PT93959B - Processo para a preparacao de derivados de sacarina uteis como inibidores proteoliticos de enzima - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
Nfi 93.959 T
NOME: STERLING DRUG INC.
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE SACARINA ÚTEIS COMO INIBIDORES PROTEOLÍTICOS DE ENZIMA
INVENTORES dlichard Paul Dunlap ; Neil Warren Boaz; Albert Joseph Mura ; Dennis John Hlasta
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 48 da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1883.
1989/05/04 ; US ; NQ. 347.125
1989/05/04 ; US; NQ. 347.126
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Case DN 7464 A PBW
-RESUMOPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE SACARINA ÚTEIS COMO INIBIDORES PROTEOLlTICOS DE ENZIMA
Descreve-se um processo para a preparação de novos de rivados de sacarina 2-substituída, úteis como inibidores proteolíticos de enzimas para o tratamento de doenças degenerativas, caracterizado por se fazer reagir uma halometilsacarina 2-substituída da fórmula:
com um sal de metal alcalino de uma porção LnRj ou com uma porção LnRj na presença de um aceitante-ácido para se obter o composto da fórmula I
(I)
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-A.MÀI.r
presente invento refere-se a um processo para a preparação de derivados de sacarina úteis inibidores proteolíticos de enzima.
A inibição dos enzimas proteolíticos por meio de reagentes não tóxicos é útil no tratamento das doenças degenerativas, tais como o enfisema, a artrite reumatóide e a pancreatite, nas quais a proteolise é um elemento importante.
Os inibidores da protease são largamente utilizados na investigação bio-médica. As proteases da serina são a classe mais largamente distribuída dos enzimas proteolíticos. Algumas proteases da serina caracterizam-se como tipo-quimotripsina ou tipo-elastase com base na especificidade do seu substrato.
As enzimas quimotripsina e tipo-quimotripsina clivam normalmente os vínculos péptidos nas proteínas, num ponto em que o resíduo amino ácido do lado earbonilo é tipicamente Trp, Tyr. Phe, Met Leu ou outro resíduo de amino ácido que contenha cadeias laterais alquilo aromáticas ou grandes.
As enzimas elastase e tipo-elastase clivam normalmente os vínculos péptidos num ponto em que o resíduo amino ácido do lado earbonilo do vínculo é, tipicamente, Ala, Vai, Ser, Leu ou outros ácidos amino inferiores semelhantes.
Tantos as enzimas tipo-quimotripsinz como tipo-elastase são encontradas nos leucócitos, células mamárias e suco pancreático de organismos superiores e são segregadas por muitos tipos de bactérias, leveduras e parasitas.
São conhecidas várias classes de compostos que são ini bidores da protease da serina. Por exemplo a Patente U.S. 4.659.855 de Powers descreve derivados de fluoreto de arilsulfonilo uteis como inibidores da elastase. As Patentes U.S. 4.547.371 e 4.623.645 de Doherty e al, descrevem sulfonas e sulfóxidos de cefalosporina, respectivamente,
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que são declarados como constituindo potentes inibidores da elastase uteis no tratamento de doenças inflamatórias, especialmente artrite e enfisema.
Teshima e al, J. Biol. Chem., 257(9), 5085-5091 (1982) descrevem os resultados de estudos sobre a protease da serina (elastase dos leucócitos humanos, elastase pancreática porcina, catepsina G e quimotripsina bovina) com esteres 4-nitrofenilo e tio-esteres de N-trifluoracetilantranilatos, 2-substituídas-4H-3,l-benzoxasina-4-onas, 2-substituídas-4-quinazolinonas e 2-substituídas-4-cloroquinazolinas.
A Cha.Biochem Pharmacol, 24, 2177-2185 (1975) discute aboi dagens cinéticas ao estudo da ligação dos inibidores às macromoléculas, tais como enzimas, e processos para a determinação de parâmetros como sejam constantes de inibição, rácios de reacção e concenrtrações de enzi ma ligada e não ligada.
Certos derivados 2-substituídos da sacarina são conhecidos por terem uma actividade inibitória da enzima do tipo protease. Por exem pio, a Patente U.S. 4.195.023 descreve R-^-R^CO-l^-benzisotiazol-S-onas, em que Rj é halogénio, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alcoxi carbonil, amino, nitro ou hidrogénio no respectivo anel benzenoide e Rz é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alquinilo, cicloalquilo, halofenilo, hetero-arilo ou hetero-arilo substituído e R^-2-A-C0-sacarinas, em que R^ tem o mesmo significado que os substituintes do anel benzenoide nas l,2-benzisotiazol-3-onas e A é alquilo , alcenilo, alquinilo,cicloalquilo, fluorofenilo, hetero-arilo ou hetero-arilo substituído. É dito que os compostos têm acticidade inibitória da elastase e são uteis no tratamento do enfisema.
A Patente U.S. 4.276.298 de Jones e al., descreve 2-R-l,2-benzisotiazolinona-1,1-dióxidos, em que R é fenilo substituído por fluo ro, dinitro, trifluorometilo, ciano, alcoxi-carbonilo, alquilcarbonilo, carboxilo, carbamoilo, alquilacilamino, alquilsulfonilo, Ν,Ν-dialquilsif _ famoilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonil e trifluorometilsulfinilo, ou piridilo substituído da mesma forma que R, quando R é fenilo, com a excepção de o piridilo poder ser também mono-nitro substituído. Os compostos são considerados como tendo actividade inibitória do enzima protease, especialmente actividade inibitória reumatóide e outras doenças inflamatórias.
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Powers, em Biochem., 24, 2048-2058 (1985) descreve estudos dosinibidores de quatro enzimas tipo quimotripsina, catepsina G, protease I e II da célula mamária de ratos, quimase da pele humana e quimotrip sina A^ , por meio de N-fluorilsacarina e N-(2,4-dicianofenil)sacarina.
Svoboda e al., Coll. Czech. Chem Commun., 51, 1133-1139 (1986) descrevem a preparação de 4.hidroxi-2H-l,2-benzotiazina-3-carboxilatos por condensação intramolécular de Dieckmann de 2H-1,2-benzisotia zol-3-ona-2-acetato-l,1-dióxido esteres.
As Patentes U.S. 4.463.393 Chen, Reczek e al., U.S. 4.350.752 e 4.363.865 e 4.410.618 de Vanmeter e al., referem-se a reagen tes fotográficos (4.350.752 de Reczec e Vanmeter e al.), corantes fotográficos (Reczec 4.363.865) e unidades de película e elementos fotográficos (Chen) e descrevem várias 2-substituídas.sacarinas uteis para tais aplicações, por exemplo 2-aroilmetilsacarinas de Chen, reagentes fotográficos ligados através de um hetero-átomo a um grupo bloqueador de imidometilo (Reczek 4.350.752), corantes fotográficos difundiveis por meio de veículo ligados ao átomo de azoto de uma imida através de um grupo 1,1-alquileno (Reczek 4.363.865) e N-acilmetilamidos que são descritos como reagentes fotográficos bloqueados e que têm um resíduo de um reagente fotográfico orgânico que contem um hetero-átomo através do qual está ligado ao grupo bloqueador (Vanmeter). A Patente 4.350.752 de Reczek descreve especificamente, como Composto 28, a espécie 2—(l— -fenil-lH-tetrazol-5-iltiometil)sacarina e Vanmeter descreve especificamente um certo número de 2-(l-R'-lH-tetrazol-5-iltiometil)-sacarinas substituídas na função metileno por um grupo aroilo ou t-butilcarbonilo.
A Patente U.S. 3.314.960 de Freed, descreve 2-(l,l,3-trioxo-l,2-venzisotiazol-2-il)glutarimidos que são indicados como uteis como sedativos .
A Publicação de Patente Japonesa 72/00419 descreve um certo número de 2-RZ-metilsacarinas, que se diz terem uma forte actividade contra ferrugem do arroz, ferrugem das folhas do arroz, manchas do arroz devido ao helminthosporium e doença bacteriológica de mirração da folha do arroz, em que RZ é alcoxi, inferior, butietoxi, etiltioetoxy, di-inferior-alquilaminoetoxi, eltiltio, 2-cloroetoxi, l-(2-propeniloxi), 1-(2-propiniloxi), 2-sacarinilmetoxi, fenoxi(ou fenoxi substituído por coloro, metilo, azoto oumetiltio), acetoxi, dicloroacetoxi, benzoiloxi
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(ou benzoiloxi substituído por cloro ou azoto), acetiltio, dicloroacetiloxi, clorobenzoiltio, metilo ou etilcarbamiloxi, dimetilcarbamoloxi, fenilcarbamiloxi, etilcarbamiltio, fenilcarbamiltio, dimetiltiocarbamotiol, etiltiotioiltio, etoxicarboniltio, etoxitioltio e etiltiocarboniltio.
A 2-clorometilsacarina é descrita na Patente Francesa 1.451.417 como um intermediário para a preparação de N-metilsacarina d,l-trans-crisantemato, util como insecticida e a Patente U.S. 3.002.884 Lo, descreve 2-cloro, 2-bromo e 2-iodometilsacarinas, uteis como agentes fungicidas.
Numa composição com o aspecto em referência, o presente invento refere-se a derivados de 2-substituída sacarina que têm activids de inibitória da enzima protease e que são uteis no tratamento de doenças degenerativas.
Numa composição com o aspecto em referência, o invento refere-se a composições para o tratamento de doenças degenerativas que compreendem um veículo farmacêutico e uma quantidade eficaz inibidora da enzima proteolitica de um derivado de sacarina 2-substituída.
Num processo pbjecto, o invento refere-se a um processo para a utilização das referidas sacarinas 2-substituídas no tratamento de doenças degenerativas, que compreende a administração ao paciente que tem necessidade de tal tratamento, de um medicamento contendo uma quantidade inibidora da enzima proteolitica que seja eficaz, da referida sacarina 2-substituída.
Num processo objecto, o invento refere-se a um processo para a preparação dos referidos derivados sa sacarina 2, que compreende a reacção de uma 2-hamometilsacarina tanto com um sal de metal alcalino como com uma porção L^R^ ou com uma porção L em presença de um aceitante ácido.
Noutros objectos do processo, o presente invento refere -se a um processo para a preparação dos referidos derivados de sacarina 2, que compreende a reacção de um sal de metal alcalino ou tálico de uma sacarina 2-insubstituída tanto com uma porção halo-CHR2-LnR^ para se obter o produto desejado como com uma espécie 3-cloro-3(feniltio)propil-LnRp seguida por oxidação do produto com um per ácido para se obtei
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uma 2-/l-(fenilsulfonil)propil-LnR^ 7sacarina e aquecimento desta última para se obter uma 2-/l-(2-propenil7sacarina.
Num outro processo objecto, o invento refere-se a um pro cesso para a preparação de 4-primárias-inferior-alquil-Rj-2-insubstituidas-sacarinas uteis como intermediários para a preparação dos correspondentes derivados de sacarina 2, que compreende a reacção de uma 4-metil-R^-2-insubstituída-sacarina com dois equivalentes molares de um litio alquil-inferior num solvente orgânico inerte e reacção do sal de litio assim produzido com um equivalente molar de um halogeneto de alquilo-inferior.
Num outro objecto processo, o invento refere-se a um pro cesso para a preparação de 4-primárias- ou secundárias-inferior-alquil-R^-2-insubstituídas-sacarinas, uteis como intermediários para a preparação sos correspondentes derivados de sacarina 2, o qual compreende a reacção de uma 2-primária-inferior-aquil-N,N-di-inferior-alquilbenzamida com litio alquil-inferior num solvente orgânico inerte; reacção do sal de litio resultante com um haleto alquil-inferior; reacção da 2-primária ou secundária-inferior-alquil-R^-NjN-di-inferior-alquilbenzamida com um litio alquil-inferior; reacção do sal de litio resultante com dióxido de enxofre seguido por ácido hidróxilamino-sulfónico em presença de uma base; e aquecimento do produto num meio ácido.
Mais especificamente o presente invento reefre-se a derivados de sacarina 2-substituída com a fórmula
I em que:
L é -0-, -S-, —SO— ou -S02-, m e n são, cada um deles independentemente, 0 ou 1;
R^ é halogénio, alcanoilo-inferior, 1-oxo-fenalenilo, fenilo
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(ou fenilo substituído por halogénio, alquil-inferior, alcoxi inferior, nitro, amino, alquilamino-inferior ou di-inferior-alquilamino) ou heterociclilo seleccionado de entre lH-(5-tetrazolil), 5-oxo-l-tetrazolil,
5-tioxo-l-tetrazolil (quando Ib, conforme definido abaixo é diferente de feniltio), pirimidinilo, 2-benzoxazolilo, 2-benzotiazolilo, 2-ftalimidilo, 2-(l,3.4-tiadiazolil), 5-(l,2,4-tiadiazolil), 5-tioxo-3-(l,2,4-tiadiazolil), 4-(5-oxo-l,3,4-tiadiazolil), 4-(5-tioxo-l,3,4-tiadiazolil), 3-(l,2,4-triazolil), 4-(l,2,4-triazolil), (1,2,3-triazolil), 2-imidazolil ou 3-(l,2,4-triazolo/A,3-aJ-piridinil), ou os grupos heterociclicos substituídos em qualquer átomo de azoto disponível por alquil-inferior, hidroxi-inferior-alquilo, cicloalquilo, 2-, 3-, ou 4-piridinilo, carboxi-inferior-alquilo, inferior-alcoxicarbonil-inferior-alquilo, aminocarbonil-inferior-alquilo, inferior-alquilaminocarbonil-inferior-alquilo, di-inferior-alquilamino-carbonil-inferior-alquilo, amino-inf erioi -alquilo, inferior-alquilamino-inferior-alquilo, di-inferior-alquilamino- inferior-alquilo , 4-morfolinil-inferior-alquilo, 1-piperidinil-inferior-alquilo, 1-pirrolidinil-inferior-alquilo ou fenilo (ou fenilo substituído por amino, inferior-alquil-amino, di-inferior-alquilamino, inferior-alcanamido, N-inferior-alquil-inferior-alcanamido, carboxi-inferioi -alcanamido, carboxi, carbo-inferior-alcoxi, inferior-alcoxi ou halogénio), ou tais grupos heterociclicos substituídos em qualquer átomo de carbono disponível por azoto, inferior-alquilo, amino, inferior-alquilamino, di-inferior-alquilamino, cicloalquilamino, mercapto, inferior-alquiltio, amino-inferior-alquiltio, inferior-alquilamino-inferior-alquiltio, di-inferior-alquilamino-inferior-alquiltio, 4-morfolinil-inferior-alquiltio, 1-piperidinil-inferior-alquiltio, 1-pirrolidinil-inferiro-alquiltio, carbo-inferior-alcoxi ou fenilo ( ou fenilo substituído por amino, inferior-alquilamino), di-inferior-alquilamino, inferior-alcanamido, N-inferior-alquil-inferior-alcanamido, inferior-alquilo, inferior-alcoxi ou halogénio) ;
I<2 é hidrogénio, carbo-inferior-alcoxi, fenil ou feniltio; é hidrogénio, halogénio, inferior-alquilo primário ou secundário inferior-alcoxi, carbo-inferior-alcoxi, fenilo, fluoro-inferioi
-alquilo, inferior-alcenilo ou ciano;
é hidrogénio ou de um a dois substituintes seleccionados de entre halogénio, ciano, nitro, amino, amino, inferior-alcanamido, fe62.241
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nil-inferior-alcanamido, difenil-inferior-alcanamido, inferior-alquil-sulfonilamino, polifluoro-onferior-alquilsulfonilamino, aminosulfonilo, inferior-alquilo, poli-halo-inferior, cicloalquilo, poli-halo-inferior-alcoxi, hidroxi, inferior-alcoxi, carboxi, hidroximetil, formilo, aminometilo, inferior-alquilsulfonilo, poli-halo-inferior-alquil-sulfonili, inferior-alquilsulfonilo-aminosulfonilo e inferior-alcoxipoli-inferior-alquilenoxi; e em que o grupo -CHR2~ está sempre apenso ou a um hetero átomo da porção L conforme definido acima ou a um hetero átomo da porção Rp com as seguintes condições (i) quando m e n sejam 0 e R2, R^ e R^ se jam todos hidrogénio, não pode ser halogénio; (ii) quando m seja 0, n seja 1 , L seja -S- e R2, e R^ sejam cada um deles hidrogénio, não pode ser l-fenil-lH-(5-tetrazolil); (iii) quando m seja 0, n seja 1, L seja -0- ou -S- e R2, R^ e R^ sejam todos hidrogénio, R^ não pode ser inferior-alcanoil; (iv) quando m seja 0, n seja 1, L seja -0-, -S- ou -S0-, e R2, R3 e R^ sejam todos hidrogénio, ou quando m seja 0, n seja 1, L seja -S-, R2 e sejam hidrogénio e seja halogénio, ou quando m seja 0, n seja 1, L seja -SO- ou -S02-, R2 seja carbo-inferior-alcoxi e e sejam ambos hidrogénio, R^ não pode ser fenilo ou fanilo substituído.
