PT97243A - Processo para a preparacao de composicoes para a industria alimentar e de composicoes farmaceuticas inibidoras da glicosilacao adiantada das proteinas contendo compostos metilenicos dissubstituidos - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes para a industria alimentar e de composicoes farmaceuticas inibidoras da glicosilacao adiantada das proteinas contendo compostos metilenicos dissubstituidos Download PDF

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PT97243A
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Anthony Cerami
Peter C Ulrich
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Univ Rockefeller
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Description

THE ROCKEFELLER UNIVERSITY "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES PARA A INDPSTRIA ALIMENTAR E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS INIBIDORAS DA GLICOSILAÇÃO ADIANTADA DAS PROTEÍNAS"
PUBLICAÇÕES RELACIONADAS
Os inventores são co-autores dos seguintes artigos rela cionados com a matéria que é objecto da presente invenção: "Co-valent Attachment of Soluble Proteins by Nonenzymatically Glyco sylated Collagen: Role in the in Situ Forraation of Immune Com plexes", Brownlee et al., J. Exp. Med., 158 (1983) 1730-1744; e "Aging of Proteins: Isolation and Identification of Fluorescent Chromophore from the Reaction of Polypeptides with Glucose", Pongor et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 81 (1984) 2684-2688 e "Advanced Glycosylation Endproducts in Tissue and the Bioche mical Basis of Diabetic Complications", Brownlee et al., The New Eng. J. of Med., 318 (1988) 1315-1321. Todas as publicações anteriores são aqui incorporadas a título de referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se geralmente a um envelhecimento das proteínas resultante da sua reacção com glucose e outros açiícares redutores, e mais em particular ã inibição da reacção das proteínas glicosiladas não enzimaticamente e â formação resultante e frequente de produtos finais da glicosilação adiantada e reticulação. A reacção entre a glucose e as proteínas é já conhecida há algum tempo. A sua primeira manifestação consiste no apareci, mento de pigmentos castanhos quando se cozinham os alimentos, o que foi identificado por Maillard em 1912, que observou que a glucose ou outros açúcares redutores reagem com os aminoácidos para formar compostos de adição que sofrem uma série de desidra tações e rearranjos para formar pigmentos castanhos estáveis. Maillard. C, R. Acad. Sei., 154 (1912) 66-68. Estudos subsequen tes sugeriram que os alimentos armazenados e tratados pelo calor sofrem um escorecimento não enzimático em consequência da reacção entre a glucose e a cadeia polipeptídica, pelo que as proteínas se apresentam consequentemente reticuladas e correspondentemente apresentam uma biodisponibilidade diminuída.
Verificou-se que esta reacção entre os açúcares redutores e as proteínas dos alimentos tem o seu paralelo in vivo. Assim, a reacção não enzimãtica entre a glucose e os grupos ami no livres nas proteínas, para formar um composto de adição, 1--desoxicetosilo, estável, conhecido como o produto de Amadori, foi observada para a hemoglobina, em que um rearranjo do grupo amino terminal da cadeia beta da hemoglobina mediante reacção com glucose forma o composto de adição conhecido como hemoglobi. na Verificou-se também que esta reacção ocorre com uma va riedade de outras proteínas do organismo, tais como as lentes cristalinas, o colagénio e as proteínas nervosas. Vidé Bunn et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 67 (1975) 103-109; Koenig J. Biol. Chem., 252 (1977) 2992-2997; Monnier et al., et a Ί J- · / em Maillard Reaction in Food and Nutritiòn, ed. Waller, G.A.,
American Chemical Society, 215 (1983) 431-448; e Monnier e Ce-rami, Clinics in Endocrinology and Metabolism, 3Λ (1982) 431--452.
Além disso, obervaram-se também pigmentos castanhos com propriedades espectrais e fluorescentes similares às dos produtos de Maillard da fase tardia, in vivo, em associação com várias proteínas de vida longa, tais como proteínas de lentes e colagénio de indivíduos idosos. O-bservou-s um aumento linear, relacionado com a idade, de pigmentos no colagénio de longa du ração, para idades dos 20 aos 90'anos. Vide, Monnier et al., Science, 211 (1981) 491-493; Monnier et al., Biochem. Biophys. Acta, 760 (1983) 97-103; e Monnier et al., Proc. Nat. Acad.
Sei., 81 (1984) 583-587. Tem interesse notar que o envelhecimento do colagénio pode ser imitado in vitro por reticulação induzida pela glucose; e a incorporação das outras proteínas e a formação de compostos de adição pelo colagénio, também obser vada> é admitida como ocorrendo devido a uma reacção de reticu lação e é-lhe atribuída a causa da acumulação de albumina e de anticorpos na membrana da base do rim. Vidé, Brownlee et al., J. Exp. Med., 158 (1983) 1739-1744; e Kohn et al., Diabets, 33, (1) (1984) 57-59.
No pedido de patente de invenção principal ns de série 798 032 descrevem-se um método e agentes associados que servem para inibir a formação de produtos finais da glicosilação adiantada mediante reacção com um produto do início da glicosilação que resulta da reacção inicial entre a proteína alvo e a -4- * glucose. Nestas condições, postulou-se que a inibição se verifi. ca uma vez que a reacção entre o inibidor e o produto do início da glicosilação parece interromper a reacção subsequente da pro teína glicosilada com mais material proteico para formar o produto reticulado da fase final. Um dos agentes identificados como inibidores é a aminoguanidina e os resultados de ensaios sub sequentes puseram em evidência a sua eficácia sob este aspecto.
Embora o sucesso obtido com a aminoguanidina e compostos similares seja promissor, continua a existir a necessidade de identificar e desenvolver outros inibidores que alarguem a dispo nibilidade e talvez o âmbito da sua actividade potencial e da sua utilidade de diagnóstico e terapêutica.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção descreve-se um método e composições para a inibição da glicosilação adiantada das.pro teínas (envelhecimento proteico). Em particular, as composições contêm agentes para inibir a reticulação não enzimãtica (envelhe cimento proteico) devido ã formação de produtos finais da glico silação adiantada. Os agentes podem ser seleceionados entre os produtos capazes, de reagir com um produto do início da glicosilação, incluindo produtos secundários metabólicos da reacção da glucose com proteínas, e impedindo deste modo outras reacções. A reticulação causada pelos outros açucares reactivos presentes in vivo ou nos géneros alimentícios, incluindo ribose, galactose e frutose poderia também ser impedida pelos métodos e composições da presente invenção.
