PT98346A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas biocidas contendo derivados ciclicos do acido tio-hidroxamico - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Millbank, london SW1P 3JP, Inglaterra, (inventor: lan Mi-chael Eastwood, residente na In glaterra), para- “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES EAR-MACEUTICAS BIOCIDAS CONTENDO DE-RI7AD0S CÍCLICOS DO ,lCID0 TIO--HIDROXlMICO".

DESCRIQJlO A presente invenção refere-se a composições que são adequadas como biocidas industriais.

Os biocidas industriais são úteis para evitar a contaminação industrial, em particular, a provocada por bacté rias e fungos. Os materiais que se podem utilizar como biocidas industriais possuem propriedades anti-microbianas e parti, cularmente possuem propriedades anti-fungos e anti-bacterias. Tais materiais são úteis na conservação de tintas, latex, aderu: sivos, peles, madeira, fluidos de processamento de metais e á gua de arrefecimento.

Tem sido descritos muitos compostos que possuem • actividade anti-microbiana e alguns destes compostos estão co - 1 -

mercialmente disponíveis e são utilizados como biocidas indus triais. Contudo, embora estes materiais possam proporcionar protecção adequada, permanece a necessidade de materiais que possuam características aperfeiçoadas.

Ho Pedido de Patente Europeu Publicação ne 249328 descreve-se que determinados compostos cíclicos possuem propriedades anti-microbianas úteis e podem ser utilizados como biocidas. Descobriu-se agora que quando utilizados com outros compostos possuindo actividades anti-microbianas pode obter--se um efeito benéfico.

De acordo com a presenta invenção proporciona-se uma composição que inclui A) pelo menos um composto da fórmula (I)

A

B H - GR

\ I \ 0 = S (I)

ou um seu sal ou complexo; e B) pelo menos um outro composto biologicamente activo que é (i) um agente que afecta a permeabilidade da membrana; (ii) úma isotiazolinona ou uma isotiazolotiona; ou (iii) um aldeído; em que A representa um átomo de azoto ou de carbono que pode ser subs tituido; B e D representam, independentemente, um átomo de oxigénio ou enxofre ou um átomo de azoto ou de carbono que podem ser substituídos; ou . A e/ou B e/ou B e/ou D podem representar parte de um sistema - 2 -

de anel; R representa hidrogénio, um grupo hidrocarhilo, um grupo hi-drocarbilo substituido, um grupo acilo, um grupo aoilo subs tituido ou um grupo -COOR^; e R representa um grupo hidrocarhilo desde que B e D hão sejam ambos enxofre ou ambos oxigénio.

As ligações entre os grupos A e B e entre os grupos B e D podem ser ligações simples ou duplas mas é de notar que pode existir apenas uma ligação dupla no anel. 0 grupo A e, facultativamente, um oh dois dos gru 2 2 pos B e D podem representar um grupo -C(R )0% um grupo -CR ; 2 2 ^2 um grupo 0=HR ; um grupo -RR ou um grupo -R=; em que R hepre senta um átomo de hidrogénio, um grupo hidrocarhilo, um grupo 2 hidrocarhilo substituído ou dois grupos R em conjunto com o átomo de carbono ou átomos de carbono ao qual estão ligados formam um anel.

Os grupos A, B e D podem formar parte de um outro sistema de anel mas, em geral, não mais que dois dos grupos A, B e D formam parte de um outro sistema de anel. 0 outro siste ma de anel é normalmente um sistema de anel de hidrocarboneto contendo 5 ou seis átomos de carbono, por exemplo, um ciclo-penteno, um ciclo-hexano, ciclo-hexeno, ciclo-hexadieno ou benzeno. 0 outro sistema de anel , se presente, contém normal mente um ou os dois dos grupos A e B. Se apenas o grupo Á faz parte de um sistema de anel este pode ser um anel ciclo-hexano do tipo

ch2 ch2 c ch2

ch2 ch2 - 3 -

em que o grupo A representa um átomo de carbono com as duas valências livres, que estão ligadas ao grupo -ROR- e B respec tivamente. Se A e B formam parte de um sistema de anel, o outro anel e então ligado ao sistema de anel azoletiona; por e-xemplo, como em 3-hidroxi-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2(3H2 -tiona.

Em muitos dos compostos utilizados nas composições biocidas da presente invenção, os grupos A, B e/ou 3) não fazem parte de um outro sistema de anel. Assim, se A, B e/ou I) representam um átomo de carbono ou um átomo de carbono substi tuido, podem ser, inter alia, um grupo -0H=, -C(QH^)=, -0(CgH^)=, -C(0gHçCl)=, -C(CH^)2 ou C=RH. E de notar que o grupo R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, 2 etilo, fenilo ou clorofenilo. 0 grupo R normalmente represen ta um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior isto é um grupo que contém até 5 átomos de carbono, um grupo arilo ou um grupo alquilo substituido ou um grupo arilo substituído. Se o grupo ΈΓ for um grupo substituido, cada substituinte é um grupo hidrocarbonoxi, um grupo hidrocarbonotio, um grupo acilo (isto é um hidrocarbonocarbonilo), um éster (isto é um aciloxi), um átomo de halogéneo, um grupo nitrilo ou um grupo hidroxi.

