PT97530A

PT97530A - METHOD FOR THE PREPARATION OF 3,4-DI-FLUORO-ANILINE.

Info

Publication number: PT97530A
Application number: PT9753091A
Authority: PT
Inventors: Tamim Fehme Braish
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-05-01
Filing date: 1991-04-30
Publication date: 1992-02-28
Also published as: EP0527154A1; JPH05502036A; IE911444A1; CA2080596A1; WO1991017138A1

Description

Descrição referente à patente de invenção de PFIZER INC.f norte--americana, industrial, estabelecida em 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, Estados Unidos da América, (inventor: Tamim F. Braish, residente nos Estados UnjL dos da América), para "PROCESSO j PARA A PREPARAÇÃO DE 3,4-DI-FLUO-RO-ANILINA".Description relating to the patent of invention of North American industrial PFIZER INC., Established at 235 East 42nd Street, New York, NY 10017, United States of America, (inventor: Tamim F. Braish, residing in the United States of America America) to " PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3,4-DI-FLUO-RO-ANILINE ".

DESCRIÇÃODESCRIPTION

Antecedentes da Invenção A presente invenção refere-se a um méto do novo para a preparação de 3,4-di-fluoro-anilina. Este compojs ' ! to é útil na preparação de anti-bacterianos quinolona, como se descreve na Patente Norte Americana 4.833.270. A Patente Norte Americana 4.145.364 refere-se à preparação de mono-fluoro-anilinas por intermédio de um rearranjo Bamberger ou por aril-hidroxil-amina. A patente in dica que o processo de aril-hidroxil-amina "apresenta a desvantagem da formação concomitante da anilina não fluorada correspondente, bem como dos compostos simétricos azo e azoxi" e que "se forma alcatrão considerável, o que torna difícil o isolamen to do produto". A patente refere também a preparação de mono--fluoro-anilinas e di-fluoro-anilinas por tratamento de azidas t , aromaticas com ácido fluoridrico anidro. 1 T.J. Broxton et al., J. Org. Chem., 42, 1 N. 643-649 (1977) refere o efeito das atmosferas de oxigénio e azo to na termõlise de sais de areno-diazónio. 0 processo da presente invenção tem a vantagem da utilização das hidroxil-aminas que são relativamente estáveis em comparação com as azidas aromáticas. Estas últimas são utilizadas como material de partida no processo da Patente Norte Americana 4.145.364. As azidas, por outro lado, não são estáveis e tendem a decompor-se quando aquecidas ou quando deixadas por um longo período de tempo à temperatura ambiente. Além disso, as hidroxil-aminas são, em muitos casos, cristalinas e podem ser convenientemente purificadas, sempre que se mo£3 trar necessário. 0 processo da presente invenção não ori gina a formação de uma quantidade significativa de material não fluorado ou alcatrão. Verificou-se que a utilização de condições anidras e a exclusão do oxigénio evitam tais resultados indesejáveis .Background of the Invention The present invention relates to a novel method for the preparation of 3,4-difluoroaniline. This compojs'! is useful in the preparation of quinolone antibacterials, as described in U.S. Patent 4,833,270. U.S. Patent 4,145,364 relates to the preparation of mono-fluoroanilines by means of a Bamberger or arylhydroxyl amine rearrangement. The known patent claims that the arylhydroxylamine process has the disadvantage of the concomitant formation of the corresponding non-fluorinated aniline as well as of the symmetrical azo and azoxy compounds " and that " considerable tar forms, which makes product isolation difficult ". The patent also relates to the preparation of mono-fluoroanilines and di-fluoroanilines by treatment of aromatic azides with anhydrous hydrofluoric acid. 1 T.J. Broxton et al., J. Org. Chem., 42, 1, No. 643-649 (1977) reports the effect of oxygen and azeoton atmospheres on the thermolysis of arene-diazonium salts. The process of the present invention has the advantage of using the hydroxylamines which are relatively stable compared to the aromatic azides. The latter are used as starting material in U.S. Patent 4,145,364. Azides, on the other hand, are not stable and tend to decompose when heated or when left for a long period of time at room temperature. In addition, the hydroxylamines are in many cases crystalline and can be conveniently purified where necessary. The process of the present invention does not result in the formation of a significant amount of non-fluorinated material or tar. It has been found that the use of anhydrous conditions and the exclusion of oxygen avoid such undesirable results.