Os agentes compreendem compostos de fórmula geral
Rl-CH2-R2 (I) na qual representa um grupo ciano ou um grupo de fórmula geral 0
II -C - R3; R2 tem o significado definido para R^, ou adicionalmen te pode representar um grupo -so2r,
ou
II -C-NHCH2-COOH? ou um grupo de fórmula geral -S02R na qual R representa um grupo alquilo inferior; R3 representa um grupo hidroxilo, NH2 ou NHNH2 ou um gru po de fórmula geral R, -0R ou -NHR; com a condição de o radical alquilo inferior representado por R poder ser uma ponte alcanodiilo com 1 a 5 átomos de carbono, ligando a molécula numa estrutura cíclica, quando R^ e R2 representar, cada um·, independentemente, um grupo de fórmula geral 0
II -C - R3 na qual representa um grupo de fórmula geral R, -0R ou -NHR; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vi^ ta farmacêutico e um veiculo apropriado.
Os compostos utilizados nas composições de acordo com a presente invenção parecem reagir com um produto da glicosilação inicial, impedindo assim a formação subsequente de produtos fi- / rais da glicosilação adiantada, os quais provocam a reticulação da proteína e, portanto, o envelhecimento proteico. A presente invenção refere-se também a um método para inibir o envelhecimento proteico mediante contacto de uma proteína inicialmente glicosilada numa fase em que está presente um produto da glicosilação inicial, com uma quantidade de um ou mais dos agentes da presente invenção, ou uma composição que os contenha. No caso da aplicação industrial do método de acordo com a presente invenção, pode aplicar-se ãs proteínas alvo em questão um ou mais dos agentes, quer por introdução numa mistura dos mesmos, no caso de um extracto de proteínas, quer por aplicação ou introdução nos géneros alimentícios que contêm a proteína ou proteínas, em todos os casos para impedir o envelhe cimento prematuro e a deterioração dos géneros alimentícios em causa. -7- / ι* A capacidade para inibir a formação dos produtos finais da glicosilação adiantada tem implicações significativas em todas as aplicações em que o envelhecimento proteico constitui um sério problema. Assim, na área da indústria alimentar, o retardamento da deterioração dos alimentos proporcionará um benefício económico e social óbvio tornando certos alimentos de estabilida de marginal menos perecíveis e, deste modo, mais disponíveis para os consumidores. Verificar-se-á a redução da deterioração, bem como dos custos de inspecção, remoção e substituição e a maior disponibilidade dos alimentos poderá ajudar a estabilizar o seu preço no mercado. De um modo semelhante, em outras aplica ções industriais em que a destruição das proteínas constitua um problema, a mistura dos agentes da presente invenção em composi ções contendo essas proteínas deverá facilitar o aumento do tem po de vida útil das mesmas. Os conservantes e preservativos da descoloração àctualmente utilizados, tais como diõxido de enxofre, considerado.como causador de toxicidade, incluindo alergia e asma em animais, podem ser substituídos por compostos, tais co mo os descritos aqui. 0 método da presente invenção tem uma aplicação terapeu tica particular no caso em que o processo de Maillard afecta gravemente várias das massas proteicas significativas no organismo, entre elas o colagénio, a elastina, proteínas de lentes e as membranas da base glomerular do rim. Estas proteínas dete rioram-se tanto com o envelhecimento (e daí a utilização da de signação "envelhecimento proteico") como em consequência de dia betes. Nestas condições, a capacidade tanto para retardar como para inibir substancialmente a formação de produtos finais da / -8- ,-* glicosilação adiantada constitui uma possibilidade de tratamen to para a diabetes ef evidentemente, melhoria da qualidade e, talvez, duração da vida do animal.
Os agentes da presente invenção são também utilizáveis na área do aspecto pessoal e da higiene, na medida em que impe dem o escurecimento dos dentes pelos agentes antimicrobianos ca tiónicos com propriedades anti-placa, tais como cloro-hexidina.
Nestas condições, constitui um objecto principal da pre sente invenção proporcionar um método para inibir a reticulação extensiva das proteínas que ocorre como uma consequência última da reacção das proteínas com a glucose e outros açúcares reacti vos inibindo correspondentemente a formação dos produtos finais da glicosilação adiantada.
Constitui ainda um objecto da presente invenção propor cionar um método tal como se referiu antes, caracterizado por uma reacção com uma proteína inicialmente glicosilada ou com um seu produto secundário, identificado genericamente aqui como um produto da glicosilação inicial.
Constitui ainda um objecto da presente invenção proporcionar um métodotal como se referiu antes que impede o rearran jo e a reticulação dos produtos da glicosilação inicial para for mar os referidos produtos finais da glicosilação adiantada.
Constitui também ainda um outro objecto da presente invenção proporcionar agentes capazes de participar na reacção com -9- / . . os referidos produtos da glicosilação inicial no método referi do antes.
Constitui também um objecto adicional da presente inven ção proporcionar métodos terapêuticos de tratamento das consequências adversas do envelhecimento proteico mediante utilização dos referidos métodos e agentes.
Constitui também um outro objecto da presente invenção proporcionar um método para inibir a descoloração dos dentes me diante utilização do referido método e agentes.
Constitui também um objecto da presente invenção propor cionar composições incluindo composições farmacêuticas, contendo todas elas agentes de acordo com a presente invenção.
Outros objectos e vantagens tornar-se-ão evidentes para os especialistas na matéria a partir do estudo da descrição que se segue.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS
De acordo com a presente invenção, desenvolveram-se agen tes, composições, incluindo composições farmacêuticas, contendo os referidos agentes e métodos associados que se pensa inibirem a formação dos produtos finais da glicosilação adiantada em nume rosas proteínas alvo existentes tanto em animais como em material vegetal. Em particular, a presente invenção refere-se a composições que podem conter um ou mais agentes constituídos pelos com- postos de fórmula geral
Rj-CHj-Rj (I) na qual representa um grupo ciano ou um grupo de fõr
mula geral 0 II -C-R3; R2 tem o significado definido para ou adicionalmente pode representar um grupo
NH
II -C - NEU, OU Δ 0 1 -C-NHCH2-COOH, ou um grupo de fórmula geral -S02R na qual R representa um grupo alquilo inferior; R3 representa um grupo hidroxilo, -NH2 ou -NHNH2 ou um grupo de fórmula geral R, -0R ou -NHR; com a condição de c radical alquilo inferior representado por R poder ser uma ponte alcanodiilo com 1 a 5 átomos de carbono, ligando a molécula numa estrutura cíclica, quando R^ e R2 representam, cada um, independentemente, um grupo de fór mula geral 0
II -C - R^, na qual R^ representa um grupo de fórmula geral R, -0R ou -NHR; / -11-
e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vijs ta farmacêutico; e um veículo apropriado.