Os compostos preferidos são.aqueles em que os gru pos A e B são facultativamente átomos de carbono substituídos e os grupos D representam um átomo de enxofre ou um átomo de azoto facultativamente substituido. Os grupos A e B estão, de preferência ligados por uma ligação dupla como o grupo -GR = 2 2 * =0R , em que o grupo R pode ser igual ou diferente. E preferível que D represente um átomo de enxofre. 0 grupo R pode ser um átomo de hidrogénio, um gru po acilo tal como um grupo benzoílo ou aeetilo, ou um grupo aly eoxicarbonilo tal como o grupo etoxicarbonilo. Se o grupo R representar um grupo substituido o substituinte pode ser co- - 4 -

mo descrito para o grupo R ou pode ser um substituinte que contenha um outro sistema de anel de fórmula geral I, estando os dois sistemas de anel ligados através do grupo R, por exem pio, como no éster bis-glutarilo de fórmula:

OOOOHgOHgOHgOOO

CIL ϋ

S 0 componente A da composição pode ser um sal ou complexo do composto de fórmula geral I. 0 sal ou complexo pocb ser um que contenha qualquer metal. 0 metal pode ser um metal de transição, por exemplo, um metal de grupo VIII, IB ou IIB da Tabela Periódica. Tais metais incluem ferro, cobre e zinco, particularmente os metais no seu estado de valência máximo possível.

J

N

1 OH"

Todas as referências aqui à Tabela Periódica são a da Tabela Periódica de acordo com Meiídeleeff, como apresentado na. contra-capa interior de "General and Inorganic Chemis try" por J. R. Partingon, Segunda Edição publicada por MacMil lan and Co. Limited, London.

Por conveniência daqui em diante os compostos de fórmula geral I e os seus sais e complexos são referidos simplesmente como "Composto I".

Uma vasta gama. de compostos I podem ser utilizados como componente (A) nas composições da presente invenção. Os compostos I possuem actividade anti-microbiana contra uma vasta gama de microrganismos. - 5 -

Os compostos I que se podem utilizar nas composições da presente invenção incluem: 3-Mdroxi-4-metiltiazol-2 (3H )-tiona; 3-benzoíloxi-4-metiltiazo1-2(3H)-tiona; 3-hidroxi-4-feniltiazo1-2(3H)-tiona; 3-hidr oxi-4,5,6,7- tetra-hidro benzo tiazo 1- 2 ( 3H )- tiona; 3-acetoxi-4-metiltiazo1-2(3H)-tiona; o bis-éster glutarilo de 3-bidroxi-4-metiltiazol-2(3H)-tiona, 5.5- dimetil-l-Mdroxi-4-imino-3-fenilimidazolidina-2-tiona, l-Mdroxi-4-imino-3-fenil-2-tiono-l,3-diazaspiro/_4,5-7decano, 3- etoxicarboniloxi-4-metiltiazol-2(3H)-tiona, 4.5- dimetil-3-liidroxi tiazo 1-2 (3H)-tiona, 4.5- dimetil-3-acetoxitiazol-2(3H)-tiona, 4“etil-3-iiidroxi-5-metiltiazol-2(3H)-tiona, 4- etil-3-acetoxi-5-metiltiasol-2(3H)-tiona, 4- (4-c lor o f enil )-3-iiidroxitiazo 1- 2 ( 3H )-tiona, 3-bidroxi-5-metil-4-feniltiazol-2(3H)-tiona, 3- ac etoxi-4-feniltiazo1-2(3H)-tiona, e os seus complexos e sais de metais. Os complexos e sais de metais incluem complexos e sais férrieos, cúpricos e de zinco tais como o complexo de zinco de 3-hidroxi-4-metiltiazol-2(3EQ -tiona, o complexo ferrico de 3-bidroxi-4-metiltiazol-2(3H)--tiona, o complexo cúprico de l-Mdroxi-4-imino-3-fenil-2--tion-l,3-diazaspiro/“4,5_7decano, o complexo de zinco de 4,5 -dímetil-3-Mdroxitiazol-2(3H)-tiona e o complexo de zinco de 4- etil-3-Mdroxi-5-metiltiazol-2(3H)-tiona.

Obtêm-se resultados particularmente úteis quando o componente (A)'e o coáplexo ou sal de zinco de 3-hidroxi-4--metiltiazol-2(3H)-tiona. 0 componente (B) (i) da composição é um agente que afecta a permeabilidade de membrana. A acção na permeabilidade geral da membrana está descutida em ''Pharmaceutical Mi crobiology" editado por W.B, Hugo e J.B. Russell, publicado em 1977 por Blackwell, Capítulo 11, especificamente nas pãgi - 6 -

nas 202 e 204. A discussão indica que o tratamento de células de bactérias com determinadas substancias provocam uma falta de um grupo de espécies químicas características. G ião potás sio é indicad®. como a primeira substância a aparecer quando tal deterioração ocorre. Os materiais que provocam um tal e-feito podem utilizar-se como componente (B) (i) da composição da presente invenção. 0 componente (B) (i) pode ser um fenol e o-fenilfenol e verificou-se que proporciona um efeito útil.

Os desinfectantes catiénicos podem ser eficazes como. um agente que afecta. a permeabilidade da membrana. Por desinfectante pretende-se significar um material que é susceja tível de destruir microrganismos patogénicos mas não necessariamente esporos resistentes como discutido na página 701 de "Medicai Microbiology”, llã edição (1965) por R. Oruickshank, publicado por E. e S. Livingstone Ltd. Os desinfectantes catió nicos eficazes para utilização nas composições da presente in venção incluem biguanidinas e compostos de amónio quaternário.

