PT98251A

PT98251A - Dispositivo de distribuicao com uma camisa de proteccao

Info

Publication number: PT98251A
Application number: PT98251A
Authority: PT
Inventors: James B Eckenhoff; Judy A Magruder; John R Peery
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1990-07-11
Filing date: 1991-07-08
Publication date: 1993-09-30
Also published as: DE69105271T2; ES2067944T3; MX9100117A; EP0538339A1; WO1992000728A1; DK0538339T3; NZ238866A; JPH05508088A; AU638597B2; ATE114243T1; NO930001D0; IE912372A1; FI930072A0; ZA915273B; US5180591A; IE62596B1; AU8201091A; NO930001L; FI930072A; EP0538339B1

Description

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L "DISPOSITIVO DE DISTRIBUIÇÃO COM UMA CAMISA DE PROTECÇÃO" (

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um dispositivo de administração de substâncias activas. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um dispositivo de administração que é robusto e resistente a forças mecânicas transientes.

ENQUADRAMENTO GERAL DA INVENÇÃO

Dispositivos de administração para agentes benéficos a um ambiente dè fluido biológico são conhecidos na técnica anterior. Exemplos representativos de vários dispositivos de administração são referidos nas patentes de invenção norte-americanas números 3 845 770, 3 916 899, 3 995 632, 4 111 202, 4 111 203, 4 203 439, 4 327 725 e 4 612 008 que são incorporadas na presente memóia descritiva como referência. Os dispositivos de administração descritos nas patentes de invenção mencionadas antes operam com êxito para a sua utilização pretendida e podem administrar muitos agentes benéficos pelos seus efeitos pretendidos.

No entanto, observou-se que a sua utilização pode ser limitada por causa de lhes faltarem os elementos necessários para administrarmos agentes benéficos farmacêuticos que são sensíveis a fluidos e a fluidos que contêm gases biológicos. A sua utiliza- ção pode ser limitada porque os agentes benéficos que são sensíveis a esses fluidos biológicos aquosos ou a outros ^luidós exte riores ao dispositivo de administração podem ser afectados de maneira adversa por fluidos que penetram no dispositivo e contactam com os agentes benéficos durante o funcionamento do dispositivo. Exemplos desses agentes sensíveis a fluidos incluem proteínas, péptidos e hormonas. Além disso, aos dispositivos de acordo com a técnica anterior faltam os meios necessários para a sua utilização como dispositivo de implantação para fornecerem esses agentes sensíveis a um ambiente rico em fluido biológico para utilização.

Para evitar as limitações associadas com os dispositivos de administração, de acordo com a técnica anterior, desenvolveu--se anteriormente um dispositivo dé -distribuição que é descrito na publicação da patente de invenção europeia EP 373 867, cuja descrição completa se incorpora na presente memória descritiva como referência. Este dispositivo de administração compreende um compartimento, uma parte do quel é impermeável a fluidos e contém um fármaco sensível a fluidos protegido contra a acção do meio ambiente do fluido e uma segunda parte do qual é permeável a fluidos e contém um componente de accionamento expansível para administrar o fármaco ao ambiente do fluido de utilização. Verificou-se que o sistema era particularmente útil como implante a ser utilizado na criação de animais vivos para administrar um fármaco sensível à acção de fluidos corporais ao lon- -3- go do fornecimento de dosagens de acordo com um modelo de libertação no tempo pré-determinado.

Muito embora os ensaios "in vitro" e os ensaios "in vivo" em animais isolados tenham indicado um comportamento satisfatório do sistema, os ensaios "in vivo" sob condições de campo do dispositivo de administração descrito na patente de invenção europeia EP 373 867 em criação de gado mostrou uma taxa indese-javelmente elevada de falhas, ou por falta de administração do fármaco benéfico com as velocidades pretendidas ou por falta de se administrar a dosagem pretendida do fármaco ou pelo facto de o fármaco sensível a fluidos ficar em contacto com o fluido prematuramente e ser afectado adversamente antes da sua administração para o ambiente fluido do animal hospedeiro. A discrepância entre os ensaios "in vivo" sobre animais isolados e em animais nas condiçoes de criação no campo foi totalmente inesperada, não facilmente explicada e podia afectar adversamente a comercialização dos-dispositivos de administração.

SUMARIO DA INVENÇÃO

Os inventores da presente invenção descobriram agora que a falha dos dispositivos de acordo com a patente de invenção europeia EP 373 867 nas condições de utilização no campo se podia atribuir à danificação da parte do compartimento que contém o componente de accionamento expansível ou à danificação da jun- -4- ção entre as partes permeável e impermeável do compartimento como resultado de forças mecânicas transientes aplicadas radialmente, forças essas que são o resultado de acções tais como o próprio processo de implantação; modelos de comportamento dos animais hos pedeiros tais como interacção de animal com animal que é muitas vezes violenta e colisões dos animais com os corrimãos dos currais ou outras estruturas; e diversas forças "in vivo" que actuam sobre o dispositivo de administração implantado. Também descobriram que a frequência da falha podia ser muito reduzida se estes dispositivos de administração fossem mais robustos e resistentes a essas forças mecânicas transientes duma maneira que não interfira com a administração do agente benéfico protegido a uma velocidade controlada.

Por consequência, é desejável proporcionar um dispositivo de administração que seja robusto e resistente a forças mecânicas "in vivo" e não interfira com a administração "in vivo" de um agente benéfico.

Portanto, a presente invenção proporciona um dispositivo de administração que se embebe em fluido o qual compreende uma caixa que contém um compartimento interno, tendo a referida caixa uma primeira secção da parede que restringe substancialmente a passagem de fluido para dentro do dispositivo de administraçao, isto é, é substancialmente impermeável ao fluido e que contém um agente benéfico; uma segunda secção da parede que permite a pas- sagem de fluido para dentro do dispositivo de administração, isto é, permeável a fluido e que contém pelo menos um componente de accionamento expansível; e meios de saída; com uma camisa de pro-tecção que se prolonga a partir da primeira secção da parede da caixa para cobrir e proteger a segunda secção da caixa e a junção da primeira e segunda secções. A camisa de protecção é preferivelmente configurada de maneira a proporcionar ausência substancial de resistência à passagem de fluido através da segunda secção de parede impermeável a fluido. A requerente descobriu agora que a colocação de uma camisa de protecção com resistência mecânica suficiente no dispositivo de administração de acordo com a patente de invenção europeia EP 373 867 e que se prolonga a partir dá primeira secção da parede substancialmente impermeável do dispositivo por cima e em volta dos lados da segunda secção da parede permeável a água e por cima da junção das duas secções da parede proporciona uma protecção suficiente ao dispositivo de administração, de modo que o dispositivo não se parta nem se torne de outra forma não funcional ou de mau funcionamento como resultado de forças mecânicas transientes. A camisa de protecção de acordo com a presente invenção tem uma resistência â tracção e uma rigidez suficientemente elevadas para resistir a forças mecânicas transientes com uma intensidade igual a cerca de dois quilogramas ou mais. 0 diâmetro -6-

interno da camisa é maior do que o diâmetro externo da parte permeável do compartimento para permitir o acesso de fluido ou de vapor de fluido do ambiente à área superficial da parte permeável do compartimento. A camisa pode ser integral com a primeira secção da parede ou pode ser uma entidade separada que está ligada com a primeira secção da parede. O comprimento da camisa pode prolongar-se de maneira a cobrir parcial ou totalmente os lados da segunda secção da parede. A camisa pode ainda compreender uma pluralidade de meios de passagem de fluido ou de vapor de fluido que facilitam a ventilação de ar do espaço anelar entre a camisa e a parte permeável da parede do compartimento durante o procedimento de implantação e que facilitam o acesso do fluido ambiente à parede permeável.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS A Figura 1 é uma vista em corte de uma forma de realização do dispositivo de administração de acordo com a presente invenção que representa uma forma de realização estrutural do sistema de administração que compreende uma primeira secção de parede e uma segunda secção com parede, em que a camisa de acordo com a presente invenção se prolonga a partir da primeira secção da parede e e integral com essa primeira secção da parede para cobrir a segunda secção de parede, protegendo-a. A Figura 2 é uma vista aberta de outra forma de realiza- -7- ção do dispositivo de administração de acordo com a presente invenção, e que representa um sistema de administração que compreende uma secção do agente benéfico e uma secção do componente de accionamento unidas como secções de componentes estruturais que se encaixam com uma secção com a forma de camisa separada que se prolonga a partir da secção com o agente de tratamento para cobrir a secção do componente de accionamento e a junção das duas secções de modo a protegê-las. A Figura 3 é uma vista parcial aberta de um dispositivo de administração de acordo com a presente invenção, que mostra com maior pormenor a secção da camisa de protecção em relação com a secção que contém o agente benéfico e a secção com o componente de accionamento do dispositivo. A Figura 4 é uma vista parcial aberta de outro dispositivo de administração de acordo com a presente invenção. A Figura 5 é uma vista aberta de uma camisa de protecção de acordo com a presente invenção antes da instalação de um dispositivo de administração. A Figura 5A é uma vista em corte transversal ao longo da linha A-A da camisa de protecção da Figura 5. A Figura 6 é uma vista parcial exterior de um outro dis- -8- positivo de administração de acordo com a presente invenção que representa uma camisa de protecção de acordo com a presente invenção . A Figura 7 é uma vista exterior de outro dispositivo de administração de acordo com a presente invenção, em que o dispositivo de administração inclui uma camisa de protecção que compreende uma pluralidade de nervuras.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Na discussão seguinte, numeros de referência iguais re-ferem-se a elementos semelhantes nas Figuras. A Figura 1 representa, em vista aberta, uma forma de realização do dispositivo de administração de acordo com a presente invenção. 0 sistema de administração 10 da Figura 1 compreende uma carcaça 11 formada por uma parede 12, parede 12 essa que compreende uma primeira secção de parede 12a e uma segunda secção de parede 12b. A parede 12, que compreende a primeira secção de parede 12a e a segunda secção de parede 12b, rodeia e define um compartimento interno 18. O sistema de administração 10 tem pelo menos uma via de passagem de saída 13 para a saída de uma formulação contendo o agente activo a partir do sistema de administração 10. Opcionalmente, a via de passagem de saída pode ser ocluída com um material que é descarregado, lixiviado -9-