Os grupos alquilo inferior e .alcoxi inferior aqui referi, dos contêm 1 a 6 átomos de carbono e compreendem os grupos meti-lo, metoxi, etilo, etoxi, propilo, propoxi, butilo, butoxi, pen-tilo, pentiloxi, hexilo, hexiloxi e os correspondentes isõmeros de cadeia ramificada.
Dos compostos representados pela fórmula geral I, dá-se preferência a algumas combinações de substituintes. Por exemplo, quando .representa um grupo ciano (CN), então R2 representa de preferência um grupo
II -C-NH2
II -C-NH-NH2, 0 0
II II -C-NK-C-NH2 ou um grupo de fórmula geral -S02R. 0
II
Quando R^ representa um grupo de fórmula geral -C - R^, na qual R^ representa um grupo amino, então R2 representa de pre ferência um grupo 0 / -12- -C-NH2,
TSIH
II -C-NH2
Quando R, representa um grupo de fórmula geral 0
II -C - e3, na qual representa um grupo hidroxi, então R2 repres-enta de preferência um grupo
NH
Quando R^ representa um grupo de fórmula geral 0
II -C - R^, na qual R^ representa um grupo hidro xi, então R2 representa de preferência um grupo 0 0
II . II -C-NH2 ou um grupo de fórmula geral -C-OR. 0
Quando R^ representa um grupo de fórmula geral -d-R^ na qual R^ tem um significado definido antes para R, então R2 re presenta de preferência um grupo de fórmula geral
0 O
II II -C-R ou um grupo -C-NH-CH2-COOH.
Quando R^ representa um grupo de fórmula geral -C - Rg na qual representa um grupo de fórmula geral -R, -NHR ou -0R, então dá-se maior preferência a que tenha o significado definido antes para R^ e o grupo alquilo representa do por R forme uma ponte alcanodiilo entre os dois lados da molécula, isto é, compostos de fórmulas gerais /CH2\c c /ch2\0=c c=0 \ / e o=c c=o
\ 0 0 /
Nestas fórmulas R representa de preferência um grupo a_l canodiilo com 1 a 5 átomos de carbono. (malonato de isopropilideno); 5,5-dimetil-l,3-ciclo-hexanodiona (dimedona); 1.3- ciclohexanodiona; 1.3- ciclopentanodiona; tetra-hidrofurano-2,4-diona (ácido tetrónico); 2.4- pirrolidinodiona (ácido tetrâmico); l-metil-2,4-pirrolidinodiona; 5-sec-butil-2,4-pirrolidinodiona; cianoacetamida; N-metilacetoacetamida; cianoacetilureia; acetoacetilglicina; di-hidrazida do ácido malõnico; 2.4- pentanodiona (acetilacetona); 3-oxobutanamida; 4.4- dimetil-3-oxopentanoato de metilo; ácido malõnico; malonato de monometilo e potássio (sal de potássio do éster monometílico do ácido malónico) e hidrogeno-malonato de monoetilo.
Os compostos referidos antes são capazes de inibir a formação dos produtos finais da glicosilação adiantada em proteínas alvo. A reticulação da proteína para formar o produto final da glicosilação adiantada contribui para o bloqueamento de outras proteínas e provoca o desenvolvimento in vivo de condições tais como elasticidade reduzida e enrugamento da pele, certas doenças do rim, aterosclerose, osteoartrite e similares. De um modo seme lhante, o material vegetal que sofre escurecimento não ènzimáti-co deteriora-se e, no caso dos géneros alimentícios, estraga-se ou endurece e, consequentemente, torna-se não comestível. Deste modo, os compostos utilizados de acordo com a presente invenção inibem esta fase final do efeito de Maillard e intervêm nas modi. ficações prejudiciais anteriormente descritas.
De acordo com a presente invenção utilizam-se agentes que bloqueiam a fase de pós-glicosilação, isto é, a formação de cromõforos fluorescentes, tais como os identificados em Pongor et al., supra e Farmar et al., supra, entre outros, estando a presença destes cromõforos associada e conduzindo a sequelas adversas de diabetes e de envelhecimento. Um agente ideal deve- -15- 'j» rã impedir a formação de cromõforos e a sua reticulação associa da de proteínas com proteínas e o bloqueamento de proteínas em outras proteínas, fenómenos que lhes estão associados, tais como ocorrem nas artérias e no rim. A natureza química dos produtos da glicosilação inicial com os quais os compostos da presente invenção supostamente reagem pode variar e, deste modo, a designação "produto(s) da glico silação inicial" tal como aqui se utiliza deve ser considerada como abrangendo quaisquer e todas essas variações do seu âmbito. Por exemplo, foi postulada a existência de produtos da glicosila çãp inicial com radicais carbonilo que participam na formação dos produtos finais da glicosilação adiantada e que podem ser bloquea dos pela reacção com os compostos da presente invenção. De acordo com um aspecto, considera-se que o produto da glicosilação inicial pode conter radicais carbonilo reactivos dos produtos de Amadori ou dos produtos da sua condensação subsequente, desidra tação e/ou rearranjo, os quais se podem condensar para formar produtos finais da glicosilação adiantada. Num outro cenário, po dem formar-se produtos carbonílicos reactivos contendo um ou mais radicais carbonilo (tais como glicolaldeído, gliceraldeído ou 3-desoxiglucosona), a partir da clivagem de Amadori ou de ou tros produtos finais da glicosilação inicial [vide, por exemplo, Gottschalk, A., The Glycoproteins, (Gottschalk, A., ed.), New York, Elsevier Publishing Co., 1972, Parte A, pp. 141-157; Rey; nolds, T.M., Adv. Food Res., 14 (1965) 167-283] e por reacções subsequentes com uma amina ou produto de Amadori podem formar produtos da glicosilação adiantada contendo carbonilo, tais como os alquilformilglicosilpirróis descritos por Farmar et al., -16- % supra. Vários investigadores estudaram o mecanismo da formação do produto da glicosilação adiantada. Os estudos in vitro de Eble et al., "Nonenzymatic Glucosylation and Glucose-dependent Cross-linking of.Protein", J. Biol. Chem., 258 (1983) 9406-9412, ’ referem-se à reticulação da proteína glicosilada com proteína naõ glicosilada na ausência de glucose. Eble et al., procuraram esclarecer o mecanismo da reacção de Maillard e, deste modo, utilizaram a glicosilação de RNAase inicial controlada como um sistema modelo, o qual foi em seguida examinado sob várias condições. Num aspecto, o material proteico glicosilado foi isolado e colocado num ambiente isento de glucose e assim observado para determinar a extensão da reticulação.
