PT94045B - Processo para a preparacao de derivados de 2-piperidino-1-alcanol uteis como agentes anti-isquemicos - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

DE ^:'I PERI D INO-1 R e s u íd o

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de derivados de 2-piperid.inoi-l-alcanol , por exemplo para a preparação de de 2- ( 8-azabicic 1 o13 2.1 3oct-B-i 1 ) a 1 canoi5 cotn a fórmula (I>:

)

X em que Q é S ou CH=CH; X é H, OH ou outro substituinte aromático;

<

R é hidrogénio, alquilo, alquenilo ou alquinilo; Y e Y^A são tomados separadamente e Y é hidrogénio ou OH, e Y^ é arilo, aralquilo, ariltio, ou ariloxi; e de 2- (piper .idino) al canais estruturalmente rei acionados; das suas composições farmacêuticas; de intermediários úteis na preparação dos referidos compostos; e aos métodos para o tratamento de perturbações do CMS„ processo para a preparação dos compostos de fórmula (I) consiste na redução por hidreto de um composto tendo a fórmula (IV):

N.

— (IV)

Y' são. por exemplo, X, Y e Y , respectivamente, seguido de remoçãu dos qrupos protectores-.

» Ί

Ο presenté invento é dirigido a derivados de 2-piperi~ dina-l-alcanol nsuro-prctectorss (anti-isqussiicos e sscitadores do bloqueio do receptor de amirioácicío) definidos pelas fórmulas (I), (II) e (III) mais abaixo; ssus sais farmaceuticamente aceitáveis; um método para a utilização destes compostos no tratamento do acidente vascular cerebral ou de doenças degenerativas do SNC tais como a doença, de fllsheimer, doença, de Huntington e doença de Parkinson; e a certos intermediârios para esse f i m .

□ Ifenprodil é um composto chamado d 1-eritro tendo a fórmula estereoquímica relativa

possuir actividade anti-isquémica e excitad

-> qual é comercializado como um agente hipoteósor, um benefício partilhado por uma. série de análogos afins; Carron et al., Patente dos E.U.A. No. 3 509 164; Carron et al., Drug Res., v. 21, ρρ. 1972-1999 <1971). Mais recentemente, o ifenprodil revelou actividade J. Pharm.

_e ji 1 nr ii

No. 2 546 bloqueadora do receptor de aminoácido; Gotti et al . ,

Exp. Therap., v. 247, _pp·. 1211-21 (1988); Cárter et çiti PP- 1222-32 (1788). Ver também patente Francesa 166. Um objectivo, substancialmente atingido pelo )

invento, foi α de encontrar compostos possuindo numa boa medida esse efeito neuroprotector, apresentando ao mesmo tempo um efeito hipotensor diminuído ou. não signifícativo.

Cetos 1-f en i1-3-< 4-a r i1-4-ac i1ο κ i p i per i d i η o >-1-pro panais estrutura1mente afins foram também referidos como sendo analgésicos úteis. Patente dos E.U.A. No. 3 294 804; e l-C4-(amino- e hidro;·; i.-alqui 1 ) feni 11-2- ( 4-hidroxi-4- tol i 1 pi per a sin o ) - 1-a 1canois e alcanonas foram referidas como possuindo actividade ) analgésica, anti-hipertensora, psicotrópica e antiinflamatória,

Japanese Kokai 53-02.474 (CA 89:43498y; Derwent Abs. 14858A) e 53-59.675 (CA 39:146938w; Derwent Abs» 48671A).

presente invento é dirigido a compc tos com a fórmula

')

em gue í é H, (C,-C,/alquilo, (C^-C-. )alquenilo ou (c^-C,)al· t o z. o x_ ó

X é hidrogénio, (Cj-C_,) alqui lo, halo, OR¹ , OCOR¹, CO R¹, SR¹, NHR¹, MHCOR¹,' CONH„ ou'CM;

R' é hidrogénio ou (C -C_») a 1 qu i 1 o;

G é 3 ou CB*CH; , 1 *CH(CH₂)

CH (CH

ou } ou

Y o Y¹ são tomados separadamente, e é hidrogénio ou OH

1, e Y¹ é

-ích₂)

Ou

Y ê hidrogénio e Y^ é

η έ 0, 1, m é θ, 1,,

Λ

Q é independentementí definido an t e r iormente?

ê indeperidentementí definido anteriormente;

um valor de Q tal como um valor de X tal como foi foi compostos com a fórmula

ο<

Ου

íQ tomados em conjunto 5 sSt =CH(CH₂)_n

Ou ^CH(CH₂)_n

Ou

'.ados iaradamen te.

) d os a n te r i o r men te ; e compostos com a fórmula )

em que anterior ) ii>

R, R^J e Z sSo tal como foram adição de ácido destes definidos compostos farmaceuticamente aceitáveis.

A expressão sais de adição de ácido farmacãuticamente aceitáveis” pretende incluir mas não se limita a sais tal como clorohidreto, bromohidreto, iodohidreto, nitrato, sulfato de hidrogénio, fosfato de dihidrogénio, mesilato, maleato, e succinato. Esses sais são convencicnalmente preparados por reacção da forma base livre do composto (1)? (II) ou (III) cem um ácido apropriado, usualmente um equivalente molar, e num solvente. Esses sais que não precipitam directamente são geralmente isolados puf ão d:

so l vents e/ou adi;

de um nãoOs compostos preferidos do presente invento tem qeralmente R como metilo e possuem estereoquimica relativa 1S*,2S$ ou treo nas posiçSes 1 e 2 da cadeia propanol, isto é,

Além disso, independer? temen te do valor de R, compostos preferidas da presente invento têm a fórmula (I) ou { II) sendo Y e Y ou Y^4- e Y’ tomados separadamente, tendo ainda Y ou Y⁴^ como OH, ou γΐ como — Z íC^H-^D>X; ou têm a fórmula ί 111 ) . 0 valor preferido de Z em todos os casos é S„ presente invento é também dirigido a composições farmacêuticas e a métodos de tratamento de u.m mamífero, particularmente o ser humano, sofrendo de uma perturbação do sistema nervoso central, que consistem em administrar ao referido mamífero uma quantidade neuroprotectora eficaz de um composto com a fórmula íl), ÍII) ou (III). As composições e métodos referidos apresentam particular interesse no tratamento do acidente vascular cerebral, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e per turbações afins; do sistema, nervosa ceptral.

U presente invento é ainda dirigido a compostos inter— mediários com a fórmula )

(IV) em que

Α e Β tomados em conjunto são oxigénio, formando juntamerite com o carbono ao qual estão ligados um grupo cartioni lo, ou A e B são tomados separadamente e A é hidrogénio e B hidroxi;

OCOR¹

R é hidrogénio, (Cj-C_T)alquilo, halo, OR¹ , NHR¹, NR^R'·’, NHCOR¹, C0NH_o ou CN; hidroqénio ou (C „-C.,.) alqui 1 o;

i -2« um grupo protector hidroxi ou msrcapt

OR², COOR¹ n convencio nal;

R'~‘ é um grupo protector -amino convencional; Y^u e Y^a são tomados em conjunto e sao )

€H(CH₂)_n

Ou ^CH(CH₂)_n

J ou tomados separadamen te a e hiurogen 10 ou OH, e Y'^-' é «^CH2>m

·. -t

T fc' h'id roqénio ,8

') )

X é independen temen te um valor de 'C tal como foi definida anteriormente; oom a condição de que quando A e 53 sãa *7 “7 *7· 'T* tomados separadamente, pelo menos um de entre X* e X'^-' é OFf, SR ou NfZr- ;

Z d 0, S, SO ou S0_?; e

R, Q, q\ n e m são tal como foram definidos anteriormen te;

i_ampu = intermediários com a fórmula

em que?

,Ο<

ou

.10

Υ' ç; Y^w sao tomados em con iunto e são· »CH (CH₂) ~7 Q 7 0

Y e Y são tomados, ssparadamente, e Y' é OH ε; Y° é

Y

IO é?

,ι

R-, Q, e A, B , R ₅ R . como foram definidos anteriormente, respeito de A e B;

2 Q , V, com a.

e m sao tal mesma condição e compostos intermediários com a. fórmula

em que todos os grupos são definidos como anteriormente, com mesma condição respeitante a A e B.

Esses compostos com a fórmula (I) ou (IV) especificados como endo têm o grupo hidroxi ou oxigénio oxirano do mesmo lado do anel de piperidina como a ponte etileno.

Será, considerado que esses compostos com a a (VI > que são 1-alcanois possuem um carbono C-l fórmula. (I) as s imé trico, )

enquanto que aqueles em que

R é diferente de hidrogénio possuem um segundo centro assimétrico no carbono C-2 do alcanol. De um modo semelhante, os compostos com as fórmulas (IV) a (VI) que são 1-alcanonas ero que R é diferente de hidrogénio possuem um carbono .assimétrico C-2. Tornar-se-á assim evidente para os especialistas da técnica da química orqSnica, que esses compostos podem ser separados em isómeros ópticos revelando uma rotação iqual mas oposta da luz polarizada, plana. Por exemplo, todos estes compostos são potencialmente separados por cristalização fraccionada dos seus sais de adição diastereoméricos com um ácido opticamente activo, tal como á exemplificado mais abaixo; enquanto que os álcoois são também potencialmente separados por cromatografia ou por cristalização fraccionada de ésteres derivados por reacção com formas activadas de ácidos ópticamente activos ou. com isocianatos opticamente activos. Alternativamente, as formas ópticamen-

te acti	vas	de a
rea c ção	de	uma
ac t i vo,	tal como
invento	não	uSV:
rac éniic	dos pf'·’ Os CQfíl
(II) e	( 111 )	def

ilif.içado mais abaixo. Assim, o presente laborado como sendo limitado às formas do presente invento, tendo a fórmula (I) cetona. resultante para dar origem ao álcool tal como é descrito preparados por deslocamento nuclsofílico seguido por.,_;rsdução da cetona reεu11ante para der detalhadamente mais abaixo,

As cetonas precursoras são geralmente inicialmente preparadas com grupos -OH, -SH e -NHR^ sob uma forma proteqida, O O 1 n isto e, como grupos —OR*^-, —SR* ou -NR n nos compostos com as formulas (IV>, (V,¹ e (VI) onde A e B são tomados em conjunto come oxigénio a fim de formar u.m qrupo carbonilo. Essas cetonas •protegidas são geralmente formadas por deslocamento nucleafílicc de um 2-ha.lo, 2-a 1 canfessu 1 f on i los i- ou. 2-ari 1 ssu 1 f on i 1 οχ i-1 -a 1 c a nona substituído apropriadamente com um derivado da piperidina substituído apropriadamente, por exemplo.

(IV) em que X é tipicamente cloro, bromo, mesiloxi ou tosiloxi. Esta, reacção é realizada em condições típicas de deslocamentos núcleofílicos em geral. Quando os dois reagentes se apresentam com uma. disponibilidade mais ou menos equivalente, podem ser usados

.) equivalentes próximos de um valor substancialmente molar; embora quando um se apresenta mais rápidamente disponível, é usualmente preferido utilizar esse em excesso, a fim de forçar essa reacção bimolecular a ficar completa num período de tempo mais curto. A reacçao é geralmente realizada na presença de pelo menos 1 equivalente molar de uma base, o próprio derivado piperidina,, se =e apresentar rápidamente disponível, mas mais usualmente uma amina. terciária que é pelo menos comparável na potência ds base com a piperidina nucleofί1ica; e num solvente de reacção inerte tal como o etanol. Se desejado, a reacção έ catalisada pela até um equivalente molar mais de um sal iodeto por rxeniplo, Nal, ΚΙ). A tempertura não é de importância crítica, mas ;erá geralmente de certo modo elevada a fim de forçar a reacção a ficar completa num período de tempo mais curto, mas não tão elevada que leve a uma decomposição indevida. Uma temperatura )

variando entre 50-Í20U.C & geralmente satisfatória. Convenientemente, a temperatura é a temperatura de refluxo da mistura, da reacção„

Tal como é usada no parágrafo precedente, e aqui noutros locais, a expressão solvente de reacção inerte refere-se a qualquer solvente que não interactue com materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos de um modo que afecte prejudicíalmente o rendimento do produto desejado.

)

Se desejado, os intermediários cetona tendo grupas OH,

2 2 13

SH ou NHR sob forma protegida (OR , SR ou NR R ) podem ser desprotegidos neste estádio por métodos convencionais. F'or

-~Ί exemplo, quando R^ é trisopropiIsi1ilo ou terc-butildimet.ilsil ilo, o grupo protector é convenientemente removido por reacção com fluoreto de tetrabuti1 amónio (geralmente, substancialmente 2 equivalentes molares) num solvente de reacção inerte tal como

O T tetrahidrof urano. Quando R- é benzilo ou R^-' é benziloxicarbonilo, o grupo protector será geralmente removido por meio de hidrogenólise convencional sobre um catalisador de metal nobre num solvente de reacção inerte, por exemplo, usando 10Z F‘d/C como catalisador, de preferencia sob pressões baixas (por exemplo 1-10 atmosJ feras) e temperaturas baixas (por exemplo, 20-75*0 e geralmente í

num solvente ds reacção msrts tal como metanol.

