PT95684A - Processo de preparacao de 5-{(tetrazolil)alcenil}imidazois substituidos e de composicoes farmaceuticas - Google Patents

Description

% 7ί 712 SBC Case 14473

MEMÓRIA DESUNITIVA

' iá G p!- Ufcí |J repar açao rjj -3. Z ó X E- substituídos GUS SâO tagonistas dos rsoeptorss da angiotensina -li. e que sSo úteis na regulação da hipertensão induzida ou sxarcsbada pela angiotensina xX e no tratamento da xnsuixcxdncxa csroiaca corípsstivsg da insu— ficiência renal e do glaucoma. 0 presente invento refere-se também a composições farmacêuticas contendo estes compostos e a processos de utilização destes compostos como antagonistas da angiotensina XX? como agentes anti—hipertensivos e como agentes tratamento O -si insufic iência caro iaca cungesLiva , da 'ncia renal e du qlaucoma.

AN 8 ECEDENTE5 UQ INVhNlO A classe de hormonas pressoras psptxdxcas conhecxds· como angxotensina5 é responsável por uma acção vasopressora que esta implicada na etiologia da hipertensão no homem. A acixvxdade ina— deguada dos sistemas renina—angiotensina parece ser uai elemento chave na nxpertensão essenciaj. . i§a insuf xcxdncicâ ο^ι· uiac-s

Uliici IX xndóoenos congestiva e em certas formas de doença renal. Em adição a ......" acçlo directa sobre as artérias e arteriolas, a angiotensin <A XI). sendo um dos mais potentes vasoconstritores —--s---írona a partir do córtex adrenal = Assim9 o -sistema renina—angiotensina, em virtude da sua participação no controlo do processamento renal de sódio, desempenha um papel importante na homeostase csrdiovas-

d LÍ JL a B A interrupção do sistema renina—angiotensina com imhidores dOS SnSXfB-tó*» dfcf lQHVSf isão: c 1 xn icamente útil no tratamento da hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva {Abrams, W.B=5 st al.? (1984), Fêderation Proc.3 43j 1314). A abordagem mais directa para a inibição do sistema renina-angiotensina seria bloquear a acção da AII no taraPé®, c a r ac te— í_e.i s_qhíu c-=f.ptopfxi

Or tiVOLI ser xe sVlP Si »1— IS tsUyere íjíAS s. A J X contribu. .str içSo renal e para a retenção de sôdxo uma 5È*rXS dS perturba .çtais CDiTiO in·

71 712 SBC Case 144 cardíaca, cirrose s complicações da gravidez (Hollenberg, N.K., \ (1984), J= Cardiovas, Pharmacol., 6, 8176)- Adicionalmente, ¾ estudos- recentes em animais sugerem que a inibição do sistema renina-angiotensina pode ser benéfico para parar ou abrandar a progressão da insuficiência renal crónica (Anderson, S» , et al.» (1985), J» Clin. Invest». 76, ói2)= Da mesma forma, um pedido de patente recente (Pedido de Patente Sul Africana NS 87/Θ1 653), reivindica que os antagonistas da. AII são úteis como agentes para reduzir e controlar a pressão ihtra-ocular elevada, especial-mente glaucoma, em mamíferos»

Os compostos do presente invento inibem, bloqueiam e antagonizam a acçSo da hormona AII e são, portanto, úteis na regulação e moderação de hipertensão, insuficiência, cardíaca congestiva e insuficiência renal induzidas pela angiotensina e de outras perturbações atribuídas às acções da AII» Quando os compostos do presente invento são administrados a mamíferos, a tensão arterial elevada devida à AII é reduzida e outras manifestações baseadas na mediação por AII, são minimizadas e controladas» 0 reconhecimento da importância do bloqueio e inibição das acções de AII, 'estimulou outros esforços para sintetisar antagonistas de AII» As referências que se seguem, descrevem derivados de imidazol que são descritos como possuindo actividade bloqueadora de AII e úteis como agentes Mpo ten si vos =

Furukawa et al», Patente dos EUA 4 34Θ 598, descreve ácidos imidazol-5-ilacéticos e ácidos imidazol-5-ilpropanáicos. Especi- ficamente, a descrição inclui -imidazol-4-acético e ácido ácido 1—benzi1—2—n—buti1-5—cloro— 1—ben z i1-2—fenil—5-clor oâfftidazoi—4— -propanóico» €?4Θ, descreve ico» Um composto il)-2-n-butii—4—

Furukawa, et al». Patente dos EUA 4 353 derivados substituídos do ácido imidazol—5—acét descrito especificamente é o ácido 1—(2—clorobenz -c lorê-imidazol -5—acético»

Carini et al. imidazolilalcenóicos na P»E» 253 31Θ descreve certos e 5— C (tetrazolíl>aIqui XI imidazol s - ácidos Bois (nitrobenzil)- intermediários descritos nesta patente são o -4- 71 712 SBC Case 14473 £ % —2—butil-4—cloro—imidazol—5—il3propensato de atilo a ο 3-E2—butil— —4-clora-l—<4-aminobenzil)imidazol-5-iljpropenoato da atilo a um composto descrito especificamente é o 2-n—butil-1—E4—Í2— -carbometoxibenzail>benzil3-4-cloro-5-[(IH-tetrasol-S-il}meti13i-midasol=

Também Warsing , na PCT/EP 86/00297, descreve como intermediários certos compostos imidszolil propenoato. Especificamente? a descrição inclui 3—Li—(4—fluorofenil>—4—isopropil—2—fenil—1H— —imidazoI-5-ilϊ-2-propenoato de etilo=

DESCRIÇÃO DO INVENTO

Os compostos do presente invento que são bloqueadores -dos receptores da angiotsnsina II5 são representados pela seguinte Fórmula íl)s

? R X

(I) ondas RÍ é adamantilmetilo ou fenilo, bifenilo ou r«aftilo5 encontrando-se cada grupo arilo não substituído ou substituído com um a três substituintes seleccionados entre Cl5 Br, F? I, alquilo— C j-Ci 5 nitro5 C02R7s alcajíilo Cj-Ca3 hidrosilo, S—alquiloC^-C&, S02-alquilo E^-Cg, tetrazoI-5-χΙο, S02IMHR75 NHS02R75 S03H, P0(0R7>2, C0NR7R7 ? CN , NR7r7s NR7COH, NR/COalquiloCi-C^ NR7C0NC R7)2 ? NR7C0^? S02W ou W| é alquilo C2-Ci@5 alcenilo C3-C(CH2>@-g cicloalquilo C3_i ou <CH2)@_g fenilo não substituído ou substituído com um a três substituintes seleccionados de entre alquilo Cj-C^? nitro. Cl 5 Brs F, I, hidroKilo, alcoKí lo Ct-Cz,, NR7R/S C02R/ ? CN, CQNR7R7, W, NR7COH, NR7C0alquiloCi-C65 NR7C0W, S02W, S02-slquilo Ci-C3 ou S-alquiloC|-C^| X è uma ligação simples, S ou 0?

71 712 SBC !Jsss 1447ύ m ê 0~4 ξ hidrogé tieni1 V ? f U.F il- 1 1 MJ .201 il-y-. pi Lrid il- y ? ol i IIa. 1 I oxazol il- V ς ido— •se o q rupo sri. lo €31.1 .do COsH Si qiuilo Ci- ?al- 5 NR/R'5 co2r/? oh, no2, so2nhr/5 so3h, axquxxo pi razo111—v— tetra^ol x 1—y-i so κ azo 1 i 1 —y- i. Oa X qui X s imidazo 1 i 1-y

J uU T í coxilo Cr -Cg,, Cl, Br, h, cdnr7r7, U . ΗΠ-,ΙίΙ R—ps ] j - * ? ·*“ “*· ^ · ? — — . «y __ NR/COW ou MRJCOa1qux1oCi v è alquxlo Cj_—L", simples; £—tetrazol—p—i -•(3 5 alquilo Cj_-I_:£_ linear ou ramificado ou uma ligação Z é uma ligação simples, vinilo, ou metileno não substituído ou substituído com alquilo Ci-Cã5 um ou dois grupos benzilo. W é CnF2n+1 s et»i u ^ 1—4·= tf cada R/_, independentemente, é hidrogénio ou alquilo Cq— C&| ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente um de e R3 é hidrogénio ou alquilo· C]_-C&. Compostos preferidos do presente invento são pela Formula \X} quando^ "SDfifbSl I LdSOí rv a fsiixlo não -=ubsLituidu ou substituído com um a substituintes seleccionados de entre cloro, fluoro, nitro, metilo* trif luorometilo, metoxilo* hidroxilo,. sulfonamido, sulfa- mil u . ciano, carboxilo, carboalcoxilo Ci, carbamoílo ou *-r R- é f"ixcáFociéi"!i,u ^ i-pi 5 Br , F g 1 g L-HO , hi croxxme CQNR·^7, W02, 6¾1, alquilo Cj_-C^5 NR7R7s CW ou feniloi _ Λ H ‘ s K-' são cada um independentemente do outro. L-1 L-y g 'O? rí g alquilo C2-Cg %

X è uma ligação sxmples ou S=

~7 i "7 i -~i /1 / I jí. i SBC Case 1#473 —é*· ¼ i _ > · -i ili fcf UlM UlI POIS 2 R-‘ é hidrogénio, cloro, fluoro ou. trifluorometilop é hidrogénio ou alquilo Ci—C41 ou r5 é tienilmetilo não substituído ou benzilo não substituído ou substi substituído coiti metilo, .LiidO C QIB flietOMilO O Li hidroxilo; e r6 e tetra; •D-llO! ou Luii seu sal Tarmaceuticamente aceitavel

Os isónseros E (estereoquíraica trans dos grupos tetrazol e xmidazol 3 são qeralmsnoe íTsaxs actxvos- Sg portanoog sao prexerxdos rs 1 ativamen te sos xsOírseros L· (cxs) »

Tal como são aqui utilizados, os termos alquilo, aleenilo, aicoxilo e alcinilo, significam cadeias de carbono ramificadas ou não ramificadas, sendo o comprimento da cadeia determinado pelo descritor que sucede o termo» Ds compostos particulares do presente não lhes estão limitadas, os seguintes2 í E >—1—L2—n—buti1—i—€ í2—clorofenil)metil —2—í1H—tetrazol—5—il)—3—(2—tienil)—1—propeno CE)—1—E 2—n—butil—1—£ C 2—clorofenil)meti1 —2— í íH—tetrazol —5—x 1) —3— í o—meei 1 —tieni 1) — 11 CE>—l-C2-n—fautil-1—C (2-nitrofenilJmetxl —2—C1 rf—tetr azo 1 —5—x 1)—-3—C3—txenxl }—1 —propeno invento incluem. mas 3— 1H—xmidazol—5— B 3—1H—imidazol—5· “pr*OpSflG 5 > - i H - i m i d a z o 1 -5 - liJ- il 3 — ilí- 1—E2- 1 fii x da z u x —u- ÍE>—1—C2-—5-i13—2-í1H—1 CE)-1-C2· dazol—5—ill—2· (L)

A r--. E_ £— -n—buti1—1 —£ í2—trifIuorometi1 13—2—(iH—tetrazol—5—il)-3-(2- -n—butil—1—C (2,3—diclorofenil tetrazol—5—il)—3—(2—tienil)—i· —π—butxI—1—íC2—c1orofenx1)met -ílH-tetrazol-5-iI>-3—(2—tien -n—butil-1—[ C2—clorofenil)met fenil>—meti13—1H— tienil)—1—propeno« ÉTÉE? til 3--1H- XR! idi • np !-** openo, t -i JL -4—flúor ο- Iri' 1) -i-prope ηο 5 .1J — ÍH— Xsf.id □ 1'

( h)—1—C 2~n—bLi 1 i I—1 —{ (2—clorofenil) sue ti I 3 —1H—imidazol— b—113— -2— (1H—tetrazol—5—il> —3— (4-hidroxifenil) —i— propeno5 (E>-2-E2-(l-butenil}-1~ΐ <2-clorofenil>meiiiJ-lH-imidazol-S--i13-2-(lH-tetrazol-5-il)-3-(2-tienil)-l-propenos (E) - i—L 2-n- pro ρ i 1 -1 —C (2-c 1 o r o f en i 1 > me t i 13·—IH- i m i d a z o 1 —5- i 13 -*2—(ÍH—tetrazol—S—xl3—3—(2—txenxl3 — 1—proosnQq lEJ—1—L2—n—butxl—1—< £4—(1H—LtítraiOl—3—xl) feuxl /useLil j—IH— -imidazol —5-il3—2—CÍH—tetrazol—5—il)—3—(2—tienil3-1—propeno. e CE)-l-l2-n-butil-l-C(4-CcarboKifenil)3metilJ-lH-imidazol-5-113—2—í1H—tetrazol—5—xl)—3—(2—txenii)—i—propeno. ou um S;U -=sl f armácou. Lioamen Lo aceitável U presente invento retere— tlcâs compreendei ido Um Veiulilu i armao "e‘U LIlu

Hc!Uiíi3ÊM$i a COíll|jQ5ι arsssa?_êU— Lima quantxdade eficaz de um comsosio ds Fórmula (I). lambém se incluem no pre sen =_s xn vSi i i_u Utr- prucsibSub ué ai s La· gonização dos rscspiiorss da angiotensxns II que compreendem administração a . um sujeito Π0! í '.H *? i Η Γ*Ι Π jj 8 5 r—1 um· a qtiantxoads sTxca ds LifFl d Q 01 jp O S- *C O os Fórmula í I) s Us OFQCBSE-QS de prooucão ds ad^zxv^x· dade anti—nipertensiva e os processos de tratamento da insuficiência ca.rdi.aca congestiva = g 1 aucoma e xnsuTxcxsncia renal 5 por administração destes compostos? são também incluídos no presente invento.

Os compostos do presente invento s&o preparados pelos processos aqui descritos e ilustrados pelos exemplos. Os rea— ss no q r li Do i m x d a z o l e SOI 'Sill S£T : consistentes com as . oassos - de síntese nevem ssr grupos pr sjlXíC ÍH5_?r"”tíí2· oteclares e funções outros traqmentos da molécula. devem transformações químicas propostas. ooinpaiidL vsxs com os q ru. pos *funcxona x s s com os no grupo imidazol e outras partes da molécula.

-3- 0 proce^-=o que se segue é útil para a preparação de compostos de Fórmula Cl)? particularmente quando R~ é 2-clorofenilo ou 4-carboxifeni lo ? R2 é n-propilo ou n-butilo? X é uma Ixgação sxmples ou S? m é um ou doiSjR·-* é hidrogénio? cloro ou fluoro, R^ é hidrogénio? R5 é descrito como na Fórmula Cl) e é tetrazol-5-ilo.

Os materiais de partida? 2—R2X—imidazol são conhecidos na arte CJ« Oro. Chem», 45s4Θ38 = 1980) ou sao sintetizados por processos conhecidos» Por exemplo? o imidazol é convertido em 2— —n—fautx1imidazol por reacção do imidazol com ortoformato de trie— tilo e ácido p—tolusnossulfónico? para originar 1—distoxiortoami— da—imidazol? seguida de tratamento com n—butil—Ixtio para originar o derivado com lí-tio na posição» da ortoamida e de alquilação com iodeto de n—butilo num solvente adequado? tal como tetra— -hidrofurano CTHF)» •s ^ 0 grupo í—R1(CH2)i —4 é incorporado no 2-R—X—imidazol por processos conhecidos? por exemplo por reacção com um halogeneto ? mesilato ou acetato de R1-(0¾)1-4? tal como brometo de 2-clorobenzilo? num solvente adequado.? tal como dimetilformamida CDMF)? na presença de um aceitador de ácido adequado? tal como alquilato de sódio» carbonato de potássio ou de sódio? ou um hidreto metálico§ preferivelmente hidreto de sódio» a uma temperatura reaccional de 25°C a Í00°C? preferivelmente 50°C» 0 1- R-(Chbí|-4-2-R2X-imidazol resultante é hidroximetilado na posição B? por exemplo? por reacção com formaldeido na presença de acetato de sódio em ácido acético? para proporcionar os intermediários 1— R1 <CH2> i_4-2-R2X-5-hidroxifnetilimidazol»

Em alternativa? os intermediários l-R*(Ctíhj) i-4_2-R2-5—hidro-ximetilimidazol são preparados por reacção de um imidoeter? R2— —C(=NH)-0 alquilo? tal como éter valeramido-metílico? com di--hidroxiacetona em amoníaco líquido? sob pressão? para originar 2- R2-5-hio rox imeti1imid azo1» Este intermediário é feito reagir com anitírido acético para originar l-acetoxi-5-acetoximetil-2--R2X—imidazol= 0 intermediário diaeetato é N-alquilado? por exemplo usando triflato de 2-clorobenzilo e o í ~R MCH2) 1-4-2-R-- -9- 71 712 SBC Case 14473 % * —o-acetoximeti1imidazol resultante é tratado com base aquosa, tal como solução de hidróxido de sódio a 10%, para originar o Intermediário l-R-C^^-R^-õ-hldroximetilimidazol.

Os compostos em que o grupo R* está ligado directamente ao azoto do anel imidazol, são preparados seguindo os processos descritos na Patente dos EUA NS 4 194 €^49 = Por exemplo, faz-se reagir uma benzilamida, substituída adequadamente, com um R2--nitrilo, tal como, valeronitrilo, na presença de um ácido de Lenis tal como ácido clorídrico, cloreto de zinco ou cloreto de alumínio num solvente orgânico inerte, tal como tetra— -hidrofurano, cloreto de metileno ou tolueno, a uma temperatura de 25DC a Í5€?°C= A amidina resultante é convertida no derivado 1—R^-2—R2—imldazol—5—carbaldeído numa reacção com um halomalonal— deído, como bromomalonaldeído, num solvente apropriado como álcool alqU‘£l±co Ci —C4 » 0 5—hidroximetilimidazol é preparado por reacção do composto 5-carbaldeído com um agente redutor hidreto metálico, tal como boro—hidreto de sódio, num solvente orgânico, tal como álcool alquílico Cj__4»

Em alternativa, os compostos 2-R-B-imidazol são preparados pelo processo seguinte == As benzilaminas, substituídas com um a três substituintes, seleccionados entre halo, alquilo C|_4, alcoxilo CN, NO25 C02alquilo C|_^, S-alquiloCi_4,S02~alqui- lo Cj_4 ou CnF2n+l* em que n é 1-4, são alquiladas com um cloroacetato de alquilo Ci_£, por exemplo cloroacetato de metilo, na presença de uma base, tal como trietilamina, num solvente adequado tal como dimetilformamida. Os compostos éster alquilami— noalquílicos resultantes são N—form-ilados com ácido fórmico na presença de um solvente adequado» tal como xilenos, seguindo-se uma C-formilação do carbono alfa relativamente aos grupos amino e éster» A reacção deste intermediário com txocianato ácxdo, preferivelmente txocianato de potássio, num solvente orgânico inerte, tal como álcool alquílico C^—4, produz os compostos éster de imidazól ..der i-RCH2-2~mercapto-S-âlcsnoâto de xmxdazol. 0 grupo tio livre do éster imidazol é feito reagir com um composto halo--R*®,em que R1® é alquilo C2-1©? alcenilo C3_i@, alcxnilo 03-0^0, 71 712 SBC Case 14473

-10- cidoalquilo C3-C5 ou um CCH2f0-B fenilo opcionalmente substituída, preferivelmente brometo de propilo, na presença de uma base adequada, tal como carbonato de sódio, num solvente apropriado como acetato de etilo = O éster é reduzido ta intermediário hidra— ximetilimidazol por redução com um reagente adequado, preferivelmente hidreto de diisobutilalumínio, num solvente apropriado, tal como tetra-hidrofurano, s uma temperatura de —7S°C a 25DC, preferivelmente a menos de -10°C= 0 grupo hidroximatilo dos i n te rmed i ar xos an '-enormen *_e s_y preparados â oxidado num aldeído por tratamento com um reagente adequado, tal como ácido crómico anidro—si 1xc:a Qsl em tetra— -hidrofurano ou, preferivelmente, com dióxido de manganês activado num solvente adequado tal como benzeno, xilenos ou, preferivelmente, tolueno, a uma temperatura de 25QC a 146^0, preferivelmente, 100QC. Os 1—&A <0Η2^ jrj—Ξ—P.2X—imidazol—5—earboxaldeídos são feitos reagir com um fosfonato apropriado, tal como os listados na Tabela I (Exemplos 1—4)= Os fosfonatos sSo preparados, por exemplo, a partir de fosfonoacetatos de trialquilo por aiquxlação com um halogeneto, mesilato ou acetato apropriado, na presença de uma base adequada, tal como hidreto de sódio, num solvente adequado, preferivelmente glima, a uma temperatura reaccional de 25°C a ii0°C, preferivelmente a 55°C, para proporcionar, por ^ exemplo, os fosfonatos listados na Tabela 1= A reacção dos imida— zol-5-carboxialdeídos com os fosfonatos é efetuada na presença de uma base adequada, tal como alcóxido de metal, hidreto de lítio ou, preferivelmente, hidreto de sódio num solvente adequado, tal como etanoi, metanol, éter, dioxano, tetra-hidrofurano ou, preferivelmente, glima, a uma temperatura reaccional de 10°C a 50°C, preferivelmente a 25°C, para proporcionar uma mistura variável de trans e cis, isto é, CE) e (Z), 1 -R^(L-Hv>iTs-2-R-X-5— -CH=CC)íCOO-alqui1)imidazois = Estes isómeros são prontamente separados por cromatografia sobre gel, em sistemas de solventes adequados, preferivelmente hexanos em misturas de acetato de etilo„ Os ésteres são hidrolisados nos ácidos 1-R -ΐCH2>^-ϋ-Κ-Χ--5-CH=(R5>C00Himidazóís.·.... usando bases, tais como hidróxido de

potássio, hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio, num sistema de solvente adequado tal como, por exemplo, álcoois aquosos ou diglxma. As estruturas trans e cis dos ácidos são prontemente determinadas por RMN pelo protocolo NOE, bem como peias actxvida— des biológicas, uma vez que, geralmente, os isómeros trans CE) dos ácidos são os isómeros mais potentes»

Gs compostos tetrazol de Fórmula (I) são preparados pelo processo seguinte» Os compostos ácidos, preparados acima são feitos reagir com um agente de halogenação, tal como cloreto de tionilo, num solvente adequado, por exemplo benzeno, para originar os compostos halogenetos de ácido correspondentes» Os halogenetos de ácido são, então, convertidos nos compostos amida primária, numa reacção com amoníaco concentrado» A desidratação subsequente das amzdss com cloreto os oxaiilo/^QimetxlTormamida em acetonitrilo/dimetilformamida, origina os compostos nitrilo que -são os precursores imediatos dos compostos tetrazol de Fórmula íl)= A formação do tetrazol é alcançada por reacção dos nitrilos com azida, preferivelmente azida de alumínio, preparada in situ por reacção de azida de sódio com cloreto de alumínio, num solvente adequado, por exemplo tetra-hidrofurano.