Eble et al. observaram a ocorrência da reticulação não somente com as proteínas glicosiladas mas também com as proteí nas não glicosiladas. Uma das observações feitas por Eble et al. foi a de que a reacção entre a proteína glicosilada e o material proteico parecia ocorrer num local da cadeia proteica do amino-ácido lisina. As experiências de confirmação efectuadas por Eble et al. relacionadas com este facto demonstraram que a lisina livre deverá competir com a lisina RNAase para a ligação ã proteí. na glicosilada. Assim, poderá concluir-se a partir destes dados que a lisina pode servir como um inibidor da glicosilação adian tada; mas, no entanto, esta conclusão e as observações subjacen tes que conduzem a ela devem ser consideradas dentro do contexto relativamente limitado do sistema modelo preparado e examina do por Eble et al. Claramente, Eble et al. não consideraram nem sugeriram sequer as descobertas que constituem a presente inven ção, relativamente à inibição da glicosilação adiantada das pro -1Ί- / }·/ i * teínas tanto in vitro como in vivo. As experiências de Eble et al. não sugerem o mecanismo do produto de clivagem reactivo ou qualquer outro mecanismo na formação in vivo de produtos finais da glicosilação adiantada nos quais a glucose está sempre presen te. De facto, outros investigadores recorrem a este mecanismo pa ra explicar a formação dos produtos finais da glicosilação adian tada in vivo [vide, por exemplo, Hayase et al., (1989) supra;
Sell e Monnier, (1989), supra; Oimomi et al., Agric. Biol. Chem., 53 (6) (1989) 1727-1728; e Diabetes Research and Clinicai Pra-ctice, 6_ (1989) 311-313. Nestas condições, a utilização da li si na como inibidor no sistema de modelo de Eble et al. não compor ta a utilidade dos compostos da presente invenção na inibição de formação de produto final da glicosilação adiantada, na presença de glucose in vivo, e a melhoria das complicações de diabetes e do envelhecimento.
As composições utilizadas na presente invenção são con£ tituídas ou contêm agentes capazes de reagir com o composto intermédio carbonilico activo do produto da glicosilação inicial, tal como se define aqui. Os agentes apropriados são os compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção. A presente invenção refere-se também a métodos para ini. bir a formação de produtos finais da glicosilação adiantada, que consistem em fazer contactar as proteínas alvo com uma composição de acordo com a presente invenção.
No caso de em que as proteínas alvo estão contidas nos géneros alimentícios, quer de origem vegetal quer animal, deve aplicar-se a estes géneros alimentícios, mediante vários meios convencionais, uma composição contendo os agentes de acordo com a presente invenção.
Na indústria alimentar, verificou-se já há vários anos que os sulfitos inibem a reacção de Maillard e são correntemen te utilizados no processamento e armazenamento'de alimentos. Con tudo, recentemente, atribuiram-se aos sulfitos nos alimentos reacções graves e mesmo fatais em asmáticos. Como consequência, o tratamento de sulfito dos frutos e legumes frescos foi abando nado. 0 mecanismo da reacção alérgica não. ê conhecido. Nestas condições, as composições e agentes de acordo, com a presente in venção constituem uma alternativa não tóxica aos sulfitos no tra tamento dos alimentos deste modo.
Como é evidente a partir da discussão do domínio da pre sente invenção, os presentes métodos e composições constituem i uma esperança para interromper o envelhecimento das proteínas importantes, tanto em animais como em plantas, e, concomitante mente, proporcionam tanto benefícios económicos como medicinais. No caso dos géneros alimentícios, a administração das composições de acordo com a presente invenção permitirá retardar a de terioração dos alimentos aumentando, deste modo, o tempo de vi^ da dos géneros alimentícios e tornando-os mais disponíveis para os consumidores. A substituição dos conservantes corr.entemente utilizados, tais como dióxido de enxofre conhecido como causador de alergias e de asma nos seres humanos, por compostos bio compatíveis não tóxicos constitui uma vantagem adicional da presente invenção.
As implicações terapêuticas da presente invenção referem-se à interrupção do processo de envelhecimento que, tal co mo se referiu anteriormente, foi identificado no envelhecimento das proteínas chave pela glicosilação adiantada e pela reticula ção. Assim, as proteínas do organismo e particularmente as proteínas da estrutura do corpo, tais como colagénio, elastina, pro teínas de lentes, proteínas nervosas, membranas da base glomeru lar do rim e outros componentes da matriz extra vascular deverão todas beneficiar na sua longevidade e funcionamento median te a prática da presente invenção. A presente invenção reduz assim a incidência de patologias que envolvem o bloqueamento das proteínas pelas proteínas alvo reticuladas, tais como reti. nopatia, cataratas, doença de rim diabético, glomerulosclerose, doença vascular periféricar arterioescOorose obliterante, neuropa-tia periférica, apopléxia, hipertensão, aterosclerose, osteoar-trite, rigidez periarticular, perda de elasticidade e enrugamen to da pele, rigidez das articulações glomerulonefrite, etc.. Do mesmo modo, todas estas situações são evidenciadas pelos pacien tes afectados pela diabetes mellitus. Assim, o método terapêutico de acordo com a presente invenção é relevante para o tratamento das condições assinaladas em pacientes, quer de idade avançada quer sofrendo de uma das patologias mencionadas. A reticulação das proteínas através da formação de produtos dè gli cosilação adiantada pode diminuir a solubilidade das proteínas estruturais tais como colagénio das paredes dos vasos sanguíneos [Vidê, Brownlee et al., Science, 232, (1986) 1629-1632] e podem também bloquear as proteínas do soro, tais como lipoproteínas no colagénio. Também, daqui pode resultar uma maior permeabiLi -20- dade do endotélio e, consequentemente, o bloqueamento covalente das proteínas do plasma extravasado na matriz subendotelial, e a redução da susceptibilidade, quer do plasma quer das proteínas da matriz à degradação fisiológica pelas enzimas [Vidé Brownlee et al.; Diabetes, 35, (1986) Suppl. 1, p. 42A]. Por estes motivos, a obstrução progressiva dos ‘vasos sanguíneos dos diabéticos induzida pela hiperglicémia crónica foi hipoteticamente atribuída à formação excessiva de ligações cruzadas derivadas da gluco se. Estas alterações vasculares e a obstrução microvascular de diabéticos podem ser eficazmente impedidas por inibiçã-. química da formação do produto da glicosilação adiantada, utilizando uma composição e os métodos de acordo com a presente invenção.