ou abrasionado durante o tempo de utilização. Na Figura 1, o sistema de administração 10 compreende uma extremidade posterior com a forma de cúpula 8 e uma extremidade anterior com a forma de cúpula semelhante 9 para auxiliar a colocar o sistema de administração 10 num animal hospedeiro. Numa forma de realização não representada, o sistema de administração 10 pode ser -Fabricado com um par de extremidades planas 8 e 9. A expressão "extremidade anterior", tal como é utilizada na presente memória descritiva, geralmente significa a extremidade a partir da qual o agente de tratamento é libertado do sistema. Para utilização, ou a extremidade anterior ou a extremidade posterior pode ser implantada em primeiro lugar. O sistema de administração 10 compreende também uma camisa de protecção rígida 30, que rodeia uma parte da carcaça 11 adjacente à extremidade posterior 8; a camisa 30 pode, opcionalmente, prolongar-se para baixo da extremidade posterior 8. A secção da parede 12a define a extremidade anterior 9, forma a via de passagem 13 e rodeia a porção da área do compartimento interno 18 que contém a formulação do agente activo. A secção da parede 12a, na sua extremidade mais afastada em relação à extremidade anterior 9, define e forma meios de recepção 19 e a camisa de protecção 30. Os meios de recepção 19 alargam-se ligeiramente para receber a segunda secção da parede 12b. A camisa de protecção- 30 tem uma forma tubular com uma abertura 34 e prolonga-se a partir dos meios de recepção 19 para baixo de maneira a cobrir os lados da segunda secção da parede 12b, proporcionando o espaço 32 que é definido pela superfície da pa- rede interior da camisa 30 e a superfície exterior da parede 12b e é aberta para o ambiente na abertura 34. A secção da parede 12b rodeia a parte da área do compartimento interno 18 que contém o componente para se dilatar e para ocupar o espaço no compartimento 18 para a administração de uma formulação do agente activo a partir do sistema de administração 10. As duas secções da parede, as secções 12a e 12b, nos meios de recepção 19, têm tamanhos aproximados e formam uma adaptação por atrito estanque entre si. Ha uma folga ou uma tolerância do tamanho para permitir que a secção da parede 12b possua um ligeiro movimento de deslizamento para os meios de recepção 19 da secção da parede 12a. A secção da parede 12a e a secção da parede 12b podem ser deslocadas de maneira telescópica completamente para uma posição de parede interna fechada e contínua. Opcionalmente, podem ser mantidas em conjunto uma com a outra por fusão por acçao do calor, por intermédio de um adesivo ou semelhante. A primeira secção da parede 12a compreende uma composição que é substancialmente impermeável à permuta de fluido, agente benéfico e outros ingredientes contidos no sistema de administração 10. A secção da parede 12a, de acordo com a fabricação presentemente preferida, é substancialmente 'impermeável ao ingresso de um fluido externo para servir como um meio para proteger substancialmente um agente benéfico que é sensível ao fluido em relação ao fluido exterior presente no ambiente de utilização. A secção da parede 12a restringe substancialmente e evi- ta que o fluido passe através da parede 12a e entre para o compartimento 18 da região que contém uma formulação do agente benéfico. Além disso, a secção da parede 12a, pelo menos na área que compreende a camisa de protecção 30, é de uma composição que tem uma resistência mecânica à tracção, uma espessura e uma rigidez adequadas para resistir a forças mecânicas transientes com uma intensidade maior do que cerca de 2 kg^, a fim de proteger a secção da parede 12b e a junção das secções 12a e 12b nos meios de recepção 19 contra essas forças. A segunda secção da parede 12b é permeável à passagem de fluido e é essencialmente impermeável à passagem de outros ingredientes contidos no sistema de administração 10. As secções da parede 12a e 12b compreendem opcionalmente um agente plastificante que confere flexibilidade e processabilidade à parede. A parede 12, que compreende as secções 12a e 12b, é não tóxica e, numa forma de realização preferida, mantém a sua integridade física e química; quer dizer, a parede 12 não sofre abrasão durante o período de administração. O compartimento 18 compreende uma formulação que contém um agente benéfico, formulação essa do agente benéfico que compreende um agente benéfico 20, identificado por pontos, e uma substância veicular farmaceuticamente aceitável 21, identificada por linhas onduladas. A substância veicular farmaceuticamente aceitável, numa forma de realização presentemente preferida, compreende mais do que um ingrediente, como, por exemplo, uma substância tampão 22, identificada por traços horizontais; um veículo farmaceuticamente aceitável 23, identificado por linhas verticais; um agente tensio-activo farmaceuticamente aceitável 24, identificado por linhas inclinadas; e outros ingredientes da formulação como se conhece na técnica- 0 compartimento 18 compreende ainda um componente de accionamento expansível 25, identificado por linhas inclinadas. 0 componente de accionamento expansível 25 compreende opcionalmente um agente osmótico 26, identificado por pontos, homogénea ou heterogeneamente misturado com o componente de accionamento expansível 25. 0 compartimento 18 compreende opcionalmente uma camada divisória 27, representada por linhas horizontais, camada 27 essa que está posicionada entre a formulação do agente benéfico e o componente de accionamento expansível 25. A camada divisória 27, de acordo com uma forma de realização presentemente preferida, compreende uma composição que é substancialmente impermeável à passagem de fluido e serve para restringir a passagem do fluido presente no componente de accionamento expansível para dentro da formulação do agente benéfico. Opera de maneira a manter essencialmente a integridade da camada de agente benéfico e a camada do componente de accionamento. A camada devisória 27 actua também de maneira a garantir que a força de accionamento de expansão gerada pelo componente de accionamento expansível 25 seja aplicada directamente contra a formulação de agente benéfico. Em funcionamento, quando o componente expansível 25 absorve e se impregna de fluido que passa através da segunda secção da parede 12b a partir do ambiente de utilização, dilata-se e empurra de encontro à camada di- -13- -13-

visória 27 fazendo com que esta deslize para dentro do compartimento 18. A camada divisória 27 move-se em direcção à via de passagem de saída 13, empurrando a formulação do agente benéfico através da via de passagem 13 para maximizar a alimentação de agente benéfico a um ambiente biológico de utilização, tal como o organismo de um animal de criação de gado. A Figura 2 é uma vista em secção transversal longitudinal de outra forma de realização do dispositivo de administração de acordo com a presente invenção. Na Figura 2, o dispositivo de administração 10 compreende uma carcaça 11 formada pela parede 12. A parede 12 compreende uma primeira secção da parede 12a com uma composição impermeável ao fluido que rodeia uma porção do compartimento interno 18 que contém um agente benéfico e uma segunda secção da parede 12b com uma composição permeável a fluido que rodeia a porção do compartimento interno 18 que contém pelo menos um componente para expandir e para ocupar o espaço do compartimento de maneira a provocar a administração do agente benéfico. A primeira secção da parede 12a é dotada de meios de recepção 19 e proporciona-se uma segunda secção da parede 12b com uma extremidade aberta 7. A primeira secção da parede 12a é mais fina na zona dos meios de recepção 19, para proporcionar uma extremidade aberta alargada para deslizar para cima ou receber a segunda secção 12b na sua extremidade aberta 7, de modo que a segunda secção da parede 12b é telescopicamente tapada encaixando a primeira secção da parede 12a. As duas secções podem unir-se uma à outra por diversas técnicas, tais como soldadura com dissolvente, soldadura com adesivo, soldadura por acção do calor, soldadura por ultra-sons, soldadura de "spin", soldadura de indução ou por operações de soldadura ou ligação semelhantes. 0 sistema de administração 10 compreende também uma camisa de protecção 30, que é ligada com a primeira secção da parede 12a numa posição por cima da junção das secções da parede 12a e 12b na zona dos meios de recepção 19, A camisa 30 tem uma forma tubular com uma abertura 34 e prolonga-se para cimá e em volta dos lados da segunda secção da parede 12b. O diâmetro interno da camisa 30 é maior do que o diâmetro exterior da segunda secção da parede 12b, para proporcionar o espaço 32. O espaço 32 permite que o fluido ou os vapores do fluido do ambiente de utilização venha a contactar com a segunda secção da parede 12b permeável a fluido. A camisa de protecção 30 deve ser feita de um material que tem uma resistência à tracção, uma espessura e uma rigidéz suficientemente elevadas para resistir a forças mecânicas transientes superiores a cerca de dois kg^ a fim de proteger a segunda secção da parede 12b e a junção das secções 12a e 12b na zona dos meios de recepção 19 contra a acção dessas forças. A camisa de protecção rígida 30 pode ser unida a primeira secção da parede 12a por meio de várias técnicas, tais como soldadura com dissolvente, ligação por adesivo, soldadura pelo calor, soldadura por ultra-sons, soldadura por "spin", soldadura por indução ou por técnicas de soldaduras ou operações de ligação seme- -1 5- lhantes. O dispositivo de administração 10 da Figura 2 compreende ainda a extremidade anterior 9, a extremidade posterior 8, o compartimento interno 18, o agente benéfico 20, o veículo farmaceu-ticamente aceitável 21, o tampão farmaceuticamente aceitável 22, o veículo farmaceuticamente aceitável 23 e um agente tensio-acti-vo farmaceuticamente aceitável 24. De acordo com uma forma de rea lização presentemente preferida, o dispositivo de administração 10 compreende uma pluralidade de componentes de accionamento expansíveis 25a e 25b inicialmente alojados na segunda secção da parede 12b. Esta configuração é puramente ilustrativa e pode encontrar-se presente um número qualquer de componentes de accionamento. Geralmente, há entre um e cinco componentes de acciona-mento expansíveis; no entanto, este número pode ser maior. Os componentes de accionamento expansíveis de acordo com uma forma de realização presentemente perfárida são formados como depósitos ou camadas e compreendem composições iguais ou diferentes.