Os compostos de Fórmula (I), em que é tetrazol-5-ilo e RÍ, r2? R4 e r5 são descritos como na Fórmula ÍI), são também preparados pelo processo seguinte»

Os materiais ds partida 2-ΒΛΧ-χίΐϊζ03Ξθ1 são feitos reagir com cloreto de trimetilsililetoximetilo CSEM), para originar i-ítri-metilsililíetoximetil-Z-R^X-imidazoI= A reacção é realizada, por exemplo, na presença de hidreto de sódio num solvente como a dimetilformamitiâ» Os derivados 5-tributilestanho são preparados por litiação com, por exemplo, buti1-11tio num solvente adequado, preferivelmente éter dietílico, seguida de tratamento do derivado lltio—imidazol com um halogeneto de tributilestanho, preferivelmente cloreto de tri-N-buti1estanho, a -10°C a 35°C, preferivelmente a 25°C= 0 1—SEM—2—R-^X—5—tributilestanho—imidazol é acoplado com um éster de ácido . (X, a-insaturado possuindo um grupo que se despede na posição í5 tal CQfso um grupo halogeneto

-12- 71 712 SBC Case 14473 ou trif Xuororoetanol^uifbBÍOscãg-, por exefliplDsBp*Oí4=C(Ra) (COOalquilo), na presença de um ligando fosfina, tal como bisídifenilfosfino)— propanoj ou trifenilfosfina e um composto de paládio íIX) ou., preferivelmente tetraquisCtrifenilfosfina)paládio (0) e com ou =em uma base, tal como a trifautilamina, a uma temperatura de 50°C:' a 150°C, preferivelmente a 120°C. Os isómeros olefinicos <E) e C Z >, são ambos preparados por este processo e os ésteres isôméricos são prontamente separados por cromatografia sobre sílica gel» 0 grupo 1-SEH dos isómeros (E) e <Z> é hidrolisado com ácido, por exemplo, ácido clorídrico aquoso, num solvente alcoólico adequado, tal como metanol ou etanol, e os derivados imidazol não substituídos na posição 1, são convertidos nos 1-t-—butoxicarbonil Ct-BOC) imidazol com dicarbonato de di-t—butxlo íHoppe-Seyler's Z= Physiol» Chem», C197&), 357, 1651). Os ésteres t-BOC são alquilados e hidrolisados com, por exemplo, 2--clorobenzil-O-triflato, na presença de uma base adequada, preferivelmente d iisopropiletilamina, num solvente adequado, preferivelmente dicloreto de metileno, para originar os derivados 1—(2-clarofenil)metilimidazol (ésteres). Os isómeros Cs=J e (Z) são hidrolisados nos ácidos CE) e (Σ) por hidrólise alcalina e os compostos tetrazol de Fórmula íI) são preparados pelo processo descrito acima.

Em alternativa,os compostos tetrazol da Fórmula %I> são preparadas pelo processo seguinte. Os 2—R^X—imidazol—5—carbuiK**ldei— dos de partida são feitos reagir com um agente protector i-J—aiquz— Xante, tal como oivalato de clorometllo (P0Í1-C1) ? r*a presença de uma base, tal como carbonato da potássio, num solvente adequado tal como tíimeti1formamida, a uma temperatura de 2Θ°0 a 50-C, preferivelmente a 25°C, para originar a N-alquilaç&o (por exemplo derivação de POM) no átomo de azoto menos impedido do núcleo imidazol» 0 grupo i-R^íCH2)m é incorporado, no imidazol por N-al-quilação do aldeído preparado acima com, por exemplo? um composto ha 1 orne ti 1 ben zeno, tal como 4—bromometil—3-cIoroljehz'õatò de metilo, a uma temperatura de 8®°C a 125QC, preferivelmente a

7ί 712 SBC Casa 14473 -13- Í0ôoC» 0 grupo protsctor no átomo de azoto 3 do anel imidazol, é removido por hidrólise básica, por exemplo usando uma mistura bifásica de acetato de etilo e carbonato de sódio aquoso, para originar compostos 1 -R * C 01¾ > s1|-2-r2x-i m id a z οI-5-carhoxa1deído » Os compostos de Fórmula tI> podem ser preparados a partir destes compostos 5—carboxaldeido pelos métodos descritos anteriormente-

Os compostos de Fórmula (I) em que R^· é 2—elorofenilo ou 4— carhoxifeni1o. R- ê n-proplio ou n-butilo, X é uma ligação simples ou S, R3 é H, Cl ou CF3, R4 é metilo, R5 é descrito como na Fórmula C ϊ ) , R& é tetrazol—5—ilo e os outros parâmetros são descritos como acima, sSo preparados como se segue»Os 1 -R- CCH2> sT~ —2-R2X—imidazol—5—carboxaldeídos, preparados como descrito acima, são convertidos nos álcoois correspondentes com um derivado organometálico ou reagente de Brignard, preferivelmente metil— -litio, num solvente adequado como o tetra—hidrofura.no = 0 álcool é oxidado, por exemplo, usando dióxido de manganês para originar a cetona. Os ésteres olefinicos são preparados a partir da cetona por reacção com fosfonatos apropriados para originar os isômeros CE) e/ou ÍZ) que são facilmente separados» Os ácidos são preparados a partir dos ésteres por hidrólise alcalina e os compostos tetrazol de fórmula Cl) são preparados como descrito acima»

Em alternativa, os compostos de Fórmula Cl) são preparados como se segue. 0 i—R^—(082)^-2-R^X—imidazol— 5—earboxâldeído ê tratado com um derivado de lítio preparado a partir dâ reacção do diisopropilamideto de lítio num solvente apropriado, preferivelmente tetra-hidrofurano, a -78°C a —10°C, preferivelmente a —78°C, com um éster de ácido, tal como fenil-CH2_C02~al— quiloCj-C^, para originar o composto 5—CHCOH)CHÍR3)—C02alquilC£_ —^imidazol» 0 grupo hidroxilo deste intermediário é convertido num mesilalo ou num acetato, e o mesilato ou, preferivelmente, o acetato, é aquecido num solvente adequado, tal como tolueno, com um ou dois equivalentes de 1,8—diazobicicloC5,4,ôjundec—7—eno, a 5Θ—110°C, preferivelmente a 80°C, para originar o composto éster plefínico de Fórmula CI)= 0 isómero CE) é o isómero olefínico predominante. Os ácidos slo preparados a partir dos ésteres por -14- 71 712 SBL- Case 14473 * i"a hidrólise alcalina e os compostos tetrazol de Fórmula Cl) são preparados como descrito acima»

Os compostos de Fórmula (I) em que RA s 2—clorofenilo ou 4-—carboHifsnilo, é n—propilo ou n—butilo» X é uma ligação simples ou 8? R-‘ é H? Cl 5 CF3 ou CH2OH? E4 â H» R5 é como descrita na Fórmula Cl) e Fd3 é tetrazol—5—ilo? podem ser preparados por aquecimento de l-R^-íC^/np-S-R^X-imidazol-S-carbo-naldeidos a 5€í—ÍB0QC? preferivelmente a Í40°C5 com um ácido fenilacético ou ácido acético hsterocíclico? substituído apropriadamante e com anidrido acético e carbonato de potássio» para originar ácidos insaturados, tais como ácido 3—C2—n—butil—1— —C2-clorofenil)metil-ÍH-imidazol-5-ilj-2-R3-2-propenóico= 0 ácido olefinico trans é o produto principal» Os compostos tetrazol de Fórmula íI) são preparados como descrito acima»

Os compostos de Fórmula Cl) em que Rõ é -Z-telrazolilo, em que Z è um grupo metileno opcionalmente substituído?são preprados por redução do grupo ácido dos isómeros trans ou CE) aos ésteres de ácido 3-<imitíazoi-5-il)-2-propenóico Cpreparados como descrito acima)» com ura reagente de hidreto apropriado? preferivelmente hidreto de diisobutilalufiiínio? num solvente adequado tal como tetra—hidrofurano? para originar os compostos álcool insaturados» Estes compostos são feitos reagir com cloroformato de etilo, por exemplo» com uma base? preferivelmente trietilamina? num solvente adequado,, tal como tetra-hidrofurano, para originar ' os 5--Et00C0CH2CR5-CR4imidazóís? os quais são feitos reagir com iTionóxido de carbono na presença de um ligando fosfins, preferivelmente trifsnilfosfina? com acetato de paládio ÍII), num solvente adequado» preferivelmente tetra-hidrofurano, a uma temperatura de 25DC a Í€«3QC, preferivelmente a 40°C, para originar os 5—Et00CCH2CR^=CR^-imidazóis» Os ácidos correspondentes são preparados a partir destes ésteres etílicos por hidrólise básica? como descrito acima e os compostos tetrazol de Fórmula Cl) são preparados pelos métodos descritos acima»

Os compostos de Fórmula Cl) em que Z apresenta uma substi- çSu adXí_Xunal nO t_ carbono do qruDO carboxi1ato„ são oreparados e tf por conversão dos 5—EtO---CCHpCK^—CH^—imidazois no derivado com uub tiialqui iamideto de X í_XO - ore i ef xvexsnesi Le fliíSQprDpiiSiHidir:Lo de Ixtxo, '=t;o\ij.d3, de tire.LaiÍísntio5 coe um -agente de aIquilação, com = por exemplo= halogeneto de metilo, brometo de bensxlo ou halogeneto de metxlo heterociclxco, para proporcxonar os compostos produto snono—alquilados ou os compostos produto dxalquxlados. Us compostos -ácidos sSo preparados a partxr dos ésteres por hidrólise básica e os compostos tetrazol de Fórmula il_ AíliCi =

Cl) são oreoarados pelo processo descrito a

Os comoostoi t~ Cif" iiiU 1 â } síb anã o stituinte R1 está SLlbstitl xído cum hxdíuxxltjq sSo forn íiados a partir do w?-rlI1|-rU^5· Fórmula Cl) eisi que u grupo R1 está substxtu.ido com alcoxilo Cf— Cm. usando um reaoen te o ie Cll' vagem ds êtsr* tal como L.S Íiii~ LjãÈI0 L.O Lilsf I.T 0 "1 0 0 !™ ácido bromidr • i rn _

Os compostos de Fórmula <i) em que o substituinte R1 está -o ! r* |·—££ n-* -¾ j-j como se segue. Us bo; saldeidos Slfl qyg Hl está '6? SSO ΤΌΧίΖΟ' s reagir c om o sal de tido por CO2 lítio de um éster t—butílico, tal como CCHN ;) 3COOC-CH2-· •Y-C2—tieni- lo / « Q grupo β —hixoxilo intermediário do éster iiFiXoazoi n butílico é convertxdo num mesilato ou num acetato e 0 laco ou.5 preferivelmente o acetato, é aquecido num solvente adequado = tal como tolueno, com um a dois equxvalentes oe uma oase^ tal como 1?S—diazobicicloE5s4s@3undec—7—eno? a 5@°C-Í1@°C, preferivelmente a S0^O? para orxoiner compostos ascer vxnxl—t—butxjLicos. 0 composto éster t—butílico é convertido no ácido carboxi1ico derivado correspondente, usando hidrólise ácida, com, por exemplo ácido trifluoroacético, num solvente adequado tal como cloreto de metileno. A formação de tstrazol é alcançada a partir destes ácidos, usando os processos descritos anteriormente. Os compostos de Fórmula CD em que o substituinte RA está substituído por carhoxilo são formados a partir dos intermediários COp alquilo LR-Ca preparados acima usando hidrólise básica, por exemplo com hidróxido de sódio ou potássio aquoso em metanol ou etanol.

71 7l2 BBC Case 144:

Os sais de adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de f orou 1 -a CI) sSo formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos apropriados, por processos conhecidos na arte. Por

a base é feita 3 t^fclCf i ^ com um á.ci du X | s Q f“ gãnic O OU orgânico aiiOqUadO èsLum sOl ventg i misclvel com áf!l W1WMW. J{ como etanol, cora isolamento do SS1 pQi r remoção do so1ven ts , ou num so1vente HlXSCiVSX COIÍi -50 LIS g quando o ácido é ai solúvel n "i , cai COiíiO .ónico, iar LaritQ = salicilico,. ξ_£ Lr Xl_Q , gluC' isteérico paimítico « xtacônxco=qí XCÔ1ICO, p—âlTliOi itâmico, benzenosul Tónico? ci.ori drico. bromi étei· etili=_u ou c 1 orofórmiu = separando—ss o sal ds=-srj -suo direetamente ou sendo o seu isolamento realizado por remoção do solvente. Exemplos representativos de ácidos adequados são os á— eidos maleíco, fumárico, benzoíco, aseórbico. pamóico, succínico, bísmeti1enossa1icí1ico» metanessu1fónieo, etanodissu1fónico, acético. pn sJ A. t- iJ q r issacsu t-Xi—amss ^ t.e aceitáveis* ίο ácido,

Os sais de adição de base. compostos de s-órmula Cl) que uubbUSiis um g preparados por p roc ossos conhecidos* a par •4- ·| r di s inorgânx -Ca S- stg i n c I u £ π d o bases não tóxicas H-'-- me dos lo a :1 ino—tsF n- o=-o=-, - por fcf xsmpio .o o de potássio| ϊ 1 i d r ô X X d o .cas* i zs.xs como trietil· ϊ amam o s Bases orgameas não .na, butilamina, piperazina, meglumina, colina, uietanolamina e trometamina. tu^· par d inxhir a r 8·»μθ' is <LsA Of essor a á anyiub ratazanas conscientes e |-fdr d baixar a tensão de hioertensão dependen te da rsnina Od rafa? S ~ A actividade antagonista da angiotensina II dos compostos de Fórmula íl), é estabelecida por métodos in vitro e in vivo. A actxvxdade antagonista in vxtro é determinada peia capacidade dos compostos para campetir com a *i,Jl-angxot8n5ina n na iiqaçao aos receptores vasculares da angiotensina li e pela sua capacidade para antagonizar a resposta contráctil â angiotensina II na aorta isolada de coelhos. A actividade in vivo é avaliada pela eficácia dos corar </ tf 71 712 SBC Case 1447: f_iaac tio

0 teste de ligação de radioligandos é uma modificação oe um processo previamente descrito em detalhe CGtinther et ai., Circ, Res. 4/5270= 1980) = Uma Tracçao pe.í-ticuícas de ratazana é xncubada em tamoâo Trx· -Γ de artérias mesentéri- • cosi 8Θ pM de -a «je; ngxotensxna li s duranõ no tx «a fi nora a "ao & tfc;r minada por tu Lgada ao receptor* retida ítr—sf i-PFt- m qiorsrssina quantificada LGÍfl Ui an g i o ten s i π a T T i A. é

contador gama» ft potência dos antagonistas da íKpFSS^câ COiTsQ O CiLMs? é 3. COOC^nT^FcãÇcz.O OS di £2S :ϊ=5 -ΒΓΧδ p 3F3 ut=?SluC*5.r da an g i o tens i n a X T igada de t OFfissã SSpSCi-fXCS HO 1~ La A C B. p H C X u 3. d 0 OOS COlTIDOStoS 03Γά SFitlHOOnXZSf- 3. VãSOCOnS— tricção induzida pela angiotsnsina II é examinada na aorta de coelnos. l_rOr i-ais—ise SeOme*i Lijb ansiar eS Oa aor 5_a turécjLoa Oe coelhos e suspendem—se em banhos orqSnicos contendo solução saixna fxsxoiuqxcí

Os seamentos anelares são montados sobre suportes metálicos e ligados a transdutores de força—deslocamento que se encontram ligados a um registador» As ci concentração cumulativa? de resposta à angiotensina efectuadas na ausência de antagonista ou após uma incube minutos com antagonista* As constantes de dissociação dos antagonistas CKg) são calculadas pelo método da razão da dose» usando as concentrações médicas eficazes* Exemplos de Kg dos compostos do invento (isómeros E> s de cerca de Θ = 5 a cerca de 2 /xíi» V-=r=j Ufcf IT. * “ J» slo Hg 30 luxo: ria pressura· â anu xotes s —-xi ia em cariM. xsi i iLss

As i cazanas -são orsparadeis com cacecet- sb x= csimub artéri .35 i=? veias femorais e Cuiíi um tubo 0 51 --J ITi -5. L-Sli. Cllí&fXXâX S L al»g ¥- :idney Int» 15s4Í95 19: ?9) „ Bois a tr '§5 dias 3.pôs b cx rurgxs. áritor e a tsnsâa arterial :ir de um ca té ter com as ratazanas são colocadas num re monitorizada continuamente a par transdutor de pressão e registada num polígrafo s xn craveuusas ot fnneSn arforísl — Srl ? - am “rs g ΧΠ 1 SCCÕ SBC Case 14473

cr jí mg / ka-J de ana-| XOtec taXl sa Xl g é CC_ifHp-Sra_da afls iiXVSi bUb pOO tOS ΓΙΟ LaiH|_?0 •Sn lies e ap j.j— 3 S-Qffi ini Sl? Ot sãX )¾ em dos •SS de — CS prod uzi r 50 % ds 3Π Q1utfc? Π5X na T I ( ICe compostos» o IC 5® OS ,1^, LU '•m·*

LfflIQSSOÍ de controla i para estimar a potine ia .1—1—C (2—clorof enil )metil 3·· 2-C2—tienil)—metil- /L- pí sjpanzi leLrsxui oe mg/kg i.v, e 13 mg/kg oralmente» Actividade anti—hipertensiva A actividade anti—hipertensiva dos compostos é medida pela sua capacidade para reduzir a tens·!o arterial média em ratazanas conscientes5 tornadas hipertensas dependentes da renina por ligação da artéria renal esquerda íCangiano et ai», J. Pharmacol. Exp. er. 20Us 31Θ, 1979)= As ratas anas com a Sí |S“ *ir 3 |i“ J_ =¾ renal ílo ρ re pa rad as- com cateteres in ternos- como descrito 3U Í §í!tó c i x to oxas apos a ligação da art éria renal, tempo so TiiTi do qual os níveis de renina no plasma são máximos as ratazanas conscientes são colocadas em restrxtor e a tensão arterzal média é registada continuaments, antes e após a administração dos compostos oor vis xncravenoss e orsi=

Watkxns e

Os efeitos de abaixamento da pressão intra—ocular empregues neste Zí íVfcfi i Lu $bsS*sZuOS· paio p r ULS=*u descrito yur et al«, J. Ocular Pharmacol . s 1 (2) S lési —168 i19S5)=