Excluindo geralmente grupos éster contendo intermediários cetona ou grupos protectores tais como benziloxicarbonilo (o qual será geralmente removido antes da redução da cetona), mas fora disso com ou sem remoção anterior de grupos protectores, os intermediários cetonas são convenientemente convertidos nos slcoois correspondentes por meio de redução convencional com um LiAlH^, usualmente em excesso (por exemplo, mol para mol), num solvente de reacção inerte tal como tetrahidrofurano a uma temperatura reduzida.· (por exemplo, — 15''C a 15*0 . Alternativamente, intermsdiários cetonas, particularmente os que contem grupos éster, são reduzidos com um acjente redutor hidreto mais suave tal como NaBH^, de novo usual/nente em excesso, agora num solvente prático tal como metanol ou etanol, geralmente a uma temperatura um pouco mais elevada, por exemplo 15-45'-'C.

Quaisquer grupos protectores que se encontrem ainda no seu lugar após redução da. cetona são então removidos de acordo j com os métodos descritos anteriormente- Algumas outras transíor-/ mações, tais como hidrogenação da olefina, epoxida.ção e redução de sódio/IMH-. líquido de epóxidos, por exemplo, ) = MC₆H₅—> y_>cHC₆H₅-► yí_CH₂C₆H₅, são também zealizudas facultativamente mais tarde na sequencia sintética, por exemplo acoplando a. fim de formar cetona, após remoção dos grupos protectores (na medida em que os grupos não protegidos não interfiram nas transformações) e/ou. após redução

As referidas epoxidações são realizadas rápidamente, por exemplo, reagindo um composto te um equivalente molar de ácido de reacção inerte tal como CH_r.Cl·-, é realizada rápidamente por meio cional, gera Imen te realizada a. t de ebulição do líquido (por de metileno com substancialmenm-clorcperbenzoico num solvente , A redução do epóxido em álcool de sodio/ amónia liquida, convsnemperaturas inferiores ao ponto exemplo, a -78‘^:'C, a temperatura

2® de um banho de acetona—qelo seco) na presença cie um solvente de reacção inerte tal como tetrahidrofurano«

Gs materiais e reagentes de partida requeridos para -a síntese dos compostos do presente invento encontram-se rápidamente disponíveis, quer comerciaImente, de acordo com os métodos da bibliografia, quer por métodos exemplificados nas Preparações mais abaixo.

Qs presentes compostos com a fórmula (I>, (II) e (III) possuem actividade neuroprotectora selectiva, tendo como base a sua actividade anti-isquémica e a sua capacidade para bloquear a excitação de receptores de aminoácidos, apresentando ao mesmo tempo geralmente uma actividade hipotensora baixa ou não significativa. A actividade anti-isquémica do presente composto é determinada de acordo com um ou mais dos métodos que foram préviamente descritos detalhadamente por Got.ti et al . e Cárter et al. citados anteriormente, ou por métodos semelhantes, A capacidade dos compostos do presente invento para bloquearem a excitação de receptores de amino ácidos é demonstrada, pela sua capacidade para bloquearem elevações de cShiP induzidas por ácido N—metil—D—aspártico (Ni*lDA> em cerebelos ds ratos nscnatais de acordo com o processo qu.e se segue. Cerebelos de ratos Wisitar de idade sSo rápidaments extirpados e colocados tampão Krebs/bicarbonato a 4*C, pH 7,4 sendo então cortados com em em

TlíTl usando um cortador recií

Mcllvsin (The M.i.ckle Laboratory Engineering Co. , Gomshall, J Surrey, England). As peças de cerebelo resultantes são transferi1Θ0 ml de tampão Krebs/bicarbonato a 37*C que é contidas para nuamente equilibrado com

Q^,/C0_o j í. _j . t-iS p—Ç as :erebelo são incubadas desse modu durante noventa minutos com três mudanças de tampão. 0 tampão é então decantado, cí tecido é centrifugado (1 min., 3.200 r.p.m.) sendo o tecido suspenso de novo em 20 ml de tam ρão K rebs/bic arbonata

Então po Γρ Ótiil líquotas de 250 μι 1 adas em tubos micré(aproximadamente 2 mg) são removidas e coli

fugos de 1,5	ml. Adiciona-se a es	tes tu.bos 1© μΐ	do C o i“i p Ο Ξ t o	em
estudo a par	tir de uma solução	de stock, após	um período	de
incubação de	1© minutos, por 1© μ1	de uma solução	2,5 mM de	NMDA

para iniciar a reacção. A concentração final de NMDA é de 10© μΜ. Os controlos não têm NMDA adicionado. Os tubos são incubados durante um minuto a 37^C‘C num banho de água agitada adicionando-se então 750 μΐ de uma solução Tris-Cl 5© mM, EDTA 5 mM a fim de fazer parar a reacção. Os tubos são colocados imediatamente num banho de água em ebulição durante cinco minutas. Os conteúdos de cada tubo são então sonicados durante 15 segundos usando um sonícador de exploração regulado para o nível de potência três. São removidos dez microlitros e a proteina é determinada pelo método de Lowry, Anal. Biochem. 10©:201-22© (1979). Os tubos são então centrifugados (5 min., 1©»©©© xg), são removidos 1©© μΐ do produto flutuante e o nível de GMP cíclico (cGMP) é ensaiado usando um ensaio RIA cGMP New England Nuclear (Boston, Massachusetts) de acordo com o método do fornecedor. Os dados são referidos como cGMP pmole gerado por mg. de proteina. A actividade hipotensora indesejável é também determinada por métodos conhecidos, por exemplo, de acordo com os métodos de Carron et al.. também citados anteriormente.

Essas actividades selectivas anti—isquémicas tectoras e bloqueadoras da excitação pelos amino ácidos neuroprorefletem

a. valiosa, utilidade destes compostos no tratamento de perturbações degenerativas do aNC acidente vascular cerebral sistema nervoso central) tais como e doença de Alzheimer, doença, de

Parκinson e duoipa de Huntington; sem potencial significativo para concomitante queda indevida da pressão sanguínea. No tratamento sistémico destas doenças com uma quantidade neuroprotectora de compostos ccm a fórmula (I), (II) ou (III), a dosagem varia )

ser tipicamente entre 0,02 e 10 mq/kq/dia (1 —500 mg/dia num humano típico pesando 50 kg) em doses simples ou divididas, independentemente da via de administração. Evidentemente, dependendo do exacto composto s da exacta natureza da doença individual, podem ser prescritas doses para além destes limites pelo médico assistente, έ geralmente preferida a via de administração oral. Contudo, se o doente for incapaz de engolir, ou se a absorção oral estiver de qualquer outro modo comprometida,a via de administração preferida será a parentérica (i.m., i„v.) ou .) t ά p i c a „

')

Os compostos do presente invento são geralmente administrados sob a forma de composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um dos compostos com a fórmula (I), (II) ou (III), juntamente com um veículo ou diluente farmacêuticamente aceitável. Essas composições são geralmente formuladas de um modo convencional utilizando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos tal como seja apropriado para o modo de administração desejado; para administração oral, sob a forma de comprimidos, cápsulas de gelatina dura ou mole, suspensões, grânulos, pós etc; para administração parentérica, sob a forma de soluções ou suspensões injectáveis, etc.; e para administração tópica, sob a forma de soluções, loções, unguentos, pomadas, etc.

presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem, mas não fica limitado pelos seus detalhes.

J Todas as reacções não aquosas foram realizadas sob azoto por razões ds conveniência e para maximizar os rendimentos, lodos os solventes/diluentes foram secos de acordo com processos publicados normalizados ou foram comprados sob uma forma pré— -seca. Tosas as reacções foram agitadas quer magnéticamente quer mecanicamente. Os espectros de RMN foram registadas a 3Θ0 MHz. e são referidos em ppm. 0 solvente da RMN foi CBC1-. a não q u e referidos

especificado diferentemente. Os Espectros IV são em cm jecificando geralmente apenas os sinais

EXEMPLO 1

2- (3-Feni 1 metilene-8-azabicic loC3.2 «1 3oct-S~i 1 ) -1(4-( triisopropi lsi 1 i loxi ? f eni 1 )-1-p r o o an on a.

Uma mistura de 3-feniImeti1ens-8-azabicic1o£3.2.13octano íi,®'? g, 4,87 mmol), 4-(triisopropilsiloxi)-alfa-bromopropiofenona (1,83 g, 4,88 mmol) e trietilamina (1,5 ml, 10,78 mmol) em etanol (75 ml) fo.i submetida a refluxo durante 22 horas. Após arrefecimento, adicionou-se éter (5® ml) e a mistura foi filtrada através de terra diatomácea. 0 filtrado foi concentrado e cromatografado sobre gel de sílica (2 x 6 polegadas, hexano e depois gradiente de acetato de etilo/hexano) para dar origem a 0,56 g (237.) de um produto oleoso c£r de laranja; RMN 8,13 (d, 2H), 7,25

	(t,	2H) ,	7,12	(d,	3H), 6,36 (d, 2H >, 6,2?	<5,
	, 4 /	_“T T- L· -* n	(m,	2H)	, 2,75 (m, 1H), 2,57-2,37	(m,
	4H) ,	1 ,6	(m,	ÍH;	parcialmente sob pico	de
)	so 1 v	t=·} i L&	da Ri	MN) ,	1,40 (d, 3H), 1,25 (m, 3	H) ,

1H), 2,®3-l,7 partir do 13H) .

)

EXEMPLO 2

Mistura de ( 1R& , 2S# ) — e (lS*.,2S^)-2-(3—fenilmetilene8-azabi.cic loC3.2. 1 loc t-Q-i 1)-1-(4-( tr ii. sopropi 1 si 1 ilo:·; i ) •fenil )-1-propanol

Ί

A uma pasta de LiAlH^ (©,61 y, 16,©7 mmol) em tetrahidrofurano (5Θ ml) a 0’'C adicionou-se o produto do título do Exemplo anterior (8,©4 g, 15,96 mmol) em tetrahidrofurano (15© ml) durante 15 minutos. A mistura foi agitada 15,5 horas à temperatura ambiente, sendo em seguida cuidadosamente arrefecida bruscamente com água (1,2 ml), filtrada sobre terra diatomácea e concentrada para dar origem a um óleo amarelo (7,15 g, 89%). Esta mistura dos produtos racémicas do título foi usada directamente na reacção seguinte sem purificação.

EMPL.0 (1S*,2S*)- e (1R#,2S#)—1—(4—hidroxifeni1)—2—(3— fenilmetilene-9-azabicicloC5.2.1loct~8~l1)-1-propanol produto do título do Exemplo anterior (7,15 g, 14.14 mmo 1 ) foi. dissolvido em tetrahidrofurano (25© ml) e adicionou-se todo de uma vez fluoreto de tetrabutilamónio (28,5 ml, 28,5 mmol, ÍM em tetrahidrofurano). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, sendo então concentrada e cromatoqra— fada sobra gel de sílica (4 x 6 polegadas, gradiente com acetato de etilo/hexano seguindo—se gradiente com metanol/acetato de etilo) para dar origem primeiro ao produto racémico (1S#,2S#) do título ¢1,53 g) e em seguida ao produto racémico mais polar (1R#,2S'4> do título (2,88 g>. (Notar que devido à assimetria na lateral

eniImeti lene-B-azahic ic 1ο!Ι3.2.13oct-8-iΙα, cada um destes produtos é na realidade constituido por uma mistura de dois racematos).

D produto (18#,28#) foi recristalizado a acetato de eti. lo/hexano para dar origem a <3,923 g branco; p.f. 175-177°C; RMN inclui 4,10 (t, 3=7,7Hz , 1H>; Anal. C 73,77, H 7,90, N 3,92, calc. C 79,05, H 7,90, M 3,92.

partir de de sólido produto (184,28¾) foi pósteriormente purificado por cromatografia radial com 607 de eluição com acetato de etilo/hexano para, dar origem a 0,24 q de um óleo incolor. Este óleo foi cristalizado a partir de éter/hexano para dar origem a 0,17 g de um sólido lanu.gento, p.f, 78,5 -85°C. Este último foi convertido no seu sal de HC1 fazendo borbulhar gás HC1 numa solução de éter do composto durante 3 minutos, i e recristalizado a partir do clorohidreto-(IR#,28#) sob a f.