Compostos preferidos da fórmula I acima indicada são aqueles em que:
L é -0-, -S-, -S0- ou S02~;
m e n são, cada um deles, independentemente 0 ou 1;
é halogéneo, inferior-alcanoilo, l-oxo-6- ou 7-fenalenilo, fenilo (ou fenilo substituído por halogéneo ou nitro) Ou heterociclilo seleccionado de entre lH-(5-tetrazolil), 5-oxo-l-tetrazolil, 5-tioxo-l-tetrazolil (quando R2 conforme referido abaixo seja diferente de feniltio) pirimidinilo, 2-benzoxazolilo, 2-benzotiazolilo, 2-ftalimidilo, 2-(1,3,4-tiadiazolilo), 5-(l,2,4-tiadiazolilo), 4-(5-oxo-l,3,4-tiadiazoli lo, 4-(5-tioxo-l,3,4-tiadiazolilo), 3-(l,2,4-triazolilo), 4-(l,2,3-triazolilo), 2-imidazolilo ou 3-(l,2,4-triazolo/4,3-a _7-piridinilo), ou tais grupos heterociclicos substituídos em qualquer átomo de azoto disponível por inferior-alquilo, hidroxi-inferior-alquilo, cicloalquilo, 3- ou 4-pi ridinilo, carboxi-inferior-alquilo, inferior-alcoxicarbonil-inferior-alquilo, di-inferior-alquilaminocarbonil-inferior-alquilo, 4-morfolinil7
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-inferior-alquilo ou fenilo (ou fenilo subsituído por amino, inferior-alcanamido, carboxi-inferior-alcanamido, carboxi ou carbo-inferior-alcoxi), ou tais grupos heterociclicos substituídos em qualquer átomo de carbono disponível por nitro, inferior-alquilo, amino, cicloalquilamino, mercapto, inferior-alquiltio, di-inferior-alquilamino-inferior-alquiltio,
4- morfolinil-inferior-alquiltio, 1-piperidinil-inferior-alquiltio, carbo-inferior-alcoxi ou fenilo (ou fenilo substituído por inferior-alcanamido);
IL, é hidrogénio, carbo-inferior-alcoxi, fenilo ou feniltio; é hidrogénio, halogéneo, inferior-alquilo primário ou secundário, inferior-alcoxi, carbo-inferior-alcoxi, fenilo, fluoro-inferioi -alquilo, inferior-alcenilo ou ciano; e é hidrogénio, halogéneo, nitro, difenil-inferior-alcanamido, inferior-alquilo, hidroxi, inferior-alcoxi ou inferior-alcoxietoxieroxi.
Outros compostos preferidos são os da Fórmula I acima em que:
L é —S—, -SO- ou -SC^-;
men são, cada um deles, independentemente, 0 ou 1;
R^ é l-oxo-6 ou 7-fenalenilo ou heterociclico seleccionado de entre lH-(5-tetrazolil), 5-oxo-l-tetrazolil, 5-tioxo-l-tetrazolil (quando R2 conforme definido abaixo é diferente de feniltio), pirimidinilo, 2-venzoxazolilo, 2-benzotiazolilo, 2-ftalimidilo, 2-(l,3,4-tiadiazolilo),
5- (l,2,4-tiadiazolilo), 4-(5-oxo-l,3,4-tiadiazolilo), 4-(5-tioxo-l,3,4-tiadiazolilo),3-(1,2,4-triazolilo), 4-(l,2,3-triazolilo), 2-imidazolilo ou 3-(l,2,4-triazolo/â,3-a J-piridinilo) ou tais grupos heterociclicos substituídos em qualquer átomo de azoto disponível por inferior-alquilo, hidroxi-inferior-alquilo, cicloalquilo, 3- ou 4-piridinilo, carboxi-inferior-alquilo, inferior-alcoxicarbonil-inferior-alquilo, di-inferior-alquilaminocarbonil-inferior-alquilo, 4-morfolinil-inferior-alquilo ou fenilo (ou fenilo substituído por amino, inferior-alcanamido, carboxi-inferior-alcanamido, carboxi ou carboxi-inferior-alcoxi) ou tais grupos hetero cíclicos substituídos em qualquer átomo de carbono disponível por nitro, inferior-alquilo, amino, cicloalquilamino, mercapto, inferior-alqui? tio, di-inferior-alquilamino-inferior-alquiltio, 4-morfolinilo-inferior62.241
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-alquiltio, 1-piperidinil-inferior-alquiltio, carbo-inferior-alcoxi ou fenilo (ou fenilo substituído por inferior-alcanamido);
R2 é hidrogénio, carbo-inferior-alcoxi, fenilo ou feniltio;
é hidrogénio, halogéneo, inferior-alquilo primário ou secunda rio, inferior-alcoxi, carbo-inferior-alcoxi ou fenilo; e é hidrogénio, halogéneo, nitro, difenil-inferior-alcanamido, inferior-alquilo, hidroxi, inferior-alcoxi ou inferior-alcoxietoxietoxi.
Compostos particularmente preferidos são os da fórmula I em que:
méOoul; nél; Lé -S-; R2 é hidrogénio; é halogéneo, inferior-alquilo primário ou secundário, inferior-alcoxi, carbo-inferioralcoxi, ou fenilo; e é lH-(5-tetrazolil), 5-oxo-l-tetrazolil, 5-tioxo-1-tetrazolil ou 2-(l,3,4-tiadiazolil) ou tais grupos substituídos num anel de carbono ou átomo de azoto respectivos por substituintes conforme definidos acima.
Deverá entender-se que os compostos que tem a fórmula es. trutural geral I são geralmente nomeados na literatura química como 1,2-benzisotiazol-(2-H)-3-ona-l,l-dióxidos. No entanto e no interesse da brevidade, tais compostos são frequentemente nomeados por derivados de sacarina e essa nomenclatura será utilizada daqui em diante na descrição dos compostos de acordo com o invento e das suas propriedades biológicas
Conforme aqui utilizados os termos, inferior-alquilo, inferior-alcoxi e inferior-alcano significam radicais alifáticos monovalentes, incluindo radicais de cadeia ramificada de entre um e dez átomos de carbono. Assim a porção inferior-alquilo (ou inferior-alcano) de tais grupos inclui, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 2-metil-3-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, neopentilo, n-hexilo, 1-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 1,1,3,3-tetrametilpentilo, 1,1· -dimetiloctil e semelhantes.
Conforme aqui utilizado 0 termo halogéneo (ou halo) significa fluor, cloro, bromo ou iodo.
Conforme aqui utilizado o termo cicloalquilo significa aneis carboxilicos com três a seis aneis de átomos de carbono, incluindo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo que poedm ser subs62.241
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tituídos em qualquer anel de átomos de carbono por um ou mais grupos inferior-alquilo.
Conforme aqui utilizado o termo inferior-alcenilo signifi ca radicais monovalentes, insaturados, incluindo radicais de cadeia ramificada, de entre três e dez átomos de carbono e portanto inclui 1—(2— -propenilo), l-(2-butenilo), l-(l-metil-2-peopenil), l-(4-metil-2-pentenilo), 4,4,6-trimetil-2-heotenilo e semelhantes.
Os compostos do presente invento inibem a actividade das proteases da serina, especificamente elastase leucócita humana e enzimas do tipo quimotripsina e são por isso uteis para o tratamento de doenças degenerativas tais como enfisemas, artrite reumatóide e pencreatite. No processo de fixação e a inibição da actividade de uma enzima proteolítica, crê-se que os compostos do invento são clivados no vínculo entre o metileno (CHRp e como funções e que o grupo L^R^ θ dividido sob a forma de um anião que pode assim ser descrito como um grupo de partida. Crê-se que esta clivagem é facilitada pela presença de um grupo de electrão em retirada, tal como ciano, halogéneo, nitro, carboxi, carbo-inferior-alcoxi, acilo ou fenilo, na funcionalidade R^ para assim aumentar a sua electro-negatividade, que pode ser expressa em termos dos valores pKa da forma ácida do grupos de partida que idealmente deverão ser inferiores a 7. Um grupo particularmente preferido de tais compostos são os de fórmula I em que é diferente de hidrogénio.
Os compostos de fórmula I em que m é 0, R2 é hidrogénio e L é -0- ou -S- são preparados por meio da reacção de um derivado 2-haliometilsacarina da fórmula I em que R^ é halogéneo , R2 é hidrogénio, m e n são 0 e R^ e R^ tâm os significados fornecidos acima, com uma porção L R^ apropriada. A reacção pode ser levada a efeito ou em presença de um aceitante ácido, tal como um carbonato de metal alcalino-inferior-alcóxido ou um hidreto de metal alcalino, ou altemativamente um sal de metal alcalino da porção pode ser também utilizado . A reacção é levada a efeito num solvente orgânico inerte sob as condições de reacção, por exemplo acetona, metil etil cetona (MEC), tetrahidrofurano (THF), dietil eter, dimetilformamida (DMF), metileno dicloreto (MEC) ou alcanóis inferiores, a uma temperatura situada entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente utilizado. Os compostos corres62.241
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pondentes em que L e -SO- ou -SC^- são preparados por oxidação dos compostos correspondentes de fórmula I em que L é -S- com um ou dois equivalentes molares, conforme apropriado, de um perácido, tal como o ácido 3-cloroperbenzoico.
Altemativamente, os compostos da fórmula I em que m é 0 podem ser preparados por reacção de sal de metal alcalino ou sacarina tálica (preparado por reacção de uma sacarina 4-R3-R^-2-insubstituída apropriada com um alcóxido de metal alcalino ou inferior-álcoxido talico) com uma porção halo-CHR^-L^-^, em que R^, R2, R^jR^, L e n têm os significados dados acima em relação à fórmula I. Um sal de talio pode ser usado quando R2 tem todos os significados fornecidos acima, mas um sal de metal alcalino apenas pode ser usado quando R2 é hidrogénio. A reacção é levada a efeito num solvente orgânico inerte, por exemplo um inferior-alcanol ou DMF, a temperatura entre o ponto de ebulição do solvente usado e 202C.
Os compostos de fórmula I em que m é 1 e R2 é hidrogénio são preparados por reacção de um composto 3-(feniltio)propil-LnRp preparado pela reacção de um haleto de L^R^-propilo ccm sódio tiofenóxido em metil etil cetona (MEC), seguida da reacção do produto com N-clorosuccinamida para dar uma espécie 3-cloro-3-(feniltio)propil-LnR^. A reacção desta última com um sal de tálio de uma 4-R2-R^_sacarina apropriada, utilizando-se as mesmas condições descritas acima para a preparação dos compostos de fórmula I a partir de um sal de sacarina e de ume porção halo-CHR2_LnR^, fornece uma 2-/l-(feniltio)propil-LnR^^sacarina. A oxidação desta última para a correspondente 2-£L-(fenilsulfinil)propi] -LçRj _7sacarina seguida pelo aquecimento do produto num alquileno glico] eter, por exemplo etileno glicol dimetil eter, permite os compostos de fórmula I onde m é 1 e R2 é hidrogénio.
composto de fórmula I, em que R^ é inferior-alcanoilo, R2 é hidrogénio, L é -0-, méO, néleR^eR^ têm os significados fornecidos acima, são preparados por meio do tratamento da correspondente 2-hidroximetilsacarina com um anidrido ácido apropriado em presença de uma quantidade catalítica de um ácido mineral ou de um ácido orgânico forte, por exemplo ácido sulfúrico ou ácido p-toluenosulfónico.
A 2-halometilsacarina de fórmula I em que R^ é halogénio,
Π
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R2 é hidrogénio, men são 0 e têm os significados indicados acima re lativamente à fórmula I e as correspondentes sacarinas A-R^-R^^-insubstituídas necessárias para a preparação dos compostos da fórmula I em que Rp L, men têm os outros significados dados acima, são preparadas pelo processo descrito por D'Alelio e al., J. Macromol. Sci-Chem., A3(5), 941 (1969) e Saari e al., J. Het Chem, 23 , 1253 (1986). No processo des crito por Saari, um metil ester de um ácido antranilico apropriado é pre parado por meios convencionais a partir de ácido antranilico substituído e de ester diazotizado. 0 sal de diazónico é depois reagido com dióxi do de enxofre e cloreto cúprico para produzir um sulfonil cloreto que é. depois reagido com hidroxido de amónio concentrado para produzir os deri vados substituídos de sacarina da fórmula II. Estes últimos, ao reagirem com formaldeído nim solvente Inferior-alcanol fornecem as 2—hidroximetilsacarinas da fórmula III, que, ao reagirem com um haleto de tionilo ou um tri-halogeneto de fósforo, fornecem os correspondentes derivados de 2-halometilsacarina. A abordagem é ilustrada como segue:
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em que θ R^ têm os significados fornecidos acima e X e halogéneo.
As halometilsacarinas da fórmula I, em que R^ é halogénio, R2 é hidrogénio, m e n são 0 e R^ e têm os significados dados acima em relação à fórmula I, podem também ser preparados por reacção de uma 2-feniltiometilsacarina correspondente com um haleto sulfurilo num solvente orgânico inerte, por exemplo MDC, dicloreto de etileno (EDC) ou carbono tetracloreto, a uma temperatura de entre cerca de 09C para cerca de 302C.
Os compostos de fórmula II onde R^ é inferior-alquilo primário ou secundário e que são uteis como intermediários para a pre paração dos compostos de fórmula I acima descritos, são preparados por um de dois processos. Os compostos da fórmula II em que R^ é inferior-alquilo primário são preparados reagindo-se uma 4-metil-R^-2-insubstituída-sacarina com dois equivalentes de um litio alquil-inferior num solvente orgânico inerte, por exemplo THF, e reagindo-se o sal de litio resultante com um equivalente molar de um haleto inferior-alquilo, sendo ambas as reacções efectuadas a uma temperatura de entre -509C a -809C,
Os compostos da fórmula II em que R^ é inferior-alqui lo tanto primário como secundário, são preparados por meio da reacção de uma 2-primária-inferior-alquil-R^-N,N-di-inferior-alquilbenzamida com um equivalente molar de um litio alquilo inferior em presença de uma tetra-inferior-alquiletilenodiamina num solvente orgânico inerte, por exen pio THF e reacção do sal de litio resultante com um equivalente molar de um haleto inferior-alquilo a uma temperatura de entre cerca de -509C e -809C. A 2-primária ou secundária-inferior-alquil-R^-N,N-di-inferior-alquil-benzamida é então reagida com um equivalente molar de um litio inferior-alquilo, em presença de uma tetra-inferior-alquilo-etilenodiamina num solvente orgânico inerte, por exemplo THF, e o sal de litio resultante é reagido com dióxido de enxofre a uma temperatura de entre -509C e -809C, seguida por reacção do produto com ácido hidroxilaminostú fónico em presença de base. A 2-inferior-alquilo-R^-6-aminosulfonil-N,N-di-inferior-alquibenzamida e depois disso aquecida num meio ácido para efectuar a ciclização desta última para a desejada 4-primária ou secundária inferior-alquil-R^-2-insubstituída-sacarina da fórmula II . É preferido levar a efeito a ciclização em ácido acético glacial sob refluxo.
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Quando o grupo 2-inferior-alquilo no material de partida 2-inferior-alquilo-R^-N,N-di-inferior-alquil-benzamida é metilo, a alquilação proporciona espécies em que o grupo 2-inferior-alquilo é de cadeia recta ou de cadeia ramificada, dependendo de se a cadeia direita ou ramificada está presente no haleto inferior-alquilo utilizado para a alquilação.
Por outro lado, quando o grupo 2-inferior-alquilo do material de partida contem mais do que um átomo de carbono, a alquilação tem lugar no átomo de carbono adjacente ao anel de benzeno e proporciona produtos com um grupo sec -inferior-alquilo na posição 2.
A acesso a alguns dos intermediários necessários da fórmula II, requer, nalguns casos, o desenvolvimento dos dois aneis que constituem o núcleo da sacarina. Assim, para preparar compostos em que Rg é inferior-alcoxi e R^ é 7-hidroxi, converte-se ácido 3,3-ditiobispropiónico no cloreto bis ácido por meio de reaeção do ácido com cloreto de tionilo e o cloreto ácido é depois reagido com dois equivalentes molares de benzilamida para produzir a bis n-benzilamida. esta última, ao reagir com cloreto de sulfurilo num solvente orgânico, tal como MDC, EDC ou tetracloreto de carbono, proporciona 5-cloro-2-benzil-2H-isotiazol-3-ona, que é oxidada com um equivalente molar de um per ácido, como seja ácido perbenzoico ou ácido 3-cloroperbenzoico, para 5-cloro-2-benzil-2H-isotiazol-3-ona-l-óxido. Este último, ao ser aquecido sob pressãc com um 2-inferior-alcoxifurano num solvente orgânico inerte, tal como benzeno, tolueno ou xileno, fornece um 4-inferior-alcoxi-7-hidroxi-2-benzil-1,2-benzisotiazol-2H-3-ona-l-óxido. 0 grupo 7-hidroxi pode, se desejado, ser então reagido com um halogeneto inferior-alquilo ou um haleto inferior-alcoxipoli-inferior-alcoxi-inferior-alquilo para dar o correspondente 4,7-di-inferior-alcoxi ou 4-inferior-alcoxi-7-inferior-alcoxipoli-inferior-alquilenoxi-2-benzil-l,2-benzisotiazol-2H-3-ona-l-óxido. Posterior oxidação no produto com um equivalente molar de um perácido conforme descrito anteriormente, seguida por desbenzilação fornece as correspondentes sacarinas 4-inferior-alcoxi-7-R^-2-insubstituídas.