Por exemplo, os componentes de accionamento 25a e 25b podem ser feitos como comprimidos que compreendem polímeros osmóticos semelhantes ou agentes osmóticos semelhantes ou podem compreender polímeros osmóticos diferentes ou agentes osmóticos diferentes çm um ou mais dos componentes podem ser uma composição que compreende um polímero osmótico conjuntamente com um agente osmó-tico. Os componentes podem ser iguais ou podem ser diferentes.

Os componentes de accionamento podem ser inseridos através da f ^ extremidade aberta 7 sucessivamente para dentro da segunda secção da parede 12b. O dispositivo de administração 10 de acordo com um processo de fabricação presentemente preferido compreende uma camada divisória 27 que separa a formulação do agente benéfico dos componentes de accionamento expansíveis, camada divisória 27 essa que é posicionada no momento da fabricação perto dos meios de recepção 19 da primeira secção da parede 12a.

Na Figura 2, o dispositivo de administração 10 compreende ainda a ponta de cortar ou de separar 14 na extremidade anterior 9. A ponta de cortar ou de rasgar 14 cobre a passagem de saída 13. A ponta 14 tem várias finalidades: veda o dispositivo de administração 10 para evitar a administração prematura do agente benéfico do dispositivo de administração 10; ajuda a manter o ambiente limpo ou opcionalmente esterilizado dentro do dispositivo de administração 10; e protege os ingredientes dentro do dispositivo de administração contra a oxidação pelo ar. A ponta de ruptura 14 compreende uma linha opcional marcada (não representada) para facilitar a sua separação do dispositivo de administração. A ponta 14 é facilmente retirada no momento da utilização por pressão manual, por meio de pancadas, por torção, por corte com lima, por corte ou de maneira semelhante, para proporcionar uma via de passagem de saída. A ponta de cortar 14 pode ser formada durante a fabricação ou pode ser unida com a carcaça 11 por fusão por meio de calor, união com adesivo ou semelhantes. Opcionalmente, em combinação com a ponta de cortar 14, -17- a via de passagem de saída pode ser ocluída com material que é descarregado, lixiviado ou erodido durante o tempo de utilização.

De acordo com uma forma de realização do dispositivo de administração 10 tal como se ilustra na Figura 2, o sistema é fabricado como um implante que compreende um corpo com o comprimento de cerca de 49,68 milímetros, um diâmetro da primeira secção da parede igual a cerca de 4,97 mm, um diâmetro da segunda secção da parede igual a cerca de 4,09 mm, um diâmetro da camisa de protecção igual a cerca de 5,97 mm, uma espessura da parede da camisa igual a cerca de 0,51 mm, ocupando a formulação de agen te benefico um comprimento igual a 33,73 mm, ocupando a camada divisória um espaço igual a 5,08 mm e tendo um espaço inicial total igual a 7,62 mm ocupado pelos componentes de accionamento expansíveis. A ponta de ruptura opcional tem cerca de 6,35 mm de comprimento e, depois de cortada, forma uma passagem de saída com 0,51 mm. Antes da colocação no tecido de recepção, a ponta de corte pode ser retirada e a via de passagem de saída pode ser ocluída com um material tal como cera que é descarregado, lixiviado ou submetido a erosão quando colocado no tecido. 0 implante pode ser implantado no tecido de recepção utilizando um dispositivo de implantação. Geralmente, um dispositivo de implantação compreende uma peça tubular com um furo axial longitudinal central, uma extremidade de implantação com a forma de ponta alongada, anelar, côncava, biselada e uma extremidade de carregamento do implante. A extremidade de implantação e a extremidade de carregamento comunicam por meio de um furo. Um êmbolo adaDta-do para ser removivelmente inserido no furo é concebido para ter movimento de deslizamento de maneira a aplicar a força necessária para implantar o implante. 0 implante pode também ser implantado cirurgicamente no músculo ç>u em outro tecido do gado a tratar .

As Figuras 3 e 4 são vistas em corte longitudinal da parte do dispositivo de administração 10 que abrange a camisa de protecção rígida 30, representada com maior pormenor. A camisa 30 tem uma forma tubular e é unida com a primeira secção da parede 12a de modo a cobrir a junção da primeira secção da parede 12a e a segunda secção da parede 12b na zona dos meios de recepção 19. Enquanto a camisa 30 pode cobrir apenas uma parte da junção entre a primeira e a segunda secçSes da parede, na forma de realização presentemente preferida, como se representa na Figura 3, a camisa 30 prolonga-se de maneira a cobrir toda a parte mais fina da primeira secção 12a, quer dizer, a porção que compreende os meios de recepção 19 que deslizam sobre ou recebem a extremidade aberta 7 da segunda secção 12b. A camisa 30 pode opcionalmente prolongar-se de maneira a cobrir parte da primeira secção 12a para além da secção mais fina, como está representado na Figura 4. Desta maneira, a junção entre a primeira secção 12a e a segunda secção 12b que, como os inventores descobriram, constitui um ponto fraco do sistema de administração, é reforçada pela camisa de protecção 30 contra a acção de forças mecânicas transientes de modo a evitar que o sistema de administração se parta nesse ponto. A camisa de protecção 30 e a primeira secção da parede 12a podem ser unidas conjuntamente por meio de várias técnicas tais como soldadura por dissolvente, ligação com adesivo, soldadura por acção do calòr, soldadura por ultra-sons, soldadura por "spin", soldadura por indução ou por operações de soldadura ou de ligação conhecidas na técnica. A camisa de protecção tubular 30 prolonga-se para baixo a partir dos meios de recepção 19 da primeira secção 12a até à extremidade posterior 8 do dispositivo de administração 10, rodeando assim os lados da segunda secção da parede 1 2b e protegendo a secção:da parede contra a danificação resultante da actuação de forças mecânicas transientes. A camisa pode prolon-gar-se precisamente até à extremidade da extremidade posterior 8 ou pode interromper-se a uma curta distância acima da extremidade posterior 8 ou, preferivelmente, prolonga-se ligeiramente para baixo da extremidade posterior 8, como se representa nas Figuras 3 e 4. Numa forma de realização preferida, o comprimento da camisa 30 coincide com a ponta da extremidade posterior 8 quando esta última tenha sofrido a expansão que muitas vezes ocorre como resultado da embebição do fluido. A camisa de protecção 30 pode opcionalmente ter a forma de arco de círculo ou um contorno tal que forme o lábio 36, como se representa na Figura 4, para cobrir parcialmente e encerrar a extremidade posterior 8. O diâmetro interno da parede da camisa 30 é maior do -20- que o diâmetro exterior da segunda secção 12b, formando um espaço 32 entre as duas paredes. Este espaço 32 ê necessário para o funcionamento apropriado do componente ou dos componentes de ac-cionamento 25a, 25b e 25c, por exemplo, alojados dentro da segunda secção 12b. Fòr outras palavras, o espaço 32 permite que o fluido ou os vapores de fluido provenientes do ambiente de utilização entrem em contacto com a parede permeável a fluido da segunda secção 12b através da abertura 34 da camisa 30 a fim de activar os componentes de accionamento. O espaço 32 deve ter uma largura suficiente para permitir o abastecimento adequado de fluido ou de vapores de fluido que entram em contacto com a segunda secção 12b ao longo da sua área superficial completa. A '·. largura do espaço 32 entre a camisa 30 e a segunda secção 12b, de acordo com uma forma de realização presentemente prevista, é minimamente igual a cerca de 0,051 milímetro (0,002 polegada) e preferivelmente igual a cerca de 0,51 milímetro (0,02 polegada) .