215-213*C; RMN (DMSO-d,) inc1ui fi

Ana I

7Θ,00,

prec i pitado	branco foi	recolhido
tanol para	dar origem	ao sal
'ma do seu	meio hidra	to; p.f.
,17 (s, ÍH)	e 4,00-3,93	(m, 2H):
calc. para	1/2 1-½ 0 C	69,95, H

7,40, N 3,54, )

EXEMPLU (4-(Feni1 tio)piperidina)-1-(4-(terc-buti1dimeti1si 1i1oxi)feni1)-1-prepanona

Este produto foi preparado de acordo com o processo do Exempla 1 usando 4-feniltiopiperidina (1,13 g, 5,85 mmol), ) trietilamina (0,82 ml, 5,68 mmol), e 4-(terc-butiIdimetilsi1iloJ xi)-alfa-bromopropiofenona (2,<3 g, 5,33 mmol) e com um tempo de refluxo de 21,5 horas. 0 produto foi isolado por cromatografia luminosa em gel de sílica com uma eluição com gradiente com acetato de etilo/hexano. 0 rendimento foi de 1,29 g do produto do

título sob a forma de um	óleo amarelo; RMN 8,00 (d, 8 = 9Hz,	2H) ,
/,33 (d, 3 ~ /,8H ζ, 2H),	7,25 (m, 3H>, 6,81 (d, 3 = S,4Hz,	2H) ,
4,0-0 (q , J = 6,3H ζ , 1H) ,	3,03 (m, 1H), 2,91-2,87 (m, ÍH),	2,80-
-2,76 (m, ÍH), 2,44 (dt,	3 = 9,5, 2,6Hz, 1H>, 2,29-2,19 (m,	1H) ,
1,93-1,85 (m, 2H), 1,66-	1,52 (m, 2H—parcialmente sob pic	o de
água. do solvente), 1,22	(d, 3 = 7,1Hz, 3H), 0,97 (s, 91-1),	0,22
(s, 6H). As últimas fracç	Ses da cromatografia proporcionaram	0,51

g adicional do produto que se tinha dessililado durante a reacção. Foi possível converter também este material nos compostos finais desejados pelos processo indicados mais abaixg,.

Pelus me m o pro p i o f e η o n a ( 9 , ' t io)p i pe r id ino ) -1 c r o m a t o g r a f a d a. s o b 8, 00 (d , J — 8 ,8H z ( (Ti , 3H i , 6 , 86 ( d ,

3,08-3,00 (m, 1H) , smos métodos 4-( tri isopropi 1 si 1 i lo:·: i ) -alfa-bro97 g, 25,9 mmol) foi convertida na 2-(4-(fenil— (4-triisopropiIsi1iloxi)fenil5-1-propanona a forma de um óleo cor de laranja.; 8,32 q; RMN , 2H), 7,37 (dd, 3 = 1,5, S,4Hz, 2H), 7,29-7,18 3 = 8,8Hz, 2H), 4,02 (q, 3 = ό,ΒΗζ, ÍH),

2,85 (d, 3 = 26,2Hz, 1H), 2,75 (d, J -·= 16,6Hz, )

IH) ,	2,45	(d t, J =	1	1 O Ó.U-, *· ? *— > ’ ι «i	IH)	, 2,23 (dt, 3 =	9,8, 2	,5Hz, IH),
1,96-	-1 ,88	(m, 2H),	1	,71-1,58	(m,	5H), 1,89 (d , 3	= 7Hz,	1BH) .
				EXEMPLO	5

Ί (13*,2S*)- e (IR*,2S*)-2-(4-Feni1 tio)piperidino)~ 1(4-( tri isopropi 1 si 1 i 1 oxi ) f eni 1 ) -1-propano 3.

Pelo método do Exemplo 2, o produto triisopropi1 si 1ilo— xi do Exempla anterior (9,32 g, 16,7 mmol), usando cromatografia em gel de sílica, com eluição em gradiente com acetato de etilo/hexano a fim de separar os isómeros, foi convertido em 6,06 g do produto menos polar (134,25*) do título sob a forma de um óleo; RMN 7,41 .(d, J = 6,7Hz, 2H) , 7,32-7,24 (m, 3H) , 7,15 (d, 3 = 8,5Hz, 2Ή), 6,82 (d, 3 = Q,4Hz, 2H), 4,14 (d, 3 = 9,7Hz, IH) ,

2,88 (ffi, 1H5, 2,69 (m, ÍH), 2,69-2,55 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,85-1,58 (m, 3H), 1,35-1,28 (m, 2Ή), 1,23

18H), 1,07 (d, 3 - 7Hz, 3H); e em 0,2 g do produto

3,11 (m, IH), <t, ih), 2,0: (d, 3 = 15Hz, mais polar (ÍRÍ,28*) do título; RMN 7,35 (d, 3 = 7Hz,

7,28-7,16 (m, 3H), 7,Ô9 (d, J = 9H:

4,68 (d, 3 = 5Hz, IH), 3,18-2,98

2H), 6,78 (d, J

9Hz ,

2,75-2,68 (m, 1H) , 1,91 (t, 4H), 1,86 (d, (t, 3

9H:

1H9, 2,98-2,87 (m,

IH), 2,16 (t, 3 = = 15Hz, 2H), 1,78-1,48 (m, 2H), 1,32-1,12 í = 9Hz , 18H), 8,88-8,79 (m, 3H).

2H) , 2H) , IH) ,

11Hz, : (m.

dPLO ó ( 1S>)' , 2S« ) -1 - ( 4-H.idro i;ifen i 1 ) -2- ( 4- (fenil tio ) · piperidino)-1-propanol

Método A

A uma pasta de LiAlH,

furano	(25 ml) arrefecida	até
título	do Exemplo 4	(1,29 g	·“? ?
ml ) . A	reacção foi	aquecida	até
horas,	submetida a	refluχo	dur
durante	72 horas» A	mistura	l Di

(0,11 g, 2,9 mmol) em tetrahidro0-‘C adicionou-se o produto do mmol) em tetrahidrofurano (50 idadosamente arrefecida bruscamente com água e filtrada através de terra diatomécea. D filtrado foi concentrado até ss obter um sólido húmido, o qual fo.i misturado com acetato de etilo e lavado com solução salina, seco (CaSO^), concentrado para proporcionar 0,41 g de sólido branco, e recristaliçado a partir de èter/hexano para dar origem a 0,16 g do produto do título; p.f. 155-157*C; RMN inclui 4,12 (d, 1H); Anal. C Ó9,57, H 7,28, N 3,95, calc. C 09,94, H 7,34, N 4,08. Os sais de alumina a partir da reacção foram extraídos por Sohxlet com acetato de etilo durante 24 horas. A concen tração.-, deu origem a 0,3 g adicional do produto.

Método B do título do mesmo produto é obtido a partir do produto (1S*,2S«) Exempla anterior pelo método do Exemplo 3.

EXEMPLO 7

C 1R$ , 23# ) -1-{ 4—Hidroxi fen i 1) -2- (4- ( fenil tio '> giperidino) — 1—pronano1

Seguindo o processo do Exemplo 3, o produto do presente título foi obtida a partir de (1RS,2SÍ) do título do Exempla 5 (0,2 g, 0,4 mmol) e fluoreto de tetrabutilamónio (0,8 ml, 0,8 mmol: IM em tetrahidrofurano) em tetrahidrofurano (5 ml) á temperatura ambiente durante 72 horas. O produto foi obtido por cromatograf ia luminosa em gel de sílica (6 1 polegadas, eluição oom gradiente com acetato de etilo/hexano) para dar origem a 0,14 g de semí-só1 ide. A recristalização a partir de cloreto de meti leno/hexano deu origem a 0,056 q de sólido branco; p.f. 124,5-12ó°C; RMN inclui 4,72 (d, J = 4,lKc, IH); Anal. C 69,68, H 7,24, N 4,14, calc. C 69,94, H, 7,34, N 4,08.

EXEMPLO 8 (1S£,2Sfc)-1-( 4-Hidroxi fen i1)-2-(4-(fen i1ssu1fon i1) · piperidino)-l-propanol produto do título do Exemplo 6 (0,13 q, 0,378 mmol) foi dissolvido em CH-.Cl,-, (20 ml) e ácido m-c loroperoxibenzoico (9,23 g, 1,133 mmol) foi adicionado todo de uma vez. A solução foi agitada durante 23 horas, sendo então o material precipitado filtrado para dar origem a 0,154 g de um sólido branco que era constituído pelo intermediário crú N-óxido. Este último foi hidrogenado num aparelho de Parr em metanol (20 ml) com 10: de catalisador paládio sobre carbono (0,03 g) a 5Θ psiq de hidrogénio. A reacção ficou completa em 6 horas e foi filtrada através

de terra diatomácea e concentrada para dar origem a €»,166 q de um óleo amarelo. Este óleo foi misturado com CH^Cl^, e lavado com bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica foi seca (MqSO^) e concentrada para dar origem a 0,10ό g de um óleo amarelo, o qual foi cristalizado a partir ds acetato de etilo/hexanD para propor— cionar 0,076 g de sólido branco; p.f. Íó?~175'^:'C. Uma porção do produto (0,045-0,050 g) foi posteriarmente purificado misturando-a vigorosamente com bicarbonato de sódio saturado e acetato de etilo durante 15 minutos. As fases foram separadas e a fase aquosa foi posteriormente extrairia com acetato de etilo (2x>. A concentrada para dar cristalizada a partir de acetato de fase orgânica combinada foi seca (CaSO^) origem a um óleo incolor, e etilo para dar origem a 0,02 g de um pó branco; p.f. 195-196°C:

RKN inclui 4,15 (d, J ^?Hz, 1H); Anal

Η 6.,61 , M

3,61, calc. 0 63,99, H 6,71, N 3,73.

EX£Mp(_g 9 ( ISfc , 2SÍ )-1-( 4-Hidrox.if eni 1 ) -2- (4-( f eni 1 ssu 1 f ini 1 ) pi per.í d.ino)-1-propano I produto do título do Exemplo 6 (0,5 g, dissolvido em (40 ml) e ácida m-c 1 oroperox g, 1,49 mmol) foi adicionado todo de uma vez.

1,.46 mmol) foi benzoico (0,3 Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada directamente em gel de sílica e submetida a cromatografia luminosa (6 χ 1 polegadas, gradiente acetato de etilo/hexano) para dar origem a 0,34 g do produto crú sob a forma de um sólido branco □ qual foi posteriormente purificado por meio de divisão entre NaHCO^, saturado e acetato de etilo com agitação vigorosa durante 20 minutos. As fases foram separadas e a camada orgânica foi )

concentrada para dar origem a um sólido gorduros cristalizado a partir de acetato de etilo/hexano pa a 0,122 g de um sólida branco; p.f. ÍIÔ^C; RMN i acoplado de amplitude longa, J - 7,7Hz , IH) ; HRMS 3

o o qu	a 1 1' u i.
ra dar	origem
n c 1 u ã. 4	, 16 ( d
60.1635	, calc.

EXEMPLO 10

1-(4-( Benzilo;·: i ) f eni. 1) -2- ( 4-benzi 1-4hidroi pi per id ino) — 1 -propanona

Este produto foi preparado seguindo o processo da Exemplo 1 a partir de 4—hidroxi-4-benzi1 pi peridina (2,0 g, 10,46 mmol), trietilamina (1,46 ml, 10,47 mmol), e 4-benziIoxi-alfa•-bromopropiof enona (3,33 g, 10,43 mmol) em etanol (50 ml) com um período de refluxo de 24 horas. 0 presente produto racéinica foi. obtido após cromatograf ia luminosa em gel de sílica, com eluição com gradiente com acetato de etilo/hexano. □ rendimento foi de

2,88 g (647.) de um sólido amarelo; RMN B,06

(m,	10H) ,	í. O~7	(d,	2H), 5,11	(s, 2H),	4,C0 (q
ο —o	-2,53	(m, 2	Η) ,	2,43 (t.	1H), 1,85-	1,37 (m
HRMS	412.2343,	c a. 1 <	:. (-0H) 412.2273.

(d, 2H>, 7,52-7,03

IH), 2,72 (s, 21-i) , 6H), 1,23 (d, 3H),

EXEMPLO 11 ( 1 S$ , 23# )-1-( 4-Benξi1oxi > f eni 1) -2- (4-benzi 1 -4hidroxipiperidino)-1-propanol

NaBH^ (0,25 g, ó,ól mmol) foi adicionado todo de uma vez a. urna solução do produto do título do Exemplo anterior (2,88 g, 6,70 mmol) em etanol (50 ml), A mistura foi agitada durante 20 oras á temperatura ambiente formando-se um precipitado. 0 sólido foi filtrado e seco para proporcionar Ο,όΘ g do produto do presente título; p.f. 147-14Q-'C; RMN inclui 4,17 (d, J = 10Hz, ÍH); IV (KBr) 3387, 3Θ24, 2936, 2909, 1611, 1513, 1453, 1293, 1026, 1011, é>95. 0 filtrado a. partir da reacção anterior foi concentrado, o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água e as fases foram separadas,. A fase aquosa foi extraída com ac

Λ ato dtí etilo. ks fases organicas combinadas foram lavadas com tgua, secas (CaSO^) e concentradas para dar origem a 2,82 g adicionais do produto do título.