Os compostos de Fórmula CI,> são incorporados em formas de dosagem convenientes tais como preparações injectáveis ou, para os compostos activos por via oral, cápsulas ou comprimidos, tmpreqam-se veículos farmacãuticos sólxdos ou l£guxdos« Os veículos sólidos incluem amido. sulfato de uâlcxo dihidratado* sacarose, talco,, gelatina, âgar pectina5 âCâLlci 5 eSlstíi atu da insáLinêsxo e íÉlC ido esteárico» Os veie li 1 os 1i^uidos incluem xa rope, óleo de EÃeflcí a 3 U i-f .1. rSí sj Cà oi tCÍ »1. cr so 1 ue So SâlZH3 S 3Q ua= Da mesma * 1.311 bSiS. ^ l? y tc ÍCU Io ou diluente pode incluir qualquer material de 1 i be r taç So pr ‘alongada cal como !Hu! iQesteara Lo da olicerxlo ou dzaSL-ear a Lu us ulxcei· x isolado

-1 O- Λ ri quantidade de veiculo sói ido ' ^arxa i?ias 5 ar "ã compreendida entre ce rca de 25 mg e cerca de i qs par unidade de dosagem„ yuando se utiliza, em veiculo liquido, 3 preparação apresentar se a na "forma de um xarope, elixir, emulsão, cápsula de gelatina mole, liquido estéril injectável, tal como uma. ampola., ou uma suspensão liquida aquosa QLl 0-5.0 aGU-OSa = r-í? - dOlilli I. .Imo lógica Lú μ i i_ <d , a-= C LJÉTs pObl. y Ofe? bs· sffi soXixcS-eSs suspensões, unouenxos e

XnScí r*C^S5 "^-ô X X.Cja.S- a US WfeíXM—· s_d.pXi-.Ob3· TarsisaCeU. L.xi_-S.iiis=?ri ”Cfc? aceitáveis são, por exemplo, água, misturas de água e solventes misciveis em áous, tais como óleos veqetaxs ou alcanoxs xni"e— rxores e polímeros não tóxxcos, solúveis em água, farmacêutica— mente aceitáveis, por exemplo tisriv-sflos da celulose tais como me— tx1ce1u1ose, ter substSni onan : LkS 5 con do, oo I j LeXx A preparação Tarifiac"ê"utxca pods^ também, conter auxiliares não tóxicas tais como agentes emulsionantes. vantes, molhantes e encorpantes, como, por exesispj glicois? componerstes antibacterianos tais como . compostos de amónio quaternáriosρ ingredientes de tamponação, como cloreto de metal alcalinos antioxidantes, como metabissulfito de sódio e

Adicionalmente5 podem utilizar—se veículos oftálmicos adequados, como meio veiculo para o fim em causa, incluindo sistemas veiculo de tampso fosfato convencionais, A preparação - TarmacêrUtica. pode também sfisoiss-s a.r — se ms. ΐο? ma de uma inserção sólios, for exemplo, oooe utilizar se um polímero sólido solúvel em água, como veiculo para o medicamento, podem ser utilizadas inserções sólidas, insolúveis em água, como as preparadas vinilo.

asnbéíiS 4- iXS ie A=3 i-HI" ÉTítóClrLt $_Xi_.ab3 TUl· iBLI 1. cãdab:- bs-fef ly l_iXs icJo téc n i c as c on yen e i on ais d e o u í m i c a f a rnsac § u i i ca en vo 1 ven d o mxs"cu.ra ^ orsnuXaç5 o s cosTípress-do^ otisriuo fi t=rt_tr* i* íPj ρ-=£Γ τ$. -=^==-

71 712 SBC Case 14473 -20- formas de comprimida, ou mistura, enchimento e dissolução dos ingredientes, como apropriado, para originar os produtos orais, parentéricos ou tópicos, desejados.

As doses dos compostos de Fórmula Cl) numa unidade de dosagem farmacêutica como descrita acima, serio uma quantidade eficaz, não tóxica, selsccionada de entre a gama de Θ,©i—2ΘΘ mg/ /kg do composto activo, preferivelmente 1-1ΘΘ mg/kg= A dose seleccionada é administrada a um paciente humano necessitado de antagonismo para o receptor da angiotensina II,de 1 a o vezes por dia, por via oral, rectal tópica, por injecçSo ou, continuaments, por infusão- As unidades de dosagem oral para administração a humanos contêm preferivelmente de 1 a 5©© mg de composto activo. As dosagens- inferiores são usadas geralmente para administração parentérica, A administração oral é utilizada quando for segura, eficaz e conveniente para o paciente. As formulações tópicas contêm o composto activo numa quantidade seleccionada entre ©,®©@I s ©,1 í%p/v>, preferivelmente entre ©,ΘΘΘΙ s @,©1» Como forma de unidade de dosagem tópica, aplica—se ao olho humano uma quantidade de composto activo compreendido entre 5© ng e ©,©5 mg, preferivelmente entre 5© ng e 5 ug= 0 processo do presente invento para antagonizar os receptores da angiotensina II em mamíferos incluindo humanos, compreende a administração a um sujeito necessitado desse antagonismo tíe uma quantidade eficaz de um composto de fórmula Í3E), 0 processo do presente invento para produzir actividade anti—hipertensiva e o método de tratamento de insuficiência cardíaca congestiva, glaucoma e insuficiência renal, compreende a administração de um composto de Fórmula ΐI> a um sujeito dele necessitado, numa quantidade eficaz para produzir essa actividade»

Os exemplos que se seguem ilustram a preparação dos compostos e composições farmacêuticas de acordo com o presente invento. Os exemplos não pretendem limitar o âmbito ao invento tal corno-definido acima e reivindicado seguidamente.

0 imida. sol foi c onvertido no OSriVãOQ 1 —d ietox iortoamideto prOCBSSO de curtis e yrown , J = Inrl* a tw?F"ÉÇ^SÍ« st (i980)- 45 = 20_ s reagir imidazol Cl2,8 g, 0 1 V fiiOl) e I i 8, 4 g (0,8 sTioI) de ortoformato de trietilo. na p rsssncâ *5 J-= UC £ ^ ds ácido D~" CO JL Uj suITón1co5 para originar 2€í ,6 g (61%) ? Ps = e s 65— / (0Λ mm) i —distoKior' toaraideto de i tiidsz ol= Este - produ1 tO \ V ^ π 0 y = 0,14 i Gfc? πιο 1 .- foi dissolvido em L.S L. Γ a nxdr O i Lat" cât jO s-ei_o í 2l?0 iiil ), c=.r*f· eiet.100 a —40°C e adicionado de π buti II itio <0,14 mol, o6,4 mi 1 de só I uç IA o 2»5 M era hexano), â LlniB. teifi pe Γ3. txx Γ3. compreendida eu trs —40°C e —35DC» Após 15 rai nu. toS HO IC1ΟΠ OU*“SS iodeto de n—but ilo (31,1 o _ 0^169 iISQÍ ) B. —4íSuC S S íÍIXSi-Ur-=i r tr-=ÂL_ i_ X §_?i ? H1 ÍOX £?.l*X Ls?.d-á uU F -Si! Le =ã noite à temperatura ambiente» .A mistura reaccional sofreu oartxcâo entre éter e ácido clorídrico pj e a xase oroãnxcx foi extractada repetidsmente com ácido clorídrico diluído» Ds extractos aouosQs combinados foram neutralizados com solução de fL-Olrs bicarbonato ue sódio» extrsctados com cloreto ds metilsno, nuíii • XSLfcflSeâ lÍLIQS 1 OrlOli iQLi i| ítP%3%) v—n—buti1imidazol 0 2-n-butilimidazol (9=/ g, ©»€í/tí moí) foi dissolvido em metanol ¢50 ml} e aoxaoisSuo, gota metóxido de sódio (a parti r de hiors- mol) em stiexanul \ sl,· o® mi)>. Após uma hi qota» a uma solução da

Ti até â secura e LJ __“ de sôoio i LiX tOiiiado essi dimetiltor |££ ml í e foi adi C ionad ;o brometo de 2~c1oroben silo í1653 y mol) » A isistur ‘â toi aquecida a 50 ΠΠ -3. _____ Jt__ — LStif HO L=r? 17 horas SOb ver Lida =ubi e água gelada e o produto : Ul .-i . A» .___A___ -3 __ L.T câL. uauu L.UHÍ ai—ilíi-a de etilo» U e>; itracto Toi lavado5 seco e cor 5 c en t rad o para oriy nar 18,5 g de produto bruto o qual foi c roiísalog r afado sob

BiiJ.CS QcíX CQífl Hi_S i_H LU OS tfLliU/ p-râl· d Or 0|J5_!r"L-XtJl l-rif 11,9 g (òi%> de 2—n—butii—l—t'Z—cíorofeml)metii-lH~imidazQl como um óleo» A cromatoqrafia em camada fina sobre sílica gel, cora 71 712 SBC Case 14473

acetato de etilo/hexano 4=1 originou um valor de Rf de §,= 59 = (ii) 2-rs-buti 1 - í - < Ξ—c 1 orofen i 1) meti 1 —5—hid rox imeti 1—íH— —xmxdazol

Aqueceu—se ao refluxo du.rance ,4¾ nos· -=&s = suu ai· Qun = unta €?5384 mol> = forrnaldeído a 3/% (οΘΘ ml) 3 acetato de sódio <ΒΘ g) e ácido acético iis& ml) = A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e a resíduo foi agitado com 5ΦΦ mi de soluçSo de hidróxido de sódio a 2€í%, durante 4 horas, diluído com áqus e extractado iiTi ClOFSuj Clfef mfcftllsncs= U extracto foi X-5.V-SOLJ tofcrCO tf COl !C fcffl L.F 5 c 0 produto bruto C117 g) foi submeti do a cromatoq raT ia flash ibre 6Θ® g ds sílica-gsl 0 l.oiíi liíii Qrsd Χξ=?π L«=? us scs t-s. ΌΟ O0 S?*CX iO até l@% ds metanol em acataLu de

matéria1 ds |33e i_ jl .dS - 24 s O ^ U*=r uiiirf mii=Li e produto 0 44 g (41%) U0 2—n—buti —hid r0ximeti Λ X íazol 1 pBf« 3 és—3 8—C xlos para originar g ae ira ds material de partida S t—. r—i 4- *5 eluição adicional originou o derivado P„f, 13S—14®°C (em acetato de stilo)> x ¢.4 = Lf-niaroxiiiiÈfti íuí

Utua mistura de cloi· idaLo de áLar valersmidxnamstilxeo (2o(s g ? 1 ? 66 mol> e di—hidroxiacetona (15® g5 €*=,83 mol) dissolvida em per acu a ainb ie* § ^.e, num j· c?lxGí.sí s ls d" esau t* i^ado ^--3 s-ey uicafiten ce: evaporar e o r resultante toi acetonitrilo Cl __ 4_ α Jt hoí -âs a o7c psi = U amei ϊ iaco íuX dfcfX nado •ídUD foi dissolvido em metanol x i - 1 ama mantida ao refluxo· com adiçSo Ο Γ t~V X -3 ds puf decai ítscãu do 1 1) = A id· xtractos ã· trados a H1 cloreto de repetido e os extractos ds acetonitrilo combinados foram tratados com carvão5111trados a guente e ο τιitrado Toi concentrado sob vácuo para originar o óleo escuro, v—0—butii—3“-hxdrQKxmecxl.xfiixoa— v *a _____ *1 !_ . A. __ J λ iS í_Sr -== ICUU X Uf U í-O t j ) foi tratado' com anidrxdo acético -23- e9 71 712 SBC Case 14473 <400 ml) a —15°C 6j seguidamente, foi deixado aquecer até à temperatura ambiento* com sgitaçao s seguidamente agitado durante maie 19 horas , 0 anxdr xdo acético foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi tomado em diclorametano e a fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio a 5% s áqua, 0 extracto foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado para origii Ι5Γ (83%) de ícetox: -ace i_qk xme tx i—2—n—bucxlxiTi; ol, fc.ste diacetato sox N—alquilado pelo processo seguinte. A uma solução de anidrxdo trxflico C12€? mls @,71mol) em diclorometano <200 ml) a —7B°U -=ob árgon * adicionou—se uma solução de diisopropiletilamina (128 ml* 0573 mol) e álcool 2-c iorobanzí1ico <104 g, 0*72 mol) em diclorometano (35Θ ml)3 durante um período de 20 minutos. Após ser agxtada durante um período adicional de 20 minutos a -7SDC* esta solução foi tratada com l-acetoxi-4-ace-toximetil-2-n-butiliraidazol (14ã g* ©*£1 mol), dissolvido em diclorometano (όθβ ml)* num período de 2@ minutos. A mistura foi então agxtada a temperatura ambxente durante 18 horas e os solventes foram evaporados, 0 2-n-buti1-3-acetoximetí1-1-(,2-clo-rofenilImetxl—IH—imidazol residual* foi usado sem purificação, para a hidrólise do grupo acetato.

Tratou—se uma solução de 2—n—butil—5—acetoximetil—1—(2—cio— rofeniDmetil-lH-isfiidazol (25Θ g) em metanol (200 ml) com solução de hidróxido de sódio a l€i% (7®ã ml) e a mistura' foi aquecida num banho de vapor durante 4 horas. Após arrefecimento* adicionou—se diclorometano* a fase orgânica foi separada* lavada com- água* seca. e concentrada.. D resíduo foi dissolvido em éter, arrefecido e semeado para originar o produto bruto. A recristali— zação em acetato de etilo originou 176 g de 2—n—butil—1—(2— -clorofenil)metil-5-hid.roximetil-lH-imidazol; p,f. 8ó-88°C. Este material era idêntico em todos os aspectos ao produto preparado pelo Processo 1. (xii) 2—n—butil—1—( ciorofenil>meti1—1H—imidazol—5—carbo— xaldeído

a uma suspensão de dioxido lueno ·.325 ml) o qual tinha de manganês activado (2/ g), em to-sido previamente concentrado num se parador de água Dean Stark ao refluxo, durantt suspensão foi aquecida a i@0DC durante 17 horas= Os sólidos foram í emuvidos por Γ i1 tração e o filtrado I QZ CLUILtíSl trado e si a cromatografia flash sobre sílica- -gel com he x sn o / ace' etilo 6s4, para originar 4,16 g í 78%) , de 2—n—but.

SIJttjHItr L.ZliQ -clorofenil)—metil—1H—imidazol—5—carboxaldeídQ. como um,ólec

La Li Ui =5tΓU tlUΓB. >

resultados de RHN ΙΪ sraiii consister

Processo

M (ii -5— (2—tienil)— 2—fosfonoDropionato de trinsetilo A uma solução de 2—tiofsnometanol í2,28 g, Θ,02 mol) tetracloreto de carbono (25 ml) adicionou—se trifeniifos (6,81 g, 0,@2ó mol) e a solução foi submetida a refluxo duran horas. A mistura reaccional arrefecida foi diluida com hexano em ΧΠ-5. ( ÈJ0 ml), gelada e fi11rada = 0 fi 1 Lr sído LUHC0S ί ti* 3LíQ (4,6 g) foz submetido a CPQUiâtLGQi^ôTXâ flash so ts r*s S X 1 z .1—3 com hsxano/acetato de etilo /só, para originar 2—clorofnetíItiofeno (1,52 g5 5/7=) . como um óleo»

Uma g1ima sec fosfonoace A mistura 1= 5 horas íiiínol) e a reaccional suspensão de hx a (4-0 m 1) sob tato de trimetil resultante foi = Adicionou—se e

Qr eto de sódio -.€^,271 y 9 11 ,3 mo1) fccSTl árgon, foi tratada \ go ta a gota com o (1,87 g, 10,3 swsol) EtíTi gl ima (O sn 11. m z is lu. r* 3 fui agit SDT ΓΘ11 rsarri rão agitada à temperatura· ambiente durante ntlo 2-clorometiItiofeno (1,5 g, 11,3 ada a 65°C durante 18 horas. A mistura entre á.qu.a e acetato de etilo e a fase jr uMri xcs magnésio , tografado originar metilo. foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de .nidro e concentrada a 1,9 g de um óleo. Este foi croma-soDre sílica gel com acetato de etilo/hexano 4; 1, para Í00 mg (28%) de 3—(2—tienil)—2—fosfonopropionato de tri— \ XX i SZ. í — c= •n- -1-E(2-clorofenil)-metilJ-lH-imidazol-

71 712 SBC Case 14473 -25- -5-Ill-2-í2-tienil)metil-2-propenoato de metilo A uma suspensão de hidrsto de sódio Í69 mg, 2,8/ mmol) em glinra (5 ml) s adicionou-se gota a gota uma solução de 3-C2--tienil>-2—fasfdnopropionato de trimelilo em glima <3 ml)., sob uma atmosfera de ároon. Quando terminou a libertação de gás, a mistura foi aquecida a 5ã°C durante 15 minutos. Adicionou-se uma solução de 2-n-butil-l-(2-clorofenil>metil-lH-imidazol-5--carboxaldeído <0,53 g, 1,92 mmol) em glima <3 ml) e a mistura foi agitada a 60-65°C durante 5 horas. A mistura reaccional arrefecida sofreu partição entre água e acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com água, seca, concentrada e submetida a cromatografia flash sobre sílica-gel, para originar 336 mg (41%) de CE)-3-C2—n-butil-l-I (2-clorofenil )metil3—lH-imidazol—5—il3-2— C2-1ieni1)meti1-2-propenoato de metilo, cujo resultado de RMN era totalmente consistente com a forma trans ou E da olefina. (iii) 4cido íE)-3-t2-n-fautil~l-E(2-clorofenil)metil3-lH- -imidazol-5-il3-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico

Uma solução de <E)-3-£2-n-buti1—i—C <2-c1orofeni1)meti13-1H-—imidazo1—5—i13-2-C 2—tieni1)meti1—2—propenoato de metilo í336 mg, 0,783 mmol) em etanol <10 ml) foi tratada com solução de hidróxido de sódio a 10% (4 ml) e a solução resultante foi agitada durante 3 horas a 25°C. 0 pH foi ajustado a 5 e precipitou um sólido. A mistura foi diluída com água, arrefecida e filtrada para proporcionar 3Θ9 mg de sólido. A cristalização em acetato de etilo originou 195 mg <60%) de ácido <E)-3-C2—n-butil—1—í(2-clorofenil)metil3~lH-imidazol-5-il3-2-<2--tienil Jsseti 1-2-propenóico5 p.f. 177-179°C = (iv) < E) -3- L 2-n - bu 111 -1 - C {2-clorofenil Imsti 13-ÍH-imidazol-5- -i13-2-(2-tienil)meti1-2-propenamida A uma suspensão de ácido (E)-3-C2-n-butil-l-C{2-clorofenil)--meti13 — 1H—imidazol—5—i13 —2— <2—tieni1)—meti1-2-propenóico íi,78 g, 4,3 mmol) em benzeno (20 ml) adicionou-se cloreto de tionilo (1,53 g, 12,9 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 50°C durante 90 minutos e, seguidamente, evaporada até um resíduo oleoso. 0 resíduo foi tómado em hexano e novamente evaporado. 0

S 71 712 SBC Case 14473 -26-

i cloreto de ácido sólido foi tratado com hidróxido de amónio concentrado <4© ml), despedaçado com uma espátula e a suspensão foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente= 0 sólido foi filtrado, lavado com água, seco a 5ôQC, sob vácuo para originar 1,62 g (91%) de ÍE>—3—E2—n—butii—1—L(2—clorofenil)metilj-IH— —imidazol—5—i13-2-(2-tieni1)meti1-2-propenamidap p = f. 182-1S4°C. (v) <E)--i-E2-n-butil-l-C í2-clorofenil )metil—lH-imidazol-5- -113 —2—í 2-tieni1)meti1—2-acri1on i tri1o A uma solução de d i me t i1ΐo raiamida, (1,1 ml, 14,2 mmol) em ^ acetonitrilo (5Θ ml) adicionou—se cloreto de oxalilo (98%, í,2 ml, 13,5 mmol) a ôDC sob árgon» Observou-se borbulhamento, seguido pela formação de um precipitado branco» Apôs 3 minutos, adicionou—se por meio de uma cânula uma solução de (E)—3—E2—n-—butil-i-E<2—clorofenil)metil)—ÍH—imidazol-5—il3-2-C2-tienil)me— ti 1-2-propenamida(2,86 q, 6,91 mmol) em dimetilformasnida (2Θ ml), seguindo-se lavagens do.frasco, 2 x 3 ml, e a mistura reaccional tornou—se homogénea» Cinco minutos irais tarde, adicionou—se piridina (2,2 ml, 27,2 mmeDg a mistura reaccional foi agitada durante mais 5 minutos a ®°C e seguidamente sofreu partição entre acetato de etilo e cloreto de amónio aquoso a 5®% = A fase de acetato de etilo foi lavada com água <2x> e salmoura» As fases aquosas combinadas foram extractadas uma vez com acetato de etilo» Os extractos de acetato de etilo foram combinados, secos com sulfato de sódio anidro e evaporados» A cromatografia flash (acetato de etilo/hexano 1=1), originou 2,55 g (93%) de (E)-3-E2-—n-huiil—1—l (2-clorofenil )metil3-iH—imidazol-S—il3-2-(2-tie-nil)metil-2-acrilonitrilo| p»f= 97-9BGC= (vi) (Εϊ—l—E2—n—butii—1—ΐ(2—clorofenil)nietil >—1H—imidazol—5— -i13-2-(lH-tetrazol-5-il)-3-(2-tieni1)-l—propeno»