De acordo com uma forma de realização presentemente preferida, em que a camisa de protecção 30 é uma entidade seoarada da primeira secção da parede e não integral com a primeira secção da parede 12a~, a camisa de protecção 30 compreende um ressalto ou ressaltos 38 na superfície interior da parede da camisa, como mostram as Figuras 3 e 4. Este ressalto 38 pode ser contínuo, prolongando-se em volta de toda a circunferência interior da camisa 30 ou ser formado por uma pluralidade de ressaltos in- -21 -

dividuais distanciados em intervalos no mesmo plano em volta da superfície interior da camisa 30, como os ressaltos 38a, 38b, 38c e 38d, como se representa nas Figuras 5 e 5A. O ressalto ou os ressaltos 38 ficam situados na camisa 30 de tal maneira que, no dispositivo de administração completo, eles se apoiem de encontro à extremidade dos meios de recepção 19 da primeira secção da parede 12a num ponto tal que uma parte da camisa 30 se prolonga de maneira a cobrir a junção da primeira secção da parede 1 2a e da segunda secção da parede 12b e a parte restante da camisa 30 se prolonga em volta das faces laterais da segunda secção da parede 12b. Embora não seja necessário para a função de protecção da camisa, o ressalto ou os ressaltos 38 ajudam no processo de fabricação proporcionando um fim de curso de encontro aos meios de recepção 19 quando a camisa 30 ê feita deslizar para a secção da parede 12a e podem proporcionar estabilidade adicional ao dispositivo de administração de acordo com a presente invenção.

Numa forma de realização presentemente preferida da presente invenção, a camisa de protecção 30 compreende ainda um meio de passagem ou uma pluralidade de meios de passagem de fluido ou de vapores de fluido, representados como os furos 40a e 40b nas Figuras 5 e 6, através da parede da camisa, furos esses que comunicam com o ambiente exterior de utilização e com o espaço 32 entre a camisa 30 e a segunda secção 12b. Estes furos facilitam a ventilação de ar do espaço 32 durante o procedimen- -22- to de implantação e proporcionam outro ponto de acesso â segunda secção 12b para o fluido ou os vapores de fluido do ambiente. Os furos são preferivelmente colocados relativamente mais perto dos meios de recepção 19 do que a abertura da camisa 34. A Figura 7 representa uma outra forma de realização do dispositivo de administração 10 de acordo com a presente invenção. Como se vê na Figura 7, c sistema 10 compreende uma carcaça 1 1 formada por uma parede 12 com uma extremidade posterior 8 e uma extremidade anterior 9 com uma ponta de cortar 14. A parede 12 compreende uma primeira secção da parede 12a e uma segunda secção da parede 12b. A primeira secção da parede 12a tem formada integralmente com ela uma camisa de protecção 30, que compreende uma pluralidade de nervuras, 30a, 30b, 30c e 30d, que se prolongam para baixo por cima da segunda secção da parede 12b e são separadas umas das outras por espaços longitudinais, 31a, 31b, 31c e 31 d (dos quais são representados os espaços 31a e 31b). Estas nervuras, 30a por exemplo, proporcionam protecção contra forças mecânicas transientes para a segunda secção da parede 12b enquanto os espaços longitudinais, 31a por exemplo, per mitem a passagem de fluido do ambiente para entrar em contacto com a segunda secção da parede 12b. As nervuras 30a, por exemplo, da camisa de protecção prolongam-se a partir dos meios de recepção 19 (não representados) para baixo de maneira a cobrir a segunda secção da parede 12b, proporcionando o esoaço 32 que é definido pela superfície da parede interior das nervuras da -23- camisa, 30a por exemplo, e a superfície exterior da parede 12b e é aberto para o ambiente na abertura 34 e através dos espaços longitudinais 31a a 31b.

De acordo com a prática da presente invenção, verificou--se agora que o dispositivo 10 pode ser fabricado com uma camisa de protecção rígida 30 que pelo menos parcialmente rodeia as faces laterais da segunda secção da parede 12b e a junção da segunda secção da parede 12b e a primeira secção da parede 12a. A camisa de protecção 30 compreende uma composição não tóxica para animais e gado de criação e é compatível com o ambiente de utilização. O material de que é feita a camisa 30 é um material com uma elevada resistência à tracção e uma espessura suficiente para suportar forças mecânicas transientes. Verificou-se que os dispositivos de acordo com a patente de invenção europeia EP 373 867 sem a camisa de protecção de acordo com a presente invenção, tendem a funcionar mal ou a serem não funcionais quando se aplica uma força mecânica transiente de cerca de dois kg^ radialmente â junção das partes da parede impermeável a agua e permeável a água.

Portanto, é necessário que a camisa de protecção seja fei ta de um material com a resistência mecânica suficiente para resistir a forças mecânicas transientes pelo menos iguais a cerca de 2 kg^ e~, preferivelmente, pelo menos iguais a cerca de 6 kg^ de intensidade. Geralmente, para utilização de acordo com a pre-

X sente invenção, e aceitável um material que tem um mínimo de resistência à tracção de cedência igual a cerca de 630 kg/cma (9 000 psi). A resistência à tracção pode ser menor, caso em que a parede da camisa é mais espessa, para proporcionar a resistência mecânica necessária.

Enquanto a composição da camisa de protecção 30 pode ser de um material semipermeável, desde que o material seja de uma resistência mecânica suficiente como se indica na presente memória descritiva, numa forma de realização presentemente preferida, a composição é de um material que i substancialmente im-. - / permeável a fluidos. As composições impermeáveis típicas para a formação da camisa de protecção 30 são copolímeros de cloreto de vinilideno e terpolímeros tais como copolímero de cloreto de vi-nilideno/cloreto de vinilo, copolímero de cloreto de vinilideno/ /acrilonitrilo, copolímero de cloreto de vinilideno/estireno e terpolímero de cloreto de vinilideno/cloreto de vinilo/acrilo-ni trilo; polímeros de acriloni trilo, tais como copolímero de acrilonitrilo/ /éter metil-vinílico, copolímero de acrilonitrilo/estireno, terpolímero de acrilonitrilo/butadieno/estireno e semelhantes; polímeros halogenados, como poliéter clorado, politetrafluoroetileno, policlorotrifluoroeti-leno, copolímero de tetrafluoroetileno/hexafluoropropileno, po-lifluoreto de vinilo, polivinil-clorobuteral, cloreto de poli-vinilideno plastificado e semelhantes; nylon; poliamida-imida; poliéter arílico; poli-sulfona; policarbonato; poliuretano; po-lietileno de elevada densidade; copolímero de cloreto de polivi- -25- nilo/acrílico; policarbonato/acrilonitrilo/butadieno/estireno; vidro; baquelite; melamina; poliestireno; poliacrilato; aço inoxidável e rede de aço inoxidável; e semelhantes. Presentemente, prefere-se policarbonato e poli-sulfona. Os polímeros são conhecidos no Handbook of Common Polymers, por Scott e Roff, CRC Press, Cleveland Rubber Co., Cleveland, OH., Estados Unidos da America. Quando a composição da camisa 30 compreende um material semiper-meável, o material semipermeável pode ser fortalecido pela adição de cargas rígidas tais como vidro ou cerâmica, por exemplo. A primeira secção da parede 12a que rodeia o espaço interno do compartimento 18 inicialmente ocupado pela formulação do agente benéfico compreende uma composição que não afecta adversamente o agente benéfico, o polímero osmótico, o agente osmótico e outros ingredienr.es em 10, o hospedeiro e semelhantes. A primeira secção da parede 12a é constituída por uma composição que compreende meios que limitam substancialmente ou evitam a passagem do fluido externo para 10. A expressão "limita substancialmente ou evita", tal como é utilizada na presente memória descritiva, indica que o volume do fluido externo que passa através da referida primeira secção da parede 12a é substancialmente desprezável, isto é, está compreendido entre cerca de 0 e cerca de 1 microlitro por dia- As composições típicas para a formação da primeira secção 12a são escolhidas de entre as composições substancialmente impermeáveis indicadas na lista acima para a camisa de protecção 30 e podem ser iguais ou diferentes da com- -26- -26-

posição de que é feita a camisa de protecção. A segunda secção da parede 12b compreende uma composição que compreende meios que auxiliam a controlar a passagem de fluido para dentro da área do compartimento ocupada pelo componente de accionamento expansível. A composição é permeável à passagem de fluido externo, tal como água e fluidos biológicos, e é substancialmente impermeável à passagem dos agentes benéficos, dos polímeros osmóticos e dos agentes osmóticos e semelhantes. As composições típicas que compreendem materiais semipermeáveis para a formação da parede 12b são conhecidas na técnica. De acordo com uma forma de realização presentemente preferida, elas são de um componente escolhido do grupo que consiste em éster de celulose, éter de celulose e éster-éter de celulose. Estes polímeros celulósicos têm um grau de substituição, D. S., na unidade de glucose anidra, maior do que 0 até 3, inclusive. Por "grau de substituição" ou "D. S.", significa-se o número médio de grupos hidroxilo originalmente presentes na unidade de glucose anidra que compreende o polímero de celulose que são substituídos por um grupo de substituição. Materiais permeáveis a fluidos representativos são referidos, por exemplo, na patente de invenção norte-americana U. S. 4 874 388. A primeira secção da parede 12a, a segunda secção da parede 12b e a camisa 30 compreendem opcionalmente um agente plas-tificante não tóxico. Os agentes plastificantes representativos -27- apropriados para formar a parede 12a, a parede 12b ou a camisa 30 incluem agentes plastificantes que baixam a temperatura da fase de segunda ordem de transição ou o módulo elástico da composição. Os agentes plastificantes também aumentam a processabi-lidáde.da parede 12a, da parede 12b ou da camisa 30 ou a sua flexibilidade. Os agentes plastificantes utilizáveis para a presente finalidade incluem agentes plastificantes de cadeia linear e de cadeia ramificada, agentes plastificantes cíclicos, agentes plastificantes acrílicos e agentes plastificantes heterocíclicos. Na técnica, são bem conhecidos agentes plastificantes representativos . 0 dispositivo de administração 10 na parte do seu compartimento 18 rodeada pela primeira secção da parede 12a compreende um agente benéfico 20 que produz um resultado pretendido e útil quando administrado a um animal de sangue quente, incluindo seres humanos e animais de criação. 0 agente benéfico 20 é útil numa forma de realização da presente invenção para aumentar a velocidade do crescimento e a eficiência da utilização dos alimentos em gado equino, bovino e suíno. Em uma outra forma de realização da presente invenção, o agente benéfico 20 é útil para controlar o estro e a ovulação no decurso da criação e produção de animais para finalidades comerciais, para efectuar a contracepção e para produzir uma resposta anabólica associada com a inibição do estro. Numa outra forma de realização da presente invenção, o agente benéfico 20 é um fármaco útil para produzir um efeito -28- tarapêutico. Numa outra forma de realização da presente invenção, o agente benéfico 20 compreende agentes que actuam em sítios sinápticos e neuro-efectores, agentes que actuam sobre o sistema nervoso central, autocôides, agentes anti-inflamatôrios, agentes analgésicos, agentes antipiréticos, agentes cardiovasculares e semelhantes.