Resumo da Invenção A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 3,4-fluoro-anilina constituído pela reacção de l-hidroxil-amina-3-fluoro-benzeno com ácido fluorí- j drico anidro na ausência de oxigénio. De preferência, exclui-se j i o oxigénio efectuando a reacção sob uma atmosfera inerte, tal j como, azoto ou argon. 0 solvente para a reacção anterior é, de j preferência, piridina.Summary of the Invention The present invention relates to a process for the preparation of 3,4-fluoroaniline constituted by the reaction of 1-hydroxylamine-3-fluorobenzene with anhydrous fluoric acid in the absence of oxygen. Preferably, oxygen is removed by conducting the reaction under an inert atmosphere, such as nitrogen or argon. The solvent for the above reaction is preferably pyridine.

Numa forma de realização desta invenção, prepara-se l-hidroxil-amina-3-fluoro-benzeno por hidrogenação de 3-fluoro-nitro-benzeno. A hidrogenação é, de preferência, efectuada por reacção do último composto com hidrato de hidrazd. na na presença de platina em carvão num solvente alcoolico, tal como etanol.In one embodiment of this invention, 1-hydroxylamine-3-fluoro-benzene is prepared by hydrogenation of 3-fluoro-nitrobenzene. The hydrogenation is preferably effected by reaction of the latter compound with hydrazod hydrate. in the presence of platinum in charcoal in an alcoholic solvent, such as ethanol.

Descrição Pormenorizada da Invenção A presente invenção refere-se também ao composto novo 3-fluoro-l-hidroxil-amina. 2Detailed Description of the Invention The present invention also relates to the novel compound 3-fluoro-1-hydroxylamine. 2

A reacção do l-hidroxil-amina-3-fluoro--benzeno com ácido fluorídrico deve ser conduzida num solvente inerte. Os solventes adequados incluem acetonitrilo e piridina. A piridina é um solvente preferido. A reacção pode, geralmente, efectuar-se a uma temperatura de aproximadamente OQC a aproxima damente 50QC, de preferência, de aproximadamente 20QC a 25QC. A· -j-' temperatura mais preferível é de 25QC. ; A hidrogenação do 3-fluoro-l-nitro-ben-zeno efectua-se, de preferência, por reacção do composto com hl! drazina na presença da platina em carvão. Outras fontes de hi- i i drogénio, tais como, formiato de amónio e outros catalisadores j de hidrogenação, como Níquel Raney, podem também ser utilizados.! Os solventes adequados para a reacção de hidrogenação incluem muitos álcoois. 0 solvente preferido é o etanol. A temperatura de reacção pode ser, geralmente, de aproximadamente -20QC a aproximadamente 50QC, de preferência de aproximadamente OQC a aproximadamente 5QC. A temperatura mais preferida é de OQC.The reaction of the 1-hydroxylamine-3-fluoro-benzene with hydrofluoric acid should be conducted in an inert solvent. Suitable solvents include acetonitrile and pyridine. Pyridine is a preferred solvent. The reaction may generally be carried out at a temperature from about 0 ° C to about 50 ° C, preferably from about 20 ° C to 25 ° C. Most preferred temperature is 25 ° C. ; The hydrogenation of 3-fluoro-1-nitrobenzene is preferably carried out by reacting the compound with H2 O. drazine in the presence of platinum on charcoal. Other sources of hydrogen, such as ammonium formate and other hydrogenation catalysts, such as Nickel Raney, may also be used. Suitable solvents for the hydrogenation reaction include many alcohols. The preferred solvent is ethanol. The reaction temperature may be generally from about -20 ° C to about 50 ° C, preferably from about 0 ° C to about 50 ° C. The most preferred temperature is OOC.

As pressões das reacções anteriores não são críticas. As reacções podem ser, geralmente, efectuadas a pressões de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 atmosferas, de preferência ã temperatura ambiente (geralmente, a aproximada mente uma atmosfera).The pressures of the above reactions are not critical. The reactions can generally be carried out at pressures of from about 0.5 to about 2 atmospheres, preferably at room temperature (generally at about one atmosphere).