Adicionou-se tetra-hidrofurano (16 ml) lentamente, sob árgon e com agitação, a uma mistura de <E>—3-E2—n—butil-i-E(2— —c1orofen i1)meti1 — 1H-imidazo1—5—i13-2— í 2—t i en i1)meti1—2—ac rilon i— trilo (2,55 g, 6,44 mmol) e cloreto de alumínio (1,74 g, 13,€^ íTifão 1 >» Adicionou—se de uma só vez azida de sódio (3,83 g, 58,3 mmol), seguindo-se uma lavagem com 2 ml de tetra-hidrofurano e a agu.ec ida horas e depois .ΧΞ-tura r 03CC 1QH 31 TOI ‘f~ -3X3.0 Ή C Offl 501uçSo de mis tu ra reaccional foi

QiiuiQâ com acetato de etilo (2® ml) e ácido clorídrico a 1©% Í2® sul), com agitação viqorosa durants minutos= A fase de acetato de etilo foi lavada L-OfS ãíJLtS salmoura= As fases- cáOUObi-SlS· L-QiTlf3X* l3d35. XOI^SíIi Ss L.r 30 i-sádâS Uflsfiá com acet ato de tf'Lj. iD a Hie TSSSS OS SCS' tato de etxlo iu: combinadass secas com sulfato de sódio anidro e evaporadas. 0 residuo foi recrxstalxzado íacetato de stxlo/etanol, l®§i/ para originar (S?fcí3 q (27%í de hidrocioreto de (Eí—1—! nil)—1—prooeno. Os mãe foram evaporados e purificados por cromatografia flash (cloreto de metileno/metanol 7=1)=0 tstrazol puro foi suspendido em acetato de etilo e tratado com ácido clorídrico éteres 1M (16 ml) e filtrado5 com lavagens com éter, para originar mais 15 Ξ6 g de hidrocloreto de ÍE/-1-E2—n-hulil-l—

-C(2- -clorof en iDmetil- — Í2- -txenxX/ 1—propeno 109- “191°C= Método B -imidasol—5—i13-2—<(1H—tetrazol—5—il)—3— .rendimento total 2=®V q= 6si7=)% o = t = . X .1 ./-n-oirci. :ar. ? 1 "í i —3—hxdroxx— 2* »r / ·*?-·§- :x i j — lH~"Xfrixoc iTiStilo -5-Í13-

Hui) Sm sob árgon, O; ^ —tqO •ví i w /3 ionou-se 1 í“ butil-litio (7,3 ffi 1 _ ©, @ 183 raol de s lí i. 4j.l_.3D 2 tolueno) e a mistura foi agitada d ursnts 10 ιΤιΧΠί .Xu3lTiSn ts 30 X cionou-se 3· — í SnJ. * X 0F’np.^*fl oato de meti J- o 0e yi Òô IBOl ) em tenra— hÍdrOTlif“3nO <2 sísl ) e a mistura rt uma soxuçâo oe ousopropi iaíama ilJ :etra—hidrof urano seco (4® ml) = mantida •=F 3

Hf 1 ) e a mistura robt! 1 tos = A ffliSULirS rS-3.CC agitada durante 3Θ minutos a -78°C= Adicionou-se uma solução de 2—n—butxl—1—íϋ—clorofenxl?metxί—1H-xmxdasoi—5-carboKaitíexdo (3 g5 melí em tetra—nxoroTiirano (4· foi agxtada a ~/S~C durante 3® mxn< sofreu partição entre solução saturada de cloreto de amónio e éter = ο εκtracto organxco toí lavado com saimoura, seco sobre sulfato de oiaqnésio anidro e concentrado até 6,67 q de produto bruto» r~·-·. |_ξ-β Tu. s JL X x c a gel com 4?03 g (81%) de i submetido a cromatografia flash sobre /@ g dc scstato de stiio/hsxano 4-sI» par-a proporcionas -C2—n—butil—1—C2—clorofsnil )metil—1!H—imidazol— 5-—il3~3-hidroKi-2-C(2-tieníl)meti13propanoato de melilo» í i i) 3-ac e tο κ i-3-E 2-n—buti1-i-< 2-c1orαfen i1> meti1—i H-imxda— z'ol—5-il3-2—C(2—tienil)metiIJ—propanoato de metilo.

Tratou-se uma solução de 3—£2-n—butil—I—(2—clorofenillmetil- 9,Θ2 mmol) em * dXi_Ior uilltfLauu £ 1Θ0 ml í d»5»*fisl “Γ i n a < © _ 3Q6 g 5 --.¾ x 6 fflmo 1 β » AdXCX1 onou- ss sn ta o (8S5 mlg 99©2 mmol>9 gota A pOU a 5 -a mxs tu Γ *3 .ura foi agitada durante 18 horas5 adi C i. Of? OU.—5Θ águs. f 35 ml) = continuou—se a agitação durante ma is uma hora e,se— quidamente9 diluiu.—se com eiet e solução sacurada de bxcaroonato de sódio» A fase etérea foi lavada com saimoura5 seca com sulfato de magnésio anidro e evaporada para originar o derivado 3—acetoxi iln. i iii í (E) — -5— E2—n—butil—1—E (ϋ—clorofenil) —meti 1 J-iH—inidazol-—5—il3—2—l(2—tienil)metilIpropenoato de metilo

Tratou-se uma mistura de 3-acetox i-3-L2-n—buti1—1— C2-c1oro-fenil Imetil—1H—imidazol— 5—il 3—2—E (2—tienil ímetil 1 propanoato ds meti lo Í4S36 g» S92 nunol) em tolueno seco (8© ml), com 1,8- 5»4 g Θ jundec / tri SÚ i in π o <ni oi a mmol> e a iltante foi t * e—*8 8, * 3 5¾ a g soo árgon, durante vente foi e· vaporado 5 o resíduo triturado com éter e ie carvão ac x. x v ad o = Após f i1tração 5 o filtrado foi 1 soras = u -= adicionado concentrado até &929 g de um uleo que fox cromatografado so&re sílica gel com hexsno/acetato de etxlo ò5;õo = para originar 2_= hv g (76%) de CL·.)—3—l2—n—butil—1—Li2—clorofenx! Ímetil J — xH—imidazol— -5-il3-2-C2-iienil)meti1-2-propenoato de metilo» cujos resultados de RMN e L-Cf- ί.οθ% Oe acetato de etxlo em hexano» sobre sílica gel) eram idênticos- aos- do produto preparado pelo Processo A» A hidrólise básica deste éster <2»38 g? 6»/í mmol) de acordo

—tienii Jmetil—~Z—propenóicop p = f= I7o— Í7/°U5 que era idêntica ao produto do Processo A. 0 composto tetraso1 do titulo é preparado a partir do ácido to no Processo A* acima mencionado* pelo procedimento d es b. K 511¾ jjj? 1 t_r—- tados outros exemplos de 5—Cite— arados a partir tíe 2-n-butil-l--carboxaldeídcs pelos Processos = Os reagentes e produtos são a—

Na tabela I encontram—se lis trazolil )alcenil limidasóis* prep< -í 2-c lorof eni 1 >meti l-lH-imídazol-S· descritos no Exemplo í (Método A) presentadus na laoela 1¾

Produtos

N

H

N

J0^=C - (a)IM V

•N ./ H R1 \_Γ/ H C—L χ N-n (a)TM/ X 11

N-N

fc. H βίϊΐ jj 1Q

Resesπ to - ρα C ílsO ) "Τ'ί-"U ) LíH í L-ri-·?—2—tienx 1 J —L-UUMo

CH 2 '5 {lietl) *?P í 0) CH (CH--?—2—f uri I) — CQOMs5-

CH2-^Q í Π0ϋ) vr (0) CH C CH--?—3—"f lã f x 1} —CuQHfc?*~ IM= \ rffcrtJ ) "pl"'1 ÍU) OH ( CHo""4— C Í ""ilQS-X X ) X fll X d -S £i o 1) —CyyM?=fu Cl =\

l d preoarado como e® c s ue - Os reagentes para 2-4 -slo preparados como no Processo A(i)s E-Hamplo I , coo a OKcspçSo de ss utilizar 2-cloroinetilfuranos3-clo-rometi1furano e 4-acetoKiffletiI-í-toKÍlimidaeol em vez de 2-clo- rometx ϊ tiofes ís_= 1 712 SBC Case 14473

h.Xte?iSfplO (E)-l-i2-n-BLitíl-"l"C (Z-clorofenil)-~metiI3~lH-imidazoj-5-il3-2-(iH-tetrazol-

Li composto do titulo foi preparado como descrito no Exemplo '5 P· 142—Í44DC, ixemplo 6 [E e £3 — í—Ev—n— Sutil—1—€ íz—clorofenil )· -metil 3—ÍH—imidazai—5—il - 5-il )-5-C 5-inst i 1 -2-f ur i 1) meti 1-1-propeno

Processo A A uma suspensão de hidrato

LiS ϊτ-ÓGili i 0 c 02 SiíO-t ) aíTí gliiisa •5— i 5—HiS 111 —2—' '1 -V- iTil) adiciona-se gota a -f osf onopropiona.to de triíssiiio temperatura ambiente, adiciona-se 2-n—butil-l-<2—clorofenil)me- sob âraon agitada a 4©°U durante uma hora. A reacção é terminada com água gelada, o produto é extractado com éter e o solvente é evaporado para originar <E)-3—C2—n—hutil—í—C <2—clorofenilJmetil >-if-f-imida— zol —5—ill—2—Í5—ffletil—2—furil)meti1—2—propenoato de metilo« 0 1tração ? I a vad u i_ um r ácido í t.3 —3— L 2—n— éster (E) é dissolovido em etanol (4 mi) e adiciona-se solução.de hidróxido de sódio a 10% (0,5 ml)= A solução é agitada a 25°C sob é.rgon durante 17 horass adiciona-se solução de ácido clorídrico a 10% até pH 355 e o sólido é removido por água e seco a 4®QC sob vácuo? para origj —hutx 1 — 1 —í C 2—c 1 oroTeni 1) meei 13*—1H—xmxdlazQ 1 —S—x L 3 —2— C 3—meti 1 —2— kfuril>meti1—2—propenóico. 0 composto tetrazol em título é preparado como descrito no Exemplo i-

'Procesao B (i) 2-n-buti 1-1-(trimetiIsi 1 i 1)etoxi-metilímidazolr· \J ς ·_* a Uv? mol) a J3 0 l.fl E arqon ^ czoi 71 /12 SBC Case 14473

5,' solução ds 2“Tt”bu.ti 1xmxdazol <5,45 g 5 0 5 0· ffl oxinsfx 1 formamida \ χ·4· ml)5 gota •S Q *L? HS a 25°c 5 reacciona1 Iox agxtada durante íTisxs uma Hqi* a» Ad x cionou—se < cloreto de 2— i triíTieti 1 silil5 eto ximetilo (SEM-C15 i 7 ? o6 q j- 0 mo15, a n íijlSIUAI^S Tox agxtada durante 18 horas à tempsr ambiente e? seguidamente,‘sofreu partição entre água gelada e

Bui5 Sm mistura tão acetato de et foi cromatografada etilo, 1 s 1, para orxc_ silil)etoMimetiIimidazol= íi i) 2-n-buti1-5-tri outi1estan ho-1-C trimeti1si1i1}etoxime- tilimidazol ioluç-ao de 2—n—butxl—1—Sinri—xntxbazol (preparado .lo, sobre s x 1 x o a gel CZOifl hescano euP acetato ΙΠαΓ 1 Gi Q- rs — J3 * ImS (96%) ds 2—n—bii'ti 1~1 —— I- S"* S =|sSS "í" ;tuU~ =e Íiii!- A T7 g5 0 çaí- 4 1 ico <125 ml>? GOtS â i v — -5 . __ «-s ST aiil li fe? 'ísC iiUij.aU j£- w? com n—buixl-lítxo íO,0255 sTiqI, 1@s2 íbi qs solução 2,5 M era hejíano) , sob árgon à temperatura ambienta» fípds se agitar a mistura durante mais 45 minutos » adicionou-se gota a gota cloreto de tribuli 1 estanho (8,8-3 g, /, 4 ®13 ®5026 moí)» A suspensão agitada durante a noi ! UJ aoicic uu "~-s s-í_i X Lii_a.Lj íaa Lurada d tf cl5_?r s .íbqíiílí s a fase etérea foi separada» iavaotí ΐ_um sa 1 íisou ra , sec a ’© Sii i T 3 to de sôdxoj conc sriTii^-soa o submetida a cromatograT xa h, para ρ roporeion ar 11-5 p (83%) de 2-n—buti1—5— —tributilestanho-1—(trimetiIsilil)etoximeti1imidazol» íiii) (E e Z)~3-C2-n-butiI-l-íCtrimetilsililletoKimetilJ-1H-—imidazol—5—i13-2— í5—meti1—2—furi15meti1—2—propenoato tíe etiIo » A uma soIuçíq de n—butil—5—tributilestanho—l-<trimetilsilil) imidazol (0,0208 mo 1) Ertis IB“" >i i 1 on o í í 50 m 1 ), adi ciona—ss /ET — — ó 1 ‘ % s-s Sllfc? Í..L i“ o -fi___- 4 1 \ 2 UF i.1 ) metil _O_-te- - ps openoaio ds etilo UidD pO1- tstraqux / 4- 5,- ^ ~ 1 f os fina) pa 1 é„d i O (@) (S.^lò ífiul ) , i mol)» A mistura reaccional é aquecida a Ϊ2Θ°0 durante 18 horas sob argon» h mxscura arre hidróxido de amónio a e salmour carvão e sulfato de sócio, filtrada, concentrada e cromatoorafada ê lâV-^u-s í_.uiii âylln^ soluça IBOLífâ b A SOlUClo é dLalJa sobre sílica gel com hsK3.no em acetato de eti lo» 9=1 originar (Z)—3—E2—n—butil—1—€í trimetilsilil}etoximeti13—1H— —imidazol—5—il3-2—(5—metil—2—furil)meti1-2—propenoato de etilo» par

Uma solução de (h>—3—E2—n—butil—1—í Ctrimetilsilil'leloxime- tx 1 i— 1Η — XÍRXdB.Z ΟI — O — X i J—V— í o—HiSt X1 —2~tUΓX1 } slietx 1—2— DrODSOQStO ε

stilo C 1 , M » *-? , θ2 ΠΙϊΙΟί) 0ϋ§ ecanol \ 1 Θ lli 1) 5 é aquec ida a Ov U durante 3,5 horas com ! SOILIÇS-O d e ãc i d o c 1 o r i cf r x; CD Ο Ψ4 iTil) 5= f-S mistura reaccional arrefeci. d a s ba ^sX 1 - 3 3. 2 4—3 C OlTi 501 LiÇ ãO hidróxido ds sódio a 1Θ%, sxtractada cora acetato de atilo, lavada com áqua, seca e concentrada» 0 resíduo é dissolvido em metanol C15 ml), câU iCÍ ΟΠ ã“5S tíicarbonato de di—tero agitada durante 18 ho: concentrada sob vácuo -buti lo a í 1 _5 ml _ 1 0 r-i ramul) s i Θ 5 5 sTiíTiOl·) e a mistura a .tura ambiente» A m x s t xi r a É XM Idf s ·_γ usstaLogratada sobre sílxca gei com hexano/acetato ds stilo 4si ÍZÍ-3- —butoxicarboni1 — J.H—XiTIXu-e^sul1 -g-ilj-2- i D' fiitftll furi —propenoato ds stilo, como um ôieo= 0 xsômsro (E) pSm mesmo pr oe tf rjfr-iJ iiSSCt X u o para o ómero \Z} a rvHburx 1- Q r S *"5a §” 3. d kj

Cv) ít e £)—3—i_2—n—uuLx 1—1—ί (2—oluroi si§x 1)meti 1J-—1 ’—imidazol—ó—xl3—2—(3—metil—2—Turi! )íitstxl—2—Drooenoa.to de etxio* A Uillcs eu lugâu agi mg, 1,37 raraol) em sob árgon, a> oben z í1ico (196 mg 1,37 iThsiqI ) era diu _-ys=;Qs- / --J i-. —clor mq, tada de anidrido trif1uorornetanossulfónico dicloreto ds metileno (1 ml), mantida a diciona-ss uma solução de álcool 2-, 1 5-57 fiiÈiiQ 1} e diisopropiletxlamina í 1 /7 1 ore to ds mstxleno =· 4 ml)» Após se agxtar durante 20 minutos a —/5UC, adiciona-se gota a gota. durante 10 minutos, Ujiiâ solução de í Z) -3-l 2-n-buti1-1-t-butox i- carbonil- X 1 imidazol- -5— i13 —2— ζ5—raeti1—2— furi1)meti1-2-propenoato ds stilo e ^ raistura reaccional é agitada durante a noite a 25UC= Adiciona—se uma solução de bicarbonato ds sódio a -5%, com agitação e as fases são 50' paradas. lavadas e s=ri_35 = A ilíXS LUr -5 reaLLiooai c? SVâjJuí cádS até à secura, d residuo ê triturado cooi Γ10 κ an 0 / sc 0 ta co -S _ _ j: T _ O 0 S.Lli |_5 í S i 5 Q sólido é r ento v ido 00r Ti!craçSo 0 0 filtrado é c cnc 0Π c, r ad o s crosisatouraiado subs· e sílxt_a gsí i_oih hsxano/ai_etatu ds sLxiu

/ s 3, pâr a yrouorciu snar o composto do titulo* 0 isònisfru í L·) do título é preparado pelo (hss-bio processo oue 0 descrito para O

ri j. isoniero c Z}« Z)— 3—C2—n—butil—X· ταπί /mel

iví) ácido CE -imidazol-5-i13-2-í s-meti11 --Γ (2—clorofenil)meti13—1H-. 1-2-propenQico *

Os compostos referxdos são preparados por hidrólise basica dos ésteres etílicos correspondentes, de acordo com o processo descrito no Exemplo é, Prócesso A» í.vii) CE e 2/—z*—C2—n—ouuil—X z o 1 -5- i 13 -2- C 5-me t i 1 -2- f tt r í 1) me t i Os compostos tetrazol em tlt no Exemplo 1, usando os ácidos CE feni1> meti1>1H—imidazol—5—i1]—2— C nóicos como materiais de partida. ~€ C2-clorofenilímetill— 1—2—propeniltetrazol. li Io são preparados como s Z)-3-E2~n-butil-l—ií V. 5—me ti 1—2—f uri I) meti 1—2· IH—xmxda— 2-cioro— —prope— txempio / CE)~ 1- 1—1 —-f DUtli i\2-ciororen meti 13—lH—iiisxda^ul— 5—x 1 i— 2— C1H— tetrazol—5—il)—5—C3—tienxl)—1—propeno í i) 2—n—butil—1—(2—clorofenil )metil— 5— C 0( —hidroxi) —etxl—1H— -imidazol

Dissolveu—se Lima solução de 2—n—butil—i— (2—clorofenil )me— til-lH-ifiiidazolcarboxaldèído (Exemplo 1 Ciii)) Ci,l g, 3,97 mmol) em tetra—hidrofurano seco C15 ml), arrefeceu—se a —7S°C sob árgon e adicionou—se gota a gota uma solução de me Lxl—litio C S,64 ml de solução 1,2 Pi em é‘ ter dietiiico, 4,57 mmol). A m istura foi agicada durante 1 horas, a reacçlo terminada com SOlUÇão de cloreto da amónio 0 a mistura foi aqueci .da até à temperat ura ambiente e extractada com acetato de etilo. 0 produto lavado, seco s concentrado tox submetido a cromatografia flash sobre sílica gel, com acetato de etilo para proporcionar 1,Θ7 g (92%) de 2-n-bulil-Í-C2-ciorofenil)metil-5-(<*-hidroxi)etil—IH-imidazol. C ii) E2—n—butil—1~£ (2—clorofenil)meti13—1H—imidazol—5— —illmetilcetona

Aqueceu—se uma mistura de 2—n—butil—1—í2—clorofenil)metil— ,07 g, 3,65 mmol), dióxido —5—C °(—hidroxx)etxl~ 1H—xmxdazol Cl &

flash e o produto Silixdu L·.Osfl i gfcíΉδΠD/ tíu_tí l.cxHi_i u0 -=â buiií- originar θ?62ί