Os agentes benéficos representativos 20 que podem ser administrados por meio do dispositivo de administração 10 incluem péptidos e proteínas farmacologicamente activos, hormonas anabó-licas, hormonas que provocam o crescimento, hormonas relacionadas com o sistema endócrino que compreende a hormona que promove o crescimento de porcos, a hormona que promove o crescimento de animais bovinos, a hormona que promove o crescimento de gado equino, a hormona que promove o crescimento de gado ovino, a hormona que promove o crescimento humano, as hormonas que promovem o crescimento obtidas por extracção e concentração a partir das glândulas pituitária e do hipotálamo, hormonas que promovem o crescimento produzidas por métodos de ADN recombinante, hormona que promove o crescimento de gado bovino tal como se descreve em Nucleic Acid Res. 10 : 7197 (1982), hormonas que promovem o crescimento de gado ovino como se descreve em Arch. Biochem. Biophys., 156 : 493 (1973) e hormona que promove o crescimento de gado porcino como se descreve em DNA, 2 : 37 (1983). Os polipeptidos compreendem também hormona de crescimento, somatropina, somatotro-pina, análogos de somatotropina, somatotropina porcina modifica- -29- da, soraatotropina bovina modificada, derivados de somatotropina incluindo derivados de somatotropina tanto porcina como bovina, somatomedina-C, hormona de libertação gonadotrópica, hormona de estimulação do folículo, hormona luteinizante, LH-RH, factor de libertação da hormona do crescimento, factor de libertação de gonadotropina, insulina, colquicina, gonadotropina coriónica, oxitocina, somatotropina mais um aminoácido, vasopressina, hormona adrenocorticotrófica, factor de crescimento epidérmico, pro lactina, somatostatina, somatotropina mais uma proteína, cosin-tropina, lipressina, polipeptidos tais comó hormona de libertação de tirotropina, hormona de estimulação da tiróide, secreti-na, pancreozimina, encefalina, glucagona, agentes endócrinos segregados internamente e distribuído no organismo de um animal por meio da corrente sanguínea, e semelhantes- Os agentes benéficos e as quantidades das suas unidades de dosagem são conhecidos na técnica anterior por meio de The Pharmacological Basis of Therapeutics, de Gilman, Goodman, Ra11 e Murad, 7* Edição (1985), MacMillan Publishing Co., Nova Iorque; Pharmaceutical Sciences, Remington, 17* Edição (1 985), Mack Publishing Co., Easton, PA; e da patente de invenção norte-americana U. S. 4 526 938. Outros agentes benéficos úteis são referidos na paten te de invenção norte-americana U. S. 4 874 388. Geralmente, o dispositivo de administração 10 compreende entre cerca de 5 nano gramas e cerca de 20 gramas de agente benéfico 20. O dispositivo de administraçao 10 no respectivo compar- -30-

timento 18 pode também compreender um agente veicular farmacêutico 21 . 0 agente veicular 21 compreende agente benéfico 20 e também pode compreender veículos de regulação da viscosidade, tampões, agentes tensio-activos, corantes e outros aditivos conhecidos na técnica.

Os meios de accionamento expansíveis 25 inicialmente rodeados pela segunda secção da parede 12b e operáveis de maneira a empurrarem a composição do agente benéfico 20 a partir do dispositivo de administração 10 compreendem, de acordo com uma forma de realização presentemente preferida, um osmopolímero. Os osmopolímeros interactuam com a água e com fluidos biológicos aquosos e incham ou dilatam-se até se obter o estado de equilíbrio. Os osmopolímeros possuem a capacidade de inchar em água e de reter uma parte significativa da água embebida e absorvida dentro da estrutura do polímero. Numa outra forma de realização preferida, o componente de accionamento expansível 25 compreende um agente osmótico. Os agentes osmóticos são também conhecidos ' como solutos osmoticamente eficazes e são conhecidos como compostos osmoticamente efectivos. Os compostos osmoticamente efec-tivos que podem ser utilizados para a finalidade da presente invenção incluem compostos inorgânicos e orgânicos que possuem um gradiente de pressão osmótica através de uma parede semiper-.nreável, isto é, permeável a fluidos. 0 componente de accciona-mento expansível 25, de acordo com uma outra forma de realização preferida, compreende um agente osmótico opcional disperso den- -31 - tro do polímero osmótico. 0 agente osmótico ou os agentes osmó-ticos podem compreender um compartimento ou uma camada ou podem ser aplicados sob pressão na segunda secção da parede 12b. O agente osmótico ou o polímero osmótico pode encontrar-se presente sob uma qualquer forma apropriada, como, por exemplo, partículas, cristais, grânulos cortados, grânulos e semelhantes, quando prensados numa camada de comprimido na secção da parede 12b. Os agentes osmóticos e os polímeros osmóticos são conhecidos na técnica por meio das patentes de invenção norte-americanas números 3 865 108, 4 002 173, 4 207 893, 4 327 725 e 4 612 008, por exemplo . A camada divisória 27, posicionada entre a composição que contém o agente benéfico e o componente de accionamento expansível, é um meio para manter a identidade separada da composição do agente benéfico e do componente de accionamento para transmitir a força gerada pelo componente de accionamento de encontro à composição do agente benéfico e para restringir substancialmente a passagem de fluido entre a composição do agente benéfico e o componente de accionamento. Os materiais representativos úteis como camada divisória 27 são conhecidos na técnica, por exemplo, na patente de invenção norte-americana Ns 4 874 388.

As expressóes "meios de saída" e "via de passagem de saída", tal como são utilizadas na presente memória descritiva, compreendem meios e métodos apropriados para a libertação contro- -32- lada do agente benéfico 20 do compartimento 18 do dispositivo de administração 10. Os meios de saída 13 incluem pelo menos uma via de passagem, orifício ou semelhante, através da primeira secção da parede 12a, para comunicar com o compartimento 18. A expressão "pelo menos uma via de passagem" inclui uma abertura, orifício, furo, poro, elemento poroso através do qual o agen te pode migrar, fibra oca, tubo capilar, camada porosa, inserto poroso e semelhantes. A expressão inclui também um material que é descarregado, se abrasiona ou é lixiviado a partir da parede para o ambiente fluido de utilização de maneira a produzir pelo menos uma via de passagem no dispositivo de administração 10. Os materiais representativos apropriados para formarem peló' menos uma via de passagem ou uma multiplicidade de vias de passagem incluem um componente abrasionável de ácido poli-(glicólico) ou de ácido poli-(láctico); um filamento gelatinoso; álcool poli-vinílico; materiais lixiviáveis tais como poli-sacáridos que formam poros removíveis por fluido, sais ou óxidos; materiais abrasionáveis ou descarregáveis, tais como ceras naturais ou sintéticas; e semelhantes. A expressão inclui características estruturais que concentram tensão num ponto preciso da parede de modo que apenas uma pequena intensidade de força provoca a ruptu-ra da parede, originando uma via de passagem através da parede do compartimento 18 para o exterior do dispositivo. Pode formar--se uma via de passagem ou uma pluralidade de vias de passagem lixiviando um material tal como sorbitol, lactose e sólidos solúveis em água semelhantes a partir da parede. Pode formar-se -33- uma via de passagem ou várias vias de passagem pela descarga, em resultado da pressão criada pelo componente expansível, por exemplo, de um material como, por exemplo, cera. A via de passagem pode ter uma forma qualquer da secção transversal tal como redonda, triangular, quadrada, elíptica e semelhante, para ajudar a libertação controlada de agente benéfico a partir do dispositivo de administração 10. O dispositivo de administração 10 pode ser construído com uma ou mais vias de passagem em relações distanciadas umas das outras numa ou em mais do que uma superfície de uma forma de dosagem. As vias de passagem e o equipamento para formar as vias de passagem são referidos nas patentes de invenção norte-americanas número 3 845 770, 3 916 899, 4 063 064 e 4 008 864. Vias de passagem formadas por lixiviação são descritas nas patentes de invenção norte-americanas números 4 200 098 e 4 285 987. O dispositivo de administração 10 pode ser fabricado por técnicas de manufactura correntes. De acordo com um processo, a primeira secção da parede 12a e a segunda secção da parede 12b são moldadas independentemente uma da outra por injecção ou por extrusão de modo a ficarem com a forma pretendida. A camisa de protecção 30 pode ser fabricada como uma peça integral da primeira secção da parede 12a ou, preferivelmente, é fabricada como componente separado, por exemplo, por moldação por injecção ou por extrusão, da mesma maneira que as secções da parede. Em segui da, a primeira secção da parede 12a é cheia com a composição que contém o agente benéfico. Em seguida, a segunda secção da parede 12b é cheia com o componente ou com os componentes de acciona-mento expansíveis e, em seguida, adiciona-se a camada divisória sob a forma de um arranjo em camadas. Opcionalmente, a camada divisória pode ser adicionada à primeira secção da parede 12a depois de se encher a secção da parede com o agente benéfico em adição ou em vez da camada divisória adicionada à segunda secção da parede 12b. Em seguida, as duas secções são ligadas uma â outra nas suas extremidades abertas mediante deslizamento. A união pode efectuar-se tendo a extremidade aberta de uma das secções da parede alargada para receber deslizavelmente a extremidade da outra secção da parede em relação de encaixe para formar uma união essencialmente impermeável a fluido. De acordo com uma outra forma de realização, a extremidade aberta de uma das secções da parede é feita mais pequena do que a extremidade da outra secção da parede e a ‘extremidade mais pequena é colocada na extremidade não alargada para formar um sistema fechado. As duas secções da parede na sua junção são opcionalmente vedadas por acção do calor, vedadas com adesivo, vedadas com dissolvente, vedadas por meio de ultra-sons, vedadas por radiofrequências ou soldadas por "spin", também conhecido por aquecimento de fricção para soldar. Quando a camisa de protecção 30 é feita como um componente separado da primeira secção 12a, é então feita deslizar por cima da segunda secção da parede 12b e desliza por cima da primeira secção da parede 12a na junção das secções 12a e 12b. A camisa de protecção 30 e a primeira secção da parede 12a