EXEMPLO 12 ( 18# ,23# ) — l—(4—Hidroxifen.il)—2—(4—benzil—4—hidro«; piperidino)-í-orooanol produto do título do mmol) e tetrahidrofurano (3© ml) condensado gás de amónia (30 ml) na mistura. Adicionou-se sódio (0,082 g, 0,5/ mmol) em quatro porçSes. A reacção, que se tornou gradualmente azul, foi agitada durante 15 minutos sendo então arrefecida bruscamente com cloreto de amónio (0,29 g). A reacção

Exemplo anterior (0,4v g, 1,14 oi arrefecido a

-70°C e foi deixada aquecer até am άnia ρo r ebulição. A á temperatura ambiente, elininarido-se a reacção foi concentrada e o resíduo foi de etilo e lavado com áqua e solução salina. A fase orgânica foi seca (CaSO.) e concentrada para dar 4 origem a. 0,39 g de sólido branco. A recristalização a partir de hexano deu origem ao produto do presente título; RMN

7.25-7,11 (m, 5H), 7,03 (d, J = 0,2Hz, 2H), 6,63 (d, J = 0,6Hz, (DMSO-d,) 6

2H), 4,14 (s, 1H), 4,09 (d, J = 9,2Hz, 1H), 3,33 (s, 2H), 3,30 (s, 1H), 2,74 (m, 1H—parcialmente sob pico de água do solvente de RMN), 2,60-2,35 (m, 4H—parcialmente sot> pico de solvente de

RMN)

1,70-1,44 (m, 4H)

0,63 (d, J = 6,7Hz, 3H) deutério separou por lavagem os singlets a 4,14 e 3,30 ppm,

Este produto foi recristalizado a partir de acetato de produto do título purificado; p.f. 3123, 2940, 2917, 1615, 1517, 1453,

1186, 1020, 1011, 831, 687. Anal. C 73,73, H 8,03, N

73,37, H 7,97, N 4,10.

etilo para dar origem ao 213-214°C; IV (KBr) 3263, 1273, 1221

4,01, calc

EXEMPLO 13

1-(4-(terc-Buti1 dimeti1 si 1iIoxi 5 fenil)-2-(3-feni1t i o—8-aza.b ic ic loC3 2 ,, 1 loc t-B-i 1 ) — 1 —propanona

Seguindo processa do Exemplo 1 , este produto foi preparado _a partir de 4-terc-butiIdimetilsi1iloxi-alfa-bromopropiofenona (1,25 g, 3,65 mmol), 3-feni1tio-3-azabicicloE3.2.13octa.no (0,8 q, 3,65 mmol), e trietilamina (0,51 ml, 3,65 mmol) em etanol (30 ml) com um refluxo durante a noita. 0 produto foi submetido a cromatografia luminosa sobre qel de sílica (eluição ds 10% de acetato de etilo/hexano); 0,839 g (517.) ; RMN 3,13 (d, J

= 9Hz, 2Η), 7,33 <m, 2Η), '

2Η) , 3,93 (q, J - 7Ηζ, ΙΗ), 1,32 (d, J = 7Hz, 3Η), 0,99 1600, 1390--129® (br) , 910» ,30-7,15 (η, 3,42-3,28 (m, <s, 9Η5, 0,25

Ή) , 3Η> ( S _?

6,S3 (d, J = 9Ηζ, 2,05-1,56 (m, 9Η),

6Η) ; IV 2940, 2340,

EXEMPLO 14

Mistura de <1R*,2S#)- e (13#,2S*)-l-{4-(terc-Butild ime ti I si 1 ilox i ) f eni 1) -2- < 3-f en i. I tio-Q-azabic ic loC5»2.1 joc t-B-il)-l-propanoI

Este produto foi preparado tal como no Exemplo 2 com agitação durante a noite à temperatura ambiente a partir do produto do Exemplo anterior (0,85 g, 1,77 mmol) e LiAlH^ (0,153 g, 4,0 mmol) em tetrahidrofurano (24 ml). 0 produto foi isolada sob a forma de um óleo amarelo (0,78 q, 91%) sob a forma de uma mistura de produtos racêmicos do título.

EXEMPLE <1S*,2S*)- e (1RS,2S*>-1-<4-Hidroxifenil)-2( 3—fen i 11io—8-azabic ic 1 of 3 »2 » 1 joc t—8-i 1 -1 — orooa.no 1 □ produto do titulo do Exempla antfef lui· ( 0, g?

mmol) foi debsililado de acordo com o processo do Exemplo 3 com ' 1UureΊ ítrabutilamánio (1,6 ml, 1,6 mmol; IM fura.no) numa reacção de 5 minutos. A mistui em terrahidroresultante de ractiTiatus foi ^—parada por croma tografia luminosa em gel de sílica (eluição com 50% acetato de etilo/hexano), (1S&,bõí)-Produto do título eluido era primeiro lugar; 0,133 g; RMN ÍDMSO-d_A> 7,40-7,21 Cm, 5H) , 7,06 Cd, J = 3,5Hz, 2H) , 6,63 Cd, J - 8,0 Hz, 2H> , 4,35 Cd, J = 5,--Hz, 1H>, 3,54-3,40 (m, 2H> , 3,35-3,29 (m, 2H), 2,70-2,62 Cbr t, ÍH), 2,50 Cm, 1H), 1,80-1,54 C m, 6H) , 0,63 Cd, J - 6,3Ήζ, 3H).

A continuação da eluição deu origem ao produto do título-CIR*,23*)x 0,102 g; RMN 7,45-7,40 Cm, 2H), 7,32-7,22 Cm, 3H), 7,15 Cd, 2H), 6,76 Cd, 2H), 4,80 Cd, ÍH), 3,60-3,52 (m, 2H>, 3,51-3,33 Cm, 1H), 2,80-2,72 Cm, 1H>, 2,00-1,55 Cm, SH> , 0,68 Cd, 3H) . Este produto (80 mg) foi convertido no seu sal de HC1 por dissolução em 15 ml de éter, fazendo borbulhar em HCL seco durante 2 minutos e triturando o sélido oleoso resultante com éter para proporcionar 30 mg sob ^:orma de um sólido branca,

EXEMPLO 16 ( 4- Benz i 1-4-hidroxipiperidina ) -1 - C 4- (tri isopropi 1 si 1 i 1 ox i ? f en i 1) -1-prooanorta

Este produto foi preparado de acordo ccm ds processos do Exemplo 1 a partir de 4-hidroxi-4~benz i 1 piperidijne (2,72 g, 14,22 mmol), 4-triisopropi1 si 1i1oxi-alfa-bromopropiofenona (5,43 g, 14,22 mmol), e trietilamina (2,0 ml, 14,35 mmol) em etanol (50 ml) com um tempo de refluxo de 17 horas para dar origem a 4,92 g (707.) do produto do título presente cromatografado sob a forma de um óleo côr de laranja; RMN 3,01 íd, J ~ 3,8Hz, 2H), 7,31-7,22 Cm, 3H), 7,13-7,15 Cm, 2H>, 6,87 (d, J = 8,8Hz, 2H), 4,03 (g, J = 6,7Hz, ÍH), 2,72 Cs, 2H9, 2,68-2,57 Cm, 3H), 2,45 (dt, 1H), 1,78-1,42 Cm, 4H), 1,40-1,25 Cm, 7H>, 1,10 (d, J = 7Hz, 1SH).

)

EXEMPLO 17 (13i,25t)~ e (1R«,2S*)-2-(4—Benzil-4-hidroxipiperi d ino >-1-(4-(tri,iso propi 1 s i 1 i 1 o x i ) fenil ) -1 - p r a p a no 1 □ produto do título do Exemplo arH mmol) foi dissolvido em etanol (100 ml) e NaBH^ (0,38 g, 10 mmol) foi adicionado todo de uma vez. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, o presente produto (15*, 25¾) do titula foi recuperado por filtração, 2,11 g; RMN 7,46-7,17 (m. 7H), 6,84(d,

J = 7Hz, 2H) , 4,18 (d, J = 11Hz, 1H), 2,86 (br, t, 1H), 2,77 (s.

2H), 2,70(m, 4H) , 1,89-1,55 (m, 6H), 1,30—1,13 (m, 3H)

1,10 (d, 3--8,6 Hz, 8Hz), 0,75 (d, J=6Hz, 3H).

filtrado foi concentrado ε o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, extraído com água (2 x) e solução salina, seco (CaS0₄>, concentrado até 2,33 g de um sólido amarelo claro, e submetido a cromatografia luminosa sobre gel de silica ( 2 x 6 polegadas), eluição com gradiente com acetato de etilo/hexano) para dar origem em primeiro lugar a mais 1,4 g do produto ( IS* ,28¾), seguindo-se 0,46 g do produto (1R* ,28»); RMN 7,33-7,11 (m, 7H), 6,82 (d, J=8,6Hz, 2H), 4,77 (d, J=4Hz, 1H), 2,80-2,39<m, 5H>, 1,88-1,43 (m, 6H> 1,31-1,13 (m, 8H), 1,08 (d, J=4,7Hz, 18H), •J--6,9Hz, 3H>.

)

Exemplo 18

(IR* , 28* ) -2- ( 4-Ben zi 1 -4-hídroxipiperidino) ~ 1( 4-hidroxifeni 1 )-l-propanol

F'elo método do Exemplo 3, usado eluição com gradiente com acetato de eti ία/hexano em cromatografia. ( IR* , 2S* '> -produto do titulo do Exemplo anterior (0,46 g, 0,92 mmol) foi convertido título presente sot) a. forma, de um em 0,24 g (747) do produto do monohidrato; p f . 173-174’^:’C; 7,21-7,12

RMN (DMSQ d (m, 5H), 7,04 (d, J==7,6Hz, 2H) ,

2H), 4,64 (d, J = S,6Hz, ÍH), 2,59 (2, 2H), cialmente sob solvente de RMN) 1,50-1,31 (m, 4H),

7Hz, 3H). Anal. C 70,2, H 7,98, N 3,85; calc. para C 70,17, H 8,13, N 3,90.

com adição de D^O) J = 8,6Hz,

3H-par9,32 <d, 3 -monohidrato,

Exemplo 1?

2-(4-Benzi1-4-hidroxipepiridino)-1( 4-f lu.oro-f eni 1 ) -1 -propanona produto do titulo, preparado tal como no Exemplo 10, com um rendimento de 807 foi recristalizado a partir de éter, p.f. 119,5-120'^:'C; Anal. C 73,41, H 7,03, N 4,03, calc. C 73,87, H

Ε en; ρ 1 c? 2® < 1S* , 2SÍ ) - e ( ÍR*, 28* ) -2- < 4-benzil-4-hidrox i piperidino)-1-(4-f1 uorofeni 1 ) -1-propanol

Os produtos do titulo, preparados tal como no Exemplo 17, foram separados por cromatografia luminosa sobre gel de silica (gradiente com acetato de etilo-hexano em seguida metanolJ acetato de etilo.). 0 produto 1S*_H'2S* foi eluído em primeiro lugar com um rendimento de 84“/. sob a forma de um solida o qual foi recristalizado a partir de etanol/éter, p.f. 153,5-154,5*8.

Anal,, C 73,53, H 7,67, N 4,08, Cale. C 73,44, H 7,63, N 4,03.

produto 1R*, 28*, elu.ido em segundo lugar com um rendimento de 157., foi recr istal izado a partir de etanol/éter, p.f. 145-146*8; Anal. C 73,18, H 7,59, N 4,06, calc. C 73,44, H 7,63, N 4,03.

IEXEMPLD 21

2-< 3-Fenilroetilene-8-azabicicloE3.2.13oct-8-i1)-l4-ben i 1 oxi fen i 1 ) -1-propanona □ produto do título, preparada seguindo o processo do

Exemplo 1 a partir de 4~benziloxi-alfa-bromopropiofenona, foi obtido com um rendimento de 4®-6®7 após cromatografia luminosa em

g e 1	d!?? s	í 1 i c a ;	RMN 8,34	(d ,	2Ή) ,	7,56	-7,45	(m, 7H) , 7,20 (d, 3H ) ,
7,0	3 (d.	2H) ,	6,36 (s.	1H) ,	5,14	(s,	2H) , 4	,13 (q, 1H), 3,56-3,3®
(m,	2H) ,	2,81	(t, 1H),	2,70·	-2,40	(m,	2Ή), 2	,10-1,76 (m, 3H), 1,66
(m,	1H) ,	1,45	(d , 3Ή) .

HMPLD 22 '-, 15* , 25* )-2-( 3-Feni lmetilene-S-azab ic ic lc<C3.2.1 3oc t8—i 1 ) -1 - ( 4-ben zi 1 ox i fen i1) -1-prosano 1 produto do título, preparado seguindo o processo do Exemplo 3 com um tempo de reacção de 1,25 horas, foi obtido sob uma forma pura por cromatografia luminosa sobre gel de sílica, p.f. 145-14S*C; Anal. C 91,69, H 7,46, M 3,©2, calc. C 81.97, H 7,57, N 3,19.

EXEMPLO 25

1loct-8~i1)

1S* , ) -ó- (o-tíen z i 1 -8-azabic ic loC3 ,

i. 4-hid ro x i f en i I ) -1 - propano 1 produto do título do Exempla anterior (©,23 g, ©,523 foi dissolvido em tetrahidrofurano (2© ml) e arrefecido até Condensou-se amónia (3© ml) na solução. Adicionou-se sódio q, 2,6 mmol) em três porções formando-se qrsdualmente uma mmol )

-78 '-'C.