C 59%) de C _i i 2—c I uru i en i í ) sue Lx 13·—IH~

—imidazol—5-i1loetiIcetona B jrutenxl Jisietiií j·—1H—xtnxuazoi-de metilo= adxcxona-se sooxo cortado rscsnts (iii) (E)-3~L2-n~butiI-í-í <2-c! -5-i1ΙΑ etanol absoluto <3 ml) mente \55 mg í>

Sey U X u âsHeil te adiciona- se trxmetxlo ?2» lò sThTíoI ) e Γ -imidazol—5-ilIme iix X cstone. ( 0 agitada a 7ixQC durante X / — (3-tieni1)—2—fosfonopropionato da —butil — 1—t i2—clorofeni 1)meti 13·—1H— 28 g5 2 516 flimol í e a ílSXs LU ra ê horas'» A mistura reai cciona1 0 πΐ"Γ*0 3γγ??Ίγ.α1*n cif* 0Γ.1.1 O 0 HO U.*H 0 Θ. ? seca, concentrada e c rosatogra- o titulo» concentrada? sof re pdí i.X.ip.-âiJ g7T?f fase OryS?iXi_a ê lavad lêk CGsTi -êQí ia fada para orxgxnar o cooipostio d (xv) ácxdo CE)-3-l2- “Π —imidazol—5—11 j—2—í 3—tiersil Jirsat —butil—i—í í2—clorofeni1 Jiísetil >—1H— 11-Ξ—butenõico. 0 composto referido <Processo A ? iii} clorofeni1)meti13 —IH-imid· de metxlo em vez. de ÍE)-3· pr eparado os usando

aCOrdO ouíil o tKSmpiu I •tisnx i)meix1—2—hucenoaco 2—c1orofsn11)meti11—1H— xiiiidazoi 5 xl3 2 í2 ixenzl jiTietxx 2 progertoa^-o de metxlo» ív) (E)—1—C2-n—butil—i—C (2—clorofsnilímetil3— 1H—imidazol—5— .1j—2—í1H—tetrazo1—5—i1)—3—(3—iieni1)—1—oropeno= 0 composto tetrazoi do titulo e preparado como dsscrxto no Exemplo t5 usando acido íE> —3—Ϊ2—n—buti1—1—ΐ(2—clorofeni1)meti11— — 1H—imidazol—5—i11—2— <3—tieni1)—meti1—2—butsnóico como material de partida.

rl 712 ~:I30 LJ-Ξιss 144/^

Exemplo u (E)—l—C2—n—butil—1—ΐ(2—cloro—6— L—prooeno Ί.ΧεΠΧ -fluorofenil)metii>-lH-imidazol-5-il3-“2—<IH-tetrazol—5—il)—5— <2·

(i) 2-n -buti1-1-(2-c1oro-6-fIuorofen iI)me111-iH—imidazοI □e qa* .ma hora sob árgon e adie ; XQnuil“"bítí' ilo <5,5 g, 0_@31 ! mol) em dimetil— uma reacçlo sn «í i .t.-sí-3 a a fs mistura

Adicionou—se uma solução de 2—n—butilimidazol < 3,75 q, fl_03 mol) em dimetilformamida seca (4 ml) a hidreta de sódio <Θ,95 g) em dimetilformamida (18 ml). Após terminar a~ mistura foi agitada durante cloreto de 2—cloro—6—fiuorobi formamida (7 ml) para produz: foi agitada durante017 horas à temperatura ambiente, diluída com água gelada e extractada com acetato de etilo= A fase orgânica lavada, seca e concentrada originou 7,63 g (94¾) do composto em titulo, cujo resultado de RMN era consistente com a estrutura. Este material foi utilizado sem purificação adicional.

(ix). 2—n—butx1—1 — (2~cloro—6—fluorofsníl)metil—1H—imidazol—5— —carboxa1dexdo B

Usaram—se os processos do Exemplo 1 íii—iii). A partir de 7,63 g de 2—n—butil—i—(2—cloro—6—f luorofenil )metil—ir!—imidazol bruto e de quantidades proporcionais de outros reagentes, obtiveram—se 2,8 g de 2—n—butil—1—<2—cloro—6—fluorofenil>meti1—5— —hidroximetil—1H—imidazol, após cromatografia sobre sílica gel com metanol a 3...% em cloreto de metilenop p.f. 106— 1®-3DC Cem acetato de etilo). Este material foi oxidado com dióxido de manganês e processado como oescrxco acxma para orxgxnar 0,88 q (63¾) de 2-r§-butil-2-(2-cloro-6-f luorofenil }fflêtil-lH-imidãZQl-5--carba1deido2 p.f» 88—90°C (em acetato de etilo)» (xxx) ácxtío (E) —3—C2—n—butil—1—í<2—cloro—6—τluorofenil)—me— til 3-—ÍH—imidazol—5—il 1—2—(2—tieni.l)meti 1—2—propenóico.

Utiliza—bB o proLSbbu do Exemplo 1, Processo A» Mantém—se 2—n—butil—1—C 2—cloro-6—fluorofeni1)meti1—1H—imidazol—5—carboxal — deido, 3—(2—tienil)—2—fosfonopropionato de trimetilo, hidreto de sódio e glima 60°C, durante 1 nora para originar, após

/1 / Í. jí: tiBC Case 144/-3 cromatografia sabre sílica gel com henano a 5€?% em acetato ds etxlOg (E)-í2—n—bi_itxl—l—ΐ c2—cloro—6—ΎIu.Grol*srix i jírs^xij*—-ÍH-“Xffixas” 4-4 1 —*3- _ — l C * ? ·? rn «r i“5 JL. * __ ”*3\__JL · « zol~o—j_ i. C i-txeni 1 / siietx i .*-% z~~- 4- í· •pi* Queisoa de inetiio e o ísomero eis ou (Z) correspondente- 0 isómero CE) é hidrolisado para originar ácido CE3—3—C2—n—butil—i—-E C2—c 1 oro—6—f 1 uorofsniI)meti 13— —IH—imidazol—5—x13-2-( 2-tien i1)meti1—2—propènóico.

Cxv) (E)—1—l2—n—butii-1-i(2—cloro—6—Tluorotenilí—meti13—iH— —imidazol—5—il3—2—(ÍH—tetrazol—5—il)—3—C2—tienil)—1—propeno. □•composto tetrazol em titulo é preparado como no Exemplo 1, usando ácxdo (E)—3—C2—π—butil—1—-L i2—c 1 oro—6—Tluorotenil )—metxl— — ÍH-imidazol-5-il3—2-í2-tienil liuetil—2—propènóico como material de partida.

Um, ,_ris La 1 xzade

Exemplo 9 C b.) ~~ 1 — E2' —n—butiI—I—C(2—cio rotixI) “ metx I> -lH-imidazoI-5-il.il —2— CÍH— tetraz ol· -5-il3-2-C2-tienil ) I. eteno •a de V“~· n—bu t i 1—i — < 2—c 1 o r o fenil/metil-lH -imxdazo 1 —E Λ y. iTiíFiOl ) 5 á eido 2—tienilacéti co í253 fnmoDj carbona to 0,91 m 1310 13 e anxdrxtío acèt ico Cl ml 3 ê ac use x d s í 140° Imf e man ilida a esoa temperatura ouran i.e Q ;ura re ac cional arrefecida é diluxda com água e o sarado, uri nxx r aà q à x ver sa s vezes com éter e par a O riginar ácido í E)—3— E 2—π—bu . t XI ” jL ” Ί \ 2— .13—ÍH- XsTi idazo1—5—i11-2-(2— tieni13-2—propènóico. 0 ;ol sír ti tu.i o ê preparado a ρΒΛ tXf da5Luf áciuu pe lo .to no eiTiplo 1 = Exemplo 1Θ 1 1 LU *».«·* •C2 -n-butil-i-í C2-clo rofeni13— meti 1 —1H—imidazol—5—il3 _-“7_f ·= aj_ tetra; εοΐ—5—li)—v— c 2-Turil. 3-1-ateno fSÍO é Pr sparado de acordo com*o Exemplo 9 5 usan UO U 2“ LX0Π X 1 ~-5C ô L X L. Lí

71 712 BBU Caso 14473 —30— ácido 2—furi 1 acético em vez de ácxd bMemplo 11 í E) -1 - L2-n-hufci 1 -1 —E i 2-c 1 proferi ilí-metil>-íH-imidazol-5-xl3-7-(lH-tetrazol- 5—i 1) —2— ( 2""iixen x 1} metx x —1—heleno ri JUdt LU UK OLXi.U = íi) 3—trifluorometanossulfoniloMi—2—haote

Dissolveu-se 3-cetaheptanoato de atilo C2 = ©7 g« dimetilformamida ί6€* ml) sob srgon e adicionou—se 14 s4 sTsiboI ) a Após 30 HíXnutos á temperatura ambiente N TsnxitriTi tio rome tan ossu 1 τ on am x d a soixtls. C letra» b 979) iISffiOl) O; ixdretc is! de sódio (-357 ffly 5 14 adicionou— se N-fi Letters » C1983) r eac c x on a 1 foi -50 ster/heKanug 5 3 ¥5 = -5 5 4ϋ y -Ξ—heptanoato de etilo» ide. úlir 3Π Lk 2 huf Sss til lu.id-5. luiIs éter /é.gue. a Q processamen to haoxtual orxoxnou b.pqb c roma too ratx a. tzoiri (94% de 3—trifluorofiietanossulfoniloMi· (ii) íE)-3-C2-n-butil-l~í í trisnetilsilil )-etoKimetil>-lH-imi-tienil)meti1—2—heptanoato de etilo.

Adicionou—se uma sol Lição tís

2—n—Ou. l i 1 — 5—11 r i fau t i 1 és tsn ho-(hnemolo 6 = Processo il Cxx)) i3,63 ramo 1) a 3—trif 1 uorosistanossu 1 foni 1 οκx—2— (2—tisni 1)meti 1 — 2— —heptenoato de atilo (3=62 mmol) em tetra—hidrofurano (5 ml), a uma mistura de cloreto de lítio <11,1 mmol) e tetraquisítrifenil— fosfina)paládio C0) (fci = Θ76 mmol) em tetra—hidrofurano (10 ml) * A mistura reaccxona í é aou çzfdj-dd a.LJ re f 1 u κ 0 so b á rg on durante 5 horas5 arrefecida, dil tilda czom érter” e a f ase eterea ó lavada cosa agua, soluçSo de hxoro XÍdo de amónz 0 a 10% e salmoura. 0 eMtracto é seco com sulfato de sód xq e concentrado» 0 produto ê croma coai· Ρ5=μ3.γιο em ado =*obre silica gel CDíIj U.iis LIÊ*”âiiXfcín z—sí etxlo5 para originar 0 CDlTiDGS' to BOl titul enil)-me uiiXtíezoi- (xxi.} (f tz 1 ·— 1' _a=r_-s *§ -» —2—(2—tieni1)meti1—2—heotenoato de etilo. íeyUe-se O μ Γ Q l S =- =- lí uu h.: n—butil —1é “C1trimeta . Ibx 1 . j. !eiitpi.o O , f~ r~DlX* ÍIV^V) Ltrz-nLO t i_ . 1) — etojí imeti 11—if-S—imidazol— 5—i 11 —

71 7Í2 SBC !_-ass 14473 -39- —2— í.2-tieniI) meti 1 —2—hsptenoato ds etilo em —butil-1—£ í trimetilsiril letoximetil >-lH—imida til—2—furil)metil—2—heptanoato de etilo, para em titulo. ácido 3—C2—n—butil—i—[ Í2—clorofenilJmetiiJ—1H—imi— dazoI-5-iI j -2- ΐ 2-tien i 1) meti 1 -2—heplenóico = 0 éster etílico preoarado acima é dissolvido em etanol s

* I adiciona-se solução de hidróxido ds sódio a 1€>%» Adiciona-se em incrementos uma quantidade adicional de 1 ml de base. durante um periodo de várias horas e a mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional arrefecida, é acidificada a pH 5 com solução diluída de ácido clorídrico, extractada com dicloreto de metileno e o resíduo resultante é triturado com éter/hexano para originar o composto referido acima. ív) (EJ-Í-C2—n—butil-i—C (2-clorofenil)fiietil>—1H—imidazol—5— -i13-7-íIH-tetrazoi—5-i13-2-í 2-tienil)-meti1-1—hexeno. 0 composto do título έ preparado como descrito no Exemplo 7, usando ácido íE)-3-C2-n—butil—l—£(2-clorofenil>met±I—iH-imidazol— -5-i13-2-í2-tieni1)meti1-2-heptenoíco como material de partida.

Exemplo 12 CE)-1-E2—n—butil-1—í (2-cIorofsnil)-rneti1í-lH-imidazoI-5-i13-2-{lH-tetrazol-~5-il)-2-(2-tienil)metil-l-propenp íx> de etilo • 13-tien i1)-3—trif1uorometanossulfoni1ox i-2—butenoato

Este composto foi preparado de acordo com o Exemplo 11 Ci), usando 4— (tier, i 1) —3—cetobutanoato de etilo em vez de 3— -cetoheptanoato de etilo. íii) t E)-3— dazo 1 -5-i 13 -4- (3. 112—n—butil—l-£ í tr imeti 1 si 1 i 1 íetoximeti -tienil)-2-butenoato de etilo. L ΓΤ imi— CExemplo" 6, Prõeesào iciona—se n—butil-eduzida» Após uma A uma solijçg0 de 2-n-hutil-Í-BEM-imidazol B \ x)) <ο,3ϋ fltfnoi) em éter etílico (16 ml), a -ixtio «ΐ! hexarso (6.5 mmol) a uma velocidade

71 7VZ CQp r-<.= r2, t /3177 ϊ_··Ρ. 3C i “Τ’6? / w hora ad w a adxcx^na se uma solução d* * cloreto de zinco em áter í 6 ? 5 m 1 de solução 1M)5 seauxoa Η: tetra—hidrofurano íi5 ml)= Após um período adicional de /; minutos de agitação„ a solução do aducto cloreto de zinco— imiaazol e transferida^ sob ârgonpaca uma solução de 4·—ΐ3- X1 u i £j 5 4· 1 tetra— 1 fsl x í „ ft inisLurtí r sfdLL‘iun*3l á agitada a 25°C dU.F"*-=l.i Γ ,s e pr ocsssada como no Exemplo 12 K X X ) par- íΕΪ-3-Γ2 :-n-butil—1—C trimeti 1 si1i1)etoxi—í iieti 13· — IH-i- E í —3— Γ2—n- Outenoato de etilo* —tieni1)—3—trif1uorometanossu1foniIox i butenoato de ffiiTio 1) e t et rao u. x s í c r IΨ en i i T os t ms) os 1 a d xo κ k?) í .31 / 010) eai hur as

Ciii) ÍE)-3—E2-n—butil-í—C í2-clorofenil )metil3~iH—iisidazol— 5—il3-4—<3—tienil)—2—butenoato de etilo= 0 composto do titulo é preparado de acordo com o processo do Exemplo 6S Processo tf íiv?v)= usando t1)—3— l2—n—butxl—1— -íitrimetilsi1i1)etoximeti1J-iH-imidazol-5-i13-4-C 3-tieni11-2-—butenoato de stilo *ssts vez de íE>—3—Π2—n—butil—í— •tu— 1 Lx Xfiseti 1 s-x 1 x 1 )&?toxzsHs;Lxl3—1H—zsiidazoi—2—il j— 2—Co—his rilímetil—2—propenoato de stilo = 0 composto em titulo é um óleo» Civ) ácido <EÍ-3-E2-n-butil-l-€C2-clorofenilImetilJ-lH-imí- U óster etilxco acxma ío2® oo) é dxssolvxdo em etsnol io ml) e solução de ácido clor Idrico 5 N (4Θ ml) e a =>oluç é aquecida lentemente a Í00QCg com £5\/rs Lpor- ação do ál ihXs- Uif a aquecida a 10S-UC durante è horas, cida e o precipitado branco 3X = Huuty tot? s atcions.! ê srrstB~ ca cesrss lii' .hj-i-qiuu ui atii-u = recolhido5 seco ao ar e seguida-mente triturado com êter/metanol para. originar o hidrocloreto de ácido CE>-3—r2-n-butil-í—C (2—clorpfenil)metil 3—ÍH—imidazol—5-il -4-í 3-tieni1)—2—butenóico.

UI C v) CE)-1-Li í-n-butil-í—£ 12—s_lor O*f SI 2-í 1H“tetra* lqI*—Ώ--x 1} ~ *~i § 2—tieni .i: Ϊ nv 0 composto tstrazol do ti 'cu. 1 o I S pr trpe.rB.dO Cuffiu X Li £ x em ρ1o 1 p Otsãndij -âtcidu c £ i —.3— E 2—π—butix 1—1 —i. (2—1_ X υΓ*Ωΐ*§Ξ?η x 1} 01%=? Lx 11 í3—x 1 J”4“(3—Lxfcíisil j2-balfcfuóico

L.UÍIIO iltó Lfcfi isál de

clorofsnil) 3-CiH-tei meLil-l-propsnu

(b) —1—Γ2—n—butil—i—ΐΐΐ metil >—ÍH—imidazol— 5-il 1 —d—i 1)—2— ΐ 5—meti1-2-turiI C i) CE)—3—E2—n—batiI — i—C í2—ciorofen11)me -i!3—2—(5—metil—2—furil)metil—2—propenol, { 1 *5 f_j_ iH-xmxdazol-S-

UsTia solução de (E)-ύ—Lz—n-buti 1 -1 -C Cz-c 1 orofenilí®etil>-lH— imidazol -5-i13-2-C5—meti1-2-furi1Jmetil—2—propenoato de metilo ml) 5 mantxda a —/3°C, sob a.rgon, é tí· atada gota a yota, com um-s solução de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno í3s3© mmol, 2,2 ml de soiução 1,5 li) . A mis Lurei é uíríixctda aguecer até temperatura ambiente e agitada durante mais 1/ ho ¥~S5 e U θ X 5— 5550 O> agente redut ,or é elifi íIXO-râULJ Lli'!Í metanol e água. £M3£.C3.GMn&ff$ SS áCÍO! acético dil ui do e d ic1oreto de meti1 .SflP S â tsss or"Q\^ni.cs ! lavada com solução tíe bicarbonato de sódio, seca e concentrada para originar o composto do título*

Cii) (EJ-3—E2—n-butil-X—-C C2-clorofsnilJmetil}·—IH—imidazol—5— -i!3 —2-C5-metil—2—furil)meti1-2-propenilcarbonato de etilo. A uma solução de ÍE)—3—E2—n-butil—Í—€í2—clorofenil)ffletil>—lH-—imidazol—5—il3—2—í5—metil—2—furilJmetil—2—propenoi £6,86 mmol) em cloreLU de mi arrefecida a 0°C Si de etilo (1, c*4 g, agxtada a temper · acetato de eti lo acciona1 ê então te. Adicic na—se filtração S: IS ia flash sobre ítilenoíZô ml) e trietilamina (12,4 mmol) sb árgon, adiciona—se gota a gota cloroformato ,18 ml, 12 mmol). A mistura itura ambiente durante a noi ο ρ r*©c x px 13.uo é rsífiOvicSo ρε filtrado concentrado é submetido a cromatografia flash sobre sílica gel com hexano/acetato de etilo -1*1/ para originar o composto em título. (iii) CE)—4—E2—n—butil—1—£ C2—clorofenil)metil3—iH—imidazol— —5-i13-3-(5-metil-2-furi1Jmetil-3-butenoato de etilo.