são unidas conjuntamente por vedação por acção de calor, vedação com adesivo, vedação com dissolvente, vedação por ultra-sons, vedação por radiofrequência ou vedação por "spin", por exemplo- Em seguida, perfura-se pelo menos uma via de passagem na extremidade anterior do conjunto assim fabricado. Como variante, a via de passagem de saída pode ser previamente formada, por exemplo, durante a moldação por injecção da primeira secção da parede 12a. Opcionalmente, perfura-se ou forma-se previamente uma via de passagem na parede e tapa-se com uma aba de separação que é separada para realizar a abertura ou cortada para abertura, ou método semelhante, no momento da utilização para ligar através da via de passagem a composição do agente benéfico com o exterior do dispositivo de administração 10. Ou então a via de passagem perfurada ou previamente formada é vedada por um material que é descarregado, lixiviado, abrasionado ou dissolvido, por exemplo, no ambiente de utilização. O dispositivo de administração de acordo com a presente invenção pode ser fabricado para administrar numerosos agentes benéficos que incluem fármacos, com uma velocidade de administração controlada, a um ambiente biológico de utilização presentemente preferido tal como o organismo de animais de sangue quente, incluindo seres humanos; ruminantes, tais como gado bovino e ovino; gado porcino, como porcos e suínos; cavalos; e semelhantes. Os dispositivos de administração proporcionam um elevado carregamento de um agente benéfico e permitem a sua administra- -36-

çio aperfeiçoada em quantidades beneficamente efectivas ao lon-go do tempo, enquanto proporiconam resistência mecânica a forças mecânicas transientes. Compreende-se que os dispositivos de administração podem ter uma grande variedade de formas, tamanhos e feitios adaptados para administrar os agentes benéficos ao ambiente de utilização- Por exemplo, os dispositivos fabricados como dispositivos de administração podem ser utilizados para administrar um agente benéfico no canal de passagem anal-rectal, no canal cervical, como um gânglio linfático artificial, na vagina, como implante subcutâneo e semelhantes. Os dispositivos de administração podem ser utilizados em hospitais, casas de saúde, clínicas de pacientes não hospitalizados, enfermarias de doentes, clínicas veterinárias, quintas, jardins zoológicos e outros ambientes de utilização.

Uma forma de realização da presente invenção refere-se a um método para .. administrar”: um agente o: benéfico, tal como um fármaco, a um animal. 0 método compreende implantar-se um dispositivo de administração, com a forma apropriada, dimensionado e adaptado como implante num animal, tal como um músculo ou uma sua orelha. O método compreende as operações que consistem em : a) admitir num animal um dispositivo de administração de acordo com a presente invenção; b) permitir que o fluido seja embebido através da segunda -37- secção da parede semipermeável do dispositivo de administração para provocar que os meios de accionamento expansíveis se dilatem a exerçam força de encontro à formulação do agente benéfico; e c) fornecer a formulação de agente benéfico a partir do dis 7 positivo de administração devido ao facto de os meios ex pansíveis aumentarem de volume com uma velocidade contro lada, empurrando dessa forma a formulação de agente benéfico a ser fornecida numa quantidade efectiva através do orifício de saída para o organismo do animal durante um intervalo de tempo prolongado.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DE EXEMPLOS

Os exemplos seguintes são meramente ilustrativos da presente invenção e não devem ser considerados como limitando o âmbito da mesma de qualquer maneira visto que estes exemplos e outros seus equivalentes se tornam evidentes para os especialistas na matéria â luz da presente memória descritiva, dos desenhos e das reivindicações anexos.

Exemplo 1

Fabrica-se um dispositivo de administração de modo a ter a forma de um dispositivo de administração implantável compreen- -38- dendo uma extremidade anterior com uma via de passagem de saída e uma extremidade posterior distante, procedendo como se descreve seguidamente.

Em primeiro lugar, prepara-se um componente de acciona-mento expansível adicionando 7,6 quilogramas de água e 0,4 quilograma de polivinil-pirrolidona a um recipiente de aço inoxidável e misturando os componentes durante vinte horas para se obter uma solução de ligante homogénea. Em seguida, peneiram-se 10,0 (Ê) quilogramas de sal de sódio de Carbomer^ , sal de sódio de um polímero de ácido poliacrílico, forçando-o a passar através de um peneiro com a malha de 0,71 mm (0,028 polegada) num conjunto de moagem com ar fluidizado, à velocidade de 780 - 800 rotações por minuto. Em seguida, peneiram-se 15,0 quilogramas de cloreto de sodio forçando-os a passar através de um peneiro com a malha de 0,71 mm (0,028 polegada) num conjunto de moagem de fluido de ar, à velocidade de 780 - 800 rotações por minuto. Os 10 quilogramas de polímero peneirado e os 15 quilogramas de cloreto de sodio peneirado são transferidos para o corpo do granulador de um granulador de leito fluido e pulverizam-se lentamente 6,13 quilogramas de solução de ligante sobre o polímero e o sal presentes no granulador. Formam-se desta maneira grânulos de polí-mero/sal. Estes grânulos resultantes são calibrados através de uma rede de 16 malhas de um separador Sweco. A quantidade de produto granulado proveniente das operações acima descritas é igual a 25,2 quilogramas e é transferida para um misturador. Então, -39-

adiciona-se a quantidade suficiente de estearato de magnésio que actua como agente lubrificante, de maneira a perfazer 1% do total da massa granulada incluindo o agente lubrificante. Adiciona-se um total de 0,255 quilograma de estearato de magnésio. Todos os ingredientes são misturados durante três minutos a 10 rotações por minuto, de maneira a obter-se uma composição de accio-namento expansível homogénea. Em seguida, a composição é prensada de maneira a obterem-se comprimidos osmoticamente activos numa prensa para a formação de comprimidos a uma pressão de 500 libras para produzir comprimidos redondos de 50 ml, de faces planas como componente de accionamento expansível.

Prepara-se a segunda secção da parede semipermeável que rodeia um compartimento para conter o comprimido osmoticamente activo procedendo da seguinte forma. Em primeiro lugar, misturam--se em seco 3,85 quilogramas de acetato-butirato de celulose e 1,15 quilogramas de citrato de tributilo num misturador durante cinco minutos. Esta operação origina uma mistura de agente plas-tificante polimérico na proporção de 77/23 para a parede semipermeável de controlo da velocidade. A mistura é então alimentada a um dispositivo de moldação por injecção e moldada de maneira a obter-se a segunda secção da parede semipermeável que rodeia um compartimento com uma extremidade aberta para receber um componente de accionamento expansível e para fazer encaixar a segunda secção com a primeira secção da parede do dispositivo de administração. -40-

Seguidamente, prepara-se a primeira secção da parede impermeável anterior do dispositivo de administração adicionando 5 quilogramas de policarbonato (série Calibre^ 2000, da firma Dow Chemical) a um secador com tremonha e seca-se o polímero a 122° C (250° F) durante quatro horas. Em seguida, alimenta-se o polímero seco à tremonha de uma máquina de moldação por injecção com um molde de quatro cavidades projectado com um orifício no sítio e uma aba de separação para abrir o orifício. Este molde é utilizado para moldar por injecção uma primeira secção da parede impermeável que rodeia um compartimento com uma extremidade aberta para receber os componentes e para encaixar com o segundo membro da parede semipermeável. Em seguida, retira-se e veda-se o canal do orifício com cera, procedendo de acordo com a seguinte maneira. Em primeiro lugar, pesam-se 142 gramas de cera microcristalina 180 M e 142 gramas de cera microcristalina Χ1 45A para dentro de um copo de vidro colocado em uma placa quente para efectuar a mistura nas proporções de 50/50 das duas ceras. A mistura é em seguida fundida e aquecida e mantida a 105 -- 115° C durante a operação. A extremidade anterior (com o canal do orifício) é mergulhada na mistura de cera fundida durante vinte segundos, depois retirada da cera fundida e arrefecida durante pelo menos vinte segundos e o excesso de cera é limpo.

