PT96738B

PT96738B - Processo para a preparacao de materiais adesivos de penso contendo retinoides utilizados na prevencao ou na reducao de lesoes dermicas

Info

Publication number: PT96738B
Application number: PT96738A
Authority: PT
Inventors: Ronald J Shannon; Laura L Bolton
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1990-02-12
Filing date: 1991-02-11
Publication date: 1998-07-31
Also published as: ES2087241T3; ATE137966T1; EP0448213A3; PT96738A; JPH0578238A; IE74384B1; DK0448213T3; ZA91855B; EP0448213A2; DE69119459D1; NO910540D0; NO910540L; DE69119459T2; GR3019931T3; CA2035594A1; IE910390A1; NZ237003A; EP0448213B1

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE MATERIAIS ADESIVOS DE PENSO

CONTENDO RETINÓIDES UTILIZADOS NA PREVENÇÃO OU NA REDUÇÃO

DE LESÕES DERMICAS

Este pedido de patente de invenção é uma continuação em parte da patente de invenção norte-americana η^θ. 478 817 depositada em 12 de Fevereiro de 1990..

Os retinóides são reconhecidos como essenciais no crescimento e na diferenciação normais das células epiteliais. Hung, et al., Topical Trentinoin and Epithelial Wound Healing Arch Dermatol, 125, p. 65-69 (1989)₅ relataram que o pré-tratamento diário com um creme de tretinoína a 0,05% acelerou a reepitelialização de feridas provocadas por dermabrasão como se verificou pela ausência total de crostas e escaras.

Bryce et al., Retinoic Acids Promote the Repair of the Dermal Damage and the Effacement of Wrinkles in the UVB-Irradiated Hairless Mouse ,

J. Invest. Dermatology, 91, p. 175-180 (1988)_}. relatam que a aplicação tópica de ácidos retinóicos conduz ao desaparecimento total de rugas permanentes, processo que parece ser estável.

L. H. Kligman, Preventing, Delaying and Repairing Photoaged Skin , Cutis, 41, p. 419-420 (1988), relatam que os retinóides reforçam a recuperação da pele danificada por acção da luz protegendo-a de posteriores exposições ao sol. A. M. Kligman descreve, no pedido de patente de invenção europeia n^s. 253 393, que a aplicação tópica de r

- 2 retinóides retarda diversos efeitos de envelhecimento pela luz da pele danificada pelo sol incluindo diminuição da diferenciação das células epiteliais da epiderme e perda de fibras de colagéneo, alterações anormais em fibras elásticas_: e deterioração de vasos sanguíneos de pequeno calibre na derme .

Kligman et al., descrevem, .nas patentes de invenção europeia n⁹. 266 992 e norte-americana n⁹. 4 889 847, um método que impede a atrofia da pele induzida pelos glucocorticóides mediante a administração tópica de retinóides.

Na patente de invenção norte-americana n⁹. 3 729 568, Kligman refere o tratamento de acne mediante administração tópica de vitamina A acídica.

Na patente de invenção norte-americana n⁹. 4 487 782, Mezick refere o tratamento de acne não inflamada mediante administração tópica de ácido 13-cis-retinóico.

Nas patentes de invenção norte-americanas n⁹s. 3 689 667, 3 882 244,

966 967 e 4 048 204, Kwan-Hua Lee descreve diversos análogos do ácido retinóico capazes de estimularem a cicatrização de feridas.

Nas patentes de invenção norte-americanas n⁹s. 4 055 659, 4 126 693,

126 697, 4 126 698, 4 126 699, 4 129 662 e 4 304 787, Gander et al., descrevem ésteres e amidas do ácido retinóico all-trans que são úteis no tratamento de acne.

- 3 Na patente de invenção norte-americana n⁹. 4 214 000, Papa refere o sal de zinco do ãcido retinóico all-trans descrito como possuindo acção anti-acne embora com tendência menos acentuada do que o ácido retinóico para provocar descamação ou irritação.

Na patente de invenção norte-americana n⁹. 3 932 665, Van Scott et al., referem o tratamento de acne mediante administração tópica de retinal.

Na patente de invenção norte-americana n⁹. 4 677 120, Parish et al., referem diversos ésteres e amidas do ácido 13-cis-retinóico úteis no tratamento de acne e doenças da pele.