Outras transformações quimicas simples que são conven cionais e bem conhecidas dos técnicos químicos podem ser utilizadas para efectuar as modificações nos grupos funcionais dos compostos do inven i s
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to. Por exemplo, a redução catalítica dos grupos nitro para produzir os compostos correspondentes amino substituídos, acilação das espécies amino substituídas para preparar as amidas correspondentes ou oxidação de sulfetos ou sulfóxidos para preparar os correspondentes, respectivamente, sulfóxidos ou sulfonas, conforme se desejar, podem ser executadas .
Em processos de ensaio biológico normalizados, os compostos de fórmula I revelaram possuir actividade inibitória da elastase leucócita humana (HLE) e da quimotripsina e são portanto uteis no tratamento de doenças degenerativas, tais como o enfisema, a artrite reumatóide ou a pancreatite.
Os compostos da fórmula I que têm funções básicas podem sei convertidos para a forma de sais por adição de ácido, por meio da interc ção da base com o ácido . De forma semelhante, a base livre pode ser regenerada da forma de sal por adição de ácido de maneira convencional, isto é, por meio do tratamento dos sais com bases aquosas frias, fracas, por exemplo carbonatos de metal alcalino e bicarbonatos de metal alcalino. As bases assim regeneradas podem ser interaccionadas com o mesmo ou diferentes ácidos, para voltarem a dar o mesmo ou diferente sal de adição de ácido. Assim, as bases e todos os seus sais por adição de ácidos, são facilmente inter-convertiveis.
Da mesma forma, determinados compsotos de fórmula I com funções ácidas, isto é ácido carboxilixo, podem ser convertidos para formas de sais respectivos por reacção do ácido com uma base, tal como hidróxidos de metal alcalino ou de amónio ou com bases orgânicas tais como alquil, dialquil ou trialquilaminas e os ácidos podem ser regenerados da forma de sais por tratamento dos sais com ácidos aquosos.
Deverá portanto apreciar-se que a fórmula I, não apenas representa a configuração estrutural das bases e ácidos da fórmula I, como também é representativa das entidades estruturais que são comuns a todos os compostos de fórmula I, seja sob a base livre, de ácidos livres ou sob a forma de sais das bases e dos ácidos. Verificou-se que, em virtude dessas entidades estruturais comuns, os compostos da fórmula I e os seus sais têm uma actividade farmacológica inerente de um tipo a ser mais completamente descrito abaixo. Esta actividade farmacológica inerente pode ser aproveitada de forma útil para fins farmacêuticos, por
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meio do emprego de bases livres ou ácidos livres por si próprios ou dos seus sais formados a partir de ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis, ou seja ácidos ou bases cujos aniões ou catiões sejam inócuos para o organismo animal em doses eficazes dos sais, de modo que as proprie dades benéficas inerentes à entidade estrutural comum representada pelas bases e ácidos livres não sejam viciadas por efeitos secundários atribuíveis aos aniões ou catiões.
Na utilização farmacológica da actividade dos sais, pre fere-se, evidentemente, utilizar sais farmaceuticamente aceitáveis. Embora a insolubilidade na água, elevada toxicidade ou falta de caracter cristalino possam tomar alguns sais particulares inadequados ou menos desejáveis para utilização como tal numa dada aplicação farmacêutica, os sais insolúveis na água ou tóxicos podem ser convertidos para a sua base correspondente farmaceuticamente aceitável, por decomposição dos sais com base aquosa ou ácido aquoso, conforme explicado acima, ou alternativamente, podem ser convertidos para qualquer sal farmaceuticamente aceitável desejado, por meio de reacções de dupla decomposição envolvendo o anião e o catião, por exemplo por meio de processos de troca de iões.
Além disso, independentemente da sua utilidade em aplicações farmacêuticas, os sais são úteis como derivados caracterizadores ou identificadores das bases e ácidos livres, ou nos processos de isolamento ou purificação. Como todos os sais, tais derivados de sais caracterizadores ou purificadores podem, se desejado, ser utilizados para regenerar os ácidos e bases livres farmaceuticamente aceitáveis, por meio da reacção dos sais com base aquosa ou ácido aquoso ou, altemativamente, podem ser convertidos num sal farmaceuticamente aceitável, por meio de, por exemplo, processos de troca de iões.
A característica nova dos compostos reside portanto no conceito das bases e das formas catónica e aniónica das sacarinas 4-R^, R^-2-substituídas da fórmula I e não em qualquer porção ácido ou base particular ou anião ácido ou catião básico associados às formas de sal dos compostos; antes, as porções ácido ou base ou os aniões ou catiões que podem ser associados às formas de sal, não são, só por si, nem novas nem importantes e portanto qualquer anião ácido ou catião básico capaz de formar sais com as bases ou os ácidos.
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Os compostos da fórmula I do invento podem ser preparados para uso farmacêutico por meio da respectiva incorporação em unidades de dosagem, como comprimidos ou cápsulas para administração oral, tanto isolados como em combinação com auxiliares adequados tais como car bonato de cálcio, amido, lactose, talco, estearato de magnésio, goma de acácia e semelhantes. Mais ainda, os compostos podem ser formulados administração oral, parentérica ou aerosol de inalação, seja em solução aquosa de sais solúveis na água dos compostos, seja em soluções aquosas de álcool, glicol ou óleo ou emulsões óleo-água, da mesma forma que são preparadas as substâncias medicinais convencionais.
A percentagem de componente activo em tais composições pode variar de forma que seja obtida uma dosagem adequada. A dosagem administrada a um determinado paciente é variável , dependendo da apreciação clinica que utiliza como critérios: a via de administração, a du ração do tratamento, o tamanho e o estado físico do paciente, a potência do componente activo e a resposta do paciente a ele. Uma quantidade eficaz de dosagem apenas pode portanto ser determinada pelo clinico depois de uma consideração de todos os critérios e utilizando o seu melhor julgamento a favor do paciente.
As estruturas moleculares dos compostos do invento fó ram indicadas com base no estudo dos seus espectros infra-vermelhos e NMR. As estruturas foram confirmadas por correspondência entre os valores calculados e verificados por análise elementares de cada elemento.
Os exemplos seguintes ilustrarão melhor o invento, sem no entanto o limitarem a eles. Todos os pontos de fusão se apresentam sem correcção.
EXEMPLO 1
Hidróxido de potássio em pó (7,4 g; 132 mml; 2 equiv. > foi misturado com sulfóxido de dimetilo (DMSO) (100 ml) e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Adicionou-se à mistura ácido 6-metil-antranílico (10,0 g; 66 ranol) e iodometano (4,52 ml; 73 mmol; 1,1 equiv.) gota a gota. A mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente, depois diluída com éter (250 ml), lavada com água (3 x 100 ml), seca (MgSO^) e concentrada. 0 produto bruto foi filtrado
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através de uma almofada de evaporação de sílica gel (32-63) e eluido com 1:9 éter:hexano para fornecer 4,23 g (39 %) de metil-6-metilantrani· lato sob a forma de um óleo. 1H nmr (300 MHz, CDC13): 7.078 (1H, t, J=7.67 Hz); 6.529 (2H, d, J=7.79 Hz); 5.111 (2H, br s); 3.887 (3, s); 2.424 (3H, s). IV (película limpa, cm1): 3480 (m), 3380 (m), 2950 (w), 1690 (s); 1605 (s).
metil 6-metilantranilato preparado em (a) (4,23 g; 25,6 mmol) foi dissolvido em ácido acético (25 ml) e a solução arrefecida para 02C. Ácido cloridrico concentrado (45 ml) foi adicionado para produzir uma pasta escura. Una solução de nitrito de sódio (1,89 g; 27,4 mmol; 1,07 equiv.) em água (8 ml) foi adicionada gota a gota ccm agitação, a solução côr de laranja resultante foi agitada a 02C durante 1 hora e depois adicionada em 6 porções a uma mistura de di-hidrato de cloreto cúprico (2,18 g; 12,8 mmol; 0,5 equiv.) e dióxido de enxofre 6,3 g; excesso) em ácido acético (33 ml) e água (6 ml) a 05C. A solução verde-escura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, vertida em gelo-água (300 ml) e o sólido que se separou foi recolhido e seco por sucção para fornecer 1,11 g do cloreto de sulfonilo que foi imediatamente adicionado a hidróxido de amónio gelado (100 ml) e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi adicionada para pH 1 por meio de HC1 concentrado e o precipitado resultante foi recolhido e secado ao ar para proporcionar 729 mg (12%) de 4-metilsacarina , p.f. 224-2262C. nmr (300 MHz, CD3CN): 9.5 (1H. br s); 7.782 (2H, d, J=4.35 Hz); 7.644 (1H, t, J=4.20 Hz); 2.683 (3H, s). IV (KBr, cm1): 3400 (w); 3100 (s) 3000 (s); 1720 (s) 1580 (m). FDMS: m/e 197 (M+).
A 4-^netilsacarina preparada em (b) (500 mg; 2,54 mmol) foi dissolvida em 2,53 ml de etanol momo (banho de vapor). Uma vez consequida uma mistura homogénea, adicionou-se formalina (37% em metanol; 1,76 ml excesso) gota a gota. Deixou-se a solução arrefecer até à temperatura ambiente e depois foi esfriada até 02C durante 4 dias. 0 sólido resultante foi recolhido e seco ao ar para fornecer 476 mg (82%) de 2-hidroximetil-4-metilsacarina, p.f. 196-1989C. nmr (300 MHz, CDCip 7.767 (1H, t, J=6.75Hz); 7.732 (1H, d, J=7.72 Hz); 7.600 (1H, d, J=6.64 Hz); 5.361 (2H, d, J-8.00 Hz); 3.296 (1H, t, J=8.16 Hz); 2.793 (3H, s). IV (KBr, cm1): 3505 (s); 3070 (w); 1735 (s); 1580 (m).
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A 2-hidroximetil-4-metilsacarina produzida em (c) (76 mg; 0,33 ml) foi misturada com anidrido acético (1 ml; excesso) e foram adicionadas 2 gotas de ácido sulfúrico concentrado. A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, altura em que foi observada uma mancha não piar por análise cromatográfica de camada fina (tlc). A mistura de reacção foi diluída com MDC (50 ml) e lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 x 15 ml). Após secagem (Na2S0^), o solvente foi removido para proporcionar 64 mg (72 %) de 2-acetoximetil-4-matilsacarina p.f. 198-2059C (decomp.). nmr (300 MHz, CDCl^) :
7.8 )2H, m); 7.64 (1H, d, J=6.18 Hz); 5.84 (2H, s); 2.82 (3H, s); 2.15 (3H, s). IV (KBr, cm* 1 II,): 2920 (w); 1745 (s); 1735 (s); 1630 (w). FDMS: m/e 269 (M+).
EXEMPLO 2
Utilizando o processo acima descrito no Exemplo 1, ácido
6-cloro-antranilico (5,00 g; 29,2 mmol) e iodometano (2,75 ml; 44 mmol;
I, 5 equiv.) foram reagidos em presença de hidróxido de potássio em pó (4,08 g; 72,7 mmol; 2,5 equiv) para darem 4,22 g (78%) de metil 6-cloroantranilato sob a forma de um όΙβο^Η nmr (300 MHz, CDCl^); 7.077 (1H, t, J=8.06 Hz); 6.744 (1H, d, J=6.7 Hz); 6.575 (1H, d, J=8.25 Hz); 4.871 (1H, br s); 3.929 (3H, s): IV (película limpa, cm1): 3400 (m); 3380 (m): 2950 (w); 1705 (s); 1610 (s).
4-clorosacarina foi preparada pelo mesmo processo utilizado para preparar 4-metilsacarina utilizando-se metil 6-cloroantranilato (4,22 g; 22,7 mmol) em ácido acético (22 ml) e HCl conc. (40 ml) e nitrito de sódio (1,68 g; 24,3 mmol) em água (7 ml) para preparar o sa? de diazónio que foi adicionado a di-hidrato de cloreto cúprico (1,93 g;
II, 4 mmol; 0,5 equiv.) e dióxido de enxofre (6,5 g; excesso) em ácido acético (30 ml)/água (5 ml). 0 cloreto de sulfonilo resultante foi tratado com hidróxido de amónio (150 ml) conforme anteriormente descrito, para fornecer 3,07 g (62%) de 4-clorosacarina sob a forma de um sólido amarelo pálido, p.f. 245-2462C. nmr (300 MHz, CD^CN): 7.918 (1H, dd, J=7.39, 1.91 Hz); 7.865 (1H, t, J=7.52 Hz); 7.829 (1H, br d, J=7.30 Hz). IV (KBr, CM1): 3570 (s); 3520 (s); 2950 (s,b); 1735 (s); 1630 (m). FDMS: m/e 217 (M+).
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2-hidroximetil-4-clorosacarina foi preparada da mesma forma que a 2-hidroximetil-4-metilsacarina, no Exemplo 1, a partir de 4-clorosacarina (1,00 g; 4,60 mmol) e formalina (37%; 3,22 ml; excesso). Todas as tentativas para cristalizar o produto oleoso viscoso resultarair em decomposição do material de partida e o produto foi assim utilizado no passo seguintes, sem caracterização.
2-acetoximetil-4-clorosacarina foi preparada da mesma maneira que foi utilizada para a 2-acetoximetil-4-metilsacarina do Exemplo 1, a partir de 2-hidroximetil-4-clorosacarina em bruto em bruto (o,34 g; 1,4 mmol) e anidrido acético (2,5 ml) com duas gotas de ácido sulfúrico. Neste caso, após o isolamento, o produto foi purificado por filtração através de uma almofada de sílica gel e eluição com 1:1 de éter:hexano para fornecer 2-acetoximetil-4-clorosacarina (35 mg, 95% de rendimento), sob a forma de um sólido branco, p.f. 138-1422C. nmr (300 MHz, CDC13): 7.921 (1H, dd, J=6.54, 2.63 Hz); 7.874 (1H, t, J=7.98 Hz); 7.842 (lH, dd, J=6.7O, 2.20 Hz); 5.869 (2H, s), 2.172 (3H, s). IV (KBr, CM1): 1745 (s); 1735 (m, shoulder); 1575 (w). Comb. anal.:
C Teórico, 41,46; H, 2,78; N, 4,83;
C Verificado, 41,17; H, 2,81; N, 4,75
EXEMPLO 3
2-hidroximetil-4-clorosacarina em bruto do Exemplo 2, (609 mg; 2,46 mmol max) foi misturada com dietil éter (5 ml) e cloreto de tionilo (3 ml; excesso ) foi-lhe adicionado. A mistura resultante foi aquecida para se efectuar uma solução completa, agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com éter (20 ml) e filtrada através de uma almofada de celite tapada com areia e eluida com éter. A remoção do solvente proporcionou 430 mg de derivado de clorometilo bruto. Uma porção (225 mg) foi removida para outras reacções. 0 restante (205 mg) foi cromatografado por evaporação em gel de sílica e eluído coit éter/pentano a 40% para proporcionar 137 mg de 2-clorometil-4-clorosacarina, p. f. 135-1362C. nmr (300 MHz, CDC13) : 7.925 (1H, dd, J=6.62, 2.26 Hz); 7.882 (1H, t, J=8.18 Hz); 7.846 (1H, dd, J=7.42, 2.36 Hz); 5.561 (2H, s). IV (KBr, CM1): 3090 (w); 3050 (w); 1750 (s); 1575 (m). FDMS: m/e 265 (M+).
62.241
Case DN 7464 A PBW
EXEMPLO 4
O derivado de clorometilo preparado no Exemplo 3 (225 mg; 0,85 mmol) e sódio l-fenil-5-mercapto-lH-tetrazolo (200 mg; l,ol mmol; 1,2 equiv.) foram dissolvidos em acetona (5 ml) para darem uma solução escura acatarihada- Passados cerca de 10 minutos observou-se um precipitado e após agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente não se registou a presença de nenhuma 2-clorometil-4-clorosacarina na análise por tlc. A mistura de reacção foi vertida em água e extraída com MDC (3 x 25 ml). Os extractos combinados foram secos (Na2SO^), concentre dos e o resíduo cromatografado por evaporação sobre gel de sílica e eluí do com 1:1 de éter-hexano. A mancha maior foi recolhida para proporcionar 122 mg de 4-cloro-2-(l-fenil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-sacarina sob a forma de sólido branco, p.f. 175-177eC. nmr (300 MHz, CDCl^): 7.813 (3H, m); 7.515 (5H, s); 5.710 (2H, s). IV (KBr, cm1): 3080 (w); 1740 (s); 1590 (w). FDMS: m/e 407 (M+); 230 (M+-PMI); 178 (1%, PTM).
EXEMPLO 5 derivado de clorometilo preparado conforme o Exemplo 3 (337 mg bruto; máximo 1,27 mmol) foi dissolvido (tanto quanto possível) em acetona (10 ml). Adicionou-se sódio l-fenil-5-mercapto-lH-tetrazolo (304 mg; 1,52 nmol; 1,2 equiv.) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi diluída com MDC (50 ml), lavada com água ( 3 x 25 ml), seca (Na2S0^), concentrada e filtrada através de uma almofada de sílica gel (eluíção com 1:1 éter/hexano). 0 material assim obtido foi cromatografado por evaporação em sílica gel e eluída com 1:1 de éter:hexano para proporcionar 44 mg (8,5%) de 4-cloro-2-(4-fenil-5-tioxotetrazolin-l-ilmetil)-sacarina, p.f. 1581622C. ’ή nmr (300 MHz, CDC13: 7.981 (1H, d, J=7.12Hz); 7.95 (2H, m);
7.887 (1H, t, J=6.74 Hz); 7.864 (1H, d, J=7.32Hz); 7.567 (3H, m); 6.393 (2H, s). IV (KBr, CM1): 1745 (s); 1185 (s). FDMS: m/e 407 (M+): 230 (M+ -PMT).