Prepara-se a camisa de protecção adicionando 5 quilogra-mas de policarbonato (Lexan HP 1, da firma General Electric) a um secador de tremonha e secando o polímero a 122° C (250° F) -41 -

durante quatro horas. 0 polímero seco é alimentado a uma tremo-nha com secador de uma máquina de moldação por injecção em que se utiliza um molde de cavidade única de ponta quente para moldar por injecção a camisa de protecção com duas extremidades abertas, uma para adaptação com o dispositivo de administração completamente montado e a outra para permitir o acesso de humidade à área da membrana semipermeávei. Há também quatro ressaltos ou esbarros de fim de curso distanciados circunferencialmente em volta da parede interna da camisa.

Seguidamente, prepara-se a divisória elastomérica ou êm bolo moldando

um elastómero termo- plástico, para dentro de um êmbolo de quatro nervuras pesando aproximadamente 31 miligramas. Em seguida, o êmbolo é lubrificado com fluido de silicone de 1 000 cs para fins médicos, para facilitar o movimento do êmbolo no interior do dispositivo. O dispositivo de administração é montado carregando em primeiro lugar o subconjunto que compreende a segunda parte da parede semipermeávei com dois comprimidos osmóticos. Em seguida, insere-se o êmbolo elastomérico lubrificado na parte superior dos comprimidos osmóticos para ficar à face com o tópo do compo^-nènte de parede semipermeávei. Em seguida, o subconjunto do dispositivo de administração que compreende a primeira parte da parede substancialmente impermeável a fluido é cheia com 340 mg de formulação de agente benéfico a 40° C, sendo a formulação cons -42-

tituída por 33,33% (percentagem em peso) de somatotropina porcina, 4,53% em peso de fosfato de sódio monobásico, 28,47% de água, 33% em peso de glicerol e 0,67% em peso de Tween 80. Então, os dois subconjuntos são unidos pelas suas extremidades abertas inserindo parcialmente a segunda parte da parede na primeira parte da parede. Finalmente, adicionam-se 4 gotas de adesivo de cia-noacrilato que endurece por acção de humidade na superfície exposta restante e os componentes são completamente inseridos e em seguida rodados para se obter um dispositivo de administração vedado .

Em seguida, o sistema é completado juntando o dispositivo de administração vedado descrito com a camisa de protecção. Estes dois conjuntos são unidos inserindo parcialmente a camisa de protecção sobre a junção contendo cola do sistema vedado. Em seguida, juntam-se quatro gotas de adesivo ciano-acrílico endu-recível por acção de humidade na superfície exposta restante da junção e a camisa é completamente inserida até ser atingido o fim de curso moldado existente no interior da camisa de protecção. Os componentes são torcidos para efectuar um dispositivo de administração vedado, completamente protegido.

Exemplo 2

Hidrataram-se dois dispositivos de administração com camisas de protecção preparados como se descreveu no Exemplo 1 e ξ % cinco dispositivo da técnica anterior que são idênticos aos dois dispositivos com camisa de protecção, mas sem esta camisa, durante seis semanas e em seguida submeteram-se a uma força apli- - ($) cada radialmente com 100 mm/minuto numa maquina Instron ^ na junção das partes da parede impermeável a água e permeável a água do dispositivo. Determinou-se a carga média máxima aplicada aos sistemas antes da ruptura : 2,2 kg£ para os sistemas sem camisa e 6,2 kg^ para os sistemas com camisa.

Exemplo 3

Ensaiaram-se dispositivos de administração com camisas de protecção "in vivo" em comparação com dispositivos da técnica anterior, sem camisas, procedendo como se indica seguidamente .

Desinfectou-se a base da orelha de um suíno de engorda e implantou-se um dispositivo de administração preparado como se descreveu no Exemplo 1, com ou sem camisa de protecção, na orelha, com o orifício do dispositivo de administração orienta- í do para..cima, usando um dispositivo de implantação trocar modificado. Pesaram-se os suínos semanalmente e controlou-se a quantidade de alimentos que cada um recebeu. Suínos sem qualquer implante serviram como controlos. Havia 40 suínos por tratamento e os suínos eram conservados em currais com cinco suínos por curral. Calculou-se o ganho médio diário de peso, assim como o -44-

consumo de alimentos e a eficiência dos alimentos. Ao fim de seis semanas, retiraram-se os implantes dos suinos vivos utilizando anestesia local. Examinaram-se os dispositivos de administração retirados relativamente ao curso do êmbolo (que está correlacionado com a quantidade cumulativa do agente benéfico libertado) e a condição global (por exemplo, ruptura ou inchamento da membrana semipermeável). Efectuaram-se dois estudos separados, Estudo I e Estudo II, e os resultados destes dois estudos estão apresentados mas adiante nos Quadros A, B e C.

Realizaram-se estudos adicionais a seguir ao procedimento descrito antes com implantes da técnica anterior sem camisa ί e a distribuição acumulada de velocidades-de administração (cor- i* relacionados a partir da distância do curso do êmbolo) para todos os estudos (Estudos I e II e estudos de implantes da técnica anterior), que são apresentados no Quadro D mais adiante. A eficácia da alimentação é determinada dividindo o peso de alimento consumido pelo número de quilos de peso ganho.

QUADRO A RESPOSTAS DE RENDIMENTO DURANTE SEIS SEMANAS - ESTUDO Ί

Tratamento Aumento diário médio acumulado Consumo de alimento acumulado Rendimento acumulado de alimentação Controlo 0,71 2,77 3,91 Sem camisa 0,70 2,25 (17%)1 3,35 (14%)1 Com camisa (0,012in1) 0,77 2,46 (11%) 3,21 (18%) (0,020in1) 0,74 2,34 (16%) 3,10 (19%) (0,020m1 + orifícios'f) 0,72 2,25 (19%) 3,08 (19%) * sspessura da parede da camisa | orifícios (ou meios de passagem de fluido) presentes na parede da camisa 1 1 aperfeiçoamento percentual em relação ao controlo

QUADRO B

RESPOSTAS DO RENDIMENTO AO FIM DE SEIS SEMANAS - ESTUDO II

Tratamento Aumento diário médio acumulado Consumo de alimento acumulado Rendimento acumulado de alimentação Controlo 0,77 3,23 4,20 Sem camisa 0,81 2,87 (11%)Φ 3,55 (15%)* Com camisa (0,020in)* 0,81 2,73 (15%) 3,40 (19%) * espessura da parede da camisa Φ aperfeiçoamento percentual em relação ao controlo QUADRO C CONDIÇÕES FlSICAS DOS IMPLANTES Implante Total de bombas recuDeradas % Partida % inchada Sem camisa - I* 39 15,4 0 II 35 17,1 2,8 Total 74 1 6,2 1 ,4 Com camisa - I 1 1 3 0 1 ,3 II 39 0 1,1 Total 1 52 0 3,3 * Numero do estudo -47- -47-

QUADRO D

DISTRIBUIÇÃO DAS VELOCIDADES PE ADMINISTRAÇÃO AO FIM DE SEIS SEMANAS

Total· de bcmbas Distância de deslocação do embolo (mm)

Implante recuoeradas 0 1-5 6-10 11-15 16-20 21-24 25-29 λ 30 Sem camisa 644 1,9%1 2,5% 2,5% 3,7% 5,0% 5,1% 70,3% 9,0% Com camisa 152 0,6% 0% 0,6% 0,6% 2,6% 3,3% 91 ,4% 0,6% 1 % do total de bombas recuperadas

Os novos dispositivos de acordo com a presente inevnção utilizam meios para se obter velocidades de libertação precisas para o ambiente de utilização, enquanto simultaneamente se mantém a integridade do dispositivo. A camisa de protecção de acordo com a presente invenção proporciona substancialmente menor número de rupturas e de mau funcionamento dos dispositivos de administração, com uma administração do agente benéfico resultante muito melhorada. Muito embora se tenham descrito e apontado ca-racterísticas da invenção tal como é aplicada em formas de realização presentemente preferidas, os especialistas na matéria compreendem que é possível fazer várias modificações, alterações, adições e omissões nos dispositivos representados e descritos, sem haver afastamento do espírito da presente invenção.

Claims

1 1

REIVINDICAÇÕES 1.- Dispositivo de distribuição que se embebe num fluido para a distribuição de um agente benéfico a um meio ambien te de utilização, caracterizado pelo facto de compreender: a) uma carcaça que compreende uma primeira secção da parede e uma segundo secção da parede unidas' uma com a outra de maneira a formar um compartimento interno, em que a segunda secção da parede é permeável ã passagem de fluido; b) uma camisa rígida que se prolonga a partir da pri. meira secção da parede para recobrir a junção da primeira secção da parede com a segunda secção da parede e para recobrir pelo me nos parcialmente os lados da segunda secção da parede, sendo o 2 / diâmetro interno da camisa maior do que o diâmetro externo da se gunda secção da parede; c) um agente benéfico colocado no compartimento que compreende a primeira secção da parede; d) pelo menos um elemento de accionamento expansível colocado no compartimento que compreende a segunda secção da pare de para empurrar o agente benéfico a partir do compartimento; e e) meios de saída para fornecer o agente benéfico ao meio ambiente de utilização.