Na patente de invenção norte-americana n⁹. 4 757 140, DeLuca et al., descrevem ésteres N-hidroxisuccinimidílicos do ácido 13-cis-retinóico all-trans. Estes compostos são referidos como sendo úteis no tratamento de acne e ictiose.

Na patente de invenção norte-americana n⁹. 3 906 108, Felty et al., descrevem uma emulsão cremosa estável de tretinoína. Na patente de invenção norte-americana n⁹. 4 727 088, Scott et al., referem uma composição farmacêutica que inclui em um veículo semi-sólido um retinóide, um silicone volátil, um álcool gordo com 12 a 22 átomos de carbono, agentes conservantes e agentes emulsionantes. Na patente de invenção norte-americana n⁹. 3 896 789 Tranclk refere a aplicação de ácido retinóico mediante a incorporação deste princípio activo e de um agente estabilizante na camada adesiva sensível à pressão de uma fita adesiva.

A presente invenção diz respeito à utilização de retinóides em áreas limitadas do corpo de um doente que são susceptíveis de formarem úlceras de decúbito ou úlceras isquémicas. 0 pré-tratamento com retinóides reduz a probabilidade de estas úlceras se desenvolverem. Limita também a hipótese de uma alteração grave da pele originar uma úlcera. Adicionalmente a presente invenção diz também respeito à utilização de retinóides em áreas limitadas do corpo de um doente e reduz ou impede a danificação que se observa quando se retiram fitas, pensos ou dispositivos medicinais com uma camada adesiva.

composto retinóide administra-se topicamente, por exemplo, sob a forma de um creme, uma loção, ima solução, uma pomada ou um hidrogel; ou aplica-se sobre a superfície adesiva que contacta a pele, de uma ligadura ou de um penso; ou incorpora-se na camada adesiva de uma ligadura ou de um penso; ou incorpora-se na superfície adesiva e camada adjacente de uma ligadura ou de um penso.

termo retinóide inclui todos os análogos naturais e sintéticos da vitamina A ou os compostos similares ao retinol que exibem a actividade biológica da vitamina A na pele. Retinóides apropriados são os seguintes:

retinol (vitamina A) ; retinal (aldeído da vitamina A) ;

ácido retinóico all-trans (vitamina A acídica,tretinoína) ; ácido 13-cis-retinóico ;

ácido (all-E)-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenóico e o seu éster etílico ;

N-eti1-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimeti1-2,4,6,8-nonatetraenamida ;

éster etílico do ácido (E,E)-9-(2,6-dicloro-4-metoxi-3-metilfenil)-3,7-dimeti 1-2,446,8-nonatetraenóico ; ácido 7,8-didesidroretinóico ;

ácido (E,E)-4-|j2-meti1-4-(2,6,6-trimeti1-1-ciclo-hexen-1-i1)-1,3-butadienil2l benzóico ;

ácido (E)-4-!j4-tneti1-6-(2,6,6-trimeti1-1-ciclo-hexen-1-il)-1,3,5-hexatrienil ^Ibenzóico ;

ácido (all-E)-3,7-dimetil-(3-tienil)-2,4,6,8-nonatetraenóico ;

ácido (E,E,E)-3-metil-7-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrameti1-2-naftaleni1)-2,4,6-octatri enói co ;

ácido (E)-6-|j2-(2,6,6-trimetil-1-ciclo-hexen-1-il)-eteni1“|-2-naftalenocarboxílico ;

ácido (E,E,E)-7-(2,3-di-hidro-1,1,3,3-tetrametil-1H-inden-5-il)-3-meti1-2,4,6-octatrienóico ;

ácido (E)-4-1^2-(2,3-di-hidro-l,1,3,3-tetrametil-1H-inden-5-i1)-1-propeniljbenzóico :

ácido (E)-4-|J2-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrameti1-2-naftaleni1-1-propeniÇ|benzóico ;

ácido (E)-4-|j2-5,6,7,8-tetra-hidro-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-2-(naftalenil)~1-propenil2lbenzóico ;

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ácido 6-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,1,4,4-tetrameti1-6-naftil-2-naftalenocarboxílico ;

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retinóide preferido é o ácido retinóico all-trans.