Pode fazer-se reagir 3,4-di-fluoro-ani-) lina, como se descreve na Patente Norte Americana 4.833.270, pa ), ra proporcionar o ácido l-ciclo-propil-6,7-di-fluoro-l,4-di-hi-dro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico, que pode ser utilizado para preparar vários antibióticos quinolona, incluindo o danofloxa-cin. Como discutido naquela patente, fez-se reagir uma solução aquosa de 3,4-di-fluoro-anilina e cloridrato de hidroxil-amina contendo ácido clorídrico com uma solução aquosa de hidrato de cloral e sulfato de sódio à temperatura de refluxo, depois filtrou-se enquanto se aquecia, proporcionando N-(3,4-di-fluoro-fe nil)-2-(hidroxi-imino)-acetamida. Fez-se reagir o último compo^ to com ácido sulfúrico concentrado com calor, adicionando-se depois gelo partido, produzindo 5,6-di-fluoro-lH-indole-2,3-dio na. Tratou-se uma solução aquosa alcalina de diona com perõxido | de hidrogénio e aqueceu-se, depois arrefeceu-se e acidificou-se, 1 produzindo ácido 2-amino-4,5-di-fluoro-benzóico. Adicionou-se o 33,4-Difluoroaniline can be reacted, as described in U.S. Patent 4,833,270, to provide 1-cyclopropyl-6,7-difluoro- 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, which can be used to prepare various quinolone antibiotics, including fluoxazole. As discussed in that patent, an aqueous solution of 3,4-difluoroaniline and hydroxylamine hydrochloride containing hydrochloric acid was reacted with an aqueous solution of chloral hydrate and sodium sulfate at the reflux temperature, then filtered while heating to give N- (3,4-difluoro-phenyl) -2- (hydroxyimino) -acetamide. The latter was reacted with concentrated sulfuric acid with heat, then ice was added, yielding 5,6-difluoro-1H-indole-2,3-dione. An alkaline aqueous solution of dione was treated with of hydrogen and was heated, then cooled and acidified, yielding 2-amino-4,5-difluorobenzoic acid. The 3

ácido 2-amino-4,5-di-fluoro-benzoico a uma mistura de cobre and. dro a 0-5QC e depois adicionou-se a um ácido mineral diluído, produzindo ácido 2-cloro-4,5-di-fluoro-benzoico.2-amino-4,5-difluorobenzoic acid was added to a mixture of copper. cooled to 0-5 ° C and then added to a dilute mineral acid yielding 2-chloro-4,5-difluorobenzoic acid.