As biguanidinas que se podem utilizar nas composi ções da presente invenção contêm pelo menos uma unidade de bi guanidina da fórmula (II):

-NC-C-NH-C-NH- (II)

NH EH

Normalmente a biguanidina contém pelo menos duas unidades da fórmula )II) que estão ligadas por um grupo de li gação por ponte que contém pelo menos um grupo metileno. G grupo de ligação por ponte pode incluir uma cadeia de polime-tileno que pode opcionalmente ser interrompida por heteroáto-mos tais como oxigénio, enxofre ou azoto. 0 grupo de ligação por ponte pode incluir um ou vários núcleos cíclicos que podem ser saturados ou não saturados. É em geral, preferível - 7 -

que o grupo de ligaçao por ponte seja tal que tenha pelo menos três e especialmente pelo menos 4 átomos de carbono dire_c tamente interpostos entre duas unidades adjacentes da fórmula (II). Em geral é preferível que nao haja mais do que 10 átomos de carbono, especialmente nao mais do que 8 átomos de car hono interpostos entre duas unidades adjacelbtes da fórmula (II). Ás unidades higuanidina podem ser terminadas por qualquer grupo adequado que pode ser um hidroearhilo ou um grupo hidroearhilo substituido ou pode ser um grupo amina ou um grupo cloridrato de amina ou um grupo

-MH-C-MH-CU

Se o grupo terminal é um grupo hidroearhilo este pode ser um grupo alquilo, cicloalquilo ou.arilo ou pode ser um grupo alquilo, cicloalquilo ou arilo ou pode ser uma sua combinação como um grupo aralquilo. Se o grupo terminal ó um grupo hidro carhilo suhstituido, o suhstituinte pode ser qualquer substi-tuinte que não possua um efeito adverso indesejável na activi dade microbiana do composto biguanidina e normalmente é um grupo hidrocarbonoxi, um grupo hidrocarboncarbonilo (isto á um grupo acilo), um grupo Ister (isto é um aciloxi), um átomo de halogéneo ou um grupo nitrilo e pode possuir mais do que um substituinte, por exemplo, mais do que um átomo de haloge-neo.

Uma higuanidina adequada é um material que contém duas unidades da fórmula (II) e na qual as unidades estão ligadas por um grupo polimetileno, particularmente um grupo hexa metileno. Os grupos terminais podem ser grupos 4-elorofenilo, por exemplo, como no composto de fórmula (III):

m m m m 0 composto de fórmula (II) existe disponível como um sal de clorhexidina.

A biguanidina pode alternativamente ser uma bi-guanidina polimórica, por exemplo, uma biguanidina polimérica linear possuindo uma unidade de polímero recorrente representada pela fórmula -Σ-ΪΓΗ- C-KH- C-UH- Y-UH- C-UH-G-HH-

II II II mm mm

em que X e Ϊ podem ser iguais ou diferentes e representam gru pos de ligação por ponte nos quais o conjunto do número total de átomos de carbono directamente entrepostos entre os vários átomos de azoto ligados por I e I é pelo menos 9 e não mais do que 17·

Os grupos de ligação por ponte X e Y podem consistir de cadeias de polimetileno, facultativamente interrompidas por beteroátomos, por exemplo, átomos de oxigénio, enxo fre ou azoto, lei podem também incorporar núcleos cíclicos que podem ser saturados ou insaturados, caso em que o número de átomos de carbono directamente entrepostos entre os pares de átomos de azoto ligados por X e Y é considerado como incluindo o segmento do grupo, ou grupos, cíclico que é o mais curto. Assim, o número de átomos de carbono directamente entre postos entre os átomos de azoto no grupo - 9 -

0-CH2-HH- é 4 e não 8. A Mguanidina polimérica preferida para utilização na presente invenção é poli(hexametileno biguanida) na qual X e Y representam o grupo -(CH^)^-.

As biguanidinas poliméricas podem preparar-se por reacção de uma bisdicianidiamida possuindo a fórmula 0 MH- C-ΝΗ-Σ-ΜΗ- C-NH- Cl

II II

MH . MH com uma diamina HgN-Y-NHg, em que X e I possuem os significados dados anteriormente; ou por reacção entre um sal diamina de dicianimi da possuindo a fórmula •Ίί·· ·ΐ* — (H3ír-X-IH3)(M(CN)2)2 com uma diamina H2H-Y-HH2 em que X e Y possuem os significados dados anteriormente. Estes métodos de preparação estão des critos nas Patentes do Reino Unido n2s 702268 e 1152243 res-pectivamente e qualquer uma das biguanidinas poliméricas aí descritas podem utilizar-se como componente (B) (i) na composição da presente invenção.

As cadeias de polímero são terminadas por um gru 10 -

po cloridrato de amina ou por um grupo -NH-C-NH-CN e os gru-

II

NH pos terminais podem ser iguais ou diferentes em cada cadeia, de polímero.

Normalmente, obtêm-se as biguanidinas poliméri-cas como misturas de polímeros em que as cadeias de polímeros são de comprimentos diferentes sendo o número de unidades individuais biguanida, isto é, -X-NH-C-NH-C-NH-

II II

NH NH e Y-NH- C-NH- 0- NH-

II II m nh em conjunto, entre 3 e aproximadamente 80.

No caso da poli(hexametileno biguanida) preferida de fórmula (ΙΎ) (oh2)6-nh-g-nh-c-nh (IV)

II II

NH NH n o valor de n está compreendido entre 6 e 15, estando o peso molecular médio da mistura de polímero compreendido aproxima-damente entre 1100 e 3300.

As biguanidinas são utilizadas como sais com á-cidos inorgânicos ou orgânicos adequados, por exemplo, como 11 -

os sais eloridrato, acetato ou gluconato. 0 componente (B) (i) pode ser um sal de amónio quaternário de fórmula geral (7) (7) Γm5r4r5r6J7 e ' em que representa um grupo hidrocarbilo ou um grupo hidrocarbilo substituido j

AC C υ , R9 e R podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio ou um grupo hidrocarbilo ou um grupo hidrocarbilo substituídoj e

E representa um anião possuindo uma valência e estando numa quantidade para proporcionar um composto neutro; em que R- R^, R^ e R^ contêm em conjunto pelo menos 6 átomos de car >4 bono alifaticos ou dois ou mais de R , 5 6 R e R , em conjunto can o atomo de azoto ao qual estão ligados formam um ou vários a.., néis heterocíclicos.

