácido da fórmula (III)s
    -109-
    t
    CHCOOH (III) » em que Z^, Z^ e 2’“' sSo iguais ou diferentes e cada um deles é hidrogénio ou um grupo protector hidroxilo, *ou um seu derivado activado, com um reagente organometálicoj <i.i) tratamento de um álcool alílico da fórmula <IX> s
    em que R'"5, Z*, Z"- e Z'"' são- tal como foram aqui anteriormente definidos, com um agente de oKidação que converte álcoois alíliças em cetonas não saturadas em α,ί$, ou íiii) tratamento de uma cetona da fórmula <KI>s
    (XI) 1 -> 3 em que Z , Z** e Z são tal como foram aqui anteriormente definidos, com um alquino terminal da fórmula (KII): HC=C-R3 <XII> em que R’~' é tal como foi aqui anteriormente definido. a fim de formar um intermediário que é tratado com trisítrifenilsililoxi)vanadato e trifenilsilanol; e em seguida, e se necessário, remoção de quaisquer grupos protec-tores de hidroxilo»
  2. 21. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte· risado por o composto da fórmula (I) ser um composto de (Ia): ι
    3 — 1 ϊ 1
    (Ia) em que R-i é tal como foi definido na reivindicação 1» 3ã„ - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por o composto da fórmula (ΙΪ ser um composto da fórmula < Ib) s
    Λ em que R" é tal como foi definido na reivindicação 1» 4ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindi- T cações 1 a 3 caracterizado por R'“' compreender um anel fur—3-ilo, -112- tienilo, pirralila, benzafuranila, benzdtiènilo, indolila, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, benzimidazolilo, oMadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazo-lilo, tiatriazolilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, quinolinilo, isoquinalinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo ou triazi- Π 3.10 . 5â. - Processo de acordo com a reivindicação 4 caracte-rizado por R° compreender um grupo tien-2-ilo, tien-3-ilo, fur-3-ilo, pirrol-3-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol--4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo ou quino-lin-3-ilo. 6§. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 caracterizado por R“' compreender um anel heteroarilo com 5 ou 6 membros tenda um heteroátomo azoto ou oxigénio, e em que Rw está ligada ao grupo carboniio cetona de -CGR0* por um átomo de carbono da anel que não seja adjacente ao referido heteroátomo do anel.
    7ã. - Processo de acordo com a reivindicação 6 caracte-rizado por o átomo de carbono do anel se encontrar localizado em β em relação ao heteroátomo do anel. 8ã, - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto seleccionado de entres (Fur-3-i1)-1-(normon-2-i1) cetona; íl-Metilpirazol-4-il)-l-(normon~2-il) cetona? í 4-Bromo-í-meti1triazol-5-i1)-1-(normon-2-i1) cetona ?
    (2-Metoxipirid~5-il)-i-(normon-2-il) cetoha^' Pirid-3-il-l-(nDrmon-2-il) cetona; ( 1-iietil triazol-5-il >-i-(narínan-2~xl) cetona; í2-HetoKipirimxdin-5~il>-i-ínormon-2-il> cetona; (2-Diroetilaminopirimidin-5-il)-l-ínormon-2-il) cetona; (2H1etxltiopirid-5-il)-1-(normon-2-il > cetona; (2-iletilsulf inxlpxrid-5-il)-1-(normon-2-il) cetona; C2-(Piperidin-l-il)pirimidin-5-il3-l-(norfflon-2-il) cetona; í2-DiínetilamÍnopirid-5-il)-l-(norinon-2“il> cetona; (l-Propilpira2ol-4-il)-i-(normon-2-il) cetona; (2-Acetilfur—4-il)-1-(normon-2-il) cetona; E2-(Morfolin~4-il>-pxrimidin-5-il3-i~(normon-2~il) cetona; C2-(l-Metilpipera2in-4-il>-pirimidin-5-il3-l-ínormon-2-il) cetona; C2-(5;,7-DimetOKxquinolin-3-il) 3-1-(normon-2-i 1) cetona; (l-Ciclohe>íxlpira2ol-4-il )-l-(normon-2-il) cetona; E2-(Piperidin~l-il)piridin-5-il3-l-(nornion-2-il> cetona; (Tien-3-xl)-1-(normon-2-il) cetana; (Tien-2-il>-1-(ηαπηοη-2~χ1> cetona; C5-Metoxi-(tien-2~xl)3-1-(ηοπηαη-2-l1) cetana; E2-(MetilfliercaptD)tiazol-5-il>-l-(normon-2“il) cetona; C2-(Pxperxdin-Í-xl)txazol-5-il3-i-(normon-2-il) cetana; (Isotiazol-5-il)-l-(norfflon-2-iI> cetona; C2-(Hidroximeti1)tien-5-i13-1-(norman-2-i1> cetana; (2-Formiltien—5-il)-Í-<normon—2-il) cetona; (Pirra1-3-i1)-1-(norman-2-il> cetona; E5-Bromo-(tien-2-ilí 3~l-(narmon-2-il) cetona; C2~(Metilsulfinil)tiazol-5-il3-l-(normon-2-il) cetona; CS-ÍBimetxlaminaiínxnametil) tien-2-il3-l-(normon-2-il > cetona; C2-Bromo(pirid-5-il)3-l-(nDrmon-2-il> cetona; (Pírid-4-il>-l-(nDrmon-2-il) cetona; C2-ÍPi.peridinil )pirimidxn-5-il3-l-(norisomon-2-xl) cetona; (2-Bi«ietilaminopxrid™5-il)-i-(nori5D{non-2-il) cetona; e (Ftir-3-xl )-1-(norxsomon-2-i 1) cetona
    9§. -· Processo para a preparação dé Um composto da fórmula (Ib) tal como foi definido na reivindicação 3 caracteri-zado por compreender a isomerização de um composto correspondente da fórmula (Ia) tal como foi definido na reivindicação 2 e por cada ou qualquer um dos seus grupos hidroxilo pode ser protegido facultativamente com um grupo protector de hidroxilo, e em seguida e se necessária, remoção de quaisquer grupos protectores de hidroxilo, ou vice versa. lOã» - Método para o tratamento de um animal humano ou não humano caracterisado por compreender a administração de um quantidade antifaacterianamente eficaz de 1,5 a 45 mg por kg do peso corporal de um composto tal como foi definido e preparada em qualquer uma das reivindicações la 9 a um animal humano ou não humano necessitado dessa terapêutica. 11§« - Método para o tratamento de um animal humano ou não humano caracterizado por compreender a administração de uma quantidade anti-micoplasmicamente eficaz de 1,5 a 45 mg por kg do peso corporal de um composto da fórmula <I> s
    O OH (I) -116- em que é hidrogénio b é -COR’"' ou R^- é -COR""* e R*" é hidrogénio, em que R° ê um grupo heteroarilo, a um ser humano ou nSo humano necessitado desse tratamento. Lisboa, 31 de Julho de 1991 \
    J. pereira da cruz Agente Oficial da Propriedade Industrial jyjA VtCTOR CORDON. 10 -A 3.° 1200 US60A
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