EXEMPLO 6
Uma mistura de 2-(clorometil)sacarina (0,98 g, 4,2 mmol), l-(3-acetamidofenil)-5-mercapto-lH-tetrazolo (1 g, 4,2 mmol) e bicarbo- 22 62.241
Case DN 7464 A PBW
nato de potássio (0,84 g, 6,4 mmol) em metil etil cetona (50 ml) foi aquecida a 50sC sob azoto, de um dia para o outro. A mistura de reacção foi arrefecida, vertida em HCl/água gelada diluídos (300 ml) e a água foi decantada do semi-sólido que se solidificou em trituração com acetato de etilo quente. 0 sólido branco resultante foi recristalizado a partir de acetonitrilo (MeCN) com adsorção com carvão vegetal, para proporcionar 0,82 g de 2-/f-(3-acetamidofenil)-lH-tetrazol-5-iltiometil3sacarina sob a forma de pequenas agulhas brancas, p.f. 195-1969C. decomp.
'’ή nmr (90 MHz, CDCLj): 2.05 (3H, s); 5.65 (2H, s). FDMS: m/e 430 (M+).
C. Teor, 47,43; H, 3,28; 19,52
C. Verificado, 47,02; H, 3,27; N, 19,53.
EXEMPLO 7
Uma mistura de 2-(bromometil)sacarina (2,7 g, 9,8 mmol),
1- (3-heptanamidofenil)-5-mercapto-lH-tetrazolo (3 g, 9,8 mmol) e carbonato de potássio (3,4 g, 24,5 mmol) foi aquecida sob refluxo em metil etil cetona (50 ml) sob azoto durante 1 hora. A mistura foi arrefecida e vertida numa solução de bicarbonato de sódio/gelo. A camada aquosa foi decantada do semi-sólido branco resultante. 0 semi-sólido foi lavado com água, depois dissolvido em acetonitrilo quente, a solução foi tra tada com carvão vegetal activado e filtrada. 0 filtrado foi libertado do solvente sob vácuo e o sólido resultante foi cromatografado . 0 óleo foi cristalizado a partir de etanol quente para proporcionar 1,6 g de
2- ZJ.-(3-heptanamidofenil)-lH-tetrazol-5-iltiometil.7sacarina, sob a forma de um sólido branco, p.f. 146-147,59C. ^H nmr (90 MHz, CDCl^):
5.65 (2H, s). FDMS: m/e 500 (M+).
C.Teor , 52.79; H, 4.83; N, 16.79;
C. Verificado 52.44; H, 4.75; N, 16.64.
EXEMPLO 8
Uma mistura de 2-(brometil)sacarina (3g, 10,8 mmol) e o sal de sódio de 5-mercapto-l-metil-lH-tetrazolo (1,49 g, 10,8 mmol) foi aque cida sob refluxo em metil etil cetona (75 ml) durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida, vertida numa solução de bicarbonato de só- 23 62.241
Case DN 7464 A PBW
dio diluído/gelo e extraída com MDC (2 vezes). Os extractos orgânicos combinados foram secados (Na2S0^) e libertos do solvente sob vácuo. 0 produto bruto cromatografado (sílica gel-95:5 Cf^Cd^: éter) e o óleo resultante foi cristalizado a partir de isopropanol quente para fornecer 2,7 g (80%) de 2-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)sacarina sob a forma de um sólido branco, p.f. 106-1102C . nmr (90 MHz, CDClg):
5.55 (2H, s). FDMS: m/e 311 (M+).
C. Teor, 38.58; H, 2.91; N, 22.49;
C. Verificado, 38,53; H, 2.79; N, 22.60.
EXEMPLO 9
Uma mistura de 2-(clorometil)sacarina (3 g, 12,9 mmol), l-ciclohexil-5-mercapto-lH-tetrazolo (2,37 g, 12,9 mmol) e carbonato de potássio (4,45 g 32,2 mmol) foi aquecida sob refluxo de metil etil cetc> na (50 ml) durante 1 hora. A mistura de reacção foi arrefecida, vertida numa solução de bicarbonato de sódio diluído/gelo e extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, secos (Na2S0^) e libertos do solventte sob vácuo. A cromatografia (sílica gel; MDC) forneceu 2g de 2-(l-ciclohexil-lH-tetrazol-5iltiometil)sacarina sob a forma de uma espuma branca que foi cristalizada a partir de ciclohexano quente, p.f. 103-1052C. nmr (90 MHz, CDC13: 5.65 (2H, s). FDMS: m/e 379 (M+).
C. Teor, 47.48; H, 4.52; N, 18.46;
C. Verificado, 47.84; H, 4.61; N, 18.36.
EXEMPLO 10
Uma mistura de ácido m-cloroperbenzóico (0,43 g, 2,67 mmol e 2-(l-fenil-lH-tetrazol-5-iltiometil)sacarina (1 g, 2,67 mmol) em MDC foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas a tlc (95:5 éter) revelou a presença de sulfeto de partida. Foi adicionado mais perácio (0,2 g) e a mistura foi agitada durante mais 2 dias. A mistura de reacção foi lavada com solução de bicarbonato de sódio, seca (N^SO^) e libertada do solvente sob vácuo. A cromatografia (sílica gel-95:5 C^C^éter) forneceu uma espuma que foi cristalizada a partir de éter para fornecer 0,52 g de 2-(l-fenil-lH-tetrazol-5-ilsulfinilmetil)saeari«
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Case DN 7464 A PBW na, sob a forma de um sólido branco, p.f. 161-1622C CDC13): 5.5-6.0 (2H,q). FDMS: m/e 196 (M+ tPMI), 398
(M+).
C. Teor, 46.27; H, 2.85; N, 17.98;
C. Verificado, 46.00; H, 2.83; N, 17.76.
EXEMPLO 11
Uma mistura de 2-bromometil-5-nitrosacarina (2 g, 6,2 mmol e l-fenil-5-mercapto-lH-tetrazolo, sal de sódio em metil etil cetona (40 ml)/DMF (10 ml) foi aquecida a refluxo durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e vertida numa solução de bicarbonato de sódio diluído/gelo. 0 sólido branco resultante, isolado por filtração,foi lavado com água e seco ao ar. 0 composto foi sonicado com 50:50 de MDC: acetona e filtrado para remoção de impurezas solúveis. 0 sólido que ficou foi recristalizado a partir de 2:1 de acetonitrilo:etanol para fornecer 1,5 g de 5-nitro-2-(l-fenil-lH-tetrazol-5-iltiometil)sacarina sob a forma de um sólido branco, p.f. 189.1902C. Y nmr (90 MHz, DMSO-d( 5.75 (2H, s). FDMS: m/e 418 (M+).
C. Teor, 43.06; H, 2.41; N, 20.09;
C. Verificado, 42.29; H, 2.43; N, 20.13.
EXEMPLO 12
Una mistura de ácido m-cloroperbenzóico (2,2 g, 12,8 nrnol e 2-(fenilsulfinilmetil)sacarina (3,75 g, 11,6 mmol) em MDC (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionada mais uma espátula de perácido e a agitação foi continuada durante mais uma hora. 0 ácido m-clorobenzóico foi removido por filtração e o sólido foi lavado com uma pequena quantidade de MDC. 0 filtrado foi lavado com solução de bicarbonato de sódio, seco (Na2S0^) e libertado do solvente sob vácuo. 0 sólido resultante foi recristalizado a partir de 50:50 de etanol acetonitrilo para fornecer 2-(fenilsulfonil-metil)-sacarina sob a for· ma de um sólido branco, p.f. 169-1712C. Y nmr (90 MHz, DMSO-d^, CDCl^) 5.15 (2H, s). FDMS: m/e 196 (M+ -ΡΜΓ).
C. Teor, 49.84; H, 3.29; N, 4.15;
C. Verificado, 49.92; H, 3.24; N, 4.13.
62.241
Case DN 7464 A PBW
EXEMPLO 13
Uma mistura de ácido m-cloroperbenzóico (0,9 g, 5,37 mmol) e 2-(2-pirimidiltiometil)sacarina preparada por processos semelhai tes aos dos Exemplos 9 e 11 (1,5 g, 4,8 mmol) em MDC (75 ml) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi lavada com solução de bicarbonato de sódio, seca (Na2S0^) e liberta do solvente sob vácuo. Parte deste produto bruto (0,5 g) foi guardada para conversão directa para a sulfona; o material restante foi cromatografado (sílica gel-95:5 :acetona). A recristalização a partir de etanol:acetonitrilo forneceu 0,95 g de 2(2-pirimidil-sulfinilmetil)-sacarina , sob a forma de cristais brancos, p.f. 197-1982C decomp. nmr (90 MHz, CDCl3, DMS0-d6): 5.1-5.5 (2H, q).
C. Teor, 44.57; H, 2.81; N, 13.00;
C. Verificado, 44.67; H, 2.84; N, 12.97.
EXEMPLO 14
Uma mistura de ácido m-cloropenbenzóico (0,4 g, 2.3 mmol) e o sulfoxido preparado no Exemplo 13 (0,75 g, 2,3 mmol) em MDC (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente com controlo por TLC (95:5 MDC:acetona). Passadas 2 horas, ainda se mantinha algum do sulfóxido de partida; foi adicionada mais uma espátula de perácido e a reacção foi agitada de um dia para o outro. Cloreto de metileno (100 ml) foi adicio nado e a mistura foi lavada com solução de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca (Na^SO^) e o solvente foi removido sob vácuo. A recristalização do resíduo a partir de acetonitrilo:etanol forneceu 0,95 g de 2-(2-pirimidilsulfonilmetil)sacarina, sob a forma de um sóH do branco, p.f. 225-2275C decomp. ^H nmr (90 MHz, DMSO-d^): 5.78 (2H, s). FDMS: m/e 196 (M+ -PMT), 339 (M+).
C. Teor, 42.47; H, 2.67; N, 12.38;
C. Verificado, 42.20; H, 2.62; N, 12.46.
EXEMPLO 15
Una mistura de 2-(clorometil)sacarina (3 g, 12,9 mmol) e sódio p-nitrofenoxido (2,55 g, 12,9 mmol) em THF (50 ml) foi aquecida de um dia para o outro a 505C e depois aquecida a refluxo durante 45 mi nutos. A mistura de reacção foi arrefecida, vertida numa solução de bi- 26 / ο η» 1
ΟΖ.ΖΛ+±
Case DN 7464 A PBW
carbonato de sódio diluído/gelo e extraída duas vezes com etil acetato. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio e água, secos (Na2S0^) e levados até à secura no vácuo. A cromatografia (sílica gel;MDC) forneceu um óleo que foi cristalizado a partir de ciclohexano/éter quente. 0 sólido resultante foi recristalizado a partir de etanol para fornecer 0,92 g de 2-(4-nitrofenoximetil)sacarina sob a forma de plaquetas brilhantes brancas, p.f. 162-1642C. ΧΗ nmr (90 MHz, CDC13, DMSO-d6): 5.95 (2H, s). FDMS m/e 334 (M+).
C. Teor, 50.30; H, 3.02; N, 8.38;
C. Verificado, 50.06; H, 2.91; N, 8.28.
EXEMPLO 16
5-Nitro-2-(l-fenil-lH-tetrazol-5-iltiometil)sacarina (4 g, 9,56 mmol) (Exemplo 11) foi dissolvido em THF (250 ml) e colocado num frasco agitador para duas espátulas de catalisador de paládio em carvão vegetal a 10% foram adicionadas sob azoto e a mistura foi agitada sob hidrogénio (55 psi) durante 2,5 dias. A mistura de reacção foi filtrada através de terra de diatomaceas Celite e o filtrado foi misturado com água e extraído com MDC. A camada orgânica foi seca (^280^), liberta do solvente sob vácuo e a espuma amarela resultante foi sonicada com etanol momo, arrefecida e filtrada. 0 desejado derivado de 5-aminosacarina,
0,5 g, foi isolado sob a forma de um sólido de côr creme FDMS: m/e 388 (M+).
Uma mistura do derivado de 5-aminosacarina acima indicado 0,5 g, 1,29 mmol) e cloreto de 3,3-difenilpropanoil (0,315 mmol) em acetonitrilo (50 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2,5 horas. A análise por meio de TL£ (85:5 cloreto de metileno:acetona) revelou a presença de alguma amina de partida. Una pequena quantidade adicional de cloreto áci do foi acrescentada, o refluxo foi continuado durante mais 1,5 horas e a mistura de reacção foi arrefecida e vertida em água gelada (400 ml). Após 30 minutos, a mistura foi filtrada e o sólido de côr acastanhada resultante foi lavado com água e seco ao ar. A cromatografia em gel de sílica (95:5 MDC:éter) produziu uma espuma que foi cristalizada a partir de etanol quente para fornecer 0,68 g de 5-(3,3-difenilpropionamido)-2
62.24ί
Case DN 7464 A PBW
-(l-fenil-lH-tetrazol-5-iltiometil)sacarina sob a forma de um sólido branco, p.f. 92-932C decomp. FDMS: m/e 596 (M+). nmr (90 mHz, CDCl^) 3.25 xlH, d); 4.8 (2H, t); 5.6 (2H, s); 6.9-8.2 (m.Ar). NMR revelou também aproximadamente duas moléculas de etanol de cristalização: 1,25 (t); 3,7 (q). Anal comb:
Teor para ^θ^^ΝθΟ^^ + 2C2H5OH:
C, 59.28; H, 5.27; N, 12.2;
Verificado:C, 58.09; H, 5.15; N, 12.09.
EXEMPLO 17
Metil-2-cloro-2-feniltioacetato foi preparado conforme descrito na literatura: I Fleming e J. Iqbal, Tetra Lett, 24. 327 (1983); M, Campbell e al, Tetra Lett, 21, 3305 (1980).
Sacarina (10 g, 54,6 mmol) foi dissolvida em etanol (500 ml) com ligeiro aquecimento Etóxico tálico (13,6 g, 54,6 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura heterogénea resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois arrefecida, filtrada e o sólido l£ vado com etanol frio. 0 sólido cristalino branco acinzentado foi seco sob vácuo num secador para fornecer 19,4 g (92%) do sal de tálio de saca, rina.
Uma mistura do sal de tálio da sacarina (1,78 g, 4,6 mmol) e metil 2-cloro-2-feniltioacetato (1 g, 4,6 mmol) em DMF (25 ml) foi agita da a 602C durante 7 horas. A mistura foi arrefecida e vertida em água gelada (400 ml). Após 30 minutos, a mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com água e secado ao ar. A cromatografia sobre gel de sílica (MDC) forneceu um óleo transparente que foi recristalizado a partir de etanol quente para fornecer 0,87 g (51%) de agulhas brancas de metil-2-feniltio-2-(2-sacarinil)acetato, p.f. 144-1462C. nmr (90 MHz, CDCip 3.8 (3H, s); 5.95 (IH, s); 7.2-8.15 (9H, m). FDMS: m/e 363 (M+).
Uma solução de metil 2-feniltio-2-(2-sacarinol)acetato (2 g, 5,5 mmol) e cloreto de sulfurilo (0,74 g, 5,5 mmol) em MDC (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. 0 solvente foi removido sob vácuo e 0 óleo amarelo foi recristalizado a partir de etanol momo para dar 0,94 g de produto.0 NMR revelou mais de 50% de material de partida. Uma quantidade adicional de material de partida (1 g, 2,75 mmol)
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Case DN 7464 A PBW
-A.MAUSSi
foi acrescetada ao produto bruto em mistura e este foi redissolvido em cloreto de metileno. Cloreto de sulfurilo (0,5 ml) foi de novo adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 12 horas. 0 desenvolvimento conforme acima forneceu 0,66 g de metil 2-cloro-2-(2-sacarinil)acetato em bruto que foi usado imediatamente no passo seguinte.
Una mistura deste cloreto (0,66 g de mistura bruta) e 1-fenil-5-mercapto-lH-tetrazolo sob a forma de um sal de sódio (0,44 g, 2,2 mmol) foi aquecida sob refluxo em metil etil cetona (25 ml) durante 4 horas. Depois de agitação à temperatura ambiente durante 2 fias, a mistura de reacção foi vertida em água gelada. 0 sólido acastanhado isolado por filtração foi lavado com água e secado ao ar. A cromatografia sob gel de sílica (MDC) forneceu uma espuma esbranquiçada que foi recristalizada a partir de etanol para proporcionar 0,36 g de metil 2-(l-fenil-lH-tetrazol -5-iltio)-2-(2-sacarinil)acetato sob a forma de um sólido cristalino branco, p.f. 160.1629C. ΣΗ nmr (90 MHz, CDClg): 3.8 (3H, s); 7.05 (1H, s6; 7.4-8.1 (9H, m). FDMS: m/e 431 (M+).
Teor para CjjHigN^O,^:
C, 47.33; H, 3.04; N, 16.23;
Verificado: C, 47.15; H, 3.09; N, 16.30.