Os estudos indicaram que o desenvolvimento de danos dia béticos nos órgãos alvo está principalmente ligado à hiperglicé mia de modo que o controlo metabólico estrito pode atrasar ou mesmo impedir o dano final do órgão. Vidé Nicholls et al., Lab. Invest., 60 (NQ 4) (1989), 486, que discute os efeitos do isoen xerto do ilhéu e da aminoguanidina na nefropatia diabética de murino. Estes estudos evidenciam ainda que a aminoguanidina diminui a reticulação das proteínas da parede da aorta em ratos diabéticos e confirma estudos anteriores de Brownlee et al., Science, 232 (1986) 1629-1632 neste órgão alvo adicional de com plicação de diabetes. Também, um estudo adicional mostrou a redu ção do bloqueamento da imunoglobulina no rim pela aminoguanidina [Brownlee et al., Diabetes, 35, Suppl. 1, (1986) p. 42A] .
Brownlee et al. (1988), supra apresentaram mais provas de que, no modelo de estreptozotocina-rato diabético, a adminijs tração de aminoguanidina intervem no desenvolvimento da nefropa tia diabética, relativamente às alterações morfológicas no rim que são indícios de doença renal diabética. Estes investigadores referiram que o aumento da espessura da membrana da base glomeru lar, uma anomalia estrutural principal característica de doença renal diabética, foi impedida com aminoguanidina.
Considerados conjuntamente, estes dados sugerem fortemen te que a inibição da formação de produtos finais da glicosilação adiantada (AGEs), pelos ensinamentos da presente invenção, podem evitar tardiamente bem como precocemente, as lesões estruturais devidas a diabetes, assim como as alterações durante*o envelhe cimento causadas pela formação de AGEs.
As alterações induzidas por diabetes na deformabilidade dos glóbulos vermelhos do sangue, condunzindo a uma maior rigidez das membranas celulares, é outra manifestação da reticula-ção e verificou-se que a aminoguanidina a evita in vivo. Nestes estudos, utilizam-se coelhos brancos da. Nova Zelândia, com diabetes de longa vida induzidos, para estudar os efeitos de um composto de ensaio na deformabilidade (df) de um glóbulo verme lho do sangue (RBC). Administra-se o composto de ensaio numa do se de 100 mg/Kg por via oral a coelhos diabéticos [Brown et al., Presentation of Abstract for Association for Academic Minority Physicians, Annual Scientific Meeting (1989)].
Verificou-se que o aumento da reticulação do colagênio em ratos diabéticos é evitada pela aminoguanidina. Oxlund e An dreassen, "The increase in biochemical and biomechanical stabi lity of collagen in diabetic rats is prevented by aminoguanidi ne treatment", European Association for the Study of Diabetes, Twenty-fifth Annual Meeting, p. 525A, Abstract NQ 37Ί, 1989 moj3 traram o efeito quando se determinou a estabilidade das fibras de tendões da ruptura num banho de ureia, bem como a resistên cia mecânica. Soulis et al., "Aminoguanidine reduces tissue fluorescence but not albuminúria in diabetic rats", NIH Confe-rence on the Maillard Reaction in Aging, Diabetes, and Nutriti on, Bethesda, Maryland, 22-23 de Setembro, 1988, pág. 30 mostraram o mesmo efeito no colagénio da aorta, medido por fluorescência e solubilidade.
Giambione e Brownlee, "Aminoguanidine Treatment Normali^ zes Increased Steady-state Leveis of Laminin BI mRNA in Kidneys of Long-term Streptozotocin-diabetic Rats" Diabetes, 38, Supple ment 2:83A Forty-ninth Annual Meeting, American Diabetes Association (1989) mostraram que o tratamento com aminoguanidina de ratos diabéticos evita o aumento induzido por diabetes de lami-nina B^ mRNA no rim. Isto indica que a aminoguanidina pode impe dir o excesso de produção de matriz que conduz ao espessamento da membrana da base e â deterioração morfológica e funcional dos vasos dos rins e dos outros órgãos.
Uma outra consequência dos diabetes é a diferenciação da matriz dos ossos induzida pela hiperglicimia, do que resulta uma diminuição da formação óssea, usualmente associada aos diabetes crónicos. Em modelos animais, os diabetes reduzem a diferenciação óssea induzida pela matriz em 70% [Am. J. Phys., 238 (1980)]. /
No caso em que se utilizam as composições âe acordo com a presente invenção para fins terapêuticos in vivo/ deve notar--se que os compostos ou agentes aqui utilizados são biocompatí-veis. As composições farmacêuticas podem ser preparadas com uma quantidade terapeuticamente eficaz dos agentes ou compostos de acordo com a presente invenção e podem incluir um veiculo aceita vel sob o ponto de vista farmacêutico, escolhido entre os materiais conhecidos utilizados para este fim. Estas composições po dem ser preparadas sob diversas formas, dependendo do método de administração. Também podem ser utilizados vários sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fór mula geral I.
Uma forma líquida deverá ser utilizada no caso da adminijs tração ter lugar mediante injecção intravenosa, intramuscular ou intraperitoneal. Se apropriado, podem preparar-se para a adminis^ tração por via oral formas de dosagem sólidas, tais como comprimidos, cápsulas ou formulações -de dosagem liquida, tais como soluções e suspensões, etc.. Para aplicação tópica ou dérmica ã pele ou aos olhos, pode preparar-se uma solução, uma loção ou pomada com o agente em um veículo apropriado, tal como água, eta-nol, propilenoglicol, incluindo, talvez, um veículo para auxiliar a penetração na pele ou nos olhos. Por exemplo, uma preparação tópica pode incluir até cerca de 10% do composto de fórmula geral I. Podem considerar-se também outras formas apropriadas para a administração a outros tecidos do organismo.