Fez-se reagir uma solução do ácido 2--cloro-4,5-di-fluoro-benzoico em acetonitrilo contendo uma quan tidade catalítica de di-metil-formamida, sob uma atmosfera iner te, com a adição, gota a gota, de cloreto de oxalilo, produzindo cloreto do ácido 2-cloro-4,5-di-fluoro-benzoico que se dis- j solveu em éter di-etílico e se adicionou lentamente a uma solu-i ção fria de di-etil-malonato de magnésio, e que se adicionou, em seguida, a água gelada e acidificada a pH 2,5, produzindo éis ter di-etílico do ácido (2-cloro-4,5-di-fluoro-benzoil) propano dióico. Aqueceu-se ao refluxo uma solução de éster di-etílico em p-dioxano e água e depois evaporou-se e destilou-se, produzindo éster etílico do ácido 2-cloro-4,5-di-fluoro-(3-oxo-benze-nopropanóico. Aqueceu-se a 150QC durante 2 horas uma solução de éster etílico e ortoformiato de tri-etilo em anidrido acético, produzindo éster etílico do ácido 2-cloro-oC-(etoxi-metileno)-4, 5-di-fluoro-(3-oxo-benzeno-propanõico. Adicionou-se ciclo-propil -amina a uma solução do último éster etílico em etanol, produzindo éster etílico do ácido 2-cloro-DC- [ (ciclo-propil-amino)me-tileno]-4,5-di-fluoro-p- oxo-benzeno-propanõico, que se fez rea gir com hidreto de sódio em di-metil-formamida seca sob uma atmosfera inerte com calor, produzindo éster etílico do ácido 1--ciclo-propil-6,7-di-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-car-j boxílico do qual se fez depois o refluxo com ácido, produzindo j ácido l-ciclo-propil-6,7-di-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoli j no-carboxílico. 0 danofloxacin pode ser preparado por reacção do ácido assim preparado com (S,S)-2-metil-2,5-di-aza-bi-ciclo-[2.2.1]heptano e uma base amina.A solution of 2-chloro-4,5-difluorobenzoic acid in acetonitrile containing a catalytic amount of dimethylformamide was reacted under an inert atmosphere with the dropwise addition, of oxalyl chloride yielding 2-chloro-4,5-difluorobenzoic acid chloride which was dissolved in diethyl ether and slowly added to a cold solution of diethyl malonate of magnesium, and then the ice water was acidified to pH 2.5 to give (2-chloro-4,5-difluorobenzoyl) propane dioic acid diethyl ester. A solution of di-ethyl ester in p-dioxane and water was refluxed and then evaporated and distilled to yield 2-chloro-4,5-difluoro- (3-oxo- A solution of ethyl ester and triethyl orthoformate in acetic anhydride yielding 2-chloro-α- (ethoxy-methylene) -4,5-dihydro-1H-imidazole-2-carboxylic acid ethyl ester was heated at 150 ° C for 2 hours, To a solution of the latter ethyl ester in ethanol, to give 2-chloro-DC - [(cyclopropylamino) methyl] -2-cyclopropyl- dimethylformamide] -4,5-difluoro-p-oxo-benzene-propanoic acid, which was reacted with sodium hydride in dry dimethylformamide under an inert atmosphere with heat, yielding 1- cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid which was then refluxed with acid to give 1-cyclopropyl -6,7-di-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid. yl) -2-methyl-2,5-diaza-bicyclo [2.2.1] heptane and an amine base.

Os anti-bacterianos quinolona, tal como, o danofloxacin (descrito na Patente Norte Americana 4.861.779) j e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis j são adequados no tratamento de infecções bacterianas de largo espectro, particularmente, no tratamento de espécies bacterianas gram-positivas.Quinolone antibacterials such as danofloxacin (described in U.S. Patent 4,861,779) and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof are suitable in the treatment of broad spectrum bacterial infections, particularly in the treatment of bacterial species gram-positive.

Os anti-bacterianos quinolona da Patente Norte Americana 4.861.779 podem ser administrados sozinhos, 4 mas podem, em geral, ser administrados em mistura com um veículo farmacêutico seleccionado tendo em atenção a via de administração pretendida e a prática farmacêutica padrão. Por exemplo, podem ser administrados oralmente ou na forma de pastilhas contendo excipientes como amido ou lactose, ou em cápsulas, sozinhos ou misturados com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes. No caso j de animais, são introduzidos, com vantagem, na comida ou água de beber dum animal, numa concentração de 5-5000 ppm, de prefe-| rência, 25-500 ppm. Podem ser injectados parentericamente, por exemplo, por via intramuscular, intra-venosa ou subcutânea. Para administração parentérica, utilizam-se melhor na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outros solutos, por exemplo, sal ou glicose suficiente para tornar a solução isotó-nica. No caso de animais, o composto pode ser administrado por via intramuscular ou subcutânea para níveis de dosagem de apro-| ximadamente 0,1-50 mg/kg/dia, com vantagem de 0,2-10 mg/kg/dia,! administrada numa dose diária única ou até 3 doses divididas.The quinolone antibacterials of U.S. Patent 4,861,779 may be administered alone, but may generally be administered in admixture with a pharmaceutical carrier selected having regard to the intended route of administration and standard pharmaceutical practice. For example, they may be administered orally or in the form of tablets containing excipients such as starch or lactose, or in capsules, alone or in admixture with excipients, or in the form of elixirs or suspensions containing flavoring or coloring agents. In the case of animals, they are advantageously introduced into the food or drinking water of an animal at a concentration of 5-5000 ppm, 25-500 ppm. They may be injected parenterally, for example, intramuscularly, intravenously or subcutaneously. For parenteral administration, they are best used in the form of a sterile aqueous solution which may contain other solutes, for example, sufficient salt or glucose to render the solution isotonic. In the case of animals, the compound may be administered intramuscularly or subcutaneously at dosage levels of approx. about 0.1-50 mg / kg / day, advantageously 0.2-10 mg / kg / day,! administered in a single daily dose or up to 3 divided doses.