Uma solução de (E) — 3— E2—n—butil — 1—£ Cz—clorofenil Jmetil3—1H— SBC Case Í4473 -42-

QP —imid azol »5- -i 13-2-(5- etilo Í33 77 rnmol) em de m onóx ido de car' mraol) e ' úi Lacetato duran te 2 = 5 horas» A uma coluna de silic- é aplicada hεxano/acetato de etilo i s i 5 para originar o composto em titulo»

Civ) ácida CE)—4—E2—n—butil—1—í C2—clorofenil )metil3—lH—imi— d a z o 1—5—i13 —3— C 5—metil—2—furi1)meti1—3—butenóico = \ 0 composto é preparado de acordo com o processo do Exemplo 1, Processo A (iii),usando o éster etílico preparado acima5em vez de íE> —3—E2—n—butil—1—£C2—clorofenil)metil3—lH—imidazol—5—il3—2— —(2—tienilJmetil—2—propenoato de etilo» (v) C E)-í-E 2~n-huti1-1 —[ < 2-cIorofen xI> meti13— 1H-xmidazo1-5-—il3—3—metil e 3S3—dimetil—3—(iH—tetrazol—5—il—2—(2—tienil)metil— —1—propeno» 0 composto tetrazol em titulo ê preparado como descrito no Exemplo 15 usando ácido íE)—4—C2—n—butil—l—E(2—clarofenil)ínetil3— ,—iH-imidazol-5—11-3-Í5—metil—2-furil)metil—3—butenóico como material de partida»

Exemplo 14 (E>—l—E2—n—butil—í~C (2-clorofenil)-metil3-—1H—imxdazol-5—ilJ—3—metil e -5»3—dimeti1-3-(lH-tetrazol-5-ί1)-> 2-C 2—tieni1? meti1-1-propeno

Ci) (E)-4—E2-n—hutil-í—-C (2—clorofenil Imetil ]-—íH—imidazoI-S--xl3-2—metil—3—í2—tienil)metil—3—butençato de etilo» de lí tio í Φ385 mmo1, 1 li em ίΠ ? adiciona—se uma soluç 3o tetrarhidroftirano) a -7SU ? sob ás de <E)-4-E2-n-butil-l-í(2-clorofenxi >metil>-ÍH—imidazol-5-i!3-3-—(2—tienil>metil)—3—butenoata de etilo <Θ57Θ9 mmol)9 preparada como no Exemplo 13s usando (E>—3-E2-n—butil-1—E(2-clorofenil)me— til j— 1H—imidazol—5-í13-2-<2-tienii)metil—2-propenoato de metilo

71 712 SBC Case 1447: CExempiu 1) g ejh tetrs-bxtírpfursno (5 mi), Apôs 1%? má.nu Los adiciu-na—se iodsto de metilo (Θ?71 mmol)= A mistura é entlo agitada à í-emperacura amoxenoe durante a noxise oxluxda com solução de cloreto de amõnxo a IWX s ssítractada com acetato de stxlo, u produto concentrado? seco e cromatoqraTacio sobre sxixca gel com henano/âcetato de etilo 6s43 para originar o composto do título, C xx) í£) — 1—l2—n—du111—1 —t C2-c 1 oroTeni 1)metx 11—1H—xmxdãzol—O— ésb Izr ΰ. IL· λ 2-1_* LJ eCXsTse hidró Kxdo de sódio a 1€^%5 adie iona· “~S0 *=01x0 0 a T âS0

Aquece-se ao refluxo uma soluçlo do preparada5 em etanol cc durante 2 horas, 0 etano! dO c1orídrico 5 e x t r"a?— izsd cã o OH? b.L·. etato da a um sólido. fk tnmraçao coíb éter aquosa é extractada com éter, A fase aquosa é acidificada com solução diluída de - de etilo? seca e concentrada proporciona o sal hidrocloreto de -ácido CE)—4—E2—n—htitii—1—€ (2— —c lorofenx X } metx 1 —íH—imxdíazo! —5—i 1J —2—meti 1 —-3— (2—tienx 1} metx 1 —-3=— —butenóico» 0 composto tetrazol do título è- preparado como C XXX ) í E) — 1—l2—5 i—butx i — 1—i í2-C 1 Ui· u i enx I ) «se Li 13™iH—xmxdazol· —5—xl3 —3,3—d imetiI-3-C1H—tetrazol—5—xl)—2—tienilímeti1—1—oroos— de ãLUfdu UQlii i" o proí vs1en tes -2 _ Ufc? iodei; ρ r e pa. rad o n 0 3 o d esc uu i iz J — l .Lu nu txeiapiu 1, Exemplo 15 •n—buti 1 —1—C (2—clorof eni 1)i ácido í E)—4— E2—n-bu 113—2 5 2-c j irneti1-3-C 2-1 -iH-xmxuazuI—D-xl3—5-C1H— tetrazol— 5— xl)— 2— °-(2—txenxi) metx 1-5- C 2-txersx 1 )metxl—í—prooeno 0 ácido Íuí —·4— E2—n—butxi—1—€ Í2—clorofenxl) meti 13·—lH—xmxdazQl- —5—il 1—2' do de ac 2—tX0| 5 X 1)metil· ‘do com o procs- ente de 2-clon prepara-

lu um VOZ de xode Lu uC

0 scido (t) —4—E2—n—buti 1~t—ΐ (2-cI orofeni1)meti13™iH—imida- zo1-5-i11-2-fasn z i I -3- acorao core o tKSfnpIí ds b&n^ilo* Cu0i ilttl. do tiHuio é prspa; :ieni 1)meti1—3—butenóico ê preparado de i ? ii)5usando menos de ure equivalente de íisior diluição do so 1 vsnte = 0 compostc c,KeíSli-? j (t, b.) — 1—L2—n—butil· ·£ (2~í_ Iurof ei ι XI ) ss-e Li 1 1H—imidazol—a—il 3—4—t lH~tstrazol~5—j 2—12 cxsnx1 )sTsstxi.~1 *-3 oucadxeno zol—5-il3-4-(2-tienilJreetil- •C C2—clorofeni1)meti 1 >—1H—imida---pentadienoato de etilo.

Exerep! :ste composxo c parado ae acoroo com O processo 01 partir O S íínTiO i. os n“butix l”l” (2 0 1 U'l 1 n srboMa1deido 5 3 5 "??=r iTnTsOI ds 4|.-— í ]^· — ui es i x 1 > me t x i -4-1 os f un uu r o Lon a Lo Ue trietxiOg 45o hiihuí de hidreto de sódio s ml de o 1 xmas obtendo—se após croreatografia flash (EjE)-5-E2—n-butil-i-í í2-clorofeni1ímeti1>-iH-imidazol-5~ilJ-4-—Í2—tienil)metil—2*4—oentadienoato de etilo*

Cii) ácido ÍE.b)—5—C2—n—butil—3 € f 2-cic irofenil)meti 13—1H—i·

midszol—5—i11—4—£2—tieni1)meti1—2*4—pentadienóico. hste composto é prepar Sdu Cle Ss_e ^rdu LUill sj pt 0 n III Ι.ΙΊ U'l 0 α 0 Exemplo 1= Processo A (iii)? usando o lÊrSosr soi I xco preparado acima. * Em a I te rn a. t i va 5 o sa i d s sódio do ácido έ isolado . 1 ^ ___ __jL , _ - . s a - - « jTl _ _ *í___ÍV mente da mistura reacci onal5 antes da neutralizaçâo. íh *3-01 UtL. reacci onal básica bruta é aplicada a u ma coluna ds cr orna roorarxa flash de f ase inversa .g equilibrada com água. Os comoonsn *ces orqSni COS são I avaoos da coluna com ão li a í -3 vo 1 untes va zxos) s e

em água5 5Θ:5Θ. 0 acetonitrilo ê removido em vácuo e o sal de sódio desejado é obtido após liofilizaçlo* í iii} CE,fc>—i-E2-n-but x I -1 -í C:z—clorofsnil )metil 3·—·4-hidroxi· meti 1“ (IH-xmioszol-5—i 1 j- 2- ( 1H—tetra sol- 5—il)—3— C 2-tienxl) metxl- 0 composto tetrazol do titulo é preparado coíbo descrito no Exemplo 1, usando ácido íE,E>-5-E2-n-butiI-i-€<2-clQrofenil>me-ti 1J·-lH—imidaEol-o—113—4—\2—tieni 1 )metxl— 2,4-pentadxoico como ma-teria1 de partida „

Exemplo 18 (E)—l~C2—n-butil-l—ΐ {2-clorofenil )metil3·-4— h i d ro x ± me t i1—iH—imidazo1—5—i11 —2— -{1H~~tetrazol-5—il)—5—C2~~tienil)~~ 1~~propeno í i) 2-π—bu.ti 1 -1—ΐ2-cIorof enΐI Jmetil-4-ít—butiIdimetiIsili- loxi > metil-lH-imidazol-5-carbaxã.Ijàéíâo. i

Tratou-se uma solução de 2-n—butΐ1-1-(2-c1orofsni1)meti1-—4,3—hxs (hxdroxl) meti I-IH-XsisxdazoX (Exemplo 1 (xx)) (31Θ mg, 1 ífisTiQl) em dicloreto de meti leno C5 ml) , com 4-difiietilaminopiridina (5.2 mg),trietilamina (1,5 mmol) e cloreto de t-butildimetilsili-1d (192 mg, 1,24 meio!)* A mistura foi agitada a 25°C durante 2€$ horas, diluída com água e a fase orgânica foi bem lavada com água, seca, concentrada e cromatografada sobre sílica gel, com um gradiente tíe acetato tíe etilo/metanol, para originar 127 mg (24%) do éter fais(4,5-t—butildimetilsililo) e Ξ52 mg (59%) de 2-n--butil-l-C2-clorofenil)meti1—4-t-butiIdimetiIsi1iloximetil-5-hi-droxime111—1H-imidazoI. tste monoéter (252 mg), foi oxidado no S-carboi íaXdfcfxdu Lis-Sn d i_i dióxido de uscU iy Exsmplc 1 (iii)5 o rigmar 1/Θ mg ú i's, como descrito no ϊ-η-but i I -1 - C 2-c 1 orof e-nil)meti1-4— ΐ t-butiIdimetiIsililoxi)metil—1H—imidazol-5-carboxal-deído como um óleo» {i L·)-3-E 2-n—butil metiIsililoxi)metil-lH-imidazol noato de etilo. 1 κk 5_lori_íTei&xl-jiiietxlj‘ 4-Ct—outxíui-—5—ϊ13-2-C 2—tien11)meti1-2—prope— i 7Í 7Í2 lrj]r=Lr Case 1447-3 -46-

J

Em tetra-hidrofurano CS® ml) , adiciona-se n-butil-lítio (15,5 ífifflol em hexano) e a -78°C, sob árqon = adiciona-se então diisopropi lamina (2,4 ml, 17 ,1 mmol). Adiciona-se 3-C2-tienil)propanoato de metiIo (15,3 mmol) durante 5-6 minutos e a mistura é agitada durante mais 3® minutos a -78°C= Adiciona—se, por meio de uma cânula, uma solução de 2-n-butil-l-C2-clorofénil) meti 1-4-( t-butildimetilsililoxi Jmetil—1H—iraidaEol—5-carboxaldeido í i®,2 mmol) em tetra-hidrofurano C1Θ ml) e a mistura reaccional é agitada durante 15 minutosα A mistura reaccional sofre partição entre cloreto de amónio saturado e éter e a fase etérea é lavada com água, seca e concentrada para originar o produto bruto» Este é cromatografado sobre sílica gel com 2®-5®% de acetato de etiIcem hexano para originar uma mistura de produtos y^-bidroxiéster isoméricos» Trata-se uma solução desta mistura (8,54 mmol) em dicloreto de metileno C1Θ® ml) com 4-dimetilaminopiridina C3 mmol), seguida por anidrido acético íB4 mmol) e a solução é agitada à temperatura ambiente durante 5 horas» A mistura reaccional é vertida sobre água, agitada durante 2® minutos e o produto é extractado com éter» Os extractos etéreos são lavados com solução diluída de ácido clorídrico, água, solução de bicarbonato de sódio e salmoura» A mistura concentrada e seca de produtos β -hidrõxiéster é usada directamente na reacçã.o de eliminação» A uma solução do produto β—acetoxiéster (4,5 mmol) em tolueno (6® ml), adiciona-se 1,B“diâzabiciclaI5,4,®3undec-7-ena íDBU) íl®,9 mmol) e a mistura é aquecida a 9®°C durante 24 horas» A mistura reaccional é concentrada a 1® ml, diluída com éter e submetida a filtração flash através de um tampão de 14 x 3 cm de sílica gel,com passagens com éter para originar o produto olefí-nico bruto» A cromatografia sobre sílica gel com um gradiente de acetato de etilo em hexano, origina <E)-3—L2—n—fautil—l—-C<2—elora— fenil)ffietil>-4-(t-butildimetilsililoxi)metiI-lH-imidasol-5-iI3-2-—(2—tienil)metil—2—propenoato de etilo, homogéneo» A eliminação do acetato com DBU, produz predominantemente o isómero trans ou íE). "71 712 SBC Case 14473 (iii) CE)—3—E2-n—butil—í—£ <2—clorofenil >metiI3~4-Ct—butil- dimetiIsililoxi)meti1—1H—imidazol-5—i13-2-í 2-tienil)meti1—2-pro-penóico»

Uma solução de (E) —3— E 2—n—bu t i1 — í—£ í 2—c 1 drof en i I} ms111 —4— - C t- hu t i 1 d i me t i 1 s i 1 i 1 o x i) me t i 1 -1H- i m i d a z o 1 -5- i 13 -2- í 2-1 í en i 1 > me- ti 1—2—propenoato de stilo í©,287 mmol) er η e tanοI ahsoluto C 30 m1) é tratada em por cães, com um equivalente d fe? H í 1.1 u fcf ϊ i 1 o r O x i d o de sódio a í* Apôs ser agitada durante a noite a 25°C, a mistu- ra reaccional é aquecida a 5©°C durante * 1 horas e, seguiu amen te, concentrada sob vácuo * 0 produto residual é tomado em água, -,ν

acidificado a pH 5-6 e extractado com cloreto ds mstílerro; 0 produto concentrado, isolado e seco, é triturado com metanol/éter para originar o composto em título*

Civ) CE)—I—E2—n—butil—l—£(2—clorofenil)mstil3—4—Ct—butildi— metilsililoxi) metil—1H—imidazol— 5—n i—2—í 1H—tetrazol—5—il) — 3— (2— —tienil)—1—propeno- 0 produto em titulo é preparado como descrito no Exemplo 1, usando ácido CE)—3—£2—n—butil—í—£ (2—clorofenil)metil3~4—ít—butil — d imeti 1si1i1ox i > meti 1—1H—imidazo 1 -5—i 13 -2- C 2—t ien i 1) meti I —2—pro— penóxco como material de partida* ív) CE) — 1—£2—n—butil—í—1C2—clorofenil)metil3~4—hidroximetil— —1H~imidazol—5—i13—2—ciH—tetrazol—o—il)—3—(2—txenxi)—1—propeno* 0 LUfflpOStO fcfm Litulu e prssPtír ddu puf r 8c«.uS!J lie íEí stil>-4- • Lies iii) —1—propSi iu —1H—imidazol—5—il3—2—C1H—tetrazol—5—ilj-cds ácido clorídrico diluído*

IiKSITiPÍD ÍV CE) — 1—C2—n~buti 1—1~£ C 2-c 1 orotem 1)- iise i_l i 3~ •imitía^ul—o—xi 3—3—C4—piridxl )· -2—C1H—tetrazol—5—il)—1—propeno

Ci) 3—C2—n-butil-l—C C2—clorofenil >metil-IH-imidazoI-S-i13-3-—hidroxi—2EC4—siridil)metil3propanoato de metilo* uma solução de diisopropilamina <3, ou ml 71 7Í2 SBC Case Í4473

-48-tetra-hidrofurano seco Í5@ ml), mantida a -78°C, sob àrgon , adicionou-se n-butil-lítio (1Θ,2 ml, 25,6 mmol) de solução 2,5 M em tolueno) e a mistura foi agitada durante ΙΘ minutos» Adicionou-se então 3-C4-piridiIpropanoato de metilo (4,22 g, 25,6 mmol) Cpreparado por rsacçlo de 4—piridinacarboxaldeído com fosfonoace-tato de trimerxlo, na presença de hxdreto de sódio em etileno glicol—éter dimetílica, seguida de hidrogensção catalítica da ligação dupla com paládio a 1©% sobre carvão, a 3 stm de hidrogénio, numa solução de acetato de etilo (98%), para originar o ácido saturado) 3 em tetra—hidrofura.no <4@ nsl) e esta mistura foi agitada durante 3Θ minutos a —7SQC» Adicionou—se uma solução de 2—n—butil—1—í 2—clorof enil > metil—1H—imidazo 1—5—csrboí-caIdex’do <5,9

tra-hí .drofurano ( 1® ml nu tos a -78QC» A SE5 1 I—tT* i S s continuou—50 a

01X 5 HO r -3. Γ"Εγ·3£Ι C X ΟΠ 3.1 SOTPSLI partição entre solução saturada de cloreto de amónio e éter, o eíítracco orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre .sulTato de magnésio, concentrado e submetido a cromatografia flash sobre sílica gel, com 5% de metanol em acetato de etilo, para originar 3,32 g <3Θ%> de 3—E2—n—butil—1—(2—clorofenil)metil—1H—imidazol—5— i 13—3—hidroKi—2—L í 4—piridxl) meti 13propanoatio de metxio. A L-L-F em sílica gel com 5% de metanol em acetato de etilo, revelou um produto homogéneo com um R-? de Θ, 79 » (ii) ,5—acetoxi—3— E2—n—buti 1—1 — (2—clorofenil)— metil—1H—íaixda— zol—5—il3—2-Γ(4-piridil)metilHpropanoato de metilo.

Uma solução de 3-C2-n-butil-l-<2-clorofeniil>metil-1H--imidacol-5-ϊΙj-3-hídroKÍ-2C C4-piridil)meti13orooanoato de metilo ·— g g, (150 mg. .5 mmol), diclof

Sys sfsi í 4-diiSBtilafninopir’ ^ sTmíêqI ) e anidr ido acético (7,1 ml ma rox agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou—se água (5 ml) e a mistura foi agitada durante 2 horas s seguida-

men te dil LiidS COifs dx?_ io rumetaisu e auiu^so de biuarbunaLo de sód X u a 5%. A *f â50 OCQtitn XCZcit foi lavada com solução de bicarbons t tu de sódio a 5% B sá1mours? seca e concentrada para originar *§· o do compos •to em título bruto. A CCr em sílica gel com metanol a 5% 0íB

L-OSH acetato de etilo demonstrou essencialmente um'único material um Rf de @,86. Não se detectou nenhum material de partida.

(iii) CE)—3—E2—n—butil—1—€ (2—elorofenil }metil3—1H—imidazol propenoato de metilo, de 3-acetoxi-3-X2-n-butil-í-C2- —i11—2—lí4—piridi1)meti13 propenoato ml) e 1,8—d xazabxc xc1o 15,4,tí i un— —5—il3— 2— Γ (4—piridil )metil 3—7—

mmol>, a 90 -EC durante 18 horas. bub fOl dl luída CQsB SlIST © lavada COiB 3,1 g C97%> do composto do titulo, ans ou t era o produto prxncxpal»

Aqueceu-se uma mistura clorofenil Ímetil—IH—imidazol—5· de meti lo (7,5 mmol) , tolueno Ci dec-7-eno CDBLi) (3,4 ml, 22,5 ; árgon. A mistura arrefecida salmoura, seca e concencrada a. A RMN revelou que o isómero tr

Civ) ácido CE)—3—C2—n—butil—i—í C2—clorofenil)fiietil>—lH—imidazol—5—113—2—(4—piridil )metil—2—propenóico.

Tratou-se uma soluçio de CE)-3-C2-n-butiI-i-Cí2-clorofsnil>-metil 3·—1H—imidazol—5—il 3—2—(4—piridil Jmetil— 2— propenoato de metilo (3,1 g, 7,3 mmol) em etanol (16 ml), com solução de hidróxido de sódio a iQ% e a mistura foi agitada durante 1B horas a 25°C= A soluçio foi concentrada sob vácuo, adicionou-se água, o pH foi ajustado a 6=5 e o sólido resultante foi filtrado, lavado com água e cristalizado em metanol/éter para originar Θ.48 q de ácido (E> —3—E2—n—buti1 - lor of enxl)—meLxlJ—1H—XsisidaiLíl—5—il 3 —2—(4—piridi!Ímetil—2—propenóicop p.f= 178—1S2D0 (d).

Cv) CE)—1 —E2—n—butil—1—C (2—clorofenil)—metil 3—1H—imidazol—5— —i!3 —3—(4—piridil)—2—(1H—tetrazol—5—il)—Ϊ—propeno. u composto tetrazol do titulo é preparado como descrito no Exemplo 1,usando ácido (E)-3-E2-n-butil-l-í(2-clorofsnil)-meti13— -lH-imidazol-5-il3—2-(4-piridil)metil—2-propenóico como material de partida.

Exemplos 20—24

Ma Tabela II, encontram—se listados outros exemplos de 5-E C tetrazol il Jalcenil limidazóis·^/ - preparados pelos processos'· descritos no Exemplo 19 (x—v)= Os materiais de partida e produtos sâo apresentados na Tabela II.