(©, ©6 solução azul. Após 1© minutos a reacção foi arrefecidla bruscamente com excesso de cloreto de amónio e a mistura foi deixada aquecer até á temperatura ambiente com evaporação da amónia. A mistura residual foi concentrada, e o resíduo foi extraido com acetato de etilo. A filtração e concentração deram origem a ©,24 g de um sólido oleoso o qual foi submetido a cromatografia luminosa em gel de sílica (6 χ 1 polegadas, eluição com gradiente com acetato de etilo/hexano seguindo—se jacto com metanol). Isto deu origem primeiro ao material de partida recuperado e em seguida ao produto (©,©71 g). 0 produto foi ainda purificado por )

recristalicação (acetato de eti1o/bexano). Uma porção foi derramada durante este processo mas 0,005 g do produto sólido branco 1:3 de epímeros do grupo foi obtido sob a forma de uma mistura benzilo; RMN 7,30-7,10 (m, 7H>, 6,72

S,6Hc) (par de d sobrepondo-se, total 2H), 4,11 (d, 3 = 8,6Hc,

ÍH), 3,45 (s, 1H), 3,31 s 3,24 (par de s, 1H), 2,73 (3 = 7,3Hc) e 2,48 (J = 7,2Hz> (par de d, 2H> ,

2,11 (m, 1H), 1,86-1,17 (m, 10H) ,

352.2276, calc. para mH+ 352.2278

3,5Hc) e 6,71 (J

2,61 (quintet, J = 7,6Hz, 1H) ,

0,31 (d, J = 6,7Hc, 3H). HRMS

EXEMPLO 24

2- (4-Benz.i 1-4-hidroxipiperidino )-1-(4c1orof enil)-1-propanona produto do título, preparado a partir de 4-clorci-aIfa-bromopropiofenona, seguindo o processo do Exemplo 10 com um rendimento de 727., foi purificado por cromatograf ia luminosa em gel de sílica e recrista1 içado a partir de éter, p.f. 135,5-13Ó*C; Anal. C 70,11, H 6,70, N 3,85, calc. C 70,43, H 6,76, N / ^3?91“

EXEMPLO 25 (134,234)- e ( 1R4,2S4 )-2-( 4-Benc i. 1 -4-hidrox ipiperidino) — 1 — (4—c 1 profeni 1 ) — 1 —propa.no 1 □s produtos du títu.Io, preparados seguindo o Exemplo 17, foram separados pelo mesmo processo processo

cromatográfico. 0 produto 18$,28# foi obtido com um rendimento de 702, p.. f . í 59,5-160,5°C (etanol/éter) ; Anal. C 70,13, H 7,5®, M 3,91, calc. C 70,Ο3, H 7,28, N 3,89.

U produto 1R#,2S# 'foi obtido com um rendimento de 77., p.f. 15®,5—151,5'-C (etanol/êter) ; Anal. C 69,62, H 7,38, M 3,92, calc. C 70,08, H 7,28, N 3,89.

Jj

EXEMPLO 26

2- í 4-Renzi 1-4-hidroxipiperidino)-l(4-c1orofeni1)-1-etanona □ produto do título foi preparado seguindo o processo do Exemplo 10 a partir de 4-cloro-alfa-bromoacetofenona com um rendimento de 767.; RMN 7,93 (d, J ~ 3,5Hz, 2H> , 7,39 (d, J = S,6Hz, 2H), 7,31-7,16 (m, 5H>, 3,74 (s, 2H>, 2,74 (s, 2H), 2,73-2,71 (m, 2H), 2,43 (dt, J = 11,5, 2,4Hz, 2H), 1,8© (dt, 3 = 12,7, 4,3Hz, 2H), 1,50 (br d, J = 13,SHz, 2H> .

EXEMPLO 27

2- ( 4-£<enz i 1 -4-h.idroxipiperidino) -1 (4-clorof e n .i 1 ) a t a η o 1

O produto do título, preparado a partir -alfa-bromoacetofencna seguindo o processo do Exempl rendimento de 837, foi recristalizado a. partir de p.f. 151-152*C; RMN 7,34-7,18 (m, 9H>, 4,67 (dd, de 4-c1 oroo 17 com um etanol/éter,

Hz, 1H), 4,13 (br . H)

O OQ..O OZ. λ. t x- 5 <—O

H), 2,76

2,68-2,47 (m, 3H), 2,41-2,31 <m, 2H> , 1,73 (dq, J = 13,3, 4,4Hz,

2H), 1,53-1,50 (ítí, 2H), 1,24 (s, 1H).

EXEMPLO 28

2- ( 4-Eienz i 1-4-hidrox ipiperid ino) -ΙΙ 4-f luorof en i 1 )-l-etanona

.) produto do título foi preparado seguindo o processo do Exemplo 1® com um rendimento de 597. a partir de 4-f luoro-al f a-bromoacetofenona; RMM 3,05-7,99 (m, 2H), 7,33-7,04 (m, 7H), 3,76 (s, 2H), 2,33-2,71 (m, 4H), 2,43 (dt, J = 11,5, 2,1Hz, 2H), 1,82 (dt, 3 = 12,7, 4,3Hz, 3H) , 1,51 (br d, J = 11,5Hz, 2H) .

EXEMPLO 29

2-< 4-Benzi1-4-hidroxipiperidino)-1(4-fluorofen i1>-1-etanol produto do título, preparado seguindo o prece Exemplo 17 com u.m rendi men tode 35%, foi recristalizado a de etanol/éter, p.f, 144,5-146*0; RMM 7,35-7,25 <m, 5H) , 7 J = 6,4Hz, 2Ή), 7,01 (t, J - 8,7Hz, 2H), 4,67 (dd, 3 = 3,5Hz, 1H), 4,18 (br s, 1H), 2,88 (br d, 3 = 11,2Hz, 1H) (s, 2H), 2,68-2,31 (m, 5H), 1,81-1,66 (m, 2H), 1,58-1,50 ( so do partir 19 (d, 10,5, 2, 7 6 , 2H) ,

1,23 (s,

EXEMPLO 50

Endo-1-(4-(Triisopropilsi1iloxi)fenil>2- (3 -fenilspiroLS-azabicicloC3.2,1loctaneopanona

3,2 ~oxirane33-i1)-l-pr produto do título da Preparação 13, indicada maio ) abaixo (0,72 g, 3,34 mmol)., o produto do título da Preparação 10 indicada maio abaixo (1,29 g, 3,35 mmol), e carbonato de potássio (0,93 g, 6,7 mmol) foram combinados em tetrahidrofurano (30 ml), submetidos a refluxo durante 30 horas, arrefecidos e filtrados através de terra diatomácea. 0 filtrada foi concentrado e crotnatografado sobre gel de sílica (eluição com gradiente com acetato de eti1o/hexano) para dar origem a 0,77 g (44%) do produto do título sob a forma de uma mistura de diastereómeros, Os protões epóxido foram observados em delta 3,65 e 3,60 ppm no espectro da RMN.

correspondente isómero exo semelhante a partir do outro isómero rendimento de 37%. Ds protões epóxido diastereoméricos foram observados a 3, de RMN.

foi preparado de um modo da Preparação 13 com um na mistura de produtos 3,36 ppm jio espectro e

EXEMPLO 31

Endo- e exo-(IS#,2S«) e (1R«,2S#)-l-(4-(Triisopropi. lsil i loxi ) f eni 1 ) -2- (3 —feniIspiroLB-azabicicloL5,2,1Hoctane-3,2 -oxiranei-8-iI)-l-propanoI

Uma mistura dos presentes produtos do título endo foi preparada a partir do produto do título endo do Exemplo anterior

,) com um rendimento de 827. pelo processo do Exemplo 17. A cromatografia luminosa deu origem a u.m (IS#,2S#>-isómero de percuso mais rápido, puro; RMN 7,34-7,23 <m, 5H>, 7,17 (d, J 0 S,5Hz, 2H); 6,82 (d, J = 8,5Hz, 2H), 4,®2 (d, J = 8Hz, ÍH), 3,65 (s, ÍH), 3,45 (br s, 1H), 3,28 < br s, ÍH), 2,65 (quintet, J = 7,2Hz, 1H>, 2,54 (dd, J = 13,8, 3,2Hz, ÍH), 2,15 (q, J = 8,6Hz, 2H> , 1,93-1,72 (m, 4H), 1,40 (d, J = 13,8Hz, 2H). 0 <IR*,2S*)-isómero de percurso mais lento que revela um sinal de RMN característico a

4,31 ppm (br s, 1H) foi obtido sob a forma de uma mistura com o (1S#,23#)-i sóme ro.

Os correspondentes isómeros exo foram preparados de um

- modo semelhante a partir de um isóroero-exo do Exemplo anterior > com um rendimento de 327. sob a forma de uma mistura 3:1 de isómeros (lSt,2S#> e (1R#,2S#), Os protões epóxido foçam observados a 3,36 e 3,32 ppm no espectro de RMN.

EXEMPLO

Endo~( 15$ j2Síe )~l-(4-Hidrexifenil )-2( 3 -f eni lspiro[ 8-azabio ic lo- L3.2.1 loc tane3 2 -oxira.nel-8-i 1 )-l-procano1

Pelo método do Exemplo 3, -(15^,2830 do Exemplo anterior foi o produto do convertido no ρ resen te t í tulo c ora (clorofórraic</hexano) ; 2Ή5, 6,73 (d, 3 = 8,

S,2Hz, ÍH), 3,66 (s,

2,65-2,54 (ra, 2H > , 2,1 (br d, J = 13,9Ήζ, IH) 6,7Hz, 3H).

um

RMN

6HZ,

IH) (d , 1, rendimento de 627.; p 7,32-7,25 (m, 5H) , 7,17 2H), 5,25 (br s, IH) „ f . (d , 4 , 3,47 (br s, IH) , 3,31 , J = 8Hz, 2H), 1,89-1,73 24 (br d, J = 14Hz, IH), título endόρη ode. to do 2Θ4,5~205*C , J = 8,4Hz, ,01 < d, J = (br s, 1H>, < m, 3H), 1,44 0,83 (d, J =

EXEMPLO 33

Endo— ( 1S#, 2S# ) -2- (3-Ben zi 1 -3-hidrox i8-azabici.c loC3.2.1 loc t-S-i 1 )-1-(4-( tri isop+opi Γsi 1iloxi)fenil)-1-prooanol

A mistura endo- ( IS».,2S3 ) / ( IR* ,2S<!) do exemplo 31 (0,19 y, 0,36 mmol) foi dissolvida em tetrahidrofurano (2Θ ml) e arrefecida até —78°C. Condensou—se amónia na solução e adicionou— —se metal sódio (0,03 g) em pequenos pedaços durante 1 hora.

M e s t Ά a 11 u. r a a	mistura	tornou-se azul	escura.	A reacção foi
ag i tada d uran te	mais 10	m i n u t o s» s e n d o	então arr	efecida. brusca-
mente corri NH^CL	sói ido	. A amónia foi	dei xada	evaporar—se, a

míbtuia residual foi dividida entre acetato de etilo e água, e a

camada aquosa foi extraída com acetato de etilo recente.. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre C-aSO^ e concentradas para dar origem a 8,18 q (95%) de um óleo amarelo claro, o qual foi purificado por cromatografia luminosa em gel de sílica. (eluição com gradiente com acetato de etilo/hexano) para dar origem a 0,1 g de óleo incolor o qual era

EXEMPLO 54

Endo- í 18* , 2S* ) -2- ( 3-Senzi 1 -3~hidroxi-S-azabic ic 1 oIZ 5 2.1 loc t-8- i 1) — 1 — (4-hidro;-; i f en i 1 ) — 1—pro pano 1

Pelo processo do Exemplo 3, o produto do título do Exemplo anterior foi convertido no produto do presente título com um rendimento de 38% após cromatografia luminosa e recrista1iza-

Ptelo processo do Exemplo anterior, α produ do Exemplo 32 é convertido no mesmo produto.

título )

EXEMPLO

1S#,2S#)- 3 (IR#,2S*)-1-(4-hidrcxifsnil>-feni1spiroCS-azabicic1οE3.2.13octane-3,2 ox i ranel-8-i1)-1-propano1

Pelo processo do Exemplo 3, a mistura e (1R#,2S#> do Exemplo 31 foi convertida numa mistura, do título oom um rendimento de 93%. 0 isómero (1S#,2S*> foi separado por cromatografia. luminosa e recristalizado a partir de xa.no» p.f. 115-117*C. 0 isómero’ (1R#,2S#>, obtido como um componente menor (cerca, de 257.) nas últimas fracçSes da. cromatografia, foi também recristalizado a partir de éter/hexano, p.f. 107-110*C.

-(1	S*,2S*>/-
do	presente
foi	separado
de	éter/he~

EXEMPLO

1-(4-(Triisopropilsi1iloxi)feni1>-2-(4-hidroxi-4feni1piperidino)-l-propanona )

Pelo processo do Exemplo 1, 4—hidroxi-4—feni1piperidina

foi conver	tida	no	produto do presente título com	um rendimento de
37% sob a.	forma	de	um óleo transparente; RMN 8.03	(d, J - 8,5Hz,
2H>, 7,47	(d , 3	-	8Hz, 2H), 7,33 (t, 3 - 7,5Hz,	2H), 7,20-7,24
(m , 1H > ,	ό, 89	<d,	J = 8,5Hz, 2H), 4,08 (q, J	= 7,5Hz, ÍH) ,
2,90-2,00	ím, 2	Η) ,	2,25-2,10 í m, 2H 5, 1 ,85—1,75	(m, 2H>, 1,05-

-1,55 (m, 2H>, 1,32-1,22 (m, 6H), 1,10 (d, J = 7'ríz, 1SH).