Os anti-bacterianos quinolona podem ser administrados a humanos, para o tratamento de doenças bacteria-nas, por via oral ou parentérica e podem ser administrados ora_l mente para níveis de dosagem de aproximadamente 0,1 a 500 mg/ kg/dia, com vantagem, de 0,5-500 mg/kg/dia dados numa dosagem única ou até 3 doses divididas. Para administração intramuscular ou intravenosa, os níveis de dosagem são de aproximadamente 0,1-200 mg/kg/dia, com vantagem 0,5-50 mg/kg/dia. Enquanto a ad ministração intramuscular pode ser uma dose única ou até 3 doses divididas, a administração intravenosa pode incluir um gote jamento contínuo. Podem ocorrer necessãriamente variações depen dendo do peso e estado do sujeito a ser tratado e a via de administração particular escolhida, como é bem conhecido dos espe cialistas. EXEMPLO 1 l-Hidroxil-amina-3-fluorobenzenoQuinolone antibacterials may be administered to humans for the treatment of bacterial diseases by the oral or parenteral route and may be administered at dosage levels of approximately 0.1 to 500 mg / kg / day to advantage , 0.5-500 mg / kg / day given in a single dosage or up to 3 divided doses. For intramuscular or intravenous administration, the dosage levels are approximately 0.1-200 mg / kg / day, advantageously 0.5-50 mg / kg / day. While intramuscular administration may be a single dose or up to 3 divided doses, intravenous administration may include a continuous droplet. Variations may necessarily occur depending on the weight and condition of the subject to be treated and the particular route of administration chosen, as is well known to those skilled in the art. EXAMPLE 1 1-Hydroxylamine-3-fluorobenzene

Dissolveu-se 3-fluoro-l-nitrobenzeno 5 (20 g, 0,14 moles) em 400 ml de etanol e adicionou-se 5% de pia tina em carvão (2,0 g, 10% em peso). Arrefeceu-se depois a mistura com um banho de gelo a 0QC e adicionou-se hidrato de hidra zina (13,8 ml, 0,28 mmoles) gota a gota, por um período de 45 minutos. Depois de um período de agitação adicional de 30 minutos, filtrou-se a mistura de reacção através de terra de diato-máceas ((marca registada) Celite) e evaporou-se o solvente sob vácuo. Fez-se a suspensão do óleo residual em 400 ml de água e extraíu-se com 3x500 ml de cloreto de metileno. Secaram-se e evaporaram-se os solventes orgânicos combinados (MgSO^) para produzir 12,84 g de um sólido esbranquiçado com um rendimento de 71%, p.f. 58-59QC.3-Fluoro-1-nitrobenzene (20 g, 0.14 mol) was dissolved in 400 ml of ethanol and 5% potassium carbonate (2.0 g, 10% by weight) was dissolved. The mixture was then cooled with a 0Â ° C ice bath and hydrazine hydrate (13.8 mL, 0.28 mmol) was added dropwise over a period of 45 minutes. After an additional stirring period of 30 minutes, the reaction mixture was filtered through diatomaceous earth (trade mark) Celite) and the solvent was evaporated under vacuum. The residual oil was suspended in 400 ml of water and extracted with 3x 500 ml of methylene chloride. The combined organic solvents (MgSO4) were dried and evaporated to give 12.84 g of off-white solid in 71% yield, m.p. 58-59Â ° C.