CH2CH2CH2C02Me Η ch2ch2

CH2CH2COOMe Η ί II) ch2 ΟΟ i 11)

CH2CH2COOMe

H

ch3 CH2CH2COOMe

Cl

a Produto preparado pelo processo de síntese em 5 passos»descri— "co no Exemplo l¥ = 0 éster oletinxco é pLiriíxeadQs se necessário^ por crornatografia sobre sílica gel com fnisturas acetato'de eti— lo/hexãno ou metanol/acetato de etilo =

·_ί J.— ixemplo ífc.>—1—E2—n— lLr%Jl L _L J. " ' ç 2-c 1 orof sni I) meti i 3-· -IH-imidazol-a-i 13--3- C5-mstií-2-tisnil )· -2—ClH—tetrazol—5—xl)~J.—oroρεπp . 0 composto em titulo foi preparado como descrito no 19, usando 3—C5—metil—2—tienil)propanoato de metilo em v* -í4—piridil)propanoato de metilop p»f= 151-153^2= .KfcfSHplO de 3—

Exemolo 26 j Pelo processo do Exemplo 19 C i-v)5 usando em vez de 3— {4 -piridil)propanoato de metilo3 os seguintes compostoss o—C 4—tiazo 1 i 13 pro|janoa Lo de- isiel-ilo^ 3-(1323354“tetrsEoI-5-il)propanoato de metilo e 3—C1—tosilpirazol—3—il)propanoato de metilo« os produtos que se obtêm slos (Eí-l—C2-! n—bu ti 1—1—C £ 2—c 1 orof en i 1) meti 13—1H—imidazo 1 —5— i 13 — —2-CIH-tetrazoI—5-il)—3-(4-tiazoiil)-l—propeno, C E)— í—l 2—n—buti1—i—CC2—clorofeniI)metil 3— 1H—imidazoI—5—il3-—3—(1H—tetrazol—5—il)—2—C1H—tetrazol—5—il)—I—propenoj s CE)—1—E'2—11—Liucãi—1—i í 2—clorutenxl)metiI j— 1H—iiíixtiâjs-ol· -3— í 3—pi razo1i1-2-í1H—tetrazol—5—il)—í—proosno» =5-1 1 1-

Pelo —clorofenil nil3 propano o composto amorfo.

Exemulo 2/ CE)—1~E2—n—butil—i—ϊ(2—clorofenil)— -tnetxl 3—4·—ΐ moro—1H—isTixdazol—o—xl 3—2— 1H—tetrazol—5—il?—3—(2—tienil)—1—propeno processo do Exemplo 19 íi—v)s usando 2-n-) metil -4-f luoro— 1H—imidazol -5—car boxaMeído ato de meti lo = como materiais de partida». em lítulo» U produto foi isolado como fau Lx 1—1 — (2— e 3—<2—txe— preparou-se um sóixdo /1 SBC Case 14473

-oz.

Exemplo 28 -j. l ^·~ί_ iprOTSni i. t snfefUX x i~

Chi—1—C2—n—butil—3 4-bromo-lH-imidazol-3r-il]-2--< íH-tetrazol-5-iI)· -3—i2—tienxl)—l~propenp

0 ι_ΟΙϊ1μΟι= íaj em Lltmu pr epas· SOO pfeíXiJ p? i_íL.eSSLJ __ —í

2J L· K Lr ífl O JL U :7 ? usan d d q ma te r x a I de pa r t i da 4—b r orno ? c o r res ροη d en te =

Exemplo 29 <E)—1—E2—n—butil —1—C C2—clorofenil)metil 3— -4-trifluorometil)-lH-imidazol-5-ilJ--2-(ÍH-tetrazol-5-il)-3-{2-tienili-l-propeno

Usando 2-n—fauti 1—1 -12-c 1 orofsnii )metil—4-trxTluorometil—íH· I —5—u. Η Γ" bti X -rs 1 d s X sJo ípreparado por tratamento do L-LJÍISpOl= Lo COrrSSpOnuSn tlS CQ?Ti iodeto de trifluorofuetilo e c obre)s no cio Exemplo 1 τ == orx .gina-se o composto do titulo = hKSiÍlSlO 30

Pelo processo οο Exemplo 1 ^ usando^ em vez oe brometo oc -clorohenzilo5 os seguintes compostos§ brOíÊ5í=f i-Q «j_ Life: y ms t Í J. DSi 3 Z x 10 a b ron^s no de —me 5-w KZufcfiijiJLXs-íg brometo de 4— feni1benzilo, b r dais to ds 4-metoKi—3—metiIbenzi b Γ O IBS to ds 3-nitrobenzilOg e brometo ds 2—me to x i ben z i 1 o % e usando o fosfonopropionato do Exemplo ls <Me0)2Pí0)CHíCH2-2-tienil)C00Mes obtém-se os seguintes produtos3 <E>—l — E2—n—butil—i—C (2—metiIfenil Jmetil 3--1H—imidazol— 5—il3 — -2-CIH-tetrszol-5-i1)-3-í 2-tieni1)-1—propeno5 (h)—1—E2—n—buti J.—1—t i 3-metoxxtenx 1 )metxl J—irí—xmxdazol— 5—xi 3— —2—í1H—tetrazol—5—il)—3—(2—tienil)—í—propeno?

íh.3-í—E2-n—butil-i-t (4-fenzlfenil )metxl>—1H—imidazol-5—il3— —2—íiH-tetrazol-5-il)—3—(2—tienil)—i—propeno* (E) — í—C2—n—buti 1—í—€ {4—metoxi—3—metiI f eni I3 —meti 13~ 1H—imida-zol-5-iI3-2-ClH-tetrazol-5-il)-3-<2-tienilJ-l-pfopeno, C E) — 1—C 2—n—bu t i 1—1—ΐ (3—n i t r o f en i 13 me t i 13·—1H—i m i d a z o 1 —5—i 13— —2-< ÍH-tetrazol-5-il)-3-(2-tisnii)-i-propeno? s (E) — 1—E2—n—buti 1—i—í (2—metoxxtenx13metx 13·—1H—imxdazol—5—x13· -2-< 1 H-1etrazol-5-i13-3-C 2-1ien i13-1-ρropeno.

Exemplo 31 OS-d-B. um dos segi ,ra.ua como no Exemp

LifLíOfcfl íUStU metilo, é (E) -3- L 2-n-outiI-i-£ C 4-metoxif sni 1) meti 1 >—lH-imidazol-5—x 13— —2—(2—tienil3metil-2-propenoato de metiIos (E3—3—E2—n—butil—1—€C2—metoxifenilJmetilϊ—1H—imidazol—5—il3— —2—<2—tienil>metil—2—propenoato de metilo, e (li. 3 —3— £2—n—buti 1 — 1—*i, (4—metox x—3—me ti 1 f eo i i. 3 melix 13*—1H—xmxda— zol—5—113—2—((2—tienil)metil—2—orooenoato de metilo,

Cada um destes ésteres é tratado com uO dtí bOí u άίκϋΙθΠΐΐδ = durante ejga is horas 0 5 Onsl ê C ondansaúa 0 tratada COffi : 0 âQLiâa A fase c ie acetato de etilo lavada, origina após evaporaçãos ácido (E)— 3— £2“n—butil—1—€ (4—hidroxifenil 3meti 13—1H—imidazol-—o—x1J —2—(2—txen x1)meox1—2—propenóico, ácido (E)—3—E2—n—butil—1—€(2—hidroxifenil3metil3~1H—imidazol-—5—xlj—z—Í2—iiienxl)metx1—2—propenóxcos s ácido (E3-3—E2—n—butil—1-C(4—hidroxi-3—metiIfenil3metil>—1H— —imidazo1-5-i13-2-(2-tieni13 meti1-2-propenóico*

Os compostos tetrazol derivados destes ácidos são preparados pelo processo do Exemplo 1= para originars 1H—xmidazol—p—il 3- {E 3—1—l2—n—buti 1—1—C (4—hid roxi tenx 13 metx 1j·—

< Ε >—i — Ε 2—η—bu ti1—i—ΐ ί 4—hid rox i—3—metilfenil)metil3~lH—imida-zol—5—i 1 ]— 2— í í H—tet.razo 1—5—i 1) —2— { 2—tieni1) — i—propeno.

Exemplo 32 tE) -F*?—rs- 3uit.il—1—C (2—nitrofeni] metil 3— iH-imidazol-5-il 1-2— í ÍH- ) -tetrazol—5—il}—3—í2—tisnil)—1—prooeno lOísipuStO fesii LitUlo processo do Exemplo de brometo de 2— c 1 oroben zi 1 o % p = f= 23i—234°C = __*5 _ ·;νη· E BBiul i_' ·->-,? usando brometo de Γθ3 prtíuaratíu oexo -n itrofaensilo esn <E)—1—E2—i i—buLi1 l—trif luorometilfenii )- metil>—iH—imidazol—5—il1-2- •uTupas íu i 1H—tetrazol—5—il}—.3—Í2—tienil ) 0 composto do título foi preparado peio processo do Exemplo i * usando brometo de 2—·trifluorometilbenzilo 2—c1orobenzi1o. 0 produto tox isolado r ilo em Vêrzi dí forma d D seu de brome Lo de maro- ulors; Los μ * i = 2Θ6—2€s83_,Ut

Exemplo 54 CE)—1—£2—n—btitil—1—C (2,5—diclorofenil) — metili—1H—xmxdazol—o—x1j —2— C 1H— —te t ra zo1—5—il)—3—(2—tieni1)—1—gropeno O composto do titulo foi pt· spar c.flu polo processo do Exemplo L, usando brometo de 253-diclorobenzi1d em vez de brometo de 2--c1orobenzi1oi p = f= 2©4—2@5°C=

Exemplo .31 (E) —i—C2— í j—butenil ί — i — -C (2—clorofsnil)meti 1 ΐ~ -1H—imidazol—5—il3—2—C1H-tetrazol—5-il)- l 11 i “i"“ΡΓΌΟδΠυ l_-c Í4473

Uma mistura de 2-n—butil—1—(2-clorafenilímetil—1H—imidazol-—S-carbaxaltiexdo e IM-bromosuccinimida em tetracloreto de carbono é irradiada para originar o 2—C1—bromobutil)imidazol=o qual sofre remoção do átomo de bromo por tratamento com i?8-d i a z a b i c i c 1 o C 4 s 5 5 Θ1 un tí e c -1 - e η o em tetra-hxdroturanos para originar 2—<1—butenil)—1—í2—clorofenil)metil—1H—imidazol—5—carbo— Kaldeído. 0 compus Lu do título é erigi Si— XiiUsri preparado 0 0 fosfonopropion do Exemolo 1= ifefiiâLiitj 1 q no pr*Oi_0S'=3-o

Exemplo óh CE) — 1—E2— Γenií—1—€ í 2—clorof snn) metil i— -lH~imidazol—5—il1~2—ClH~tetrazol~5~il) — -3—<2-tieni1)—1—propeno usando stsr de éter valer amidinamet X X X; qual âSs Γ” féS”»\*Cã5r”t~ idp 0—h x d r 0 κ i me t i 1 —i!H—i midazol= 0 gri [25^5 j 1 i_§ C3 O Í C3 í de mangan θ*ξ· ^ Π; 3

Pelo processo do Exemplo 1 í xi) F. Processo 2? ben z asm x d x n ame ΐ x 11 c o em \^ei prepara—se 2—feni 1-5-hidroxisisí 2—fsniI — 1 — í2-c1orofeni1)meti1 -5 hxdroximetil s oxxqsquj ι processo do Exemplo í (iii)= 0 2-fenil-i—<2-clorofenil>metil-iH-

Exemplo 19= com λ-(2-tieni15 propanoata de metilo5 para originar o composto do titulo= ix X emu1 o 3 /

Pelo processo do Exemplo 36? usando os seguintes éteres amidmometí 1 xcos s

Ci fiHgi NH C UL-H3) e C^HgC—MH íOCH3)| obtêm-se os seguintes produtos= CE)—1—E2—decil—1—ZC 2—clorofeni1)metil 1—1H—imidazol—5—ill—2— —í1H—tetrazol—5—il> —3—C2—tienil>—1—propeno e CE)—1 — E2—etil—1—£C2—clorofeni1)metil 3—1H—imidazol—õ—il3—2—

:ol—5—i13 —3—(; ol C 1Θ, / g ) e a an i d r , 50 b ârg on« adi cionoLí roise U\ ura ambiente num banho de a com ml fil tr ώϋώ e í »í lii_a qel > E2-Í1—adama-n— y) íoi agi Lado & temperatura c5,2 q) em etanol Cxf^^ ml) ntrsaa, vertida soors água, ;— ^ x1 2—adansantiJ. / etil3 —2—0“2bu— hxoroximeti1o foi oxidado, o) a refluxo com dióxido de » oara originar 1—L2—C1—ada— 1 4- ΐ ur mi 1—1H~ItniUazol—u—il 3~'2~ C í H~ -tetrazol—5—il)—5—<2-tisnii) —1—propeno 0 composto do título e preparado por oxi d açSo , com dxúxxdo de manganês, do grupo 4—hidroximetilo de CE)— i—172—π—butil—í—í C2— —clorofenil>mstil 3—·4—hidroximetil—ÍH—imidazol—5—il1—2—CiH—tetra— lbiuí )—ΐ—propenc, oreoarado no Exemplo la. 1—L i—(2-adamantil)etil-2-n-butil—1H-—imidazol— 5—xl 3— 2— í 1H—tetrazol— 2 ~5~il)—3—C2-tienil)—1—propeno

Adicionou—ss unta mistura de 2— í 1— adamantil)etan diisopropilafflina íli ml) em diclorometano C7€s ml), trifdico í16,75 g) em diclorometano 17Φ ml) a —78°C Após se agitar a mistura a —78DC durante 45 minutes, 1—acetil—2—n—butil—5—íacetoximetil)imidazol em diclo ml) e a mistura, foi deixada em repouso è. temperat durante 4 dias, seguidamente concentrada e aquecida vapor com hidróxido de sódio a 1Θ% (25Θ ml), diluíd de água, exiraciada com diclorometano, seca, concentrada para originar um óleo2 A cromatoqrafia em metanol-clorofórmio origina 5-acetoxxmetiI-I-til)eti1j—2—n—hutx1imidazol» 0 composto preparado acima \b,4 ambiente com hidróxido de potássio durante uma hora» A mistura foi cones agitada e "filtrada para originar 1 E2 til—5—hidroximetilimidszol= 0 qrupo submetendo o composto imidazol í 51,1 manganês í2€?,3 g) em tolueno C2ΘΘ ml) mantil)etilJ-2—n—buti1—imidazo1—5—carboxa1dexdo.

7i 712 SBC Case 14473

Cobriu*"" se s d rofurano e adi; A mistura fo. adicionou-se ~_ jnas· ara—se 2 ml ds=? n—butil—I£Lio 2,5 M em ht^xanu· foi aoitada durante 15 minutos e seouidainente tetra—hidrof tirano« πμϋ'Ξ slSj Ifiii sU. Cwi adicionaram—se i,Θ4 g de -E2-í1-adamsntilíetill-2-n-butil-imidatol-5-cârboxaIdeído em 3 ml de tetra—hidrofurano e a mistura foi agitada durante 3£* minutos. ; —78°C. A mistura foi vertida sob; saturado em água, extractada com efer maanesxo, filtrada, concentrada e _ eluindo com 70% de acetato de etilo e 30% de hexano para originar 3—C i—(2— C1—adamantil íetil >—2—n—butiI—Í—xfiixdazol—5—xl3—3—hxdroxx— -2—<2—tienilmeti1)propanoato de metila, A 1,27 g deste composto em diclorometano (25 ml) adicionou—se 4—dimetilaminopiridina g) e em seguida, gota a gota, aníárido mistura foi agitada durante uma hora, seguidamente vertida sobre água e processada para originar 3—acetoxi—3—Cl—(2—(1— -adamanti1)eti1)-2-n-buti1-1H—imidazol—5-i13-2-í2—tieniImeti1)propanoato de metiIo,

J

4€? de ( íoQiJr tf sul f a1 am S noq Γ8.1 Fêãdâ Sfít Sx11CS .laminopi r idxi iS í í ,25 .Cfcf tlCD 1 _ / .J s_| / * ri damenta vertida sobre 0 composto preparado acima <1=2 g) foi aquecido com 1,8-—diaEabiciclQC5,4s01undec—7—eno íl ml) em tolueno (20 ml) a 8©°C com agitação, durante uma hora, A mistura foi concentrada e sequloasiente agxtaoa com éter, A fa.se etérea tox decantada e seca, filtrada, concentrada e cromatografada para originar 3-Ei-— (2—(1—adamantxl íetil í—2—n—butxl — 1H—xmxdatol—5—xl J—2—(2—txenxlme— til}—2—propanoato de metilo,

Este éster íΘ363 g) foi hidrolisado em etanol (10 ml), usando hidróxido de potássio <0,18 g) -para originar ácido 3—Ei — til-2-propersóico = 0 composto tetratai do titulo é preparado a partir do ácido acima, pelo processo do Exemplo 1,

J 71 712 lj]BO I——33S J. ~r / -3

—-jH— Exemplo 4€^ CE)—1—C2—n—butil—1—€ (2—clorofenil )—metil 3~ 4~C-5roQ>sl—in—XITaXu-5Z0 ·.—D-X i J—2~ O composto do titulo é preparado por oxidação de CE)—1—E2—n— buti 1—1—C ΐ 2—clorof eni 1) meti 13™·4—hidroximeti 1—1H—imidazol— 5—i 13—2— —í1H—tetrazol—3—ilí—3—<2—tienil>—i—propeno (preparado no Exemplo 5 18)5 com uma solução ácida aquosa contendo ácido crómico =

Exemplo 4l ΐΕ>—1—E2-n-butil—1—C (2-clorofenil)meti13-—- ^“CIS^Osíuhqx X—X Η·*“Χ0ΙΧ€ι3.ηο X —S—x X 3 —L—” C X Η- • Le Lrazu1—d—x1)—3—(2—tienx1)

"IJf LfMSniJ 0 composto do titulo e preparado tratando CE)—i—C2—n—butil— —1—1 £2—clorofenil ) metil—·4—carboxi—1H—imidazol— 5—xl J—2—(1H—tetra— zol—5-il)— 3— C2-tien.il )-l—propeno? com cloreto de oxaliio em cloreto de metileno a 0QCS para originar o intermediário 4— —cloroformilimidazol o qual = então = se faz reagir com hidróxido de íáillón xi-i κ -4—diroetilcarbaraoil—ÍH—imidazol—5—il3—2— ~(1H—tetrazol-5—il)—5—(2—tienil)—1—proseno 0 comoosto do titulo pr tfpãfãdu Lrataudo u 4—ClOr OturiSIil-midazol ? preparado como no Exemplo 38¾ com dxmetxlamina eis luqar de hidrôXXuu de aiTiús iiO =

Exemplo 43 (E)—1 — E2—n—buti1—1 —[ (2—clorofenil)metil 3— -1H—imidazol—5—il3—2—C1H—tetrazol— - 5—il)—3—(4—metoxifenil) — 1—propeno 0 composto do título foi preparado pelo processo do Exemplo 1 __ usando cloreto de 4—metoxibenzilo em vez de 2—clorometiltio-feno; p.f. 168-171°C= 4—metox i ben z i1o 71 712 SBC Case 14473

-SCJ-

Exemplo 44 (E)—1—E2—n-butil—x-C(2—clorofenxi)metxl!— -lH-imidazol-5-i13-2-(lH-tetrazol-5-il)- — % 4—nxdrox xfen x 1)—1—pf~ooeno 0 composto do título foi preparado por reacçSo de (E)-l-E2-—n—butxl—1—í i2—clorofenxi /metxl j— 1H— imidazol—5—il.3— 2-í 1H—tetra— aol-5-il 3-3· - í 4—lisetux x Γen il)—l—propeno mia tr 'ibroíífe cloreto de metxleno5 à t0 sTí O 0 r 3. t LI r 3. ambxen . "Ct— s LI isolado na forma de sal hidrobroíne to % P-f„ 21

Lif udli LU i L?j

Exemulo 4o <E)—1—l2—C1—butenil)-l-í(2-cIorofenil>metil3—iH— -imidazol—5—il3—2—(1H—tetrazol—5—il)—3—(2—tienil3—i—propeno

Uma mistura de 2-n—butil—1—C2-cIorofenil1H—imidazol— - 5-c a r bo x a I d s x d o s N—bromosuccxnxnixda em tetracloreto tíe carbono ? foi irradiada para originar 2-(l-bromobutil)imidazol5 o qual sofreu remoção do átomo de bromo por tratamento com 1=8—diazabi— c ic1o E 4 3 5 s 01undsc-í-eno em tetra—hidrofurano5 para originar 2— C i—butenil í—i —(2—clorofenxi )metil—ΪΗ—imidazo-l—5—carboxaldeído.