EXEMPLO 37 (1 Ξι,23$>-1-ί 4-(Τriisoprcpi1 si 1iloxi)fenil)-2(4~tiidroxi-4-feni 1 piperidino)-l-prapanol

Pelo processo do Exempla 17, o produto do título do Exemplo anterior foi convertido no produto do presente título com

	um	rend .i mento	de 377.; p.f. 148-151 ':'C;	RMN	s o ; a / , >- ·- V u ,	J	= 7H	ζ , 2H),
	7,3	3 (t, J =	7Ή ζ, 2H), 7,30-7,25 (m,	IH)	, 7,19	(d,	J =	3,5Hz ,
Ώ	2H)	, 6,34 (d,	J = 8,5Hz, 2H>, 4,23 (d,	J =	9,5Hz,	IH)	f	,13-3,02
J	< m,	IH), 2,30·	-2,53 (m, 3H), 2,30-2,03	(m,	2H), 1,9	0-í	, 73	(m, 2H),
	1 o I Ij rf».	9-1,17 (m,	3H), 1,09 (d, J = 7Hz,	18H)	, 0,79	(d,	J =	6,5Hz,

EXEMPLO 33

CISfc,23t)-1-(4-Hidroxifeni1)-2-(4~hidroxi~4-feni1p i ρ e r i d .1 η o ) -1 - p r o p a η o 1 produto do título, preparado seguindo o processo do

Exemplo 3 a partir do produto do título do Exemplo anterior :om um rendimento de 657., foi recristalizado a partir do .gtanol; p.f 202-204•-•C; Anal. C 71,95, H 3,09, M 4,26, calc. para 0,5 C^Hc-DH, C 71,97, H 3,05, M 4,00.

EXEMPLOS

Usando os métodos dos Exemplos anteriores, foram preparados os compostos adicionais que se sequem, especificando o rendimento do material purificado no passo final:

39. 2-í 4-Benzi1-4-hidroxipiperid ino )-1-( 4-hidroxi.f enil)etanol; 427.; p.f. 93-99°C (a partir do etanol).

40. (1S%,25#)-2-(4-Ben z i1-4—hidroxipiperid ino)-1-(4-metoxifenil)-1-propanol; 367; p.f. 145,5-146°C (a partir de etanol/éter).

41„ (15# ,25# )-2-(4-Benzil-4~hidroxipiperidino)-l-(4-hidroxifeni1)-1- pentanol; 557; p.f. 158-159-Ό (a partir de etanol/éter).

. (IR#,25# ) -2- (4-Benz i 1-4-hidroxipiperidino) -1- (4-hidroxifeni 1 )-1- pentanol; 377; p.f. 15ó~157*C (a partir de éter),

43„ (15#,25#)-2-(4-Ben zi1-4-hidroxipiperidino)-1-(4-hidroxifenil)-1- butanol; 537; p.f. 190-191*C (a,_; partir de etanol).

44. í5#,23*)-2-(4-Benzi 1 toxifeni1)-1-butanol; 617; p.f. 143 tografia luminosa em gel de sílica ~4-hidraxipiperid ino)-1-(4-me-144’^:‘C (purificada por cromausando eluição com gradiente com acetato de eti1o/hexano).

45. 2-(4-Benzi1-4-hidroxipiperidino)-1-(4-cianofeni1)etanol: 527; p.f. 142-143'^:'C (a partir de etanol/éter/hexano) .

2-(4-Benzi1-4-hidroxipiperidino >-1-(2-hidroxi fep.f. 172-173,5'-C (a partir ds etanol).,

.

nil)etano1; 43%

47. 2-(4—Benz i1-3-hidroxipiperid ino)-1 - (3-hidroxi fenil!etanol; 767.; p.f. 198-199'^:'C (a partir de etanol).

48. 1-(4-Clorofeni1)-2-(4—hidroxi-4-feni1 piperidino) etanol; 637.; p.f. 155,5-157 ^,?C (a partir de etanol/éter).

49. ( ISfc , 23# )-2-( 4-(4-cl oro fenil ) -4-hidroxipiperid.L~ no)-1-( 4-hidrox i f eni 1)-1-propanol; 7.87.; p.f. 2©4-2©6’'-'C (a partir de acetato de etilo).

5·©. 2-( 4-Hidroxi-4-f eni 1 piperidino)-1 ~ (2-tieni 1 )e tanol; p.f. 167-16S'^:'C (a partir de etanol).

51. (1S*,28*>-Exo-1-(4-Hidroxifenil)-2-(3-(2-tieniltio) -8-azabicic loL3.2.1 loc t-8-i 1 )-1 -propanol; 387.; p.f. 127,5-129*C (a partir de acetato de etilo/hexano).

52. (1R£ ,28*)-Exo-1-( 4-Hidroxif eni 1 ) -2-(3~(2~tienil~ tio)-B-azahicic1oE3.2.1loct-8-i1)-1-propano1; 19%; p.f. 141) 142,5*C (a partir de acetato de etilo).

53. (IS*, 28* ) -Exo-2- (3- ( 4-c .1 orofeni 1 tio) -8-azabic ίο lot 3.2. 1 loc t-8-i 1 )-1-( 4-hidroxi f eni 1 ) -1 —propanol ; 84%; p.f.

181-182,5'^:'C (a partir de acetato de etilo).

) . ( lRfc , 2SÍ ) -Exo-2- ( 3- ( 4-c 1 orof eni 1 tio ) --8-azabic ic lo—

C3.2.1 loct-· 8-i 1 )-1-( 4-hidroxif eni 1 )-Ί-propanol ; 94%; p.f. 154-156'^:'C (a partir de acetato de etilo/hexano).

55. (lS#,2S«)-Exo-l-(4-Hidroxifenil)-2-(3-(4-metoxifeni1 tio)-S-azabicic1oE3.2.1loct-S-i1)-l-propanol; 55%; p.f.

118-11?°C (a partir de acetato de etilo/hexano).

. (IR# . 23# ) -Exo-1- ( 4-Hidroxifen.il ) -2- (3- (4-metoxifen i 1 tio 5 -3-azabicic loE3.2.1 loct-8-i 1 )-1 -propanol ; 37%; p.f. 72-75‘^:’C (cromatograf ia luminosa sobre gel de sílica usando eluição com gradiente com acetato de eti1o/bexano e trituração em hexano).

) 57 „ 1-(4-Trif 1 uorometi 1 f eni 1 )-2- (4-h.i.droxi-4-f eni 1 piperidino )etanol; 34%; p.f. 152-153^C'C (a partir de etanol/éter),

5B „ 1-(4-Acetamidofeni1)-2-(4-hidroxi-4-feni1piperidino)etanol; 34%; p.f. 217,5-218^C'C (a partir de etanol).

59. (IS#,2S# )-1-(4-hidroxifenil)-2-E4-hidroxi-4- (2-fenileti1)ρiperidino3-1-propanol; 51%; p.f. 200-201*C (a partir de acetato de etilo).

60. C13* ,23#)-1-(4-Hidroxifenil)-2-C4~hidroxi-4-(3-fenilpropil)piperidino3-l-propanol; 46%; p.f. 200,5-201°C (a partir de acetato de etilo).

.. ί. 1 S* , 2* ) —2— E4—(4—Fl uorofen il )—4—hidroxipiperidi— no3-1-(4-hidroxifeni1)~1-propano1; 37%; p.f. 197-198°C (a partir de acetato de efilo).

)

62. 1-(4-Cianofeni1)-2-(4-hidroxi-4-feni1 piperidino)etanol; 51%; p.f. 140—140,5°C (a partir de etanol/éter).

63. <13#,23#)-1-(4-Hidroxifenil)-2~E4-hidroxi-4-(4-meti 1feni1)piperidinol-í-propanol; 41%; p.f. 1BS-1B9°C.

. 1 - ί 4-8arbamoi 1 f eni 1 )-2- ( 4-hidrox .i-4-feni 1 piperid inoietsnol; 237.; p.f. 213,5-215*8 (a partir de etanol).

65. (18¾,28¾)-1-(4-Hídroxifeni1)-2-(3-endohidroxi-3-feni1-8-azabicicloC3»2.1loctan-S-i1)-1-propanol; 607; 216-217*8 ’ (a partir de etanol/éter).

66. (18¾,28¾)-1-(4-Fluorofeni1)-2-(4-hidroxi-4-feni1piperidino)-1-propanol; 447; p.f. 177-179*8 (a partir de etanol ) .

J 67. (lRt, 28¾ )-1-(4-Hidrox.if eni 1 )-2-(4-hidroxi-4-f eni 1piperidino)-1-propanol; 257; p.f. 152-155*8 (a partir de etanol).

68. (18¾,28¾)-2-(4-Hidrox.i-4-f eni1piperidino)-1-feni1-l-propanol; 507; p.f. 148-152*8 (a. partir de acetato de etilo/hexano) .

„ (18¾,28¾)-1-(4-81orofenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino) -l-propanol ; 387; p.f. 192—194*8 (a partir de etanol).

701 - (4-Aminofeni 1 ) -2- (4-hid rox i-4-feni 1 pi per id ino) etanol; 477; p.f. 156,5-158*8 (a partir de acetato de etilo/) éter).

. (18¾ , 28¾ ) —2— (3—BeriZil-3—hidroxipirrolidino) — l- (4-hidroxifeni1)-1-propanol; 717; p.f. 134-136*8.

J) 72. (18¾,28¾)-1-(4-Hidroxifeni1)-2-(3-hidroxi-3-feni1pirrolidino>-1- propanol; 567; p.f. 74-78*8.

73. (18¾,28¾ 5-1-(4-81orofeni1)-2-C4-hidroxi-4-(2-fenilet.il ) piperidinol-l—propanol ; 337; p.f. 152-154*8 (a partir de etanol).

74. íIS*,28*)-1-(4-Hidroxifenil)-2-C4-hidroxi-4- ( 4-Feni 1 buti 1 ) piperidino3-l-propa.nol ; 447.; p.f. 191-192'’C· (a partir de etanol).

75.. 1- (4-Carboxi feni1) -2- (4-hidroxi-4-fenilpiperidinoIetanol; 937.; p.f. 254,5-255°C (a partir de H_T,0) .

76. 2- ( 4-Hidroxi-4-f eni1 pi perid ino)-1-C 4~( meto;·;icarboni1)feni1Ietanol; 577.; p.f. 138,5-139,5*C (a partir de eta) nol/éter).

EXEMPLO 77 (R-l - (4-Clorof eni 1) -2- (4-hidroxi4-fen i1 pi per id ino)etanol

4-Hidroxí-4-feni1piperidina (177 mg, 1 mmol) foi dissolvida em tetrahidrofurano seco (13 mL) e arrefecida até -15‘-C com agitação e sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se gota a gota durante 3 minutis butillític· (0,8 ml, 2 mmol, 2,5N).

) óxido de (-) -R-l-(4-c lorof eni. 1 ) eti lene C155 mg, 1 mmol'; J. Am.

Chem. Soc. 1052, 7725 (1987); □ „ Org. Chem. 53, 2361 (1938)3 foi dissolvido em 1 ml de tetrahidrofurano e adicionado à reacção fria com u.ma lavagem com 1 ml. A mistura foi aquecida até è temperatura ambiente sendo finalmente submetida a refluxo durante ι a noite. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e arrefecida bru.scamente com NaHCD-τ sólido. A reacção crua foi cromacografada directamente sobre gel de silica usando uma eluição com gradiente com acetato de etilo-hexano. As fracçSes contendo o produto foram cuidadosamente recromatografadas sobre gel de silica com eluição com 507. de acetato de etilc/hexano para dar origem a 112 mg (33%) do produto sob a fornia de uma espumei oleosa. A trituração com éter-hexano deu. origem a 15,2 mg de produto de cSr creme que tinha um p.f. de 1Í0-113’^:‘C; Calfa.1^ =

-18°.

(S)-1-(4-(Clorofeni1)-2-(4-hidroxi-4-feni1 piperidino)etanol, tendo as mesmas propriedades físicas exceptuando o sinal de rotação foi preparado do mesmo modo a partir de óxido de (+ )-S-l-(4-c1orofen i1)eti1eno.