EXEMPLO 18
A uma suspensão de 6,0 g (0,03 mol) de iodeto cuproso em 100 ml de THF foram adicionados 25 ml de sulfeto de dimetilo e a solução amarela resultante foi arrefecida para -789C e tratada gota a gota com uma solução de 23 ml (0,06 mol) de uma solução 3,0 M de brometo de fenil magnésio em dietil éter. A solução alaranjada pálida resultante foi agitada a -789C sob azoto, durante uma hora e depois tratada com 3,02 g (0,03 mol) de 2-ciclohexenona em 10 ml de THF. A mistura resultante foi deixada aquecer até 09C ao longo de um período de duas horas, reesfriada para -789C, tratada com 15 ml de hexametil-fosforamida, agitada durante trinta minutos, tratada com 8,0 g (0,09 mol) de cianoformato de metilo e deixada aquecer,de um dia para o outro, até à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi vertida em 100 ml de ácido clorídrico 2N e a fase orgânica foi separada e a fase aquosa voltada a extrair com MDC. Os extractos orgânicos combinados foram levados até à secura no vácuo e o reCase DN 7464 Α PBW
síduo foi triturado com cloreto de amónio saturado, depois com água, depois com salmoura e levado até à secura uma vez mais para fornecer 3,2 g de metil 2-fenilciclohexan-6-ona-carboxilato sob a forma de um óleo.
Este último (3,0 g, 0,013 mol), 4,8 g (0,039 mol) de benzil mercaptan e 1,0 g de Amberlyst -15 (resina) (Rohm & Hass) em clorofórmio, foi aquecido a refluxo durante vinte horas, a mistura tratada con mais 1,5 g da resina e aquecida durante mais quatro horas. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada, o filtrado levado até à secura no vácuo, o resíduo triturado com hexano e o sólido recolhido por filtração para dar 0,85 g (19%) dé uma mistura de metil 2-ber ziltio-6-fenilciclohex-2-eno-carboxilato e metil 2-benziltio-6-fenilcicloehx-l-eno-carboxilato , 0,6 g (0,0018 mol) dos quais foram aquecidos com 2,0 g de 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona em 25 ml de tolueno com agitação sob azoto durante vinte e quatro horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de gel de sílica, eluindo com 2:1 de MDC: hexano e o eluato foi levado até à secura para dar 0,3 g (67%) de metil 2-benziltio-6-fenilbenzoato.
Os últimos 0,52 g (0,0016 mol) dissolvidos em loO ml de MDC foram diluídos com 20 ml de ácido acético e 5 ml de água, a mistura arrefecida para -102C e gás de cloro foi feito borbulhar através da mistura até que a reacção exotérmica ter acabado. A mistura foi depois agitada durante dez minutos e levada até à secura, no vácuo, para dar 0,41 g (85%) de metil 2-clorosulfonil-6-fenilbenzoato que foi dissolvido em 10 ml de THF e adicionado a 25 ml de uma solução de hidróxido de amónio concentrado ao mesmo tempo que era arrefecida num banho de gelo/acetona. A mistura de reacção foi extraída com MDC, a fase orgânica foi retirada e a camada aquosa acidificada para pH 1 com ácido clorídrico concentrado e extraída com MDC. Os extractos orgânicos, na lavagem com salmoura, secagem e ecaporação até à secura, forneceram 0,33 g (97%) de 4-fenil-sacarina .
Seguindo-se um processo semelhante ao descrito no Exemplo 21, esta última (0,33 g, 0,0012 mol) foi reagida com 0,3 g (0,019 mol) de sulfeto de clorometil fenilo em 15 ml de tolueno, em presença de 0,08 g (0,0025 mol) de brometo de tetrabutilamónio e o produto, 2-feniltiometil-6-fenilsacarina (0,48 g, 100%), tratado com cloreto de sulfurilo em MDC para dar 0,36 g (95%) de 2-clorometil-4-fenilsacarina
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EXEMPLO 19
Una solução de 2,2 g (0,0071 mol) de 2-(fenilclorometil)sacarina e 1,4 g (0,0071 mol) de sal de sódio de l-fenil-5-mercaptotetrazolo em 30 ml de DMF foi aquecida até 559C durante três horas e meia, de pois agitada à temperatura ambiente durante cerca de dezasseis horas e vertida em água gelada contendo bicarbonato de sódio diluído. 0 sólido que se separou foi recolhido, lavado com água, seco ao ar e cromatografa do sobre gel de sílica, eluindo com 98:2 de MDC:dietil éter, para dar 2 g (63 %) de 2-(l-fenil-lH-tetrazol-5-iltiofenilmetil)sacarina. p. f. 192-1939C.
EXEMPLO 20
Una solução de 4,53 g (0,022 mol) do sal de sódio de sacarina e 5 g (0,022 mol) de l-fenil-4-clorometiltetrazolin-5-tiona em 50 ml de DMF foi aquecida a 1309C durante quatro horas, depois arrefecida e vertida em água gelada. 0 sólido foi separado, lavado com água, seco e cromatografado sobre gel de sílica, eluindo com MDC, para dar 4,8 g (58 %) de 2-(l-fenil-5-tioxotetrazol-4-ilmetil)sacarina , p.f. 140-1429C.
EXEMPLO 21
Una mistura de 3,27 g (0,012 mol) de 4-bromosacarina /paten te Japonesa Publicada 58/79 034, publicada em 12 de Maio de 1983; C.A. 100 , 7773w (1984)7/, 1,63 g (0,015 mol) de t-butóxido de potássio, 0,39 g (0,0012 mol) de brometo de tetrabutilamónio e 3,0 ml (0,022 mol) de sulfeto de clorometil fenilo em 100 ml de tolueno, foi aquecida sob refluxo numa atmosfera de azoto, durante oito horas e depois à temperatura ambiente durante cerca de dezasseis horas. A mistura de reaeção foi então arrefecida, diluída com acetato de etilo e a camada orgânica lavada com bicarbonato , água e salmoura e depois seca sobre sulfato de magnésio e levada até à secura no vácuo. 0 sólido residual foi recristalizado a partir de tolueno-hexano para dar 3,86 g (84%) de 4-bromo-2-feniltiometilsacarina, p.f. 174,5-1789C.
A uma solução desta última (3,27 g, 0,0085 mol) em 85 ml de
MDC foi adicionado 1,02 ml (0,0127 mol) de cloreto de sulfurilo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante hora e meia, concentrada
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no vácuo e o resíduo triturado com hexano e filtrado para dar 2,61 g de um produto bruto que foi recristalizado a partir de tolueno-hexano para dar 2,24 g (85%) de 2-clorometil-4-bromosacarina, p.f. 157-1592C.
EXEMPLO 22A
A uma solução de 8,0 ml (0,053 mol) de tetrametiletilenodiamina (TMEDA) em 350 ml de THF a -702C foram adicionados 42 ml (0,055 moli de uma solução 1,3 M de s-butil litio em hexano e a mistura foi agitada durante quinze minutos. À solução foi adicionada gota a gota, com agitação, uma solução de 10,36 g (0,050 mol) de 2-metoxi-N,N-dietilbenzamida em 150 ml de THF enquanto se mantinha a temperatura a -602C ou menos e então borbulhou-se dióxido de enxofre para a mistura de reacção, mantendo-se a temperatura da reacção abaixo de -502C até a mistura de reacção ficar ácida ao papel tomassol húmido. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante duas horas, diluída com 450 ml de hexano e o material sólido que se tinha separado foi recolhido, dissolvido em 200 ml de água e a mistura tratada com 65 g de acetato de sódio e 21,5 g (0,19 mol) de ácido hidroxilamino-O-sulfónico foram adicionados, em porções, com agitação. 0 sólido branco que se separou foi recolhido e seco para dar 7,04 g (49%) de 2-aminosulfonil-6-metoxi-N,N-dietilbenzamida, p.f. 190-1942C.
Uma mistura do produto (4,3 g, 0,015 mol) em 75 ml de dioxano e 25 ml de ácido cloridrico concentrado foi aquecida num banho de vapor durante 70 horas, depois arrefecida, concentrada no vácuo, diluída com água e gelo e tomada fortemente básica com hidróxido de sódio concenrtado. A extracção da mistura com MDC e o isolamento do produto dos extractos orgânicos forneceu 1,29 g (40%) de 4-metoxisacarina. Numa alternativa e procedimento preferidos, a ciclização de 2-aminosulfonil-6-metoxi-N,N-dietilbenzamida para 4-metoxisacarina com um rendimento de 65% foi levada a efeito em ácido acético glacial durante seis horas e meia.
Seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 21 acima, 1,14 g (0,0053 mol) daquela última foram reagidos com 1,31 ml (0,0097 mol) de sulfeto de clorometil fenil em tolueno, na presença de 0,72 g (0,0064 mol) de t-butóxido de potássio e 174 mg (0,00054 mol)
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de brometo de tetrabutilamónio para dar 1,23 g (69%) de 4-metoxi-2-fenil tiometilsacarina , p.f. 152,5-154,52C (de etil acetato hexano), 1,02 g (0,003 mol) do qual foram tratados com 0,36 ml (0,0045 mol) de cloreto de sulfurilo em MDC para dar 282 mg (36%) de 2-clorometil-4-metoxisacarina, p.f. 169-1742C.
EXEMPLO 22B
A uma solução de 4,74 ml (0,031 mol) de tetrametiletilenodiamina em 300 ml de THF (passado através de alumina antes da utilização) foram adicionados 5,8 g (0,03 mol) de 2-etil-N,N-dietilbenzamida.
A solução foi arrefecida para -782C e tratada com uma solução de 34,9 ml (0,031 mol) de uma solução a 0,9 M de s-butil litio em ciclohexano.Quando a adição se completou, a mistura foi agitada durante vinte minutos e depois tratada com uma solução de 3,2 ml (0,04 mol) de iodeto de etilo enquanto se mantinha a temperatura a -782C. A temperatura foi então deixada subir até à temperatura ambiente e a mistura agitada durante cerca de dezasseis horas e depois vertida em água. 0 óleo resultante foi separado e cromatografado em sílica gel, eluindo com 10% de etil acetato/hexano para dar 2,86 g (43%) de 2-sec-butil-N,N-dietilbenzamida sob a fo£ ma de um óleo amarelo.
Seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito no Exem pio 22A acima, este último (10,45 g, 0,045 mol), dissolvido em 70 ml de THF, foi adicionado a uma solução de 39,2 ml (0,047 mol) de uma solução 1,2 m de s-butil litio em ciclohexano e 7,1 ml (0,047 mol) de tetrametilenodiamina em 250 ml de THF enquanto se mantinha a temperatura a -782C. Quando a adição ficou completa a mistura foi agitada durante mais meia hora a-782C e depois tratada com dióxido de enxofre a -702C e depois de£ xada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi levada à secura no vácuo e o resíduo foi dissolvido em água e adicionado com agitação a uma solução fria de 15,2 g (0,134 mol) de ácido hidroxilaminosulfónico e 15,4 ml (0,134 mol) de hidróxido de sódio a 35% para dar 10,1 g (72%) de 2-aminosulfonil-6-sec-butil-N,N-dietilbenzamida.
Esta última (6,38 g 0,22 mol) foi dissolvida em 100 ml de ácido acético glacial e a solução aquecida sob refluxo durante treze horas e depois levada até à secura. 0 resíduo foi triturado com dietil éte:’
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e recolhido por filtração para dar 5,7 g (83%) do sal de dietilamónio da 4-sec-butilsacarina.
Esta última (3,0 g, 0,0096 mol), na reacção com 1,13 ml (0,012 mol) de sulfeto de clorometil fenil em tolueno, forneceu 3,47 g (100 %) de 2-feniltiometil-4-sec-butilsacarina .
A reacção desta última (3,2 g, 0,0097 mol) com 2,3 ml (0,029 mol) de cloreto de sulfurilo em 20 ml de MDC forneceu 2,4 g (87%) de 2-clorometil-4-sec-butilsacarina .
EXEMPLO 22C
A uma solução de 9,3 ml (0,058 mol) de tetrametiletilenodiamina em 340 ml de THF a -789C foram adicionados 52 ml de uma solução 1,1 M (0,057 mol) de s-butil litio em THF. A solução foi depois tratada com uma solução de 11,37 g (0,052 mol) de 2-propil-N,N-dietilbenzamida em 75 ml de THF a -789C e a solução foi agitada durante quinze minutos e depois tratada com uma solução de 8,3 ml (0,104 mol) de iodeto de etilo em THF. A solução foi agitada durante uma hora e meia a -789C e depois apagada por meio da adição de cloreto de amónio saturado adicionado gota a gota a -789C. A mistura foi então deixada aquecer até à temperatura ambiente, diluída com dietil éter, lavada, primeiro com bicarbonato de sódio saturado e depois com salmoura, seca e depois levada até à secura para fornecer 12,91 g de produto bruto que foi cromatografado sobre gel de sílica, eluindo com 10% etil acetato/hexano para dar 3,23 g (25%) de 2-(3-pentil)-N,N-dietilbenzamida sob a forma de um óleo amarelo.
Seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 22A acima, aquele último (3,05 g, 0,0115 mol) em THF foi reagido com 10,5 ml (0,126 mol) de uma solução 1,1 M de s-butil litio em THF, em presença de 2,1 ml (0,014 mol) de tetrametiletilenodiamina. 0 sal de lítio resultante foi depois reagido, primeiro com dióxido de enxofre e depois com hidroxilaminosulfonato de sódio para dar 1,97 g (52%) de 2-amino-sulfonil-6-(3-pentil)-N,N-dietilbenzamida sob a forma de cristais amarelo pálidos, p.f. 118-1209C (amolecimento 1029), 1,84 g (0,0056 mol) dos quais foram ciclicizados em 22 ml de ácido acético glacial refluxado para darem 1,28 g (70%) de sal de dietilamónio de 4-(3-pentil)sacarina, p.f. 107,5-109,69C.
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Esta última (0,0037 mol), na reacção com 0,74 ml (0,0055 mol) de sulfeto de clorometil fenilo em presença de 116 mg (0,0004 mol) de brometo de tetrabutilamónio em 45 ml de tolueno, forneceu 1,93 g de 2-feniltiometil-4-(4-pentil)-sacarina sob a forma de um óleo amarelo pálido, 1,93 g (0,0037 mol) do qual, ao reagirem com 0,59 ml (0,0073 mol) de cloreto de sulfurilo em 37 ml de MDC, forneceram 1,2 g de 2-clorometil-4-(3-pentil)-sacarina sob a forma de um óleo amarelo pálido.
EXEMPLO 22D - 22N
Seguindo-se um processo semelhante ao descrito acima no Exemplo 22A, substituindo-se a 2-metoxi-N,N-dietilbenzamifa aí utilizada por uma l-RyR^-substutuída-NjN-dietilbenzamida, foram preparadas as seguintes l-halometil^-R^-R^-substituídas sacarinas listadas no Quadro A, preparadas por meio das correspondentes 2-feniltiometilsacarinas. Sempre que possível, são fornecidos o ponto de fusão, o solvente de recristalização e o rendimento, para cadra uma das sacarinas 2-insubstituídas, as 2-feniltiometilsacarinas e as 2-clorometilsacarinas nas colunas com os cabeçalhos pf/Solv e Rendimento. Em todos os casos, as 2-feniltiometilsacarinas intermediárias foram usadas directamente no passo seguinte, sem mais nenhuma caracterização ou purificação.
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EXEMPLO 23
Seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, a reacção de 18,3 g (0,1 mol) de sacarina com 70 ml de formalina a 37% em etanol, forneceu 3,58 g (70%) com 2-hidroximetilsacarina, 25 g (0,117 mol) da qual foram reagidas com 63,3 g (0,234 mol) de tribrometo fosforoso em dietil éter, para dar 29,8 g (92 %) de 2-bromometilsacarina p.f. 155-1579C.
EXEMPLO 24
A uma solução de 4 g (0,0175 mol) de 6-nitrosacarina em 240 ml de etanol, foram adicionados 4,4 g (0,0175 mol) de etóxido de tálico e a mistura foi deixada repousar à temperatura ambiente durante uma hora arrefecida durante cerca de 16 horas e o precipitado sólido recolhido e seco para dar 7,6 g (100%) de sal de tálio de 6-nitrosacarina. 0 produto foi suspenso em 50 ml de DMF e a mistura tratada com 3,07 g (0,0194 mol) de sulfeto de clorometil fenilo, a mistura aqueceu até cerca de 639 C durante cinco horas, deixou-se repousar à temperatura ambiente durante cerca de 16 horas e depois foi vertida em água gelada. 0 produto bruto, obtido por filtração, foi agitado em DMC e filtrado para remoção de sais de tálio. 0 filtrado foi libertado de solvente e o sólido amarelo pálido resultante foi sonicado com etanol momo e de novo recolhido e seco para dar 4,6 g (75%) de 6-nitro-2-feniltio-metilsacarina, p.f. 161.1630C. Esta última , ao reagir com cloreto de sulfurilo em MDC utilizando-se o processo acima descrito no Exemplo 17, forneceu 3,7 g de 2-clorometil-6-nitrosacarina
EXEMPLO 25A □na solução de 49,8 g (0,199 mol) de 2-hidroxi-5-(1,1,3,3tetrametilbutil)benzóico ácido em 200 ml de metanol, foi aquecida até 509C e depois tratada gota a gota com cerca de 80 g de ácido sulfúrico a um ritmo suficiente para manter a reacção sob refluxo. A mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante mais 11 horas, depois arrefecida e repartida entre água e etil acetato. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, depois com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e levada à secura para dar 48,6 g (92%) de metil 2-hidroxi·
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Este último dissolvente em 250 ml de DMF e foi tratado, primeiro com 40,4 g (0,36 mol) de 1,4-diazabiciclo/2,2,2^Zoctano, seguido por 33,4 g (0,27 mol) de cloreto de dimetil tiocarbamoilo e 100 ml de DMF. A mistura de reacção foi aquecida a 45 9C durante cerca de oito horas, arrefecida, vertida em gelo/água e ácido cloridrilo concentrado e depois extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com ácido clorídrico diluído, depois com bicarbonato de sódio e depois com salmoura, secos e levados à secura para darem 48,2 g (76%) de metil 2-(N,N-dimetiltiocarbamiloxi)-5-(l,1,3,3-tetrametilbutil)benzoato que foi aquecido a 2209C durante 15 horas, depois arrefecido, dissolvido em tolueno e cromatografado sobre sílica, eluindo com 1:9 de etil acetato:tolueno, para dar 3.6 g (14%) de metil 2-(N,N-dimetilcarbamiltio)-5-(1,1,3,3,-tetrametilbutil)benzoato.