Os sais de amónio quaternário preferidos são a-*2 , queles em que R representa um grupo contendo pelo menos 6 a- 17 Λ tomos de carbono alifaticos. Se qualquer um dos grupos R , R4, 5 6 ' R e R e um grupo hidrocarbilo substituído o substituinte po de ser um grupo hidrocarbonoxi, um grupo acilo, um grupo aci-loxi, um grupo nitrilo, um grupo hidroxi ou um átomo de halo-géneo. 0 grupo hidrocarbilo pode ser um grupo alquilo, cicloalquilo ou arilo ou uma mistura de tais grupos tal como o grupo alcarilo. 0 composto de amónio quaternário pode ser um 5 6 R e R grupos em que não mais do que dois dos grupos R , R^ alquilo contendo pelo menos 6 átomos de carbono. Hum composto do tipo anterior os grupos remanescentes são de preferência hidrogénio, alquilo inferior (como aqui anteriormente defini- 12 -

do) ou um grupo contendo um anel aromático tal como o grupo benzilo. Alternativamente os grupos residuais podem formar um anel heterocíclico, por exemplo, um anel Êe piridina ou uma estrutura adamantano contendo azoto. 0 anião E representa , de preferência, um anião monovalente tal como um anião halogeneto, um anião bissulfato (HSO^) ou um anião alquilsulfato.

Os compostos de amónio quaternário que se podem utilizar como componente (B) (i) na composição da presente in venção incluem cloreto de dietildodecilbenzil-amónio; cloreto de dimetiloctadecil-(dimetilbenzil)amónio; cloreto de dimetildidecilamónio; cloreto de dimetildidodecil-amónio; cloeto de trimetil-tetradecilamónio; cloreto de ben-zildimetil-alquil (O^C-^g)-amónio; cloreto de diclorobenzildi metildodecilamónio£ cloreto de hexadecilpiridínio; brometo de hexadecilpiridínio; brometo de hexadeciltrimetilamónio; clore to de dodecilpiridínio; bissulfato de dodecilpiridínio; clore to de benzil-dodecil-bis(beta-hidroxietil)amónio; cloreto de dodecilbenziltrimstilamónio; cloreto de benzildimetilalquil- ^C12“C18^am°ni0 * °ΐ0Γβ1;0 de benzildimetil-alquilCG^-C^-amó nio; brometo de alquil de dode- cil-dimetiletil-amónio; cloreto de dodecildimetil-(l-naftilme tiljlamónio; cloreto de hexadecildimetilbenzil-amónio; cloreto de dodecildimetilbenzilamónio; e cloreto de l-(3-cloro-al:il)-3,5,7-triaza-l-azonia-adamantano. 0 sal de amónio quaternário pode ser cloreto de benzildimetil -alquil-(^ΐ2~°16)“am°nio· 0 componente (B) (ii) da composição ó uma isotia zolinona ou uma isotiazolotidna.

Os derivados de isotiazolinona ou isotiazolotio-na que são o componente (B) (ii) da composição são normalmen- - 13 - te um composto de fórmula geral:

Z

em que; 2 representa um átomo de oxigénio ou enxofre; bJ representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidrocarhilo substituído ou insubstituido, um grupo hidrocarbiltio subs tituido ou insubstituido, um grupo hidrocarbiloxi substi-tuido ou não substituído, um grupo ou um catiao carbamoilo; R° representa um átomo de hidrogénio, um atomo de halogeneo, um grupo ciano, ou um grupo hidrocarbilo substituído ou não substituído; 9 * * R representa um atomo de hidrogénio, de halogeneo, um grupo ciano, ou um grupo hidrocarbilo substituído ou não substi tuido; ou 8 9 ' R e R em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel de cinco ou seis elementos que pode facultativamente ser substituído»

De preferencia o componente (33) (ii) é pelo menos um derivado de isotiazolinona que é um composto em que % representa um átomo de oxigénio. Se os grupos R^, R^ e representam ou contém grupos hidrocarbilo substituídos, os subs

O tituintes podem ser como descritos para o grupo R e sao normalmente halogéneo, alcoxi ou alquiltio, particularmente aquei:

les em que os grupos alquilo eontêra entre 1 e 4 átomos de car rj bono. Se R representa um grupo carbamoílo, este é do tipo ge ral -OONHR·^ em que R"^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidrocarbilo que pode ser substituído. É, em geral, preferível que o grupo R^ seja um átomo de hidrogénio ou um 7 grupo alquilo inferior (como anteriormente aqui definido). R representa especialmente hidrogénio ou um grupo metilo. 8 Q f R e R podem em conjunto com os átomos de earboi no ao qual estão ligados formar um anel de cinco ou seis elementos que pode ser substituído sendo os substituintes normal mente halogéneo, grupos alquilo, alcoxi ou alquiltio. O anel assim obtido pode conter um heteroátomo, por exemplo, um áto- 8 9 mo de azoto mas em geral R e R formam um anel hidrocarboneto tal como um anel benzeno, ciclopenteno ou ciclohexeno. Alter-8 9 nativamente, R e R representam grupos separados e unr-nu os 8 Q * j

dois de R e R podem representar um atomo de hidrogénio. E 8 9 em geral preferido que pelo menos um de R e R seja diferente de um átomo de hidrogénio e represente, particularmente, um átomo de halogénio, por exemplo, cloro ou um grupo alquilo inferior. 0 composto isotiazolinona (Z representa oxigénio) que se pode utilizar como o componente (B) (ii) da mistura in 7 8 9 clui 2-metil-isotiazolin-3-ona (R representa metilo, R e R3 representam hidrogénio); 7 8 5-cloro-2-metilisotiazolin-3-ona (R representa metilo, R re presenta hidrogénio e R^ representa cloro); misturas dos cbis compostos anteriores; 4,5-dicloro-2-metil-isotiazolin-3-ona (R representa metilo e ο η n R e R^ representam cloro); l,2-benzisotiazolin-3-ona (R re- , 8 9 ^ presenta hidrogénio e R e R em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel benzeno); 4,5- -trimetileno-4-isotiazolin-3-ona (R' representa hidrogénio e 8 9 · ~ R e R em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel ciclopenteno); e - 15 -

em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel ciclopenteno). 7

Io componente (B) (ii), se R representa um ca-tião este pode ser um catião possuindo uma valência superior a 1 mas representa particularmente um catião mónovalente tal como um catião de metal alcalino, de amina ou de amónio quaternário . 0 componente (B) (iii) da composição é um aldeído . Os aldeídos adequados são formaldeído e gluteraldeído.