No caso em que o método presente tem uma aplicação terapêutica, deve administrar-se ao animal hospedeiro que se preten- -24- «·*» de tratar uma quantidade de um ou mais dos agentes, sob uma for ma farmacêutica apropriada. Pode efectuar-se a administração por técnicas conhecidas, tais como técnicas de administração por via oral, tópica e parenteral, tais como injecção intradér mica, subcutânea, intravenosa ou intraperitoneal,· bem como por outros meios convencionais. Pode efectuar-se a administração dos agentes ao longo de um intervalo de tempo prolongado, em uma dose de, por exemplo, até cerca de 25 mg/kg.
Tal como- se referiu anteriormente, a presente invenção refere-se também a um método para inibir a descoloração dos den tes resultante do escurecimento não enzimático na cavidade oral, que consiste em administrar a um paciente que necessite desse tra tamento uma quantidade eficaz para inibir a formação dos produtos finais da glicosilação adiantada, de uma composição contendo um agente de fórmula geral I. A reacção de escurecimento não enzimática que ocorre na cavidade oral tem como resultado a descoloração dos dentes. Os agentes anti-placa actualmente utilizados aceleram esta reacção de escurecimento não enzimático e ulterior tingimento dos dentes. Recentemente, uma classe de agentes antimicrobianos catiónicos , com propriedades anti-placa notáveis foi formulada sob a forma de lavagens orais para utilização regular, tal como para eliminar bactérias na boca. Estes agentes, os antissépticos catiónicos, incluem agentes tais como alexidina, cloreto de cetilpiridíno , gluconato de cloro-hexidina, hexetidina e cloreto de benzalcónio. -25Ê 0 escurecimento dos dentes pela cloro-hexidina e por ou tros agentes anti-placa resulta aparentemente da aceleração da reacção de Maillard. Nordbo, J. Dent. Res., 58 (1979) 1429 refe riu que a cloro-hexidina e o cloreto de benzalconio catalisam as reacções de escurecimento in vitro. A cloro-hexidina adiciona da a misturas contendo um derivado do açúcar e uma fonte de gru pos amino sofre um aumento da formação de cor atribuída ã reacção de Maillard. É também conhecido que da utilização de cloro--hexina resulta um aumento, da película dental. Nordbo propôs que a cloro-hexidina origina o escurecimento dos dentes de dois modos: em primeiro lugar aumentado a formação da película que contém mais grupos amino e em segundo lugar por catálise da reacção de Maillard originando produtos corados.
De acordo com o método da presente invenção formulam-se os compostos de fórmula geral I sob a forma de composições adaptadas para utilização na cavidade oral. As formulações particu larmente apropriadas são lavagens orais e pastas destífricas que contêm o ingrediente activo. Na prática da presente invenção, utilizam-se técnicas de formulação convencionais com veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, não tóxicos, tipi^ camente utilizados em quantidades e asso.ciações bem conhecidas para a formulação destas lavagens orais e pastas dentífricas.
Formula-se o agente de fórmula geral I em composições em uma quantidade eficaz para inibir a formação dos produtos finais da glicosilação adiantada. Esta quantidade deverá, evidentemente, variar com o agente particular a utilizar e a forma de dosagem particular, mas tipicamente está compreendida entre -26- / 0,01% e 1,0% em peso, em relação à composição considerada.
Adicionalmente, dado que os agentes do método anterior-mente referido se concentram nas glândulas salivares apôs ingejs tão por via oral ou administração parenteral, eles podem ser assim administrados. Esta concentração nas glândulas salivares tem como consequência a sua secreção na saliva, cujo resultado útil é que estes agentes sejam funcionalmente colocados na cavidade oral onde podem actuar de acordo com o método pretendido. Para esta administração, pode formular-se o agente particular sob qualquer forma de dosagem oral ou parenteral convencional.
Uma forma de dosagem particulamrente apropriada é a incorporação do agente em um comprimido de vitamina ou um comprimido de fluo-reto, de modo a maximizar a receptividade pelo paciente e particularmente pelo paciente jovem.
Podem preparar-se convenientemente os compostos de fõrmu la geral I por sínteses químicas bem conhecidas na especialidade. Alguns destes compostos representados pela fórmula geral I são compostos já conhecidos facilmente obteníveis no comércio e/ou que podem ser preparados por métodos de síntese especificamente publicados para este fim. Por exemplo, os compostos seguintes podem obter-se na Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin): - propanodiamida (malonamida); - monocloridrato de 3-amino-3-iminopropanamida (cloridrato de malonamidina);
- hidrazida do ácido cianoacético (cianoaceto-hidrazida, ciacetacida); - metilsulfonilacetonitrilo; - 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (malonato de isopropilideno); - 5,5-dimetil-l,3-ciclo-hexanodiona (dimedona);
- cianoacetamida; - cianoacetilureia; - acetoacetilglicina; - di-hidrazida do ácido malónico; - 2,4-pentanodiona; - 3-oxobutanamida; - ácido malónico; e
- malonato de monometilo e potássio (sal de potássio do éster monometílico do ácido malónico)
Outros compostos descritos na literatura química e de pa tentes de invenção e representados pela fórmula geral I são os seguintes: - ácido cianoacético; - metanossulfonilacetona; - metanossulfonilacetamida; -28- - malonato de dietilo; - malonato de dimetilo; - metanossulfonilacetato de etilo; - malononitrilo; - 4,4-dimetil-3-oxopentanoato de metilo; - 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo; - N-metilacetoacetamida; - hidrogeno malonato de monoetilo; - 1,3-ciclo-hexanodiona; - 1,3-ciclopentanodiona; - tetra-hidrofurano-2,4-diona (ácido tetrônico); - 2,4-pirrolidinodiona (ácido tetrâmico); - l-metil-2,4-pirrolidinodiona (Lee et al., J. Am. Chem. Soc. 100 (1978) 4225-4236; e - 5-sec-butil-2,4-pirrolidinodiona [Stickings et al., Biochem. J., 78 (1961) 412-418. A presente invenção será melhor compreendida com referên cia aos exemplos ilustrativos seguintes. EXEMPLO 1
Utilizou-se o método seguinte para avaliar a capacidade dos compostos de acordo com a presente invenção para inibir o -29- % desenvolvimento mediado pela glucose de fluorescência de albumi na de soro de bovino (BSA), que é uma medida de reticulação. Incubaram-se os compostos sob condições assépticas a uma concen tração de 1 mM com.glucose 400 mM e 100 mg(ml de BSA em tampão de fosfato de sódio 1,5 M, pH 7,4.