Uma solução deste último (0,025 mol) em 40 ml de MDC foi tratada, com agitação, por meio de 80 ml de ácido acético glacial, seguido de 16 ml de água. A mistura de eracção foi arrefecida para 09C e borbulhou-se cloro através dela durante cerca de cinco minutos, enquanto se mantinha a temperatura entre 5 e 242C. A reacção foi agitada durante mais 30 minutos, concentrada no vácuo e o resto da solução vertido em água gelada. A extracção da mistura com etil acetato e o isolamento do produto dos extractos orgânicos combinados, forneceu 6,8 g (78%) de metil 2-clorosulfonil-5-(1,1,3,3,-tetrametilbutil)benzoato.
produto (9,0 g, 0,026 mol) foi dissolvido em THF e adicionado a 100 ml de hidróxido de amónio concentrado com arrefecimento num banho de gelo. A solução resultante foi agitada durante cerca de 16 horas, depois concentrada no vácuo e a solução concentrada acidificada para pH 3 com ácido clorídrico concenrtado. A mistura foi agitada durante diversas horas e o separado sólido foi recolhido, lavado com água e seco para fornecer 9,0 g de 5-(1,1,3,3,-tetrametilbutil)sacarina , p.f. 213-2159C.
Seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 17, 9,0 g (0,30 mol) do produto foram reagidos com etóxido de tálio em etanol e o sal de tálio resultante eragiu com 3,33 g (0,021 mol) de sulfeto de clorometil fenilo em DMF para dar 5,76 g (66%) de 2-fenilno
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ΟΖ.. Ζ.Η1 tiometil-5-(l,1,3,3,-tetrametilbutil)sacarina, 3,3 g (0,007 mol) da qua' foram tratados com 0,944 g de cloreto de sulfurilo em DMC para dar 1 g (41 %) de 2-clorometil-5-(1,1,3,3,-tetrametilbutil)sacarina,
EXEMPLO 25B
Seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito para o Exemplo 25A acima, 15, 5 g (0,086 mol) de etil 2-hidroxi-6-metilbenzoato foram reagidos com 15,9 g (0,129 mol) de N,N-dimetilclorotiocarbamato em presença de 19,3 g (0,172 mol) de l,4-diazabibiblo/2,2,2^octano em DMF para dar 22,1 g (96%) de etil 2-(N,N-dimetiltiocarbamiloxi)-6-metilbenzoato que foi aquecido a 2205C durante cerca de 10 horas. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica com MDC para dar etil 2-(N,N-dimetilcarbamiltio)-6-metilbenzoato , sob a forma de um óleo vermelho-acastanhado.
Uma solução deste último (22,6 g, 0,0844 mol) em 170 ml de MDC foi tratada com 34 ml de ácido acético glacial e 68 ml de água, enquanto arrefecia num banho de gelo/acetona e borbulhou-se cloro através da mistura de reacção durante 10-15 minutos. 0 vaso de reacção foi evacuado para se remover o excesso de cloro e MDC e a mistura foi vertida em água e repartida entre MDC e água. A camada orgânica, na secagem e evaporação até à secura, forneceu 19 g de etil 2-clorosulfonil-6-metilbenzoato, 5g (0,019 mol) do qual foram reagidas com hidróxido de amónio concentrado em THF para dar 6,1 g (67%) de 4-metilsacarina.
Seguindo-se um processo semelhante ao descrito no Exemplo 17 acima, o produto (10,1 g, 0,0512 mol) foi convertido no sal de tálio por reacção com 12,8 g (0,0512 mol) de etóxido de tálio em etanol e o sal de tálio reagido com 6,7 g (0,0427 mol) de sulfeto de clorometil fenil em DMF para dar 6,65 g (50%) de 2-feniltiometil-4-metilsacarina.
A reacção desta última (6,7 g, 0,021 mol) com cloreto de sulfurilo em DMC forneceu 4,9 g (95%) de 2-clorometil-4-metilsacarina.
EXEMPLO 26A
Uma mistura de 75 g (0,36 mol) de 3,3-ditiobispropiónico ácido, 102 ml de cloreto de tionilo e uma quantidade catalítica de piridina, foi agitada durante cerca de 24 horas e depois evaporada até à se- ΛΠ
62.241
Case DN 7464 A PBW cura no vácuo. 0 resíduo foi tratado com MDC e evaporado até à secura de novo, para se remover os cloreto de tionilo e piridina residuais para dai 87 g (98%) do correspondente bis ácido cloreto, 44,8 g (0,18 mol) do qual foram dissolvidos em THF e adicionados gota a gota a uma solução de 77,16 g (0,72 mol) de benzilamina em THF. A mistura foi agitada durante duas horas a 40-459C, arrefecida e o precipitado sólido recolhido, lavado com água e seco para dar 59 g (84%) de 3,3-ditiobis-propiónico ácido-N,N-dibenzilcarboxamida, p.f. 162-1659C.
A reacção de 7,0 g (0,018 mol) desta última com 10,25 g (0,076 mol) de cloreto de sulfurilo em MDC deu uma mistura de 2-benzil-2H-isotiazol-3-ona e 5-cloro-2-benzil-2H-isotiazol-3-ona, que foram largamente separadas uma da outra por meio de sonicação em MDC (que solubilizou a maior parte da primeira). 0 material insolúvel foi recolhido por filtração e cromatografado sobre gel de sílica com MDC. Foi assim obtida 5-cloro-2-benzil-2H-isotiazol-3-ona, p.f. 58-689C.
Una solução de 10 g (0,044 mol) desta última em MDC foi arrefecida para 09C e a solução tratada com 7,6 g (0,044 mol) de ácido 3-cloroperbenzóico, a mistura agitada durante 10 minutos e depois tratada com uma segunda porção de 7,6 g do ácido perbenzóico. A mistura de reacção foi filtrada, o filtrado lavado com bicarbonato de sódio saturado e o filtro lavado com MDC, sendo o filtrado lavado depois com salmoura, seco sobre sulfato de sódio e levado até à secura e o resíduo cromatografado em MDC sobre gel de sílica, sendo o produto eluído com 50:50 de hexano:MDC, para dar 7,15 g (46%) de 5-cloro-2-benzil-2H-isotiazol-3-ona-l-óxido.
Una solução de 1,1 g (0,0045 mol) deste último em 8 ml de benzeno foi tratado com 0,55 g (0,0051 ml) de 2-metoxifurano e a solução aquecida num frasco de pressão a 709C durante 11/2 horas e depois arrefecida e o sólido recolhido, lavado com benzeno e seco para dar 2-benzil-7-hidroxi-4-metoxibenzisotiazol-3-ona-l-óxido, p.f. 235-2379C.
Una mistura do produto (1,85 g, 0,006 mol), 2,48 g (0,018 mol) de carbonato de potássio e 1,70 g (0,012 mol) de iodeto de metilo em acetona, foi aquecida sob refluxo durante 1 1/2 horas e depois arrefecida e vertida em água. 0 sólido que se separou foi recolhido por filtração, lavado com água e seco para dar 1,70' g (89%) de 2-benzil-4.7/ -i
Case DN 7464 A PBW
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Uma mistura de 2,07 g (0,0062 mol) do produto, 1,37 g (0,02 mol) de formato de amónio e 1,5 g de paládio a 10% em catalisador de carvão vegetal em 80 ml de metanol foi aquecido sob refluxo durante uma hora, depois arrefecido e filtrado e p filtrado levado até à secura para dar 0,92 g (57%) de sal de amónio de 4,7-dimetoxisacarina.
A uma solução de 1,11 g (0,0042 mol) do sal de amónio foi dissolvida em DMF, 0,67 g (0,0042 mol) de sulfeto de clorometil fenilo foram adicionados e a solução aquecida sob refluxo durante oito horas e depois arrefecida e vertida em água gelada. 0 sólido que se separou foi recolhido, lavado com água e seco para dar 0,50 g (33%) de 2-feniltiometil-4,7-dimetoxisacarina.
A reacção desta última (0,5 g, 0,0013 mol) com cloreto de sulfurilo em DMC utilizando o processo descrito acima no Exemplo 17, proporcionou 0,22 g (58%) de 2-clorometil-4,7-dimetoxisacarina.
EXEMPLO 26B e 26C
Seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 26A, foram preparados outros derivados de 2-clorometilsacarina como segue:
EXEMPLO 26B
Reacção de 5,8 g (0,024 mol) de 5-cloro-2-benzil-2H-isotiazol-3-ona com 3,76 g (0,0335 mol) de 2-etoxifurano, forneceu 3,05 g (40%) de 2-benzil-4-etoxi-7-hidroxibenzisotiazol-3-ona-l-óxido, 5,7 g do qual foram reagidos com 3,6 g (0,0187 mol) de 2-^-metoxietoxi_7etil brometo na presença de 4,95 g (0,0358 mol) de carbonato de potássio em 125 ml de metil etil cetona e 25 ml de DMF para dar 7,0 g (93%) de 2-ben zil-4-etoxi-7~Í2-(2-metoxietoxi)etoxi ybenzisotiazol-3-ona-l-óxido, que foi oxidizado como anteriormente com ácido 3-cloroperbenzóico em MDC para dar 2-benzil-4-etoxi-7-Z^-(2-metoxietoxi)etoxi ./sacarina. A desbenzilação de 6,6 g (0,015 mol) da última com 3,34 g (0,053 mol) de formato de amónio em presença de 6,4 f de 10% de paládio em catalisador de carvão vegetal em metanol, forneceu o sal de amónio de 4-etoxi- 7-£-(2- A? Case DN 7464 A PBW
-metoxietoxi)-etoxi Jsacarina, que foi reagida com 2,38 g (0,015 mol) de sulfeto de clorometil fenilo em 100 ml de DMF para dar 1,46 g (21%) de 2-feniltio-metil-4-etoxi-7-£2-(2-metoxietoxi)etoxi .7sacarina, p.f. 73-752C (a partir do isopropanol)- 0 tratamento de 1,4 g (0,0029 mol) do produto com 0,4 g (0,0029 mol) de cloreto de sulfurilo em DMC forneceu 1,16 g (100%) de 2-clorometil-4-etoxi-7-£2-(2-metoxietoxi)etoxi_7sacarina.
EXEMPLO 26C
A reacção de 3,03 g (0,01 mol) de 2-benzil-7-hidroxi-4-metoxibenzisotiazol-3-ona-l-óxido (Exemplo 26A) com 2,01 g (0,011 mol) de 2-(2-metoxietoxi)etil brometo de metil etil cetona, em presença de 2 g (0,015 mol) de carboanto de potássio proporcionou 2,58 g (64%) de 2-benzil-4-metoxi-7-/2-(2-metoxietoxi)etoxi ^benzisiotiazol-3-ona-l-óxido que, na pxidação com 1,1 g (0,0063 mol) de ácido 3-cloroperbenzoico em MDC, deu 2-benzil-4-metoxi-7-Z2-(2-metoxietoxi)etoxi Jsacarina . Desbenzilação de 0,25 g (0,0006 mol) do produto com 0,13 g (0,0021 mol) de for mato de amónio em metanol com a presença de 0,25 g de paládio a 10% em carvão vegetal, deu 0,21 g (100%) do sal de amónio de 4-metoxi-7~Z2-(2-metoxietoxi)etoxi /sacarina. A reacção de 1,4 g (0,004 mol) do sal de amónia com 0,63 g (0,004 mol) de sulfeto de clorometil fenilo em DMF for neceu 2-feniltio-metil-4-metoxi-7-Z2-(2-metoxietoxi)etoxi /sacarina, que, por reacção com cloreto de sulfurilo em DMC forneceu 0,53 g (35%) de 2-clorometil-4-metoxi-7-/2-(2-metoxietoxi)etoxi /sacarina.
EXEMPLO 27
Uma solução de 1,89 g (0,011 mol) de dietilamino enxofre trifluoreto (DAST) em 20 ml de MDC foi adicionada a uma suspensão de 2,13 g (0,01 mol) de 2-hidroximetilsacarina em 25 ml de MDC, enquanto se mantinha a mistura de reacção a -782C.
A mistura de reacção foi agitada a -782C durante uma hora, a temperatura foi depois deixada subir lentamente para a temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 16 horas e depois vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada e lavada com água, seca sobre sul fato de magnésio e levada à secura para dar 2,2 g de produto que foi recristalizado a partir de etil acetato para dar 1,6 g (74 %) de 2-fluo- Δ7 Case DN 7464 A PBW
rometilsacarina, p.f. 96-98eC.
EXEMPLO 28A
A uma solução de 0,5 g (0,0025 mol) de 4-metilsacarina em THF arrefecida para -782C por meio de um banho de gelo seco/acetona foi adicionada, gota a gota com agitação, uma solução de 5,2 ml de uma solução 1,3 M de 3-butil litio em THF. A mistura foi adicionada mais uma hora a -782C e depois tratada com 0,16 ml (0,025 mol) de iodeto de metilo ao longo de um período de 1 1/2 horas. A mistura foi agitada durante uma hora e 45 minutos, extinta em 25 ml de ácido clorídrico IN, a mistura de reacção foi tomada básica, a mistura aquosa extraída com clorofórmio e depois acidificada e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com tiosulfato de sódio a 10%, depois com salmoura, secados sobre sulfato de sódio e levados à secura para fornecerem um produto, cujo espectro PMR indicava uma mistura constituída por 74% de 4-etilsacarina e 21% de 4,7-dimetilsacarina.
Seguindo-se um processo semelhante ao descrito no Exemplo 17 acima, o material bruto (0,47 g, 0,022 mol) foi reagido com 0,24 mol (0,0028 mol) de sulfeto de clorometil fenilo em tolueno, em presença de brometo de tetrabutilamónio e o produto cromatográfado sobre gel de sílica, eluindo com MDC, sendo recolhidas fracções de 5 ml . Os primeiros 420 ml de eluato foram rejeitados. As 20 fracções seguintes, aquando da evaporação, forneceram 0,07 g de material, predominantemente a 4,7-dimetilsacarina, que foi posta de lado. As seguintes 25 fracções forneceram 0,37 g de 2-feniltiometil-4-etilsacarina, que foi reagida com cloreto de sulfurilo em MDC para dar 0,19 g (66%) de 2-clorometil-4-etilsacarina.
EXEMPLO 28B
Seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 28A lOg de (0,051 mol) de 4-metilsacarina foram reagidos com 86 ml (0,10 mol) de uma solução 1,18 M de s-butil litio em THF e a solução tra tada resultante com 4,5 ml (0,050 mol) de iodeto de etilo para dar 10,15 g (89%) de 4-propilsacarina, a qual ao reagir com 5,32 ml (0,056 mol)de sulfeto de clorometil fenilo em tolueno em presença de tetrabutilamónio brometo forneceu um rendimento de 65% de 2-feniltiometil-4-propilsacariΔΔ
Case DN 7464 A PBW
na sob a forma de um óleo, 1,8 g (0,0052 mol) do qual, ao reagir com 1,25 ml (0,016 mol) de cloreto de sulfurilo em MDC forneceu 0,94 g (66%) de 2-clorometil-4-propilsacarina .
EXEMPLO 29
A amostra de 0,07 g do material obtido nas primeiras fracções da separação cromatográfica descrita acima no Exemplo 28A, foi reagida com 0,05 ml de cloreto de sulfurilo em MDC e o produto recristalizado a partir de ciclohexano-etil acetato para dar 20 mg (51%) de 2-clorometil-4,7-dimetilsacarina, p.f. 107-1085C.