Este retinóide aplica-se topicamente sob a forma de uma composição farmacêutica como, por exemplo, um creme, uma pomada, uma loção, um hidrogel, etc., ou pode incorporar-se na camada adesiva de uma ligadura ou de um penso e/ou colocar-se na superfície adesiva que contacta a pele, de uma ligadura ou de um penso. 0 creme, a loção ou a pomada podem ter uma base aquosa, alcoólica ou oleosa ou constituírem uma emulsão óleo em água ou água em óleo. Estas composições podem incluir ainda outros ingredientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou cosmético. Por exemplo, além do veículo particular podem incluir-se outros ingredientes tais como dissolventes, agentes tensioactivos, agentes emulsionantes, agentes que reforçam a capacidade de penetração, agentes estabilizantes, agentes conservantes, agentes antioxidantes, etc.. Um retinóide pode também aplicar-se sobre ou incorporar-se em uma composição adesiva sensível à pressão como,por exemplo, um adesivo contendo um hidrocolóide que Chen e Doyle et al. descrevem, respectivamente,nas patentes de invenção norte-americanas n^ss. 3 339 546 e 4 551 490 ; ou na camada adesiva do

penso descrito por Pawelchak etal. na patente de invenção norte-americana n⁹ 4 538 603 misturando-o com os outros ingredientes da camada adesiva.

retinóide pode também espalhar-se sobre a superfície adesiva ou incorporar-se na camada adesiva de ligaduras de compressão descritas por Frank no pedido de patente de invenção europeia n⁹. 370 789. 0 retinóide pode colocar-se também na superfície adesiva que contacta a pele e na camada adjacente à camada adesiva de uma ligadura ou de um penso de acordo com a técnica descrita por Cilento et al., no pedido de patente de invenção europeia n⁹. 307 187. Esta técnica implica a suspensão do retinóide numa base de óleo mineral espessado com polietileno e parafina líquida, isto é, em Plastibase, a fusão da suspensão sobre papel destacável e a laminação desse papel destacável revestido contra a camada adesiva da ligadura ou do penso.

retinóide pode apresentar-se sob' a . forma de creme, pomada, loção, solução ou hidrogel na percentagem de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 0,1% do peso da composição, de preferência, entre 0,01% e 0,05%.

Um retinóide pode apresentar-se incorporado na ligadura ou no penso na percentagem de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 5%, de preferência, entre aproximadamente 0,3% e cerca de 1,2% do peso da camada adesiva.

retinóide quando espalhado ou presente na superfície adesiva da ligadura ou do penso pode ocupar, aproximadamente, 0,02 mg a, aproximadamente,

0,05 mg , de preferência aproximadamente 0,025 mg por polegada quadrada dessa superfície em contacto com a pele. Esta composição pode aplicar-se diariamente, várias vezes por dia, ou menos frequentemente quando se apresenta sob a forma de um sistema de libertação controlada tal como

no interior de um penso adesivo onde o retinóide é libertado durante um período mais longo.

Doentes em coma, diabéticos, paraplégicos ou sofrendo de alterações graves dos sistemas neural ou vascular estão em risco de formar úlceras de decúbito ou úlceras isquémicas. Estas úlceras tendem a aparecer nas zonas do corpo sujeitas a compressão como, por exemplo, calcanhares, cotovelos, ancas,.costas ou nádegas. De acordo com a presente invenção, o tratamento destas zonas do corpo do doente com uma composição farmacêutica contendo um retinóide,antes do aparecimento de tais feridas, tal como quando se observa inicialmente vermelhidão, diminui a probabilidade de se formarem essas feridas ou úlceras.

Adicionaimente existe um grande número de doentes cuja pele se encontra danificada devido à remoção de adesivos. A alteração da pele devido à remoção de adesivos consiste numa separação da camada epidérmica mais externa provocada pela remoção de adesivos sensíveis à pressão. Por exemplo, os ostomizados utilizam dispositivos para recolha com um disco revestido com um adesivo sensível à pressão que permite a ligação ao corpo na zona que rodeia o estorna cirurgicamente formado. Estes dispositivos substituem-se diariamente e em algumas ocasiões várias vezes por dia. A constante descamação provocada pelo adesivo pode dar origem à escarificação da camada epidérmica. De acordo com a presente invenção os efeitos desta escarificação eliminam-se ou, pelo menos, atenuam-se tratando a pele previamente com uma composição contendo um retinóide ou incluindo esse retinóide na composição adesiva.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção.

EXEMPLO 1

Determinou-se o efeito do pré-tratamento da pele com retinóides, relativamente ao aparecimento de úlceras isquémicas, realizando a experiência seguinte com animais.