2.- Dispositivo de distribuição que se embebe num fluido para a distribuição de um agente benéfico a um meio ambien te de utilização, caracterizado pelo facto de compreender: a) primeira secção da parede que compreende uma parede que rodeia um compartimento interno e uma extremidade aber ta; b) uma segunda secção da parede que compreende uma parede que rodeia um compartimento interior e uma extremidade aber ta, compreendendo a carece uma composição permeável à passagem de fluido, em que a extremidade aberta da primeira secção da parede e a extremidade aberta da segunda secção da parede estão em contacto de encaixa; c) uma camisa rígida que se prolonga a partir da primeira secção da parede para recobrir a junção da primeira secção da parede com a segunda secção da parede e recobrir pelo menos 3

parcialmente os lados ca segunda secção da parede, sendo o diâmetro interno da camisa maior do que o diâmetro externo da segunda secção da parede; d) um agente benéfico colocado dentro do compartimento que compreende a primeira secção da parede; e) pelo mer.cs um elemento de accionamento no comparti mento que compreende a segunda secção da parede para empurrar o agente benéfico do compartimento; e f) meios de saída para fornecer o agente benéfico ao meio ambiente de utilização.

3.- Método para fornecer um agente benéfico a um ani mal, caracterizado pelo facto de compreender: 1) a colocação no animal de um distribuidor que com preende: a) uma primeira secção da parede que compreende uma parede que rodeia um compartimento interno e uma extremidade aberta ; b) uma segunda secção da parede que compreende uma parede que rodeia um compartimento interno e uma extremidade aberta, tendo a parede uma composição permeável à passagem de fluido, em que a extremidade aberta da primeira secção da parede e a extremidade aberta da segunda secção da parede estão em contacto de encaixe; c) uma camisa rígida que se prolonga a partir da pri 4

meira secção da parede cara recobrir a junção da primeira secção da parede com a segunda secção da parede e para recobrir pelo me nos parcialmente os lados ca segunda secção da parede, sendo o diâmetro interno da camisa maior do que o diâmetro externo da se gunda secção da parede; d) um agente benéfico colocado no compartimento que compreende a primeira secção da parede; e) pelo menos um elemento de accionamento expandível no compartimento que compreende a segunda secção da parede para empurrar o agente benéfico do compartimento; e f) meios de saída para fornecer o agente benéfico ao animal; 2) o embebimento do fluido através da segunda sec ção da parede permeável do distribuidor de maneira a provocar que o elemento ou os elementos dilatáveis de accionamento aumentem de volume; e 3) o fornecimento do agente benéfico ao animal por acção do elemento ou dos elementos de accionamento que aumentam de volume e ocupam espaço no compartimento que compreende a primeira secção da parede e empurra dessa forma o agente benéfico através dos meios de saída para o ani- 5

4.- Método para aumentar a eficiência de transforma çao de alimentos num oorco, caracterizado pelo facto de compreen der: 1) a inserção r.o corpo do porco de um dispositivo de distribuição que compreende: a) uma primeira secção da parede cue compreende uma parede que rodeia um compartimento interno e uma extremidade aberta, tendo a parede uma composição tal que é substancialmente impermeável à passagem de fluido; b) uma segunda secção da parede que compreende uma pa rede que rodeia um compartimento interno e uma extremidade aberta, tendo a parede uma composição tal que é permeável à passagem de fluido, em que a extremidade aberta da primeira secção da pare de e a extremidade aberta da segunda secção da parede estão em contacto de encaixe; c) uma camisa rígida que se prolonga a partir da primeira secção da parede para recobrir a junção da primeira secção da parede com a segunda secção da parede e para recobrir pelo me nos parcialmente os lados da segunda secção da parede, sendo· o diâmetro interno da camisa maior do que o diâmetro externo da se gunda secção da parede; d) uma quantidade da somatotropina porcina para aumentar a eficiência de conversão dos alimentos colocada no compartimento que compreende a primeira secção da parede; e) pelo menos um elemento de accionamento dilatável

dentro do compartimente que compreende a segunda secção da parede para empurrar a somatotropina porcina para fora do distribuidor; e f) pelo mer.es uma passagem de saída para fornecer a somatotropina porcina a partir do distribuidor; e 2) o fornecimento da somatotropina porcina por meio do elemento ou dos elementos que empurram a somatotropina porcina através de uma passagem de saíca para o organismo do porco com uma velo cidade controlada durante um intervalo de tempo prolongado para aumentar a conversão dos alimen tos peio porco.

5.- Dispositivo de distribuição de acordo com as rei vindicações 1 ou 2, caractarizado pelo facto de os meios de saída compreenderem uma passagem de saída e meios para fechar a passagem de saída.

6. - Dispositivo de distribuição de acordo com a reivindicação 5, caractarizado pelo facto de os meios para fechar a passagem de saída serem uma ponta para cortar.

7. - Dispositivo de distribuição de acorde com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de os meios para fechar a passagem de saída serem feitos de um material que é descarregado, se lixivia ou se desagrega. 7

8. - Dispositivo de distribuição de acordo com as rei vir.dicações 1 ou 2, caractarizado pelo facto de a camisa resistir a forças mecânicas transientes pelo menos iguais a cerca de 2 qui logramas-força.

9. - Dispositivo de distribuição de acordo com as rei vir.dicações 1 ou 2, caractarizado pelo facto de a camisa resistir a forças mecânicas transientes iguais a cerca de 6 çruilogramas--força.

10.- Dispositivo de distribuição de acordo com as revindicações 1 ou 2, caractarizado pelo facto de a camisa ter uma resistência à tracção mínima igual a cerca de 630 Kg/cm2 (9000 psi).

11.- Dispositivo de distribuição de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caractarizado pelo facto de a camisa reco brir completamente os lacos da segunda secção da parede e se pro longar até ou por baixo ca extremidade posterior da segunda secção da parede.

12.- Dispositivo de distribuição de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de a camisa compreender ainda uma pluralidade de ressaltos na sua periferia interior . 8 8

13. - Dispositivo de distribuição de acordo cem as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto ce a camisa compreender ainda uma pluralidade de meios de passagem de fluido ou de vapor de fluido.

14. - Dispositivo de distribuição da acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o meio ambiente de utilização sar o organismo de um animal.

15. - Dispositivo de distribuição de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de o animal ser um ani mal suino ou bovino.

16. - Dispositivo de distribuição de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o agente benéfico ser uma hormona.

17. - Dispositivo de distribuição de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo' facto de a primeira sac ção da parede ser substancialmente impermeável a fluido e o .agente benéfico ser uma somatotropina, um derivado de somatotropina ou um análogo de somatotropina.

18. - Dispositivo de distribuição de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de compreender 9 9 ί ainda uma camada que actua como parede divisória substancialmente impermeável a fluido entre o agente benéfico e o elemento dilata-vei.

19.- Dispositivo de distribuição de acordo ccm as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de compreender ainda uma camada divisória substancialmente impermeável a fluido entre o agente benéfico e o elemento dilatável; de possuir dois-elementos de accionamentc dilatáveis; de os meios de saída compreenderem uma passagem de saída e meios para fechar a passagem de saída; de os meios de saída serem de uma material que é descar regado, lixiviado ou desagregado; de a camisa resistir a forças mecânicas transientes compreendidas entre cerca de 2 quilogramas--força e cerca de 6 quilegramas-força; e de a camida recobrir com pletamente as faces laterais da segunda secção da parede e se pro longar até ou abaixo da extremidade posterior da segunda secção da parede.

20. - Dispositivo de distribuição de acordo ccm as reivindicações 1, 2 ou 19, caracterizado pelo facto de o animal ser um porco e o agente benéfico ser scmatotropina porcina.

21. - Dispositivo de distribuição, de acordo com as reivindicações 1, 2, 19 cu 20, caracterizado pelo facto de ter a forma de um implanta. 10

22. - Método de acordo com as reivindicações 3 ou 4, caracterizado pelo facto de a camisa resistir a forças mecânicas transientes pelo menos iguais a cerca de 2 quilogramas-força.·

23. - Método de acordo com as reivindicações 3 ou 4, caracterizado pelo facco de a camisa resistir a forças mecânicas transientes iguais a cerca da S quilogramas-força.

24. - Método de acordo com as reivindicações 3 ou 4, caracterizado pelo facto da a camisa ter uma resistência â trac-çâo mínima igual a cerca.de 630 Kg/cm2 (9000 psi).

25. - Método de acordo com as reivindicações 3 ou 4r caracterizado pelo facto de a camisa recobrir completamente as superfícies laterais da segunda secção da parede e se prolongar até ou abaixo da extremidade posterior da segunda secção da parede.

25.- Método da acordo com as reivindicações 3 ou 4, caracterizado pelo facto de a camisa compreender ainda uma pluralidade de ressaltos na sua circunferência interior.

27.- Métcco da acordo com as reivindicações 3 ou 4, caracterizado pelo facto de a camisa compreender ainda uma plura licade de meios de passagem de fluido ou de vapor de fluido. O Agente Oficial da'Propriedade Industrial

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