EXEMPLO 30A -30K
Seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 4 acima, substituindo-se a 2-clorometil-4-clorosacarina e o sal de sódio 1-feniltetrazola ali usado, por quantidades molares equivalentes de uma respectiva sacarina 2-halometil-4-R3-R^-substituída e uma porção ^n^l aProPriadas, foram preparados os seguintes compostos da fórmula I constantes do Quadro B abaixo. As identidades da porção halogénio na 2-halometilsacarina e da base usada para catalisar a reacção, isto é,sal de sódio ou de tálio do reagente L^R^ ou o catalisador básico adicionado isto é, carbonato de potássio, trietilamina (TEA), etildi-isopropilamina (EDIPA) ou metóxido de sódio, são fornecidas na coluna com o cabeçalho X/Base. 0 solvente da reacção utilizado (DMF, THF, DMC, MEK, ou acetona) é indicado na coluna com o cabeçalho Sol e o ponto de fusão (p.f.) e o solvente utilizado para a recristalização são fornecidos na coluna com o cabeçalho p f /De. No Quadro B e nos outros quadros que se seguem, diversos grupos heterocíclicos ou outros grupos estão abreviados como segue:
| Tet | tetrazolilo |
| triaz. | triazolilo |
| mor. | morfolinilo |
| tiadiaz | tiadiazolilo |
| imidaz | imidazolilo |
| benztiaz. | benzotiazolilo |
| benzoxaz | benzoxazolilo |
- 45 Case DN 7464 A PBW
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Case DN 7464 A PBW
EXEMPLO 31A - 31C
Seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito acima no Exemplo 17, substituindo-se a sacarina e o metil 2-cloro-2-feniltioacetato aí utilizado por quantidades equivalentes molares de uma respect:. va 4-R3-R^-sacarina substituída apropriada e uma porção Cl-CH^-S-R^ apropriada, os compostos seguintes da fórmula 1, apresentados no Quadro C foram preparados de forma semelhante, onde, em cada caso, n é 1 e L é -S-. Bn cada um dos casos, o sal de tálio do derivado de sacarina foi utilizado e as reacções foram efectuadas em DMF.
Case DN 7464 A PBW
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Case DN 7464 A PBW
EXEMPLO 32A
Uma solução de 0,28 g (0,00067 mol) de 2-(2,6-diclorofeniltiometil)sacarina em 5 ml de MDC, foi tratada com cerca de 0,3 g (0,00017 mol) de 3-cloroperbenzóico ácido com agitação e a mistura foi agitada durante cerca de 16 horas e extinta com solução aquosa de bisulfito de sódio a 10%. A mistura de reacção foi diluída com MDC, as camadas separadas e a camada orgânica lavada sequencialmente com água, bicarbonato de sódic saturado e cloreto de amónio saturado, seca sobre sulfato de sódio e evaporada até à secura no vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica com 10:1 de MDCrdietil éter. Obteve-se assim 0,1 g (10%) de 2-(2,6 -diclorofenilsulfonilmetil)sacarina, p.f. 201.0-203,02C.
EXEMPLO 32B
Seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 32A, 0,75 g (0,0023 mol) de 2-(2-pirimidinilsulfonilmetil)sacarina foram oxidados com 0,4 g (0,0023 mol) de 3-cloroperbenzóico ácido em 50 ml de MDC e o produto foi recristalizado a partir de 75:25 de acetonitrilo: etanol para dar 2-(2-pirimidinilsulfonilmetil)sacarina, p.f. 225-2272C.
EXEMPLO 33A
A uma solução de 0,345 g (0,001 mol) de 2-(5-mercapto-l,3,4-tiadiazol-2-iItiometil)sacarina e 0,46 ml (0,003 mol) de trietilamina em 2 ml de DMF foram adicionados 0,37 g (0,002 mol) de 4-(2-cloroetil)morfolina hidrocloreto. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 24 horas, extinta por meio do despejamento em água e extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água, depois com salmoura e levada à secura para dar um óleo amarelo que foi tomado em clorofórmio e cromatografado sobre gel de sílica, eluindo com etil acetato. Obriveram-se assim 0,225 g (49%) de 2-(5-/2-(4-morfolinil)etiltio J-l,3,4-tiadiazol-2-iltiometil)sacarina, p.f. 129-1319C.
EXEMPLO 33B
Seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 33A acima, 1,72 g (0,005 mol) de 2-(5-mercapto-l,3,4-tiadiazol-2-iltiometil)sacarina foram reagidos com 1,44 g (0,01 mol) de 2-dimetilamino62.241
Case DN 7464 A PBW
etil cloreto de hidrocloreto em 10 ml de DMF, na presença de 1,72 g (0,017 mol) de trietilamina para dar 1,2 g (58%) de 2-(5-/2-N,Ndimetilami no)etiltiol 7-1,3,4-tiadiazol-2-iltiometil)sacarina p.f. 90,5-91,5 2C (a partir de etil acetato)
EXEMPLO 33C
Seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito acima no Exemplo 33A, 0,69 g (0,002 mol) de 2-(5-mercapto-l,3,4-tiadiazol-2-iltiometil)sacarina foram reagidos com 0,74 g (0,004 mol) de l-(2-cloroetil)piperidina hidrocloreto de 4 ml de DMF na presença de 0,4 g de trietilamina para dar 0,55 g (60%) de 2-(5-/2-(l-piperidinil)-etil-tiol J-1,3,4tiadiazol-2-iltiometil)sacarina, p.f. 100,0-101,02C (a partir de etil acetato).
EXEMPLO 33D
Seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 33A 2-(5-mercapto-l,3,4-tiadiazol-2-iltiometil)sacarina foi reagida com hidrocloreto de 2-cloroetildietilamina em DMF, na presença de trietilamina, para dar 2-(5-/2-(dietilamino)etiltio J-l,3,4-tiadiazol-2-iltiometil)sacarina, p.f. 93,0-94,52C (a partir de ciclohexano:etil acetato).
EXEMPLO 33E
Seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 33A, 1,72 g (0,005 mol) de 2-(5-mercapto-l,3,4-tiadiazol-2-iltiometil) sacarina foram reagidos com 1,84 g (0,01 mol) de l-(2-cloroetil)piperidina hidrocloreto em lo ml de DMF, na presença de 2,4 ml de trietilamina para dar 1,08 g (47%) de 2-(5-/2-(l-piperidinil)etiltio J-2-tioxo-l,3,4tiadiazol-3-ilmetil)sacarina, p.f. 89,0-92,02C, onde o grupo 1,3,4-tiadiazol-2iltiometil sofreu um rearranjo durante a reacção.
EXEMPLO 34
A uma solução de 0,44 g (0,0013 mol) de 2-/l-(2-hidroxietil) lH-tetrazol-5-iltiometil _7sacarina em lo ml de acetona foi adicionado ácido crómico preparado a partir de ácido sulfúrico diluído e sódio dicro mato di-hidrato (reagente de Jones) enquanto se mantinha a mistura de reacção a 02C até uma côr castanho-alaranjada persistente se manter na
Case DN 7464 A PBW
solução. A mistura foi agitada durante 1 hora a 09C, depois à temperatura ambiente durante cerca de 6 horas, diluída com água e extraída com etil acetato. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, depois com salmoura, secos e evaporados até à secura e o resíduo cromatografado sobre gel de sílica, eluindo com 5-15% de metanol-MDC, para for necer 0,29 g (63%) de 2-/l-(2-carboximetil)-lH-tetrazol-5-iltiometil sacarina p.f. 173-1759C.
EXEMPLO 35
Uma solução de 1 g (0,0026 mol) de 2-/1-(3-aminofenil)-lH-tetrazol-5-iltiometil ^sacarina e 0,26 g (0,0026 mol) de anidrido succínico em 50 ml de dioxano, foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas, aquecida sob refluxo durante seis horas, agitada à temperatura ambiente durante dois dias, depois novamente aquecida a refluxo sendo-lhe adicionadas mais algumas pequenas quantidades de anidrido succínico durante um período de algumas horas até a análise de TLC indicar a ausêncic de material de partida na mistura de reacção. A reacção foi arrefecida vertida em ácido clorídrico siluído e água gelada e o sólido que se separou foi ercolhido, seco e recristalizado a partir de 50:50 de etanol:acetonitrilo para dar 0,5 g (39%) de 2-/1-(3-succinoilamoçofenil)-lH-tetrazol-5-iltiometil_7sacarina, p.f. 197-1995C.
EXEMPLO 36
5-nitro-2-(l-fenil-lH-tetrazol-5-iltiometil)sacarina (1 g, 0,0024 mol) foi reduzida sobre 3 espátulas de níquel de Rainey (lavado com THF antes da utilização) em 150 ml deTHF sob uma pressão de hidrogénio de 50 psi. Quando a redução ficou completa (em cerca de 5 horas) a mistura de reacção foi filtrada, a almofada de filtro lavada com THF e o filtrado evaporado até à secura para dar um óleo turvo, amarelo claro que foi tomado em etanol quente e filtrado. Ao arrefecer, o produto separou-se e foi recolhido para dar 0,4 g (43%) de 5-amino-2-(l-fenil-lH-tetrazol-5-iltiometil)sacarina, sob a forma de cristais amarelos.
EXEMPLO 37
Uma suspensão de 0,4 g de 5-amino-2-(l-fenil-lH-tetrazol-5-iltiometil)sacarina em 25 ml de acetonitrilo foi tratada com 0,08 g
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Case DN 7464 A PBW
(0,001 mol) de acetil cloreto, a mistura foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos, tratada com mais uma gota de acetil cloreto e o refluxo continuado durante mais 30 minutos. A evaporação da mistura até à secura proporcionou uma espuma branca que foi cromatografada sobre gel de sílica com 95:5 de MDC:etil acetato para dar 200 mg (43%) de 5-acetilamino-2-(1-fenil-lH-tetrazol-5-iltiometil)sacarina,
EXEMPLO 38
Uma solução de 5 g (0,025 mol) do sal de sódio de l-fenil-5-mercaptotetrazolo em 50 ml de metil etil cetona doi adicionada gota a gota, com agitação, a uma solução morna de 3-cloro-l-iodopropano em 300 ml de MEK. A mistura foi agitada a 402C durante seis horas, deixada repousar à temperatura ambiente durante cerca de dois dias e a mistura de reacção foi levada até à secura no vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em MDC a solução lavada com água e os enxaguamentos aquosos de novo extraídos com MDC. Os extractos orgânicos combiandos foram secos e lavados até à secura para darem um óleo amarelo, que foi cromatografado sobre gel de sílica, eluindo com MDC. Obteve-se assim 3,6 g (57%) de l-fenil-5-(3-cloropropiltio)-1H-tetrazolo sob a forma de um óleo amarelo claro. (Numa outra vez, o mesmo material foi obtido sob a forma de um sólido cristalino branco, p.f. 33-342C).
produto (3,5 g, 0,014 mol) foi dissolvido em 100 ml de MEK, 1,7 g (0,014 mol) do sal de sódio de tiofenol, a mistura foi aquecida a 402C durante três horas, vertida em solução de bicarbonato de potássio e extraída com MDC. Os extractos orgânicos combinados, ao secarem e serem evaporados até à secura, forneceram um óleo amarelo claro que foi cromatografado sobre gel de sílica com MDC para dar 3,85 g (86%) de l-fenil-5-/3-(feniltio)propiltio J-lH-tetrazolo. (De outra vez, o mesmo material foi obtido sob a forma de cristais brancos, p.f. 57-592C).
Uma solução de 3,8 g (0,012 mol) do produto em 100 ml de tetra cloreto de carbono, foi tratada com 1,5 g (0,012 mol) de N-clorosuccinamida, a mistura foi deixada repousar à temperatura ambiente durante uma hora, depois filtrada e o filtrado evaporado até à secura para dar 4,3 g de l-fenil-5-/3-cloro~3-(feniltio)propiltio 7-lH-tetrazolo.
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Case DN 7464 A PBW
- AMAI. 139^
I sacarina dissolvido em 75 ml de DMF, foi aquecido a 502C durante três horas, deixado repousar à temperatura ambiente durante duas horas, filtre do e a almofada do filtro lavada com DMF. 0 filtrado combinado foi vertido em água, a mistura extraída com MDC e os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e concentrados até à secura para darem um óleo amarelo claro que foi cromatografado sobre gel de sílica com MDC, para dar 2,45 g (41%) de 2-Zl-feniltio-3-(l-fenil-lH-tetrazol-5-iltio)propil^sacarina, produto (1 g, 0,002 mol) foi dissolvido em MDC e oxidado com 0,34 g (0,002 mol) de ácido 3-cloroperbenzóico de acordo com procedimento descrito no Exemplo 32A acima. Obteve-se assim 0,8 g (76%) de 2-£L-fenilsulfinil-3-(l-fenil-lH-tetrazol-5-iltio)propil 7sacarina.
produto (1,6 g, 0,003 mol) foi aquecido em 130 ml de dietileno glicol dimetil éter a 1209C durante 45 minutos e a mistura arrefecida e vertida em água. 0 sólido que se separou foi recolhido, seco e dissolvido em MDC e a solução cromatografada sobre gel de sílica em MDC. Obteve-se assim 1,2 g de trans-2-ó3-(l-fenil-lH-tetrazol-5-iltio)-l-propenil .7sacarina, p.f. 191-1939C.
EXEMPLO 39
Outras sacarinas 2-insubstituídas da fórmula II úteis como intermediários para a preparação dos compostos da fórmula I, podem ser preparadas como segue.
Reacção de ácido 3-trifluorometilbenzóico com cloreto de tionilo fornece cloreto de 3-trifluorometilbenzóico que, em reacção com a dietilamina, proporciona 3-trifluorometil-N,N-dietilbenzamida. Seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 22A, a reacção daquela última com s-butil lítio e a reacção do sal de lítio resultante com dióxido de enxofre seguido por hidroxilaminosulfonato de sódio, fornece 3-trifluorometil-2-aminosulfonil-N,N-dietilbenzamida que, ao ser aquecida com ácido acético glacial, fornece 7-trifluorometil sacarina.
De forma semelhante, a reacção de ácido 4-ciclohexilbenzóico com cloreto de tionilo, proporciona cloreto de 4-ciclohexilbenzóilo, que ao reagir com a dietilamina, fornece 4-ciclohexil-N,N-dietilbenzamida. Seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo
Case DN 7464 A PBW
/ · t /. I
UL · Δ!!
22A, acima a reacção daquela última com s-butil lítio e a reacção do sal de lítio resultante com dióxido de enxofre seguida por hidroxilaminosulfonato de sódio, fornece 4-ciclohexil-2-aminosulfonil-N,N-dietilbenzamida, que, ao ser aquecida com ácido acético glacial, dá 6-ciclohexil-sacarina.
A reacção de 6-aminosacarina com cloreto de metanosulfonilo ou cloreto de trifluorometilsulfonilo em MDC, em presença de piridina fornece, respectivamente, 6-metilsulfonilaminosacarina ou 6-trifluorometilsulfonilaminosacarina,
A diazotização da 6-aminosacarina com ácido nitroso num meio ácido e a decomposição do sal diazónio resultante em presença de cianeto cúprico ou cloreto cúprico e dióxido de enxofre, ou cloreto cúprico e um sal de metal alcalino de metil mercaptano ou trifluorometil mercaptano fornece , respectivamente, 6-cianosacarina, 6-clorosulfonilsacarina, 6-metiltiosacarina ou 6-trifluorometilsacarian. A reacção da
6-clorosulfonilsacarina in situ com amónia ou metanosulfonilamida fornece respectivamente, 6-aminosulfonilsacarina e 6-metanosulfonilaminosulfonilsacarina . A oxidação de 6-metilsacarina e 6-trifluorometiltiosacacarina com dois equivalente molares de ácido 3-cloroperbenzóico fornece
6-metilsulfonilsacarina e 6-trifluorometilsulfonilsacarina, respectivamente .
A hidrólise da 6-cianosacarina por meio de aquecimento com hidróxido de sódio aquoso fornece sacarina-6-carboxilico ácido. A reacção da 6-cianosacarina por meio de aquecimento com uma quantidade catalítica de ácido sulfurico em solução de etanol, fornece etil sacarina-6-carboxilato, que, na redução com borohidreto de lítio, da 6-hidroximetisacarina . A oxidação desta última com piridina:trióxido de crómio (2:1) complexo que constitui o reagente de Collins em MDC, da 6-formilsacarina, que na aminação redutora com amónia e carbohidreto de sódio, dá 6-amino metilsacarina.
A reacção de cada uma das sacarinas 2-insubstituídas assim preparadas com sulfeto de clorometil fenilo em presença de t-butóxido de potássio e brometo de tetrabutilamónio e a reacção das 2-feniltiometilsacarinas com cloreto de sulfurilo em MDC proporciona as sacarinas R^-2-insubstituídas da fórmula I, listadas no Quadro D, onde , em cada um dos casos, men são 0, é Cl e íb? e são ambos hidrogénio.
r -i
Case DN 7464 A PBW
QUADRO D
| Exemplo | R4 |
| 39A | 7-CF3 |
| 39B | 6-ciclohexilo |
| 39C | 6-CH3SO2NH |
| 39D | 6-CF3S02NH |
| 39E | 6-CN |
| 39F | 6-NH2SO2 |
| 39G | 6-CH^S0?NHS0? |
| 39H | 6-CH3S02 |
| 391 | 6-CF3SO2 |
| 39J | 6-HOOC |
| 39K | 6-HOCH2 |
| 39L | 6-OHC |
| 39M | 6-NH2CH2 |
EXEMPLO 40
Seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 4 acima, substituindo-se os 2-clorometil-4-clorosacarina e sal de sódio 1-feniltetrazolo aí utilizados por quantidades equivalentes molares de uma respectiva e apropriada 2-clorometil-R^-sacarina descrita no Quadro D acima e uma porção apropriada LnR^, os seguintes compostos listados no Quadro E, onde, R^ é, em cada caso e amenos que indicado de outro modo, hidrogénio, são preparados.