J

EXEMPLO 78 (1S,2S)- e < IR, 2R >-1 ~ ( 4-Hidrox.i f erii 1 >-2( 4-hid rox i-4-f eni 1 p.i per idino) -1 - propano.is snantioméricos

Acido (+)-tartárico Í300 mg, 2 mmol) foi dissolvido em 30 ml de metanol quente. 1S$ , 2Sfc~l-( 4~hidroxifeni 1 ) ~2~ < 4--hidroxi~ -4-f eni 1 piper idini 1 ) propanol racêmico (655 mq, 2 mmol) foi adicionado todo de uma vez. Com agitação e aquecimento suave obteve-se uma solução homogénea incolor. Após repouso à temperatura ambiente durante 24 horas, obteve-se 319 mg (66%) de um precipitado branco lanugento. Este produto foi recristalizado a partir de metanol para dar origem a 263 mg do sal (+ >--tartrato do produto do título dextrorotatório sob .a forma de um sólido branco; p.f. 206,5-207,5*C5 Calfa3_D = ~36,2*C. Este sal (115 mg) foi adicionado a 50 ml de NaHCO? saturado. Acetato de etilo (5 ml) e a mistura foram vigoros-amen te agitados durante 3Ã minutos. A fase aquosa foi extraída repetidamente com acetato de etilo. A fase a.qu.osa. foi extraída repetidamente com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de cálcio, e concentradas. 0 resíduo escuro toi recristal izado a partir de acetato de eti 1 o-hexano pare? dar o n q '.χ' η ι d ·_> z. branco; p.f.

^C20^H25^NO3^{: C}’ 7,45; N, 4,21 mg

293

7i (397.) de produto do título dextrorotatório.

’04*C; Ealfa3 +56,9°. Anal. Calc. para '7: H, 7,70; N, 4,28. Encontrados;

L, 72,ó 1 ; H, filtrado a partir da preparação do sal (+)-tartrato anteriormente referida foi tratado com 100 ml de NaHCO-. aquoso saturado e extraído com acetato de etilo. Os extractos orgânicos secos sobre >ul f ato combinados foram lavados ccm solução salina, de cálcio e concentrados para dar origem a 380 mg de material de partida recuperado íparcialmente separado). Este material foi tratado com ácido (-)-tartárico (174 mg) em 30 ml de metanol como anteriormente. Após repouso durante origem a 320 recristalizado

Ξ4 horas, a filtração deu mq (óóX) de produto o qual foi posteriormente a partir de metanol a fim de produzir 239 mg de sal (-)-tartrato do produto do título levorota.tório; p.f. 206,5-207,5°C; Calfa.3^ - 33,9°. Este último foi convertido no produto do título levorotatório do modo anteriormente referido com um rendimento de 497.; p.f. 204-205°C; CalfaU Encontrados: C, 72,94; H, 7, ó4; FM, 4,24.

Anal .

EXEMPLO 79 ( 1S« ,2S* )-1-(4-Hidrox.ifen.il )-2-( 1,2,3,6tetrahídι

-4-feni1 pi rido)-1-propano1

Pelos métodos dos exemplos 1, 1 i1oxi)-alfa-bromopropiofenona e 1,2,3 diria foram convertidas no produto do rendimento de 147, no último passo; p.f.

e 3, 4— ( triisopropí 1 sió-tetrahidro—4-feni1piripresente título com um

208-211°C (dec.).

PREPARAÇÃO 1

8- ( 2,2,2-Tric1oroetoxicarbon i 1) -3-feni1 meti lene-8-a z a b i c i. c 1 o C 3.2, 13 o c t s. η α )

,7

Uma solução de cloreto de benzi 1trifeni1fosfónio (13,26 g, 34,1 mmol) em tetrahidrofurano (40© ml) foi arrefecida até -79'^:'C e adicionou-se butil litio (13,6 ml de 2,5M em hexanos, 34 mmol). Isto resultou numa mistura cSr de laranja heterogénea a qual foi agitada. 5 minutos a -78^C’C sendo então aquecida até ©°C. A solução tornou-se quase homogéneamente vermelha e N-2,2,2-tricloroetoxicarboni 1 tropinona (7,1 g, 23,3 mmol ; Montzka et al , Tetrahedron Letters, vol, 14, ρ. 1325, 1974) foi adicionado em tetrahidrofurano (2© ml com uma lavagem com 2© ml). A reacção foi submetida a refluxo durante 4 dias, arrefecida, e filtrada. A concentração do filtrado deu origem a um óleo castanho viscoso. Cromatograf ia luminosa em gel de sílica (3 6 polegadas) usando primeiro hexano e em sequida um gradiente com acetato de eti — lo/hexano deu origem a 7,87 g de um produto sólido branca (74/í); p.f. 83-89*C,iv (KBr) 3437, 2958, 17©©, 1445, 1425, 1321, 1125, 711. Anal. C 54,89, H 4,32, N 3,77, calc. C 54,49, H 4,34, M 3,74.

PREPARAÇÃO 2 > -F en i 1 me t i 1 en e-8 -az a. b i c i c 1 o E 3.2 „ 11o c t a η o

Uma mistura du produto uo título da Preparação anterior (1,© g, 2,67 mmol), poeira de zinco (©,88, 13,46 mmol), e ácido

acético (50 ml) foi agitada durante a noite. A reacção foi então aquecida a 70 *C durante 22 horas, sendo então arrefecida e concentrada. □ residuo foi dividido entre éter/acetato de etilo e saturado com NaHCO-., e a mistura foi agitada 30 minutos sendo então filtrada sobre terra diatomácea. A fase aquosa foi separada e posteriormente extraída, com acetato de etilo (2x). As camadas orgânicas combinadas fc>ram lavadas com ãgua e solução salina, secas (Ca.SO,) e concentradas para dar origem a 0,5 q de um óleo amarelo claro. Uma posterior purificação foi realizada misturando o óleo com HC1 a 107.. Esta solução ácida foi extraída com acetato de etilo (2x). A camada acídica foi neutralizada sobre gelo com hidróxido de sódio e foi extraída de novo para acetato de etilo., Esta camada organica foi seca (CaSO^) e concentrada para dar origem a. 0,24 q (487) de um óleo amarelo claro; RMN 7,24 (m, 2H),

7,13	(d, J	— 6,6Hz, 3H),	i. OO O 4 >		9	ÍH) ;	3,52 (br d	, J -	2S,2Hz,
2H) ,	2,56	(t, J = 15,4Hz,	3H) ,	Z. !*	Z. £'	(d ,	u = 14,7Hz,	ÍH) ,	2,12 (d,
J =	13,9Hz	, ÍH), 1,64 (m,	3H) ,	1,	40	(m,	ÍH) .

de HC1

Alternativamente, tratando uma solução o produto foi de acetona com convertido no gás HC1.

seu sal

4-(terc-But i1d i metilsililc

4-Hidroxipropiofenona (15 g, ICO mmol) e imidazole (17 q, 250 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (50 ml), ftdicionou-se gota a gota. á. temperatura ambiente cloreto de terc-butiIdimeti1 si 1ilo (19,6 g, 130 mmol) em dimeti1formamida (40 ml). A mistura foi agitada durante 18 horas, sendo então diluida com água (300 ml) e ext.raida com éter (4 x 200 ml). As camadas de éter combinadas foram lavadas com LiCl 1M e solução salina, secas (CaSO„), concentradas até se obter um sólido oleoso, submetidas a cromatografia luminosa sobre gel de silica usando como eluente acetato de etilo:hexano 1:1« para se propor'ι )

cionar pu r i f iι 23,2 g só1 ido 2H) , 6 3H) , 8 g do produto do título o qual foi po ado por destilação de curto percurso para (88%) do produto do título purificado sob a branco higroscópico; p.f. 30-31°C; RMN 7,76 74 (d, 3 = Hz, 2H), 2,82 (q, 3 = Hz, 2H), 1,89 87 (s, 9H), 8,11 (s, 6H).

steriormente proporcionar forma de um (d, 3 = Hz, (t, J = Hz,

RREPARAçaO 4

- (terc-Bu til dimeti 1 si 1 i 3. ox i ) -a 1 fa-bromopropiofenona

4-(trec-ButiÍdimeti1 si 1i1oxi)propiofenona (28 q, 75,8 mmol) foi dissolvida. em ácido acética (388 ml) e adicionou-se gota a gota bromo (3,9 ml, 75,8 mmol em 38 ml de ácido acético).A côr de laranja do bromo persistiu durante cerca de 1 minuta e .3 então a. reacção foi rápidamente adicionando o bromo. A reacção descolorada à medida que se foi foi agitada, dutante mais* 1 hora, sendo então concentrada e sendo o resíduo submetido a cromatogra— fia luminosa sobre gel de sílica (eluição com hexano) para dar origem a 7,12 g de produto oleoso; RMN 7,92 (d , 3 = 9Hz, 2H), 6,86 (d, 3 = )Hz, 2H). 5.22 (o. 3 = 6,5 Hz, IH), 1,85 (d, 3 = )Hz, 2H), 5,22 (g, &,5Hz, 3H), 8,96 (s, 9H), 0,22

40,47, 38,59, 37,68, 25,42.

(s, 6H)

C RMN 7.

rz· o erc;· / ,, UvJ I, )

PREPARAÇÃO 5

D-Mstanessu1foniltr:

Tropina (14,2 g, 100 mmol) foi dissolvida, em CH_OC1_O (210 ml) e adicionou-se trietilamina (23 ml, 160 mmol).Foi adicionado cloreto de metanessulfonilo (9,3 ml, 120 mmol) rápidamente gota, a gota o que levou a solução de cloreto dc·? metileno a um refluxo suave. A mistura foi agitada mais uma hora; fo.i então extraída com hidróxido de sódio 0,5 molar frio, água, e solução salina, seca por filtração através de papel de separação de fase e concentrada para proporcionar 13,8 g (657) do produto do título de um sólido amarelo; RMN 4,83 (t, J = 7Hz, ÍH), sob a forma 3,10-3,05 (m, 2H), 2.,02-1,83 ím, ÓH) .

,94 (s, 3H), '0-2,10 (m, 2H),

PREPARAÇÃO ó

3-Feni 1t io-3-met.i 1 -8-azabicic loIZ3 2. 1 loc tano )

hexano (3x

NaH (607 em óleo; 2,77 g, 69 mmol) foi ^.lavado com ) sendo então suspenso em tetrahidrofurano (300 ml). Adicicnou-se gota a gota dutrante 5 minutos tiofenol (6,5 ml, 63 mmol). A suspensão branca leitosa que se formou., com libertação de hidrogénio, foi agitada 10 minutos adioionando-se então todo de uma vez O~metanessulfoniltropina (13,3 g, 63 mmol em 25 ml de tetrahidrofurano) . A mistura. foi submetida, a refluxo durante a noite, arrefecida e filtrada através de terra, diatotnácea com lavagem com éter. 0 filtrado foi diluído com acetato de etilo e lavado com NaOH ÍM frio, água, e solução salina, seco (CaSO₄) e

concentrado para proporcionar 11,48 □ (78%) do produ/ta do título sob a forma de um sólido amarelo; RMN 7,50-7,18 (m, ΞΗ), 3,32-3,21 (m, IH), 3,15-3,09 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,02-1,94 (in, 2H), 1,79-1,72 (m, 4H) , 1,60-1,51 (m, 2H>; RMN 134,8, 132,3, 128,3, 126,9, 81,16, 39,21, 38,38 , 37,72, 26,42.

PRErARAÇ-gQ 7

-Feni 1 tio-8- (2,2,2-tricl oroetoxicarboni 1 ) · 8-aza.bic ic loC 3.2.1 loctano □ produto do título da Preparação anterior (11,43 g,

49.3 mmol) e (0,75 g, 5,4 mmol) foram misturados com benzeno (200 ml) e cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (7,5 ml,

54.4 mmol) foi adicionado rápidamente. A reacção foi. submetida a refluxo durante 2 horas, arrefecida, filtrada, e concentrada. 0 resídua cor de laranja foi dissolvido em CH^C1_O, lavado com NaHCCL. saturado e em seguida com solução salina, seco (CaSO^) e concentrado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de sílica (hexano e em seguida eluição com 5% de acetato de etilo/hexano) para dar origem em primeiro ' lugar a tiofenol não reagido da reacção anterior e em seguida, ao produto da titula sab a forma de um óleo amarela (13 g, 67%); RMN 7,42-7,23 (m, 5H); 4,72 (AB q, J - 12Hs, 2H) , 4,35-4,30 (m, 4H), 2,73

(heptet, J = 6Hz,	IH) ,	2,05-1,63 Μ, 6H). 0	ó 1 ea	foi so 1 i d i
ρ or t r i tu r ação r nm	hex	ano ; p.. f . 83-84,5 Ç'C;	Anal .	C 48,47, H
N 3,49, calc. C 48	568,	H 4,60, N 3,55.

PREPARAÇÃO 8

5-feni1tio-8-azabicicloí5.2.1 lactaria produto do título da Preparação anterior (13,© g, 33 mmol ) foi dissolvida em ácido acética (40© ml) e adicionou-se poeira de zinco (11 g, 168 mmol). A mistura foi aquecida até 1®0'^:‘C durante a noite, sendo então concentrada e sendo o resídua dividido entre CH„C1_ e saturada com NaHCO,. A emulsão resultante foi aclarada por meio de As fases foram separadas papel de filtração de filtração através de terra diatomácea. e a camada orgânica foi seca através de concentrada para separação de fase e proporcionar 6,1 g (847.) do produto do título sob a forma de um óleo amarelo o qual solidificou ao repousar; RMN 7,38-7,36 (m,

2H>, 7,29-7,20 (m, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,36 (beptet, J = 6Hz, 1H), 13

1,94-1,54 (m, SH); 'C RMN 134-0 40,81, 39,01, 28,98.