A. Composições

Prepararam-se as composições contendo retinóides incorporando 0,01% ,

0,025% e 0,05%, em peso, de ácido retinóico all-trans,num creme aquoso com 31% de água, 46% de vaselina branca, aproximadamente 11% de miristato de isopropilo, aproximadamente 5% de propilenoglicol, agentes tensioactivos, agentes conservantes ou agentes antioxidantes. Preparou-se também um creme para controlo com todos os ingredientes excepto o ácido retinóico.

B. Animais utilizados na experiência

Dividiram-se 16 cobaias, sem pêlo e pesando entre 550 e 600 g , por quatro grupos de tratamento: um grupo tratado com ácido retinóico a 0,05%, um grupo tratado com ácido retinóico a 0,025% , um grupo tratado com ácido retinóico a 0,01% e um grupo de controlo. Durante cinco dias aplicaram-se, diariamente, no dorso de cada uma das cobaias, aproximadamente, um a dois cm³ de um dos cremes citados antes. Interrompeu-se o pré-tratamento dois dias antes da cirurgia.

Anestesiaram-se os animais e, utilizando um bisturi número 10, praticou-se uma incisão trans-escapular de 5 cm. Utilizando uma dissecção por corte formou-se uma cavidade na pele até à obtenção de uma bolsa capaz de abrigar

- 10 o dispositivo que se pretende introduzir, a extremidade em borracha de um êmbolo de uma seringa de 10 ml . Colocou-se o êmbolo sobre a região média da coluna distai em relação à escápula, num local abrangido pela zona pré-tratada com composições contendo ácido retinóico ou de controlo. Em redor da pele que cobre a extremidade da seringa colocou-se, como um torniquete, uma pequena tira de borracha para impedir o escoamento de sangue a partir do círculo de pele com a área de 5 cm² que cobre o dispositivo. Fechou-se a incisão com agrafes.

Quatro horas após a colocação do dispositivo anestesiaram-se novamente os animais. Abriu-se a incisão, soltou-se a tira de borracha e retirouse o êmbolo puxando uma sutura exposta ligada â extremidade da borracha. Cobriram-se todos os locais de tratamento e de controlo com um filme

D transparente de poliuretano/penso acrílico adesivo (Bioclusive fabricado por Johnson & Johnson) estendendo-se o penso para além do círculo de 5 cm² mas aderindo, contudo, às zonas do corpo do animal jue^forâm pré-tratadas com composições contendo ácido retinákXoLTde controlo.

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Protegeram-se os pensos com Elasticon fabricado por Johnson & Johnson.

C. Perfusão microvascular de células sanguíneas

Para avaliar a perfusão microvascular de^z células sanguíneas através do /

local da ferida isquémica que tinha sido pré-tratado com composições contendo ácido retinóico ou de controlo, quer antes quer depois da intervenção cirúrgica,.utilizou-se um fluxímetro Doppler Laser (modelo Periflux PF2b fornecido por Perimed Inc., Estocolmo - Suécia).

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pré-tratamento com uma composição contendo ácido retinóico a 0,05% produziu, relativamente ao controlo, uma perfusão de células sanguíneas significativamente mais elevada.

Para todos os grupos tratados o nível de perfusão é mais elevado aos dias 5 e 9 após a intervenção cirúrgica em termos de comparação com o controlo, apresentando o grupo tratado com ácido retinóico a 0,025% um regresso mais rápido à perfusão normal.

D. Observações

Fez-se a avaliação visual do local ulcerado de acordo com o sistema de nivelamento descrito por Shea, Pressure Sores, Clinicai Orthopaedics and Reiated Research, Number 12, October, 1975, p. 89-100 :

Normal

Reepitelialização

Fase 1 - eritema ou edema

Fase 2 - formação de bolhas ou pele parcialmente lesionada na camada mais espessa

Fase 3 - necrose branca ou negra, em toda a camada mais espessa

Adicionalmente compararam-se aos dias 9 e 14 após a intervenção cirúrgica, as zonas que rodeiam os locais ulcerados e dos quais se retiraram os pensos adesivos, para determinar se a pele tinha sido lesionada pela citada remoção.