Tomaram-se amostras da mistura de incubação imediatamente e após uma semana de incubação à temperatura de 37°C, para me dida da fluorescência. Para cada composto de ensaio, efectuaram--se incubações de controlo em tampão do composto sozinho (C), com posto mais glucose (G+C) e de composto mais BSA ((B+C). Efectuou--se um conjunto adicional de incubações de glucose e BSA (B+G) para servir de controlo de linha de base em relação ao qual se mediu a capacidade dos compostos para inibir. Efectuou-se cada incubação em triplicado.
Mediu-se a fluorescência (excitação, 370 nm; emissão, 440 nm) em cada amostra após uma diluição de 100 vezes em água destilada.
Calculou-se a percentagem de inibição de escurecimento de cada composto de ensaio do modo descrito a seguir. Cada F re presenta a medida de fluorescência dessa amostra após uma semana de incubação menos a sua fluorescência antes da incubação. % de inibição=
'B+G
- [ F
B+G+C - ( F,
G+C fb+c^ ^ x 100
F
B+G em que B=BSA, G=glucose e C é o composto de ensaio. % de inibição do escurecimento por vários compostos de ensaio a 1 mM: 0% 56,9% 51,9% 51,9% 35,8% 24,1% 47,1% 35,1% 69,9% 51,6% •sem inibidor; propanodiamida (malonamida); mono-cloridrato de 3-amino-3-iminopropanamida (malonamamidina-HCl); hidrazida cio ácido cianoacético (cianoaceto-hidrazida, ciacetacida); metilsulfonilacetonitrilo; 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (malonato de isopropilideno; ácido de Meldrum) 5,5-dimetil-l,3-ciclo-hexanodiona (dimedona); acetoacetilglicina; di-hidrazida do ácido malónico, 2,4-pentanodiona; -31- 33,2% 3-oxobutanamida; 40,6% ácido malõnico; 35,8% malonato de monometilo e potássio (sal de po tássio do éster monometílico do ácido malõni-co) .
As experiências anteriore*s sugerem que este tipo de terapia com fármacos pode ser benéfica para a redução da patologia associada à glicosilação adiantada das proteínas e à formação de ligações cruzadas entre.as proteínas e outras macromoléculas. A terapia medicamentosa pode ser utilizada para impedir o aumento do· bloqueamento e da reticulação das proteínas que ocorrem nos diabetes e envelhecimento e que conduz a sequelas tais como lesões da retina e lesões extra-vasculares dos tendões, ligamentos e outras articulações. Esta terapia deve retardar a aterosclero-se e alterações do tecido conjuntivo que ocorrem com diabetes e envelhecimento. Podem utilizar-se as vias de administração tópica, oral e parenteral para proporcionar uma terapia local e sistémica. EXEMPLO 2
Comprimido mg/compr imido
Composto de fórmula geral I 50
Amido 50
Manitol 75
Estearato de magnésio 2 Ácido esteárico 5 / -32-
Mistura-se e granula-se em húmido com pasta de amido, o composto, uma parte de amido e lactose. Coloca-se a granulação húmida em tabuleiros e deixa-se secar durante a noite ã tempera tura de 45°C. Tritura-se a granulação seca num almofariz até um tamanho de partículas de aproximadamente malha 20. Adiciona-se o estearato de magnésio, o ácido esteárico e a parte restante do amido e mistura-se tudo antes da compressão numa prensa para com primidos apropriada. Comprimem-se os comprimidos até um peso de 232 mg utilizando um punção de 11/32" com uma dureza de 4 kg. Es tes comprimidos desfazemr-se em meia hora de acordo com o método des^ crito na USP XVI. EXEMPLO 3 Loção mg/g Composto de fórmula geral I 1,0 Álcool etílico 400,0 Polietilenoglicol 400 300,0 Hidroxipropilcelulose 5,0 Propilenoglicol até perfazer 1,0 g EXEMPLO 4 Lavagem oral Composto de fórmula geral I: 1,4 % Gluconato de cloro-hexidina 0,12 % Etanol 11,6 % Sacarina de sódio 0,15 % Azul FD& C NQ 1 0,001 % õleo de hortelã-pimenta 0,5 %
Glicerina 10,0 %
Tween 60 0,3%
Agua até 100 % EXEMPLO 5
Pasta dentifrica
Composto de fórmula geral I 5,5 %
Sorbitol, 70% em-ãgua 25 %
Sacarina de sódio 0,15 %
Laurilsulfato de sódio 1,75 %
Carbopol 934, dispersão em água a 6% 15 % óleo de hortelã 1,0 %
Hidróxido de sódio, 50% em água 0,76 %
Di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico 45 %
Agua até 100 % EXEMPLO 6
Para estudo adicional da capacidade dos inibidor'es do escurecimento não enzimãtico para impedir a descoloração das pro teínas numa superfície, tal como a que ocorre na superfície dos dentes, efectuou-se a seguinte experiência de escurecimento de superfície. Como substituto de uma superfície (¾ dente coberta de película utilizou-se película fotográfica não exposta e revelada, para proporcionar uma superfície da proteína fixa (gelatina, isto ê colagênio) nas costas de um papel. Perfuraram-se círculos de 5 mm e imergiu-se durante uma semana à temperatura de 50°C numa solução-de glucose-6-fosfato 100 nM num tampão de fosfato
Si 0,5 Μ, ·ρΗ 7,4, contendo azida de sódio 3 nM. 0 glucose-6-fosfato e um açúcar capaz de participar no escurecimento nao enzimatico com uma velocidade maior do que a glucose. Além do glucosê-6-fo£ fato, incluem-se cloro-hexidina e/ou um composto de fórmula geral I. Após incubação, lavam-se com água os discos de gelatina/ Jpapel, observam-se relativamente ã cor castanha e fotografam-se.
A incubação dos discos em apenas glucose-6-fósfato mostra uma cor castanha ligeira em comparação com os discos .embebi dos só em tampão. A inclusão de cloro-hexidina (sob a forma de Peridex^ a uma concentração final de 0,04% de cloro-hexidina) mostra um· escurecimento significativo. A adição de um composto de fórmula geral I à cloro-hexidina inibe totalmehte o escureci, mento da gelatina, tal como a inclusão de um composto de fórmula geral I na ausência de cloro-hexidina.