Tem-se obtido resultados úteis quando o componen te (B) I o-fenilfenol, sal oloridrato de clorbexidina, o sal cloridrato de poli(hexametileno biguanida), cloreto de alquil -dimetilbenzilamónio, uma mistura de cloretos de amó nio quaternário incluindo cloreto de alquilíO^^- C16> -dimetil-benzil-, octil-decildimetil-, dioctildimetil- e didecil-dime-til-amónio, 5-cloro-2-metilisotiazolin-3-ona, 1,2-benzisotiazo lin-3-ona, 2-metil-4,5-trimetileno-4-isotiazolin-3-ona, for maldeído ou glutaraldeído.

As composições úteis de acordo com a presente in venção incluem A) o complexo ou sal de zinco de 3-Mdroxi-4-metiltiazo 1- 2 (3H)tiona; e B) o-fenilfenol, sal cloridrato de clorhexidina, o sal cloridrato de poli(hexametileno biguanida), cloreto de alquil(’ uma mis,ti;ira cloretos de amónio quaternário incluindo cloreto de alqui1(0^ metilbenzil, actildecildimetil, dioctildimetil e didecil-dime til-amónio, 5-cloro-2-metilisotiazolin-3-ona; 1,2-benzisotiazolin-3-ona; 2-metil-4,5-trimetileno-4-isotiazolin-3-ona, formaldeído ou - 16 - glutaraldeído.

As proporções relativas de componentes (A) e (B) estão dependentes dos componentes particulares, especialmente do componente (B). A actividade anti-microMana de materiais que se podem utilizar nas composições da presente invenção va ria muito sendo esta particularmente dependente de materiais que podem ser utilizados como componente (B), alguns dos quais são eficazes a uma concentração inferior a 10 ppm em per so ao passo que outros materiais podem ser utilizados em quan tidades tão elevadas como 0,1% em peso para se obter um efeito. Assim, dependendo da combinação particular de (A) e (B), as suas proporções relativas, em peso, podem estar compreendidas entre 100 : 1 e 1 : 50. A composição da presente invenção pode ser prepa rada por mistura dos componentes (A) e (B) em conjunto' utilizando qualquer técnica adequadaúdependendo do estado físico dos componentes e da sua solubilidade. Assim, (A) e (B) podem ser sólidos e podem misturar-se em conjunto utilizando qualquer técnica adequada de mistura de sólidos. Alternativamente, (A) e (B) podem ser líquidos e serem mutuamente miscíveis. (A) e (B) podem ser solúveis no mesmo solvente e podem misturar-se em conjunto como soluções no referido solvente. Uma ou tra alternativa é fazer a suspensão de um componente que é um sólido num meio 2?íquido que é o outro componente ou é uma solu ção do outro componente no meio líquido no qual apenas um de (A) e (B) é solúvel.

As misturas da presente invenção proporcionam actividade antimicrobiana aperfeiçoada permitindo utilizar concentrações inferiores do componente (A),

As composições da presente invenção proporcionam boa conservação no estado húmido tornando as composições vanta josas para utilização como um conservante de fluídos de corte - 17 -

e também em aplicações de água de arrefecimento. A conservação de madeira e peles é um outro campo de aplicação das composições. As composições da presente invenção podem também ser incorporadas em tintas, como fungicidas de películas de tinta e muitas das composições podem ser utilizadas sem a adiç ção de. um outro componente activo.

As composições da presente invenção podem ser constituídas apenas pelos componentes (A) e (B). Gontudo, tipicamente a composição inclui os componentes (A) e (B) como uma solução, suspensão ou emulsão num meio líquido adequado tal como água. A composição pode incluir uma suspensão cíe? emulsão dos componentes (A) e (B), ou uma sua solução, num máo líquido no qual um ou os dois componentes são solúveis. A composição pode ser incorporada num meio a ser protegido contra os microrganismos utilizando qualquer técnica de mistura adequada. A composição incorporada num meio a ser protegido numa quantidade para proporcionar entre 0,00002 e 5% em peso da composição de (A) e (B) relativamente à comp£ sição total, mais preferivelmente entre 0,00005 e 1% em peso de (A) e-(B). É de notar que a quantidade da composição de (A) e (B) necessária depende de vários factores tais como o meio a ser protegido, os microrganismos contra os quais se de seja a protecção e a extensão da protecção pretendida.

Se a composição é para ser utilizada para conser var um substracto sólido tal como couro ou madeira, a composi. ção pode aplicar-se directamente ao substracto ou pode ser in corporada numa composição de revestimento tal como tinta, ver niz ou laca que depois se aplica ao substracto. Alternativamente, o material sólido pode ser impregnado com a composição da presente invenção.

As composições da presente invenção podem utilizar-se para o tratamento de vários meios para inibir o cresci 18 -

mento de microrganismos.