132,43, ,83.

54,93,

PREPARAÇÃO 9

4-(Tri.isopropi 1 si 1 i 1 ox.i ) propiof enona

Pelo método da preparação cloreto de triisopropi1si 1i1o foram

presente t.í	tulo sob	a forma	de um
rendimento	de 1007;	RMN 7,87	(d, J
8,5Hz, 2H),	2,94 (q,	J 0 7Hz,	2H) , 1 ,:
= 7HZ, 3H),	1,09 (d,	J — /Hz ,	18H) .

3, 4-hidroxipropiofenona convertidos no produto óleo transparente com ^: 8,5Hz, 2H), 6,89 (d, J

2-1,15 (m, 3H), 1,20 ít.

do um

PREF

SO 10

4-(triisopropi1 si 1i1 o ) -a 1 -fa-Írcmapragicfenona produto do título da Preparação anterior (60,63 g, 198 mmol) foi dissolvida em CC1 (1.100 ml) e adicionou-se gota a. gota uma solução de bromo (11 ml, 210 mmol em 60 ml de CCl^). Depois de se ter adicionada uma porção de solução de bromo sem se verificar qualquer descoloração após 15 minutos, adicionou-se ácido acético (1,0 ml) em no espaço de 20 minutos duas porçSes. A solução descolorou-se e a adição ficou completa. bastante rápidamente. A mistura foi agitada durante mais 15 minutos; então o HBr volátil foi parcialmente removido com o auxilio de uma corrente de azoto. A reacção foi vertida para água (600 ml) e as fases foram separadas. A camada, orgânica foi lavada com água, NaHCO_ saturado, água, e solução salina, seca (CaSO„), e concentrada para dar origem a 76,2 g <100%' presente título produzido sob a forma, de u.m óleo amarelo transparente; RMN 7,94 (d, J 9Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9Hz, 2H5, 5,24 (q, J = 6,5HZ, ÍH), 1 (d,, 3 ~ 6,5Hz, 2H>, 1,33-1,17 (m, 3H> , 1,10 (d, 3 ~ 7Hz, 18H) .

PREPARAÇÃO 11

4—!· luoro—a 1 f a—bromo n r o o i c f e n c n a produto do título, preparado tal como na. preparação 4 com um rendimento de 86% após destilação, foi recristalizado a partir de etanol para proporcionar um sólido cristalino branco: p.f. 33-34*C. Anal. C 46,67, H 3,38, calc. C 46,78, H 3,49.

^:'REPARAe£O 1‘

4-Cloro-alfa-bromopropiofençna produto, preparado seguindo o processo da IO com um rendimento de 982, foi recristalizado a etanol, p.f. 73-79*C; Anal. C 43,74, H 3,17, calc. 3,26.

Preparação partir de

C 43,67, H

PREPARAÇÃO 13

Endo- e Exo-3-<2,2,2-Tricloroetoxicarboni1)-3 fenilspiroC8-azabicicloC5.2.13octane-5,2 -oxiranel

U produto do título da Preparação

5,0 q, 13,34 mmol) foi dissolvido em CH^Cl^, (80 ml) e adicionou-se ácido m-cloroperbenzoico (2,71 g, 13,35 mmol, 852 deí pureza). Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi extraída com seca dar

NaHCO-, saturado, e em seguida através de papel de separação com água ε solução salina, de fase, e concentrada para origem st 5,3 g de um óleo amarxslo vítreo o qual foi cromatografa~ do sobre gel de sílica (eluição com gradiente com acetato de etilo/hexano). Q material de partida recuperado foi eluído seguindo—se primeiro um produto epóxido endo de deslocação rápida (2,23 g, 42,82); p.f. 78-79*8; Anal. C 52,75, H 4,44, N 3,20, calc. 8 52,26, H 4,64, N 3,59; e finalmente um produto epóxido exo de deslocação lenta (2,32 g, 44,52); p.f. 107-103*8; Anal.. C 52,34, H 4,40, N 3,54, calc. como para o isómero endo.

PREPARAÇ.gQ 14

Endo- e exo- 3 -FertilspiroCS-azabicicloE3.2.1 .T octane-3,2 -oxirariel produto endo de deslocação rápida do Exemplo anterior (1,55 g, 3,97 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (30 ml) e ρώ cie zinco (9,3 g, 142 mmol) e adicionou-se fosfato de monopotássio 1 molar (1® ml). Após agitação durante a noite, a mistura foi diluida com água (1® ml), o pH foi ajustado para 10-11 com NaCQ-, e filtrada sobre terra diatomácea com acetato de etilo e lavagem com água. A camada aquosa no filtrado e lavados combinados foi separada e lavada com acetato de etilo recente. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas ÍCaSO^) e purificadas para darem origem a ®,85 g (1007.) do produto do tí tu. 1 o-endo ' sob a forma cie um óleo amarelo. Destilação de curta trajectória (temperatura do banho 110-115‘^:‘C, 0,5 mm) deu origem ao produto do título endo sob a forma de um óleo incolor transparente; RMN 7,34-7,23 (m, 5H) , 3,63-3,6® (m, 2H) , 3,55 (tn, 1H), 2,36 (dd, J = 14,1, 3,5Hz, ÍH), 2,17-2,12 (m, 2H), 2,33-1,31 (m, 2H), 1,70-1,61 (m, 2H), 1,42 (dt, J = 11,9, 2,2Hz, 1H), 1,13 (dt, ,7 = 14,5, 2,3Hz, 1H) . HRM3 215.13®!, caic. 215-1308··.

Pelo mesmo método, o isómero de deslocação lenta da Preparação anterior foi convertido no correspondente isómero exo com um rendimento de 967., purificado por destilação de curta trajectória (temperatura do banho 11®~125*C, 0,3 mm); p.f.

114,5—116-'C . Anal. C 77, 97, H 3,05, N 6,44, calc. C 73,10, H

Claims (6)

1. Reivindicações lá, - Processo para a preparação de um composto com a em que

   R é H, (C —C . ) al qui 1 o, (C^-C )alquenilo ou (C._,-C >allo ‘ xl O JÍ. O quinilo;

   Q ê S ou CH=CH;

   X é hidrogénio, (C -C_.) al qui 1 o , halo, OR¹ , OCOR¹ ,

   CO./¹, SR¹, NHR¹, NHCOR¹, CONH_? ou CN;

   R¹ é hidrogénio ou (C -C_)alqui1o;

   1 ¹ t e Y são tomados em conjunto e são

   -CH(CH-) χ Π ou ; ou

   Υ e Y

   CH(CH₂>

   ·—¢5 sao tomados separadamente e é hidrogénio ou OH, e Y* é hidrogénio e n é 8, 1,
2. 2 cu
3. 3;

   ω é 0, 1, 2, 3 ou 4;

   cã é independentemente um valor de 0 tal como foi definido anteriormente;

   X.¹ é independen temen te um valor de X tal cerne foi d efi n i d o an ter io rmente;

   Σ é 0, S, SO ou S0_o; ou de um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável;

   um comp caracterizado por compreender a redução por to com a fórmula:

   hidreto de .7 em que ,1 ,1

   X*· é hidrogénio, (C >alqui 1 o, halo, OR , OR', OCOR ,

   COQR¹, SR¹, SR², NHR¹, NR¹R³, NHCQR¹, CONH, ou CM;

   1 h *·

   0, R e R são tal como foram definidos anteriormente;

   -g

   R é um grupo protector de hidroxi ou de_>(. mercapta.no convenci ona 1;

   R é um grupo protector de amino convencional; γ-j _e γ6 ₅<g_D tocados em conjunto e são ou.

   ) ou

   CH(CH₂)

   Y^u e Y⁶ sSo tomados separadamente e

   Y*^J é hidrogénio ou OH, e Y^ft é

   Y' é hidrogénio e Y é

   -Zn, m, Q¹ e Z são tal como foram definidos anteriormenLf 5

   X·' é independen temente um valor de X'¹' tal como foi definido anteriormente;

   Z é 0, S, SO ou SO-,;

   S ci ou FC quando NR¹ R’ . reiTiução¹ convencional do i -e feri do grupo protector R^,J X ou X¹ é OH, SH ou NHR¹ e O T 'T* V , , V-¹ .4. f—t f« *- Λ LiU Λ tí UR , <71 SR* ou 2 a.„ - Processo de acordo com a. reivindicação 1, carac- terizado por R ser metilo apresentando esteroquímica r elativa

   IS*,25*:

   Processo de aacordo com a reivindicação 2.

   caracterizado por Q ser tomados separadamente.

   CH=CH, ser 4-bidr se r em
4. 4â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por Y ser H ou OH e Y¹ ser benzilo.

   )

   J bSr. - Processo para a preparação de um composto com a fórmu1 a )

   OH

   R é H, (C,-C,)alquilo, (C^-C, )alquenilo ou (C-, . i O xl O xi.

   q u. i n i 1 o;

   0 é S ou CH---CH;

   X é hidrogénio, í-C._T ) al qui 1 o, halo, OR¹ , CD^R¹, SR¹, NHR¹ , NHCOR¹, C0NH_o ou CN;

   R é hidrogénio ou í C , -C-» > a 1 qui 1 o;

   V e Y'‘ são tomados em conjunto e são

   C3U.

   C , )al o □COR¹ =CH(CH₂)_n )

   X

   CH(CH₂)_nου

   Υ^ a Υ' nados separadamers te, s Y^- é OH e Y .,9

   Q1 ã i n d e ρ s n d a n t e m e n t e def in ido an teriormen te;

   Χ* ê independentemente um valer um valor da Q de X tal :oítío como foi foi definida anteriormente;

   n é Ο, 1,2 ou 3; e m à 0, 1, 2, 3 ou 4; ou de um seu. sal de adição de ácido farmactuticamen te aceitáve1;

   caracterizada par compreender a redução por hidreto dei um composto com a fórmula q

   .)

   X*^- é hidrogénio, (C^-C.,) a 1 qui 1 o , halo, OR* , OFÁ, COOR*, CR¹, SR~, NHR¹, NR-W, NHCCR¹ , C0NH_o ou CN;

   Q, R é R¹ são tal como foram definidos antejciormente;

   ^7 *

   R* é um grupo protector de hidroxi ou de mercaptano convencional q

   R' é um grupo protector de amino convencional ; ~7 3

   Y e Y são tomados em conjunto e são

   OU )

   =CH(CH₂)_n ou ou

   Y⁷ / sao tomados separadamente, 5 Y⁷

   -(CH₂) é DH e Y )

   Χ'^- é independentemente um valor de ΧΛ tal como foi definido anteriormente;

   Q¹, nem são tal como foram definidos anteriormente; e a remoção convencional dos· referidos grupos protectores R^4- ou R-' quando X ου X¹ é OH, SH ou NHR¹ e X² ou X^o é OR², SR² ou NR¹ R-’.

   . - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por G! ser CH--CH, X ser substituído na posição 4 do anel

   .) fenilo e ser hidroxi, fluoro ou cloro, E> ser /

   e Y^4- e Y'~’ serem tomados separadamente.
5. 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R ser hidrogénio, X ser 4-hidroxi e Y‘ ser benzilo, 2-feniletilo ou 3-feni1propilo.

   Sé. — Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por R ser metilo apresentando estereoquímica relativa IS#,23#:

   — Processo para a preparação de um composto com a f ó rmu. la:

   I em que quinilo;

   R é H, < C- -C, )alqui 1 o, (C^~C,)alquenilo ou (C_,-C,)al1 O z. O xL O ,1

   Q e Q são cada um deles independentemente S ou CH=CH: X e X¹ ,ão cada um deles independentemente H, (Cj-C._T)ilquilo, halo, OR¹, OCOR¹, COOR¹, SR¹, NHR¹, NHCOR¹, C0NH_o ou CN;

   R é H ou (C -C-Jalquilo;

   rt à ·—‘

   Y ê H; e

   Z é 0, S, SO ou S0₂; ou um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável;

   ) caracterizado par compreender a redução por hidreto d um composto com a fórmula;

   em que alquilo, halo, OR

   X'' são cada um deles independentemente H, (0,-0-.) ,-l ^.1 -,,-,2 _klIlt-.l ¹ 1^3

   OR'

   COOR

   OCOR

   SR

   SR

   NHR

   NR R '

   NHCOR

   R, R anteriormente;

   CONH-, ou CN; 1 <3, Q

   Y⁴ e

   Σ são tal como foram definido e a remoção

   R*^- é um grupo protector de OH ou de SH convencional R^J é um grupo protector de amino convencional;

   convencional do referido gru.po protector X⁷ ou X'-' é CR⁷ quando X ou X¹ é OH, SH ou NHR¹

   R' ou R -h cr-’ /0
6. 10â. - Ftocesso de acordo com a reivindicação ⁽ caracterizado por R ser hidrogénio, Q ser CH=CH, R ser metilo X ser 4-hidroxi. apresentando estereoquímica relativa 1S$,2S$:

   Lisboa.,