J A cor castanha clara formada pela acção de glucose-6-fos; fato na superfície da gelatina sozinha e o seu impedimento por um composto de fórmula geral I demonstra a utilidade da presente invenção para evitar o escurecimento não enzimatico da superfície dos dentes. 0 maior escurecimento na presença de cloro-hexi dina e o seu impedimento com um composto de fórmula:geral I demonstram a utilidade da presente invenção para' evitar o escurec_i mento não enzimatico aumentado por agentes anti-placa que ocorre com cloro-hexidina. A presente invenção pode ser realizada sob outras formas ou efectuada por outros meios sem afastamento do seu espírito e características essenciais. A presente descrição deve, portanto, ser considerada sob todos os aspectos como ilustrativa e não re£ tritiva do âmbito da presente invenção, o qual se define nas rei^ vindicações anexas e todas as alterações que estejam dentro do significado e intervalo de equivalências são consideradas como abrangidas pela presente invenção.

Claims (22)

  1. -36-
    REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de composições para a industria alimentar, inibidoras da glicosilação adiantada de uma proteína alvo, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de até 25mg/Kg de um composto de fórmula geral ϊ^-α^-ΐ^ (I) na qual representa um grupo ciano ou um grupo de fór 0 ll mula geral -C-R^ na qual representa um grupo -37-
    hidroxilo, -ΝΗ2, -NHNH2 ou um grupo de fórmula geral R, -0R ou „NHR, em que R representa um radical alquilo inferior; R2 tem o significado definido para R^ ou adicio NH II nalmente, pode representar um grupo -C-NH2 ou 0 0 -C-NHCH2-COOH ou um grupo de fórmula geral ~S02R na qual R representa um radical alquilo inferior; com a condição de o radical alquilo representado por R poder ser uma ponte alcanodiilo com 1 a 5 átomos de carbono, ligando a molécula numa estru tura cíclica, quando R^ e R2 representarem, cada um, independentemente, um grupo de fórmula geral 0 II -C-R^ na qual R^ representa um grupo de fórmula geral R, -0R ou -NHR; dos seus sais de adição de ácido biocompatíveis ou das suas misturas, com um veículo apropriado.
  2. 2.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas inibidoras da glicosilação adiantada de uma proteína alvo mediante administração a um animal, caracterizado pelo fac to de se misturar uma quantidade eficaz, geralmente até cerca de 10%, de preferência compreendida entre cerca de 0,01% e 1,0% em peso, de um composto de fórmula geral r1-ch2-r2 (I) na qual R^ representa um grupo ciano- ou um grupo de fõrmu 0 II la geral -C-R3 na qual R^ representa um grupo hi-droxilo/ -NH3, -NHNH2 ou um grupo de fórmula geral R, -0R ou -NHR, em que R representa um radical alquilo inferior; R2 tem o significado definido para R^ ou, adicio- NH II nalmente, pode representar um grupo -C-NH2 ou 0 il -C-NHCH2-COOH ou um grupo de fórmula geral -S02R na qual R representa um radical alquilo inferior; com a condição de o radical alquilo representado por R poder ser uma ponte alcanodiilo com 1 a 5 átomos de carbono, ligando a molécula numa estrutura cíclica, quando R^ e R2 representarem, cada um, independentemente, um grupo de fórmula geral 0 11 -C-R3 na qual R3 representa um grupo de formula ge ral R, -0R ou -NHR; dos seus sais de adição de ácido biocompatíveis ou das suas mi£ turas, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêuti^ co. /-39-
  3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente acti vo um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um NH 0 I II grupo ciano e R2 representa um grupo C-Ní^, -C-NHNf^, 0 0 II II > -C-NHCNH^ ou um grupo de fórmula geral -SC^R na qual R tem o significado definido antes.
  4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar metilsulfonilacetoni-trilo como ingrediente activo.
  5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar cianoacetamida como in grediente activo. J
  6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar hidrazida do ácido cianoacético como ingrediente activo.
  7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar cianoacetilureia como ingrediente activo. -40- / ' ^*β*
  8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente acti vo um composto de fórmula geral I na qual representa um O 11 grupo de fórmula geral -CR^ na qual R^ representa um grupo ami no e R2 tem o significado definido para R^ ou representa um i NH ' II grupo -C-NH2·
  9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar propanodiamida como ingrediente activo.
  10. 10. - Processo.de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar monocloridrato de 3-amino-3-iminopropanamida como ingrediente activo. >
  11. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente acti vo um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um gru 0 II po de fórmula geral -CR^ na qual R^ representa um grupo hidro- xi ou amino e R2 tem o significado definido para R^ ou repre- 0 11 senta um grupo de fórmula geral -C-0R na qual R tem o signifi-
    cado definido antes.
  12. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo.facto de se utilizar ácido malõnico como in grediente activo.
  13. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar malonato de monometil--potãssio como ingrediente activo.
  14. 14. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um gru 0 II po de fórmula geral -C-R^ na qual R3 tem o significado definido para R; e Rj tem o significado definido para R^ ou represen 0 H ta um grupo -C-NH-CH2-COOH.
  15. 15. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo.facto de se utilizar 2,4-pentanodiona como ingrediente activo.
  16. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar acetoacetilglicina co- mo ingrediente activo.
  17. 17.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo um composto de fórmula geral I na qual representa um gru 0 II po de fórmula geral -C-R^ na qual representa um grupo de fórmula geral -R, -NHR ou -0R; R2 tem o significado definido para R^ e o radical alquilo representado por R forma uma ponte alcanodiilo entre os dois lados da molécula, formando compostos de fórmula
    ou N \ \/ R / N /o=c\
    / c=o 0 0
  18. 18. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de o radical representado por R ter 1 a 5 átomos de carbono.
  19. 19. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar 5,5-dimetil-l,3-ci-clo-hexanodiona como ingrediente activo.
  20. 20. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou -43- /
    2, caracterizado pelo facto de se utilizar di-hidrazida de ácido malónico como ingrediente activo.
  21. 21, - Método para inibir a glicosilação adiantada de uma proteína alvo, caracterizado pelo facto de se fazer con tactar essa proteína alvo com uma quantidade eficaz de até 25 mg/Kg de uma composição contendo um composto de fórmula geral I, preparada pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 20.
  22. 22. - Método de tratamento de um animal, para inibir a formação de produtos finais da glicosilação adiantada de uma proteína alvo no organismo do referido animal, incluindo a ini bição da descoloração dos dentes resultante do escurecimento não enzimático da cavidade bucal, caracterizado pelo facto de se administrar uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica contendo um composto de fórmula geral I, preparada pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 a 20, geralmente em uma quantidade até cerca de 25 mg de ingrediente activo por Kg de peso do corpo, durante um período prolongado . φ Agente Qficíql «3g Prppriedçidejnduçmn-
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