Assim, como um outro aspecto da presente invenção proporciona-se um método para inibir o crescimento de microrganismos num meio o qual consiste no tratamento do meio com uma composição de (A) e (B) como definido anteriormente. A composição pode utilizar-se em condições em que os microrganismos crescem e causam problemas tais como, por exemplo, em ambientes aquáticos incluindo sistemas de arrefecimento da água, licores de pasta de papel, fluídos de processamento de metais, lubrificantes de perfurações geológi cas, emulsões de polímeros e tintas de emulsão. A composição pode também utilizar-se para impregnar materiais sólidos tais como madeira ou pele ou pode revestir as suas superfícies di-rectamente ou incorporada na tinta, verniz ou laca.

Gomo um outro aspecto da presente invenção pro-porciona-se um material que é susceptível ao ataque por micror ganismos e que contém uma composição de (A) e (B) em quàntida de suficiente para pelo menos reduzir o ataque dos microrganismos .

Outros aspectos da presente invenção são descritos nos exemplos ilustrativos seguintes.

Nos exemplos seguintes, os produtos obtidos foram submetidos a avaliação microbiológica. Efectuaram-se ensaios microbiológicos como se segue;

Preparação de amostras de organismos do solo

Tomaram-se amostras de solo até uma profundidade de 100 mm, tendo-se rejeitado 25 mm da parte superior. Adi *7 * cionou-se a cada grama de solo (peso húmido) 2 cnr de solução salina estéril (cloreto de sódio a 0,85% p/v). Agitou-se a - 19 -

mistura resultante durante 30 minutos e permitiu-se que repousasse durante 5 minutos. Separou-se o líquido da matéria em partículas grandes utilizando um sifão. 3 t

Adicionaram-se 20 cm do liquido resultante ao 3 caldo de malte para proporcionar um volume final de 1 dm .

Avaliação da Actividade microbiologica *2

Oolocaram-se 10 cnr da mistura terra/caldo prepa 3 “

rada como descrito anteriormente em garrafas de 25 cm . Aos conteúdos de cada garrafa adicionaram-se quantidades de um ou vários biocidas para proporcionar um arranjo 11 x 11 contendo diferentes proporções relativas de biocida ou de mistura de bioeida. Misturaram-se por vórtice as garrafas durante 1 a 3 segundos e incubaram-se durante uma semana a 25°0 sem agitação .

Inspeccionaram-se as garrafas e registaram-se as que apresentavam crescimento visível de bactérias ou de fungos e rejeitaram-se os seus conteúdos. Semoveram-se amostras de , 3

aliquotas de 10 mm das garrafas remanescentes e colocaram-se em placas de agar de malte, permitiu-se que secassem e incuba ram-se a 25°C durante 2 ou 3 dias. Registou-se a presença ou ausência de crescimento e rejeitaram-se as garrafas cujas ali quotas originaram crescimento.

Imediatamente depois da remoção das amostras de 3 ~ 3 aliquotas de 10 mm adicionaram-se porçoes de 20 mm de Amostras de Organismos do Solo acabadas de preparar às garrafas remanescentes. Depois de mais uma semana, removeram-se as a-mostras de aliquotas de 10 mm , colocaram-se em placas de a-gar de malte e avaliaram-se para o crescimento.

Gontinuou-se o procedimento descrito ate 3 porções, cada uma de 200 mm^, de Amostras de Organismo do Solo- _ 20 - •fc

acabada de preparar terem sido adicionadas às garrafas contendo a mistura inicial de terra/caldo.

Exemplos 1 a 10

Ensaiaram-se vários compostos e misturas da forma descrita. As concentrações de biocida ou mistura de bioci- da que evitavam que qualquer organismo viável proporcionasse 3 aumento do crescimento em 4 aliquotas de 10 mm colocadas numa placa de gelose de malte foram registadas como proporcionan do um controlo eficaz dos organismos do solo.

Utilizaram-se os resultados obtidos para fazer um gráfico da variação de CE1 com as proporções relativas dos com ponentes biocidas. Estes resultados apresentam-se nas figuras 1 a 11, que acompanham esta memória, em que A Eigura 1 I um gráfico da variação da GEL utili zando ZHMT (o complexo ou sal de zinco de 3-hidroxi-4-metil-tiazol-2(3H)-tiona) ou 1,2-benzisotiazolin-3-ona (BIT) ou suas misturas ; A Eigura 2 e um gráfico da variação de 011 utili zando 2BMI ou formaldeído ou suas misturas ; A Eigura 3 á um gráfico da variação de GE1 utili zando 2HMT ou l,2-dibromo-2,4-dicianatobutano (T38) ou suas misturas; A Eigura 4 e um gráfico da variação de CEL utili zando ZHMT ou glutaraldeído ou suas misturas; . A Eigura 5 á um gráfico da variação de GE1 utili zando 2HMT ou clorhexidina ou suas misturas; A Eigura 6 e um gráfico da variação de CE1 utili 21 -

zando ZHMT ou 2-metil-4,5-trimetileno-4--isotiazolin-3-ona (MTI) ou suas misturas; A Figura 7 á um gráfico da variação de OFL utili zando ZHMT ou 5-cloro-2-metilisotiazolin-3-ona (CIrí) ou suas misturas; A Figura 8 é um gráfico da variação de OFL utili zando ZHMT ou cloreto de alquilo (C^-C^-dimetil-benzilamónio (7CL) ou suas misturas; A Figura 9 é um gráfico da variação de OFL utili zando ZHMT ou o-fenilfenol ou suas misturas; A Figura 10 é um gráfico da variação de OFL utilizando ZHMT ou uma mistura de cloretos de amónio quaternário (disponível como Bardae 205M (205) de lonza Inc.) ou suas misturas ; A Figura 11 é um gráfico da variação de OFL utilizando ZHMT ou um cloridrato de poli(hexametileno-biguanida) possuindo um peso molecular médio compreendido entre 1850 e 3300 (PHB) ou misturas de ZHMT e PHB.