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EXEMPLO 2

Determinou-se o efeito do pré-tratamento da pele com um penso adesivo contendo um retinóide relativamente ao aparecimento de úlceras isquémicas realizando a experiência seguinte :

A. Penso penso utilizado era constituído por um filme de poliuretano com 1 mil. de uma polegada na parte posterior e uma camada adesiva com 10 mil. de polegada. A camada adesiva continha uma mistura homogénea composta por, aproximadamente, 16,30% de borracha de butilo, aproximadamente 8% de po-liisobutileno, aproximadamente 6% de um copolimero em bloco de estireno-isopreno-estireno, aproximadamente 11,5% de parafina líquida, aproximadamente 12,6% de um agente espessante (Pentalyn H), aproximadamente 0,6% de um agente antioxidante, aproximadamente 15% de carboximetílcelulose sódica, aproximadamente 15% de pectina e aproximadamente 15% de gelatina, em peso.

Preparou-se uma pasta contendo parafina líquida (45% em peso) espessada com Plastibase (55% em peso). Adicionou-se ácido retinóico all-trans com a concentração pretendida. Utilizando uma máquina de revestimento Werner Mathis distribuíu-se a pasta contendo ácido retinóico sobre papel destacável revestido com silicone de modo a obter-se uma espessura aproximada de 0,5 mil. da polegada.

Como ima lâmina aplicou-se depois o papel destacável revestido contra a superfície do penso adesivo descrito antes, deixando aderir durante algumas horas. A pasta contendo o ácido retinóico e a parafina líquida

- 16 como espessante foi gradualmente absorvida pela camada adesiva do penso.

A concentração do ácido retinóico all-trans era aproximadamente 0,025 mg por polegada quadrada da superfície adesiva.

Preparou-se um penso para controlo no qual se distribuiu a pasta espessada com o óleo mineral mas isenta de ácido retinóico, sobre o papel destacável de modo a obter-se uma espessura aproximada de 0,5 mil. da polegada. Aplicou-se depois o papel destacável como uma lâmina contra a camada adesiva do penso descrito antes.

B. Animais utilizados na experiência

Utilizaram-se os animais referidos no Exemplo 1. Aplicaram-se os pensos sobre a área dorsal de cada uma das cobaias onde permaneceram durante cinco dias.

C. Perfusão microvascular de células sanguíneas

Utilizou-se a técnica descrito no Exemplo 1 ..

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D. Observações

O pré-tratamento com um penso contendo uma concentração de ácido retinóico de 0,025 mg por polegada quadrada de superfície adesiva produziu uma perfusão de células sanguíneas significativamente mais elevada, em comparação com o controlo e o penso sem ácido retinóico.

pré-tratamento com um penso contendo ácido retinóico all-trans na concentração de 0,025 mg por polegada quadrada de superfície adesiva, antes da lesão isquémica, minimizou’a alteração provocada na pele pela isquémia induzida pelo torniquete. 0 pré-tratamento com o penso de controlo (sem ácido retinóico) ou a ausência de pré-tratamento deu origem a necrose acentuada semelhante às feridas por compressão da fase III .

Claims

ί. Processo para a preparação de materiais adesivos de penso utilizados no tratamento de zonas do corpo susceptiveis de formarem úlceras de decúbito ou úlceras isquémicas, impedindo ou reduzindo os efeitos dessas úlceras que provocam lesões dérmicas, caracterizado pelo facto de se incorporar um retinóide, como princípio activo sob a forma de creme, pomada, loção, solução ou hidrogel e na concentração de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 0,1% do peso da fórmula galénica, na camada adesiva de uma ligadura ou de um penso ; ou de se aplicar uma camada desse princípio activo sobre a superfície adesiva que contacta a pele, de uma ligadura ou de um penso ; ou de se aplicar'o mesmo princípio activo sobre a pele em contacto com a superfície adesiva e a camada adjacente de uma ligadura ou de um penso.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar o retinóide em uma concentração compreendida entre aproximadamente 0,01% e aproximadamente 0,05% do peso da fórmula galénica.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar o retinóide na concentração aproximada de 0,02 mg a 0,05 mg por polegada quadrada da superfície adesiva que contacta a pele, da ligadura ou do penso.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se utilizar o retinóide na concentração aproximada de 0,025 mg por polegada quadrada da superfície adesiva que contacta a pele, da ligadura ou do penso.

- 20
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se incorporar o retinóide na camada adesiva da ligadura ou do penso em uma concentração aproximada de 0,2% a 5% do peso da camada adesiva.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se incorporar o retinóide na concentração aproximada de 0,3% a 1,2% do peso da camada adesiva.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como retinóide o ácido retinóico all-trans.