- 62 Case DN 7464 A PBW
A MAL ÍS9U
| QUADRO E | ||||
| Exemplo | n | L | R1 | ra |
| 40A | 1 | S | l-C^Hçj-S-tet. | 7-CF3 |
| 40B | 1 | S | l-C^H3-2-(l,3,4-triaz.) | 6-ciclohexilo |
| 40C | 1 | S | l-(4-Mor.CH2CH2)-5-tet. | 6-CH3S02NH |
| 40D | 1 | S | 3-(piridil)-5-te t. | 6-CF3SO2NH |
| 40E | 0 | - | 4-(3-piridil)-5-tioxo-l-tet.6-CH | |
| 40F | 0 | - | 2-Me-5-tioxo-l-tet. | 6-NH2SO2 |
| 40G | 1 | s | 2-Me-5-tet. | 6-CH3SO2NHSO2 |
| 40H | 1 | s | 5-Me-2-(1,3,4-tiadiaz.) | 6-CH3S02 |
| 401 | 1 | s | l-Me-2-(1,3,4-triaz.) | 6-CF3SO2 |
| 40J | 1 | s | 4-C^H3~2-(l,3,5-tiadiaz.) | 6-HOOC |
| 40K | 1 | s | 5-HS-2-(1,3,4-tiadiaz.) | 6-HOCH2 |
| 40L | 0 | 1 | 4-C^H3-5-tioxo-l-tet. | 6-OHC |
| 40M | 1 | s | 5-CH3~2-(1,3,4-tiadiaz.) | 6-NH2CH2 |
| 40N | 1 | s | 1-Ctet. | 5-CH3O(a) |
| (a) R3 | é isopropilo. | Preparado por reacção de | cloreto de N,N-dietil- | |
| carbamilo | com o | sal de | lítio do 2-bromo-5-metoxi- | isopropilbenzeno: reac- |
ção da N,N-dietil-2-isopropil-4-metoxibenzamida (79%) resultante com s-butil lítio seguido por dióxido de enxofre e sulfonato de sódio hidroxilamina; aquecimento da N,N-dietil-2-aminosulfonil-4-metoxi-6-isopropilbenzamida (56%) resultante em ácido acético glacial; reacção do sal de dietilamónio resultante (100%) de 4-isopropil-6-metoxisacarina com sulfeto de clorometil fenilo; reacção da 2-feniltiometil-4-isopropil-6-metoxi sacarina (88%) resultante com cloreto de sulfurilo e reacção da 2-clorometil-4-isopropil-6-metoxisacarina (88%) resultante com o sal de sódio do l-fenil-5-mercaptotetrazolo.
RESULTADOS D0 ENSAIO BIOLÓGICO
A medição da constante de inibição, IC , de um complexo inibidor HLE foi descrita para constantes de inibição verdadeiramente reversíveis, geralmente em referência a inibidores competitivos /Cha Biochem Pharmacol, 24 , 2177-2185 (1975) /. Os compostos do presente invento não formam, no entanto, complexos inibidores verdadeiramente reversíveis, an- 63 Case DN 7464 A PBW
tes são consumidos, até certo ponto, pelâmenzima. Assim, em vez de se me·· £
dir uma IC, calcula-se uma IC , a quam é definida como o rácio K_/K+, o rácio de reactivação da enzima para o rácio de inactivação da enzima.
Os valores de K e K, são medidos e a K. é calculada.
- + 1 rácio de inactivação, K+ da actividade enzimática foi determinado para os compostos ensaiados, por meio da medição da activida de da enzima de uma aliquota da enzima respectiva, em função do tempo decorrido depois da adição do composto de ensaio. Ao traçar-se o registo da actividade da enzima em relação ao tempo, obtem-se um rácio observado de inactivação, Κθ^, que pode ser representado como ^-η^Ι^γ/2 em que θ ° temP° necessário para a enzima ter a sua actividade reduzida para 50%. 0 rácio de inactivação é portanto igual a
K = obs + /17 em que flj é a concentração do composto inibidor.
A constante de reactivação, K_, é determinada de forma *
semelhante e a constante de inibição, IC , é então calculada como
K_/K+ *
Os valores obtidos para K+ e IC para os derivados de sacarina substituídos específicos estão representados no Quadro F, estando os compostos identificados pelos números dos Exemplos acima em que as respectivas preparações são descritas.
_ a/, _
62.24 i
Case DN 7464 A PBW
-4.MZ
QUADRO F
| Exemplo | Elastase | -quimotripsina | ||
| IO'3 X K+ (M 3 sec 3) | * K. 1 (nM) | 103 X K+ (M 3 sec 3) | K.* 1 (nM) | |
| 1 | 0.63 | 102 | 1.1 | 917 |
| 2 | 4.9 | 45 | 2.9 | 51 |
| 3 | 450 | 0.5 | 5.8 | 26 |
| 4 | 20 | 12 | ||
| 5 | 44 | 6 | 6.0 | 25 |
| 6 | 5.5 | 15 | 3.7 | 300 |
| 7 | 5.2 | 15 | ||
| 8 | 1.0 | 81 | 2.1 | 523 |
| 9 | 2.5 | 32 | ||
| 10 | 7.0 | 11 | 7.0 | 157 |
| 11 | 4.6 | |||
| 12 | 0.97 | 82 | 1.1 | 1000 |
| 13 | 0.3 | 285 | 2.6 | 423 |
| 14 | 0.6 | 138 | 2.8 | 392 |
| 15 | 3.2 | 69 | ||
| 16 | 2,600 | |||
| 17 | 2.9 | 270 | ||
| 18 | l.o | 100 | 0.21 | 620 |
| 19 | 8,500 | |||
| 21 | 950 | 0.5 | ||
| 22A | 12.4 | 6.0 | ||
| 22B | 2.4 | 90 | ||
| 22C | 105 | 0.4 | ||
| 22D | 75.8 | 1.3 | ||
| 22E | 4.7 | 91 | ||
| 22F | 20 | 6.5 | ||
| 22G | 3.0 | 50 | ||
| 22H | 25 | 1.2 | ||
| 23A | 30 | 9 | ||
| 23B | 50 | 4.4 |
- 6S Case DN 7464 A PBW
QUADRO F (Continuação)
Elastase quimotripsina
Exemplo 3 X K+
sec
(nM) 3 X K K.* + 1 (M 3 sec 3) (nM)
| 27 | 7.5 | 13 |
| 28 | 50.7 | 2, |
| 29 | 1.1 | 120 |
| 30A | 10,500 | |
| 30C | 2.5 | 17 |
| 30D | 0.8 | 85 |
| 30E | 7.3 | 12 |
| 30F | »85,000 | |
| 30G | 9.3 | 7 |
| 30H | 3.2 | |
| 301 | 0.45 | 650 |
| 30J | 14.0 | 10 |
| 30L | 6.5 | 7 |
| 30M | 1.0 | 10 |
| 30N | 0.25 | 220 |
| 30-0 | 0.03 | 2,000 |
| 30Q | 1.38 | 70 |
| 30R | 2.3 | 36 |
| 30S | 1.81 | 40 |
| 30T | 1.1 | 14 |
| 30U | 5.6 | 13 |
| 30V | 24 | 15 |
| 30W | 1.5 | 80 |
| 30X | 0.55 | 143 |
| 30Z | 70 | 0 |
| 30AB | 2.8 | 23 |
| 30AC | 0.19 | 246 |
| 30AD | 7.0 | 11 |
| 30AE | 63.2 | 2 |
| 30AF | 4.2 | 12 |
- 66 Case DN 7464 A PBW
QUADRO F (Continuação)
Elastase
Exemplo
30AG
30AH
30AI
30AJ
30AK
30AL
30AM
30AN
30AP
30AQ
30AR
30AS
30AT
30AU
30AV
30AW
30AX
30AY
30BA
30BB
30BC
30BD
30BE
30BF
30BG
30BH
30BI
31C
32A
10-3 X K+ (M 1 sec 3)
1.1
53.8
1.8
100
12.3 19
1.3
0.9
0.3
1.7
45.3
8.9
7.6
7.5
5.8
11.7
7.4
0.02
1.7
3.4
0.6 (nM) >1,000
15.5 0.3 0.7 4.5
260
153
17.5
1
0.6 0.8 >500
250
40,000 >10,000
0.5
300
145 quimotripsina
IO-3 X K, K.* + 1 (M 1 sec 3) (nM)
- 67 Case DN 7464 A PBW
| QUADRO F (Continuação) | |||||
| Elastase | quimotripsina | ||||
| 10 3 | X K | * K. | 10“3 X K | * K. | |
| + | 1 | + | 1 | ||
| Exemplo | (M-1 | -r sec ) | (nM) | (M 1 sec 3) | (nM) |
| 33 | 3.6 | 12 | |||
| 33B | 4.0 | 18 | |||
| 33C | 0.2 | 350 | |||
| 34 | 0.4 | 256 | |||
| 35 | 3.6 | 22 | |||
| 37 | 90,000 | ||||
| 38 | 43 | 2 | |||
| - R | Ε I V I N D | I C A Ç Õ E S | - | ||
| 1^. - | Processo para | a preparação | de um composto da | fórmula |
I.
I caracterizado pelo facto de compreender a reacção de halometilsacarina 2-substituída da fórmula:
- 68 Case DN 7464 A PBW
.n-ch2-x com sal de metal alcalino de uma porção LnR^ ou com uma porção l^R^ na presença de um aceitante-ácido, onde X é halogéneo, n é 0 ou 1;
L é -0-, -S-, -SO- ou -S02~;
Claims (5)
- R-^ é alcalino-inferior, 1-oxo-fenalenilo, fenilo (ou fenilo substituído por halogéneo, alquilo-inferior, alcoxi-inferior, nitro, amino, alquilamino-inferior ou di-alquilamino-inferior) ou heterociclico escolhido de lH-(5-tetrazolo), 5-oxo-l-tetrazolo, 5-tioxo-l-tetrazolilo (quando R2 como definido abaixo é diferente de feniltio), pirimidinilo, 2-benzoxazolilo, 2-benzotiazolilo, 2-ftalimidilo, 2-(1,3,4-tiadiazolil),-5-(l,2,4-tiadiazolil, 5-tioxo-3-(l,2,4-tiadiazolilo), 4-(5-oxo-l,3,4-tiadiazolilo), 4-(5-tioxo-l,3,4-tiadiazolil), 3-(1,2,4-triazolilo), 4-(1,2,4-triazolilo (1,2,3-triazolilo), 2-imidazolilo ou 3-(1,2,4-triazoloZ£,3-a.7-piridinilo, ou tais grupos heterociclicos substituídos em qualquer átomo de azoto disponível por alquilo-inferior, hidroxi-alquilo-inferior, ciclo alquilo, 2-, 3- ou 4- piridinilo, carboxi-alquilo-inferior, alcoxi carbonilo-inferior-alquilo-inferior, aminocarbonil-alquilo-inferior, alquilamino carbonil-inferior-alquilo-inferior, di-alquilamino-inferior-carbonilalquilo-inferior, aminoalquilo-inferior, alquilamino-inferior-alquilo-inferior, di-alquilo amino-inferior-alquilo-inferior, 4-morfolinil-alquilo-inferior, 1-piperidinil-alquilo-inferior, 1-pirrolidinil-alquilo inferior ou fenilo ( ou fenilo substituído por amino, alquilamino-inferior, di-alquilamino-inferior, alcanamido-inferior, N-alquilo-inferior-alcanamido-inferior, carboxi-alcanamido-inferior. carboxi, carboalcoxi-inferior, alcoxi-inferior ou halogéneo) ou tais grupos heterociclicos subs tituídos em qualquer átomo de carbono disponível por nitro, alquilo-inferior, amino, alquilamino-inferior, di-alquilamino-inferior, cicloalqui lamino, mercapto, alquiltio-inferior, amino-alquiltio-inferior, alquila- 6Q Case DN 7464 A PBW mino-inferior-alquiltio-inferior, di-alquilamino-inferior-alquiltio-inferior, 4-morfolinil-alquiltio-inferior, 1-piperidinil-alquiltio-inferior, 1-pirrolidinil-alquiltio-inferior, carbo-alcoxi-inferior ou fenilo (ou fenilo substituído por amino, alquilamino-inferior, di-alquilamino-inferior, alcanamido-inferior, N-alquil-inferior-alcanamido-inferior, alquilo-inferior, alcoxi-inferior ou halogéneo);é hidrogénio, halogéneo, alquilo-inferior primário ou secun dário alcoxi-inferior, carboalcoxi-inferior, fenilo, fluoro-alquilo-inferior, alcenilo-inferior ou cianoR^ é hidrogénio ou de um a dois substituintes de halogéneo, ciano, nitro, amino, alcanamido-inferior,fenil-alcanamido-inferior, difenil-alcanamido-inferior, alquilosulfonilamino-inferior, polifluoro-alquilsulfonilamino-inferior, aminosulfonilo, alquilo-inferior, poli-ha lo-alquilo-inferior, cicloalquilo, polihalo-alcoxi-inferior, hidroxi, alcoxi-inferior, carboxi, hidroximetilo, formilo, aminometilo, alquilsul fonilo-inferior, poli-halo-alquilsulfonilo-inferior, alquilsulfonilo ami no sulfonilo-inferior e alcoxipoli-inferior -alquilenoxi-inferior.
- 2-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto da Fórmula (I) em que m é 0, caracterizado pelo facto de compreender a reacção de um sal de metal alcalino ou tálico de um sacarina 2-não-substituída da fórmula:com uma porção halo-CHR2~LnR3 em que R2 é hidrogénio, carbo-alcoxi-inferior, fenilo ou feniltio e n, L, R^, R^ e R^ têm os significados dados para a fórmula I.
- 3-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto da fórmula (I), em que m é 1, caracteriza do pelo facto de compreender a reacção de um sal de metal alcalino ou tálico de sacarina 2-não-substituída da fórmula:7ΠCase DN 7464 A PBW com uma espécie 3-cloro-3-(feniltio)propil-LnR^ seguida de oxidação do produto:com um per ácido, para se obter uma 2- fi-Zl -(fenilsulfinil)-3-LnRj-propil ] sacarina e aquecimento desta última para se obter um composto de fórmula (I) em que m é 1 e n, R^, R^ R^ e R^ têm os significados dados nas reivindicações 1 e 2.
- 45. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para apreparação de um composto com a fórmula:em que:Case DN 7464 A PBWR^ é um grupo alquilo inferior primário possuindo entre dois e dez átomos de carbono; e é hidrogénio ou de um a dois substituintes seleccionados de entre halogéneo, ciano, nitro, amino, alcano-amido inferior fenilo alcano-amido-inferior difenilo-alcanamido-inferior, alquilsulfonilamino inferior, polifluor-alquilsulfonilamino inferior, aminosulfonilo, alquilo inferior, poli-halo-alquilo inferior, poli-halo-alcoxi, inferior, hidroxi, alcoxi-inferior, carboxí, hidroximetilo, formulo, aminometilo, sulfonilo-alquilo-inferior, poli-halo-alquilsulfonilo-inferior, alquilsulfonil aminosulfonil inferior e alcoxipoli-inferior alquilenoxi-inferior, caracterizado por compreender a reacçao de um composto correspondente em que é metilo com dois equivalentes molares de um alquil-litio inferior num solvente orgânico inerte e a reaeção do sal de lítio re sultante com um halogeneto de alquilo inferior a uma temperatura situada entre -509C e -809C.
- 55. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de um composto com a fórmula:em que:é alquilo-inferior primário ou secundário; e R^ é hidrogénio ou de um a dois substituintes seleccionados de entre halogéneo, ciano, nitro,amino, alcanamido inferior , fenilo alcanamido-inferior, difenil alcanamido-inferior, alquilsulfonilamino-inferior, polifluoro alquil-sulfonilamino-inferior, aminosulfonilo, alquilo -inferior, poli-halo-alquilo-inferior, cicloalquilo, poli-halo-alcoxi-inferior, hidroxi, alcoxi-inferior, carboxí, hidroximetilo, formilo, aminometilo , alquil-sulfonilo-inferior, poli-halo-alquilsulfonilo-inferior,- 79 62.24 iCase DN 7464 A PBW alquilsulfonilaminosulfonilo-inferior e alcoxipoli-inferior-alquilenoxi-inferior, caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula:em que:Rg é alquilo inferior primário;Alk é alquilo inferior e R^ tem os significados dados anteriormente, com um equivalente molar de um lítio de alquilo inferior num solvente orgânico inerte a uma temperatura situada entre -502C e -809C; a reacção do sal de lítio resultante com um halogeneto de alquilo inferior; a reacção da (2-alquilo inferior primário ou secundário)-N,N-di-alquilbenzamida-inferior resultante com um equivalente molar de um lítio de alquilo inferior num solvente orgânico inerte a uma temperatura situada entre -505C e -809C; a reacção do sal de lítio resultante com dióxido de enxofre seguido de um sal de metal alcalino de ácido hidroxilaminosulfónico; e o aquecimento da 2-aminosulfonil-6-(alquilo inferior primário ou secundário)-N,N-di-alquilbenzamida inferior resultante, num meio ácido.Lisboa, -<! MAl.M9uPor STERLING DRUG INC., /ASCO M*RQ'J£S lE!TtAoenie Ojiciol de Propriedade IndustrieiCertórlo · Arco ti» Goncetf··, 3, UMMBA
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