J G xntermediárxo pr gyâ j*~ .·«* sj Q acima e do Exemplo í 5 foram usados no prece- originar o composto do títulos p.f. 182-

Exemplo 4és (E)—1—C2—n—orooil-l-C(2—clorofenii)metil>—lH—imidazol—5—il3— —2~t1H—tetrazol—5—il)—3—(2—tienil3—1—propeno 0 composto do título foi preparado usando' o processo do Exemplo i? substituindo o hidrocloreto do éter valeraisiidinametí— lico por hidrocloreto de éter butiramidinametílicop p.f, 174— -175°C,

Exemplo 47 (E3—1—E2—n—butil-1—C(4-C1H—tetrazol—a—il)fenil)metil 3— -IH-igiidazol—5-il3-2-(1H—tetrazol-5-il)-3—(2—tienil>-l—prooeno

71 712 SBC Case 14473 —C}0

Processo fi <i-vi) 3, usando álcool 4-carbometoxibenzílico em vez de álcool 2—clorobenzílico, preparou—se o composto do títulos p.f. 227-23©QCx

Exemplo 48 tE^-l-Çg-n-butil-lHCJ..^^^^ >)meti 11-1H- -imitiazoi-5-il3-2-<lH-tetrazol-5-i1)-3-(2-tieni1)-l-propeno

Pelo processo do Exemplo 1, Processo B < i-iii), usando 3— -( 2-tieni1)propanoato de t-butilo em vez de 3-(2-tieníl)propano-ato de meti lo e' 2—n—butil—1 —Í4—carbometoxifenil.Jmetil—1H—imida— zol-5-carboxaldsído (preparado pelo método do Exemplo 1 ECii) Processo 2 e (iii)l usando álcool 4-carbometoxibenzílico esn vez de álcool 2—clorobenzílico), em vez de 2-n-butil-í—Í2— -clorofeni1)meti1—íH—imidazol—5—carboxaldexdo, preparou—se CE)—3— —E2—n—butil—Í—CC 4—carhometoxi)fenil)meti1—1H—imidazol-5-i13—2— -E(2-tienil>metil3propenoato de t-butilo. 0 grupo éster t-—butilico foi removido por hidrólise - ácida, com ácido trifluoroacético em cloreto de metileno= 0 grupo tetrazol foi preparado segundo o processo do Exemplo 1= Processo A (iv)-(vi). A hidrólise básica do éster meti1ico, de acordo com o Exemplo 1, Processo A (iii), originou o composto do títulop p.f. 199—2ΘΘ°0«

Exemplo 49 (E)-5-Cl-C (2-ciorofeni 1)metil>-2-prpMltigr^iia --imidazol—5—il3-2-(lH-tetrazpl-5-il)-3-(2-tiení1)-l-propsno í i) 5-carboximetil-l-(2-clorafenil)metil-2-tio-lH-imidazol !

Tratou-se uma solução de 2-clorobenzilamina (14,2 q, θ,ί ίΠ-Οΐ) e trieti lamina (913,9 mi , θ, 1 υιοί), em dimetilformamitía C1ΘΘ ml), com cloroacetato de meti lo (10,9 g, 0, 1 mol) e a mistura foi aquecida a 5©DC durante 3,5 horas. A mistura reaccional arrefecida foi diluída com éter, os sólidos filtrados e o filtrado concentrado foi submetido a cromatografia flash sobre silica gel com hexano, 6=5 em acetato de etllo, para originar 15,3 g (71%) de 2—EM—(2—clorofeni1)metillaminoacetato de metilo, homogéneo. Este produto (15,2 g, ©,Θ7! mol), numa mistura de xilenos (1ΦΘ ml), foi tratado com ácido fórmico a 98% (2,74 ml., ©=0711 mol) e a 7Í 7Í2 3Bi_- Case i 44-7-3 mistura foi s

ãU-DIFiS lIuS efluKQ durante

,5 huras i_om ujb 5sp.=iradur de -í.yua Uea* i—tí Lai-k =. A evaporarão criyiriuu 1 / , 1 y ÍWaí de 2-EN-(2-clorofenil )metil-N—formil j-afíiinoacetato de metilo, Este produto' for Atilado (Í7,0 g, 0 , Φ7i atol) foi dissolvido em formato de metilo mistura 0 í 13,-3 III1 5 de metó Kxdo * -3 T i~a — _ 5 y ? fc* 3 tf 0,21 ô mol) e adicionado gota a gota a unta de sódio? preparada por adição de sódio *78 -atonfo-g) -:ã tetra—hidrofurano (325 ml), se— iç? io 1 en ta d0 íiie tsno 1 (3¾ 1 Lr ui 11 @ = 0//H mol) = H ui is Lura 0 j_ agitada à tem peratura ambi .ente durante 18 horas s, •gs - evapora ida até á secu ,ra = produto bruto tox Sm metanol aquoso, a 50% í 2íH0 ÍIe 1 / s tratado com cerv§,o g 1 a so X uc "ao foi arrsfscida g~|j§ gelo. Adicionou-se acido úlido μΓsl1pi Ladu T seco a 6®QC= para orig oloridrico concentrados seguido por uma solução de tiocionato de potássio (8S6 g, £1,0885 mol) em -água (20 ml > = A mistura foi aquecida num banho de óleo mantido a 90°C? durante 2,5 horas e seg u xd amen te ar ce— ecida a e. “Lj d u 4¾ / y de tj—carboximeti 1—i — (2—c lorofeni 1) meti 1— 2— tio- iidazol | P = f - 72- "7 Λ Èlp- / *t~Lr e :lorofenil)metil—5—carboκimeti1—2—orooi1tio—1H—i— nar —IH-imi (ii) ! mídazol=

Aq lí sc su— uma Ítí X S- X. ϋ. r a uS 5—carboK iraeti1—í— i *7' “dQroTsnzi) cus ti I ~2i“ *CXQ“ J. r l-imidasol (2 g, 7?08 mol), acetato - . li! etilo (2Θ ml). soluçlo de carbonato de sódio a 5% (4Θ ml) brometo de propilo (4 ml, 44 mmol) a 60UC, durante 18 horas· c ui ien t í ad a a 2,23 g dfcf ps- udu Lu br Lí Lo u A tri hirarSn originou X ci (71%) de 5—carbox iraeti1 — 1—(2—clorofeni1 )metiI—2— —propi 1 tio—1H—Ϊ: midazoi B 5- -p XO_71 OP f csít. çt |_? — ϊ “ S-?S_? S JL 5—p \ lniil hexano)= -fjf ο mi 1 Liu—l’H—lisii- (ill) sat-luu d a 2 o1—5—i1ϊ—2—(2—11en i1)meti1—2—propenóico. 1 o.ç3o de 5—c ar bo κ i ffle t i 1—1— (2 IH—imidazol (3574 g, 11,5 mmol) tní -clorofenil)metil-2-propiltio-lH-im: tetra-hidrofurano seco (5® ml), a -78°C sob árgon e adicionou-se dota uma; solução de hitíreto de diísobutilaluminio em 71 712 tsláL* L.-S3S i.4473 -62-

tolueno C3ã ml ds solução 1M}» A mistura foi agitada a —7BQC durante 1,5 horas e, seguidamente, deixada arrefecer lentamente até á temperatura ambiente» A reacção foi terminada vertendo a mistura sobre ácido acético diluído gelado, o produto foi extractado com cloreto de metileno e os extrsctos orgânicos foram lavados com água, solução de carbonato de sódio a 5% e salmoura» 0 produto concentrado5 seco era um sólido levemente dourado (3,32 q>» A cristalização em etanol/áqua originou 1—(2—clorofenil>me-til—5-bidroximetil—2—propiltio—1H—imidazol§ p.f» 98-l®l°C« 0 composto em titulo é preparado pelo processo do Exemplo. 1 L < iii)» Processo A Ci-vi)3= usando 1—í2-clorofenii)meti1—5—hidrõximetil— -2-propiltio-lH-imidazol em vez de 2-n-butil-í—<2—c1orofeni1)me-til—5—hidrõximetil—iH—imidazol. oxemolo ΟΘ É produzida uma forma de dosagem oral para administração dos compostos de Fórmula Cl) oralmente activos, por peneiração, mistura e enchimento em cápsulas de gelatina dura, dos ingredientes em proporções, por exemplo, como apresentado abaixo»

Mflngdieptes Quantidades ÍE)—1—C2—n—butil—1—{(2—clorofenil)— · 1ΦΘ mg metiU-lH-imidazol-õ-il3-2-C1H- J -tetrazol-5-iI)-3-í2-tienil>-í-propeno

J estearato de magnésio 1® mg lactose 1ΘΘ mg

Exemplo Pi A sacarose, sulfato de cálcio di—hidratado e os compostos de Fórmula Cl) oralmente activos são misturados e granulados com uma solução de gelatina a 1ã% = Os grânulos molhados são peneirados, secos, misturados com o amido, talco e ácido esteárico, peneirados e prensados num comprimido» ff

lΕΞ)~I—E2—n-fau Lx 1—1—í C 2—s_ Xoru ím3x 1) — me t i 1 >—1H— i ffl i d a z o i —5- i 13 —2“ (1H-tetraEol-5-il}-3-í3-tienil)-l-propenQ sulfato de cã.Icxo di-hidratado 35.C ei r 033

cd.ilaj.cJ O talco ácido esteárico

1 =^£i i. v V ffiÇf *c ST J- u mg 8 mg ϋ. ífttj IRQ iTiSt j Li> fcxemplo 52 midasul-o-i 13-2-C iH—ietrazol-5—xl í—3“C2“tieíizl )“l~prupesiu5 s dis- persa efii 25 fu! de snOi-ixcMo saix^a normai par

{srSDSí SF* L.IHIS ρ re paraçIo inj sc táve1.

Exemplo 53 2_ÓpXCíri -cã sTiXStLIFS * 300 é produzida unsa S3_?ltJicáij íj i t5?.líooi.òyica ad m ± n i s t raç Mo dos compostos de Fórmula Cl) por condições estéreis9 dos ingredientes em proporções» por exemplo,. COiHi-í ΐ ι,-Slilj ci!3âXíCE_f =

I n q rsd i ers iiss '~j C E)-1-E2-n-buti1-1-£ < 2-c1oro— tenxl)meti 11-lH—imxdazol-0~·χi 2~ 2-í1H—tetrazol—5—il)—3—C3—tienil) — “1-propeno fosfato de sódio dxbãsico fosfato de sódxo moíiooásiuu cio robutano1 hid rox i propano1 meti1ce1u1ose áqua estéril hidróxido de sodio Ij© N yuai 11 XOa.des C ibo /ml) 1 5© 1 £* M. 2 = 4 5 = 0 t| = u = pa» a 1 = ©m 1 q=b= para A ts "*

71 712 5-¾ Íj_ £L&|. j· .“*B

Deverá entender-se concretizações i. I us t rsd a-concreti zsç-ões i1ustradas anifZrJL 3-.o dw.s Ê trj.Xs =d q us u mvesitu o§.u ^.0 1 xaii ta âs s-cxfns s Qtis ss reserva 0 dlrSItC -3__ UcA^s· e de todas as niodif icaçSes possivei s no gue se seguem = . j

Claims (3)

1. (CHJ—RJ I L m í i 5 9R2X-4 X M **—‘ CRR3 CRR5 Shi QUtt I R* é adamãntilmetilo,: ou fenilo, bifenila ou naftilo. encon— trando-se cada grupo arilo não substituído ou substituído com um a três substituintes ssisccionados entre Cl? Br. F= 1= alquilo— Ci —, nitro5 U02R·' ? alcoxxio Ci —Ca =_ hxdroKxlo, S—slquxlo Cj — L-x,». tetrazol-5—ilo? SC^NHR75 NjHS02R/3 SOjHj P0(0R/>2j CuNR7R7, CM» NR7R7? NR7C0H5 MR7C0s1qui1o Cí-CA5 MR7C0NCR7)o5 NR7C0W, SCMrt ou R·* é alquilo C2—C-j0? al<_enilu C3—L-% -¾? υ_-Η2)β_g—i-iu lualqu.il=_« Γ"!~ —ò 0 Ll (C Ho)ft-g fenilo não subst itu. ido OLI •-.n E__JL. y-. *_ X lU ído I_Offi Uffl 2 tr .·**·-. tíls· su L__ !_ΙΪ= • TLX tuintes seIeccionados de e ntn B -5.1 Ot! ilo Cr ~c6* n x*tr D = C1 5 Br n 1“ , 1= hidroKilOg alcoxi lo Cf “—•A- 5 NR7 R75 co2r7 3 c fc| s-l SJ COMR 7R7 r- wf NR1 L-OH ? NR_í CD—a 1 q u x 10 Ci- õi _ | MR7C ow ? Su vhi. Am· *‘ S02-al qui lo Π-Ι *“ i. -c; / ΠΙI C5 * g_ a 1 q u i 1 oC -f — O/, % Λ é um a ligação simples5 S ou 0; Π1 ê 0 — s. = B 5 R3 é hidrogénio 5 C1? Br= F ? I, Chu sXu ΓΟΗ XíTsS tllDj S X Q Li ? 1, Γ:* — X “U ô ? NR *T — :* H 7S C02R7? C0NR7r7s N02 = CM 1 5 1"J snil D OU w * ndependentemente um d o . ou oro. h x d rog ©n io5 alquilo C|-Γ>> pi r azo1x1—y— 5 1 —g = cxoloal quilo C3—L-g-. = txenxl—y—s turxl-y-j dazolil-y-3 tiazolil-y-? piridil-y-, Λ/— 3 trxazoli í —y—3 0 κ a z 01 i 1 —y —, í ' 5 encontrando—ee o gruρο arilo ou OLI SIA bs t X tu ido C OsTs CÍJLCJUJL.ÍLJ L-- -j^1—· g ς c£ í. — tetrazo1i1-y-, pi rro1i1—y- isoxazoli 1 -v-, ou fsnil—'ν'- 71 712 SBC Case 14473 -QO-

   s_oxili_í c1 —Ca, cl s tsr, F. ϊ= Γ'ΙΚ'Η'^ο cu—>R^ = OHu Ν0·~, SGoNHhH = tsO—H, 'È5 5 OH, NOg* CUNR/R /5 Η3 SUoalquilo c··—Ca,, hl^^J , S—alquil* '*CljH, NR/COW ou NR'CO—a 1 qux 1 o—Ci—Ca* Y é alquilo Ci-Ca, linear ou ramificado, ou é- uma ligação simples; R™ -tetrazol—5—ilo e - " . E- —. A. ^ A... |s_t | " ou substituído com alquilo C1-C4, um ou dois grupos benzilo. Imetilo ou furilmetil: LI | W é. CnF2n+l ^ B1T1 gue n ê 1—i te cada R-J é 5 xndepsnaen temente do LU Cl-Ca; ou de um sal seu derivado, farmaceuticamente aceitável, caracte-rizado por compreender a reacçSo de um composto de fórmula (II)s (CH ) —R I 2'm CR R R CCN I í 11 ) J def in xdu Si § L .er * - s eKcepçao de os S! > x I u 3 OH ou blivH l ίϊ) em que 0 gn J_| .___ _ Ri" .Ji-: _Jj_ no grupo Kx nao inciuirem reLrazoí—O—xlo e em sequida* se necessários substituído com hidroKilo, a Ofcfi=í-pr~u stecçlo dos compostos de fórmula íl) • em que 0 y Γ--1 F“U ΠΠ Ra ----- ' ‘ i5LID3"C3. CU-S-OO com alcoKiio Ci —‘—"a, ou para os composto s de fórmula %. x / em que 0 qrupo R1 est-á substituído com _ _ ____ * 1 _ Lâr UUK110 ? cá Hidróli .se dos compostos de

   (i ΐ ii ρara os compostos ds fórmula íI) em que o grupo R1 está substituído por tetrazol—5—xlos a reacçSo tios compostos de fórmula íi) em que o grupo esta substituído com L'N5 com azètõ.?. em bhfplãi-tiíd s o pc x or a 1 men t a formação de um sal farmaceutiuasTití! i te a=_ex Láve I
2. = 2 — Processo de acordo com a reivindicação i, caracterizado por se preparar um composto no quais Rx é fenilo não substituído ou substituído com um a tr®s substituintes seleccionados entre cloro, fluoro, nitro, metilo, trifluorometilo5 metoxiio 9 hidroxilor? su 1 fonamido5 su 1 fami 1 o? ei— ano, carboxilo, carboíalcoxilo Ci)= carbamoilo ou tetrazol—5— ~Í 1D 5 R·^ e alquile L-y—L-nρ X é ume Ixyauão simpl=r=· uu Sp m é um ou doisi J K-5 é hidrogénio», cloro, fluoro ou trifluorometilos R“* é hidroaénio ou alouilo Ci—C.«s r5 g tieni1meti1o?nlo substituído ou substituído com metiXo? ou benzilo não substituído ou substituído com metonilo ou hxdroKxlos e 5__J______ , ET .T 7 _ . i-teí í.r êj^O i ——X i u ; ou
3. -3- Frocí Ξ-Ο uts 3.ξ_ΟΙ· uC com qualquer uma -a - caçJJs ou j/ a LâfãC L0rÍZ*=ilJO put ut 0μ0.Γ cif LUIS LOfflpObtu Ljiifcf fcf Li isómero e5 Οϊΐι que os grupos "CS H Γ-S ZOl 0 XiTlXdaZQi se encontram i na posição trans relativamente um ao outro· 4· — Processo de acordo com a rexvxndxcaçao 1= caracterxzado por o composto prrspsrsdo ser ο iE)—1—l2—n—butxi—1— í í4·—carboxxfe— 71 712 SBC Case 1447

   í2-txenxi) — j ix X ,i me l.x 1. J— 1H—xniidazo X —o—x x X —2— C xH— *_eϊ-γ -szdí —5—x X } -—i-propeno ou um seu sal farmaceuticamente aceitável - Pi 'ocssso de acordo com a reivindicação 15 caracterizado pQf* Q l_UsIipLJ1sTLO pPlrfUSfS.CjQ SfefiT» CE) —i—E2—n—buti1—1—£ (2—clorof eniI)meti 13~í H—itnidazol—5—i3 —2—(IH—tetrazol—5—xl3—3—í2—txenxl 3—1—propenop •C2—n—butil—1—{ (2—c lorof eni 1 3metil 3— 1H—imidazol— 5 J —2-í IH-Letr azoi-5-ii í—3—C5—mstxl—2—txenil3—X—properiop (E>—í—E2—n—butil—1—C (2—nitrofenil3metilJ—1H—imidazol—5—ilJ-—2—i1H—tetrazol—5—x1)—3—f2—txenil)—í—propenop (E)—1—E2—n—buti1—í—€(2—trifluorometi1feni1)meti1}—IH— —imidazol—O—μχχ3—2—*í xH—tecrazol—3—xX $— ) — 1—ρ Γξ-j p5=n q = Lororeni!3 metx . j— lH_XsiiXíj5a.jiíj -azol —5—x 13 —3— í2— Liei ι x 1)—1—propei ιο i < E 3—1—E 2—n—bu t i 1—i—£ í 2—c 1 o r o f en i 13 me t i 1 >—4— f 1 uo r o— 1 H—im i— dazol—5—ilj—2—í1H—tetrazol—5—il)—3—(2—txenil3 —1—propenoi í E) -1—L 2—n—butil — X—ÍC 2—c I o ro f en i I) me't i 13— i H—i m i d a z ο I —5—i 1 j — •2— C iH—tetrazol—5—i 1 )- -í-£(2-clorofenil3meti1>-lH-imidazol—5—il2--3— i 4—isietOKxf eni 13 — í—propsnoi (E>—1—Ε2—Π—butil—l—£ (2—clorofenil)metil 3~1H—imidasol—5—il3 — 2-í1H—tetrazol—5—il3—3—ΐ {E)—1—E2— h:.—butenil )—1—t (2—clorofenil 3 iilèf Li. X i SíS Z _Z -Z___1 Í.3Hxlid^UX' -ilH—2—í1H—tetrazol—O—il)—3—Í2—txenil3—1—propenoj i E) — 1 — E2—n—oropi 1 — 1—£ í 2—c lorof eni 13 meti 13-—1H—iosídazol— 5—il 3· “2" ( ius crsz _ . _sz·_z i \_”?·_f -—5 Q X —--I—i j, / —.js— V Lenil)-i—propenaj ou íE3—1—E2—n—butil—1—£ Í4—í IH—tetrazol—5—il ifenil )metil3·—IH— -imidazol—5—il J —2—íIH—tetrazol—5—il)—3—C2—txenil)—1—propenog ou um stiU -=ai ta? e»ai_euLxcamen »_e ãCaitãvs*i ~t·| 74 -~j

   J ~ SBC Case 144 /-3 έ? ” Β'γ 0t_eíiíi^0· Lifef Kifenil) )fnetil3—íH-iinida2ol-ni 1) —1—propa.no ? ou de uns seu. rac terxEado oor compreender —c a r bome tose i f en i 1) me t ϊ 1—1H—i crilonitrxlo= cora azsto de

   arbo- CX£ . sal farmaceuticamente aceitável íFiidasol—5—il 1 —2— C 2—t i ers í 1 > ras t i I— i aluiBinxo. sepu-xcia. de fixdrõXxs

   éster, ~T — ^CLjCfcf^so caracterizado por fórmula Cl) ou tii como defxnido na mente aceitável» -isboa, <5 OUI \~:q f O -5. r -51_ S O uS LU! COITiD? S r ífi -5=_*S* Lt. "d S -3. ^ ΓΙ 0 Hiprssndsr a associação de LUTs COfIlpOS-tQ dS um seu sal farmaceutxcamsnte aCS3.teSV€5 J. 5 tal reivindicação ls e de um veiculo farmaceutixca-