Nas Figuras 1 a 11 a concentração dos biocidas são apresentadas como uma proporção da concentração fraccioná ria letal (OFL) em que CFL as Concentração de composifo na mistura que controla o crescimento_

Concentração de composto sozinho que controla o cre_s cimento

Nas Figuras 1 a 11, as ^linhas, 'r e© tas "-a ponteado re presentam a relação quando se ohtem um efeito aditivo. Ã li- 22 -

V

nha a cheio representa a relação como determinada experimental mente. Na Figura 3, utilizando uma mistura que não está de a-cordo com a presente invenção, as linhas a ponteado e a cheio coincidem mostrando que esta mistura proporciona um efeito a-ditivo. É de notar que nem todos os biocidas utilizados com ZHMT são eficazes sob as condições de ensaio descritas mesmo em concentrações mais elevadas do que as ensaiadas e com estes materiais um valor de um nos eixos do gráfico repre senta uma extrapolação numérica para um ponto em que um composto sozinho proporciona um controlo. A partir dos gráficos das Figuras 1 a 11 é poss_í vel determinar o valor mínimo da CFL das misturas utilizadas e as proporções dos dois componentes que são necessárias para se atingir este valor mínimo. Esta informação é apresentada no Quadro seguinte em conjunto com os resultados utilizando outras misturas que não estão representadas nas Figuras 1 a 11 incluindo misturas que não estão de acordo com a presente invenção e que não proporcionam um valor mínimo de OFL.

- 23 -

QUADRO

Exemplo ou Comp. Ex. ZEMT (a) Quantidade (ppm) (p) - Biocida GE1 Total (d) Tipo (c) (c) Quantidade (ppm) (P) A 50 NIL 0 1.0 B 0 BIT 63 1.0 1 20 BIT 22 0.75 C 0 EA IgOO 1.0 2 12.5 EA 400 0.5 D 12.5 GA 2000 1.0+ 3 15 GA 1200 0.75+ E 0.0 GH 6000 1.0 4 12.5 OH 1200 0.45 E 12.5 MTI 60.0 1.0+ 5' 17.5 MTI 36 0.8+ G 0.0 CIT 2.4 1.0 6 17.5 OIT 1.2 0.85 H 0.0 701 350 1.0 7 15 701 140 0.7 I 0.0 OPP 300 1.0 8 20.0 OPP 105 0.75 0 205 125 1.0 9 12.5 205 37.5 0.55 K 12.5 PHB 200 1.0+ 10 15 PHB 120 0.75+ L 0 T38 100 1.Q++ M 30 T38 70 1.3++ I 40 T38 10 0.9++ 0 0.0 BRO 49.2 1.0 D 62.5 BRO 49.2 2.25 24 -

Exemplo ou Oomp. Ex. ZHMT (a) Quantidade (ppm) (b) Biocida GEL Total (d) Tipo (c) (e) Quantidade (ppm) (b) Q 75 BRO 24.6 2.0 R 0 DS 1000 1++ S 62.5 DS 1000 2.25++ T 75 DS 500 2.G++ U 0 DA 1000 1. 0++ 7 87.5 DA 800 2.55++

Hotas ao Quadro (a) ΖΒΜΪ é um complexo ou sal de zinco de 3-hidroxi-4-metiltiazol-2(3H)-tiona e pode preparar-se como descrito no Exemplo 2 do Pedido de Patente Europeu n2 -Á-249328. (b) Quantidade é a concentração de componente activo em partes por milhão p/v da mistura líquida. (c) BIT é l,2-benzisotiazolina-3-ona EA é formaldeído G-A é glutaraldeído OH e clorhexidina MTI é 2-metil-4,5-trimetileno-4-isotiazolin-3-ona OIT é 5-cloro-2-metilisotiazolin-3-ona 7CL é cloreto de alquilCC^-Ojg^dimetilbenzil-amónio OPP é o-fenilfenol 205 é uma mistura de cloreto de amónio quaternário dis ponível como Bardac 205M de lonza Inc. PHB é cloridrato de poli(hexametileno-biguanida) pos- - 25 -

suindo um peso molecular médio entre 1850 e 5300 T38 é l,2-dibromo-2,4-dicianatobutabo BRO é 5-bromo-5-nitro-l,3-dioxano DS é 2,3,5,6-tetracloro-4-metilsulfonilpiridina

Dl é 3-(2-clorobenzil)-2,2-dimetil-4-(triazol-l-il)bu- tan-3-ol (d) CRI é a concentração fraccionária letal e é a concentra ção que evita o crescimento, no "ensaio de avaliação da actividade microbiana" como aqui descrito e para qualquer composto é dada pela relação: CEL a Concentração de composto ná mistura que evita o crescimento

Concentração de composto sozinho que evita o crescimento + Ao nível máximo utilizado, estes compostos sozinhos não evitavam o crescimento sob as condições de ensaio descri tas e eram eficazes para evitar o crescimento apenas em combinação com uma quantidade de ZHMT. Com estes compostos, calculou-se a CFL como se segue: (Gonc. de composto em mistura que evita o

_crescimento ) x de ZHMT à cone. mais

Cone. mais elevada de composto utilizado elevada de outro compostoJ7

Assim, se a concentração mais elevada no composto que evita o crescimento é 1000 ppm na presença de 10 ppm de ZHMT a relação é (Cone. de composto em mistura que evita o crescimento )_ x (1-10) 1000 50 - 26 -

que e 0,8 (Concentração de composto em mistura que evita o crescimento_ 1000 ++ Ao nível máximo utilizado, estes compostos sozinhos não evitavam o crescimento nas condições de ensaio desquitas e eram eficazes para evitar o crescimento apenas em combinação com uma quantidade de ZHMT mas não proporcionavam um valor mínimo da CEE». Com estes compostos determinou-se a GEL. utilizando a concentração mais elevada do composto particular utilizado, por exemplo, um composto sozinho não proporciona um controlo a 1600 ppm mas numa mistura com MT obtém-se um controlo com 40 ppm de ZHMT e 1200 ppm do composto, a CEL para esta mistura é 40 + 1200 = 0,8 + 0,75 = 1,55