Análise: calculado para CgHgNF: C, 56.69; H, 4.76; N, 11.02; encontrado C, 56.73; H, 4.80; N, 11.14. EXEMPLO 2 3,4-Di-fluoro-anilinaFor CHHHNFNF: C, 56.69; H, 4.76; N, 11.02; Found: C, 56.73; H, 4.80; N, 11.14. EXAMPLE 2 3,4-Di-fluoroaniline

Deitaram-se numa garrafa de plástico 75 ml de HF-piridina sob uma atmosfera inerte a 09C e adicionou-se -lhe, cuidadosamente, l-hidroxil-amina-3-fluoro-benzeno (5,0 g, 39,4 mmoles). Permitiu-se que a mistura de reacção aquecesse ã temperatura ambiente e agitou-se durante 48 horas. Extinguiu-se cuidadosamente a mistura de reacção com 2 1 da solução NaHCO^ aquosa saturada e extraíu-se com porções de 5 x 500 ml de clore to de metileno. Lavaram-se os solventes orgânicos combinados com solução de CuSO^ saturada (3x), secaram-se (MgSO^) e evapo-raram-se para produzir 4,6 g de um óleo com um rendimento de 90%. RMN(CDC13): S 6.95 (q, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 3.6 (largo, 2H). 675 ml of HF-pyridine was dropped into an inert atmosphere at 0 DEG C. and 1-hydroxylamine-3-fluoro-benzene (5.0 g, 39.4 mmol) . The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 48 hours. The reaction mixture was carefully quenched with 2 L of saturated aqueous NaHCO 3 solution and extracted with 5 x 500 mL portions of methylene chloride. The combined organic solvents were washed with saturated Na2 SO4 solution, dried (MgSO4) and evaporated to yield 4.6 g of an oil in 90% yield. NMR (CDCl 3): δ 6.95 (q, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 3.6 (br, 2H). 6

RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 3,4-DI-FLUORO-ANILINA"1 A invenção refere-se a um processo para a preparação de 3,4-di-fluoro-anilina, compreendendo fazer-se reagir l-hidroxilamina-3-fluoro-benzeno com ácido fluorídrico anidro, num solvente inerte, sendo a referida reacção efectuada sob uma atmosfera inerte: a) na ausência de oxigénioThe invention relates to a process for the preparation of 3,4-difluoroaniline, comprising reacting 1-hydroxylamine-1-carboxylic acid, 3-fluoro-benzene with anhydrous hydrogen fluoride in an inert solvent, said reaction being carried out under an inert atmosphere: a) in the absence of oxygen

b) a uma pressão de cerca de 50 KPa até cerca de 200 KPa(0,5 a 2 atm), e c) a uma temperatura de desde cerca de OQ C até cerca de 50Q C. A invenção apoia-se na produção de anti bacterianos de quinolona.b) at a pressure of about 50 KPa to about 200 KPa (0.5 to 2 atm), and c) at a temperature of from about 0Â ° C to about 50Â ° C. The invention relies on the production of anti bacterial quinolones.

Claims

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A process for the preparation of 3,4-difluoroaniline, comprising reacting 1-hydroxylamine-3-fluoro-benzene with anhydrous hydrofluoric acid in an inert solvent, characterized in that said reaction be carried out under an inert atmosphere: a) in the absence of oxygen b) at a pressure of about 50 KPa to about 200 KPa (0.5 to 2 atm), and c) at a temperature of about 0Â ° C to about 50 ° C. 2. A process according to claim 1, wherein the oxygen is removed by performing the reaction under an inert atmosphere. A process according to claim 1, wherein the atmosphere is nitrogen or argon. 4. A process as claimed in claim 1, wherein the solvent is pyridine. A process as claimed in claim 2, wherein the solvent is pyridine. A process according to claim 3, wherein the solvent is pyridine. A process according to claim 1, wherein said 1-hydroxylamine-3-fluoro-benzene is prepared by hydrogenation of 3-fluoro-1-nitrobenzene. wherein the hydrogenation is carried out by reacting said 3-fluoro-1-nitrobenzene as hydrazine hydrate in the presence of platinum on charcoal. A process according to claim 1, characterized in that the reaction temperature is from about 20øC to about 25øC. 10. A process according to claim 9, characterized in that the reaction temperature is about 25 ° C. The applicant claims the priority of the U.S. patent application filed May 1, 1990, under serial number 517, 264. Lisbon, 30 April 1991.

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