50 1600 - 27 -

Claims (1)

1. *

   REIYIlDIOAgÕES - lâ - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar: (A) pelo menos um composto de fórmula geral (l) A OR S B Ή - (D \ L D ou de um seu sal; e (B) pelo menos um composto biologicamente activo diferente que * e (i) um agente que actua sobre a permeabilidade das membranas ; (ii) uma isotiazolinona ou uma isotiazolotiona; ou (iii) um aldeído), em que A representa um átomo de azoto ou de carbono, o qual pode ser substituído; B e D representam independentemente um átomo de oxigénio, enxofre, azoto ou carbono o qual pode ser substituído; ou A e/ou B, e/ou B e/ou D podem representar parte de um sistema em anel; R representa o átomo de hidrogénio, um grupo hidrocarbilo, um grupo hidrocarbilo substituído, um grupo acilo, um gru po acilo substituído ou um grupo -COOR^; e R^ representar um grupo hidrocarbilo com a condição de B e D não serem 28

   simultaneamente enxofre ou oxigénio, sendo as proporções relativas entre os componentes (A) e (B) compreendidas entre 100:1 e 1:50 em peso, e por se incorporar ainda uma carga inerte de tal modo que a proporção entre o conteúdo em mistura de componentes (A) e (B) e o total da composição varia entre 0,00002 e 5% em peso e mais preferencialmente varia entre 0,00005 e 1# em peso. - 2ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte^ rizado pelo facto de o componente (A) ser um composto em que A, e opcionalmente um ou dois grupos B e D representarem um 2 2 2 2 grupo -C(R )2-, um grupo -CR =, um grupo C=NR , um grupo -UR ou um grupo -N=, em que R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo contendo até cinco átomos de carbono. - 33 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o componente (A) ser o sal de zinco ou o complexo de 3-hidroxi-4-metil-tiazol--2-(2H)-tiona. - 4§ - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado pelo fado de o componente (B) (i) ser um fenol. - 5 § - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3» caracterizado pelo facto de o componerte'.;(B) (i) ser um desinfectante catiénico. - 29 - - 6® -

   Processo de acordo com a reivindicação 5, caracte rizado pelo facto de o componente (B) (i) ser uma biguanida ou um composto de amónio quaternário. - 7® - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracte rizado pelo facto de 0 componente (B) (i) ser um sal de cloro -hexidina ou uma poli(hexametileno-biguanida) possuindo um p_e so molecular médio compreendido entre 1100 e 3300 aproximada-mente. - 8® - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracte rizado pelo facto de 0 componente (B) (i) ser um sa.1 de amónio quaternário de fórmula, geral (IV), /¾¾%¾6^ E (IV) 5 em que R representa um grupo hidrocarbilo ou um grupo hidro-carbilo substituído; R , R') e Rb podem ser iguais ou diferentes e representam ·um átomo de hidrogénio, um grupo hidrocarbi lo ou um grupo hidrocarbilo substituído; e E representa um anião que possui uma valência e que existe numa quantidade tal que proporciona um composto neutro; em que R , R , R e R^ conjuntamente contem pelo menos seis átomos de carbono ali fáticos, ou dois ou máis dos radicais R^, R^ e R^ em conjunto com 0 átomo de azoto no qual estão ligados formam um ou vários aneis heterociclicos. - ga _ Processo de acordo com a reivindicação 8, caracte - 30 -

   rizado pelo facto de o componente (B) (i) ser um cloreto de benzil-dimetil-alquil(C-^2“C:2g)-amónio. - 10S - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o componente (B) (ji) ser um composto de fórmula geral %

   em que 2 representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; R representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidrocarbilo substituído ou insubstituido, um grupo hidrocarbil-tio substituído ou insubstituido, um grupo hidro-earbiloxi substituído ou insubstituido, um grupo carbamoilo ou um catião; R® representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano ou ura grupo hidrocarbilo substituido ou in substituído; R^ representa um átomo de hidrogénio, um. átomo de halogéneo, um grupo ciano, ou um grupo hidrocarbilo substituido ou insubstituido; ou R^ e R^ em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel pentagonal ou hexagonal, o qual p£ de ser opcionalmente substituido. - 31 - - 11& - ν - 11& - ν terizado em que Z átomo de tomos de Processo de acordo com a reivindicação 10, carac-pelo facto de o componente (B) (ii) ser um composto rj representa um átomo de oxigénio e R' representa, um hidrogénio ou um grupo alquilo contendo até cinco á-carbono. - 12fl - Processo de acordo com as reivindicações 10 ou 11, caracterizado pelo facto de o componente (B) (ii) ser selec-cionado entre: 2-metil-isotiazolin-3-ona; 5-eloro-2-metil-is£ tiazolin-3-ona; 4,4-dicloro-2-metil-isotiazolin-3-ona; 1,2--benzotiazolin-3-ona; 4,5-trimetileno-4-isotiazolin-3-ona ou 2-metil-4,5-trimetileno-4-isotiazolin-3-ona. - 13 a - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de 0 componente (B) (iii) ser formaldeido ou glutaraldeido. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente britânico apresentado em 18 de Julho de 1990, sob 0 NS 9015786.8. lisboa, 17 de Julho de 1991 0 AQfflTE OFICIAL M PKQPPJIWAI®

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