PT93315A - Processo para a preparacao de um copolimero de blocos poliester-silicone degradavel por hidrolise - Google Patents

Description

rhOne-poulenc chimie ‘•PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COPOLÍMERO DE BLOCOS POLIESTER-SILICONE DEGRADÁVEL POR HIDRÓLISE" A presente invenção diz respeito a ura processo pa. ra a preparação de um copolímero de blocos poliéster-sili cone e à utilização deste copolímero como matriz ou película de uma cápsula que contém um princípio activo tendo em vista a libertação controlada do princípio activo por simples erosão por hidrólise desta matriz ou cápsula e/ou por difusão do princípio activo através da matriz ou cápsu la antes ou durante a sua erosão.

Neste tipo de sistema de libertação controlada, a libertação dç principio activo, que é uma substância mineral, orgânica ou vegetal, é função da natureza do principio activo, da matriz e da natureza corroível da matriz, que determinam o perfil de libertação do princípio activo.

Os polímeros degradáveis por hidrólise, em particu lar biodegradáveis, já descritos na literatura, são princi Palmente polietilenos-cianoésteres, poliamidas, poliuretanos, poliacetatos, polilactonas, polianidridos, poliortoés_ teres e poliésteres.

Os polímeros silicones são utilizados há muito tem po, em forma reticulada, como matriz no interior da qual está disperso o princípio activo ou como matéria constitu- *5» tiva da cápsula, isto é, do revestimento que envolve o princípio activo.

Existem muitíssimas patentes de invenção que descrevem sistemas matriciais (por exemplo US-A-4 053 580 e FR-A-2 560 768) e sistemas por revestimento (por exemplo EP-A-171 907, US-A-4 011 312 e US-A-4 273 920).

Meste tipo de aplicação, os silicones não são degradáveis por hidrólise, e, portanto, não são corroíveis.

Além disso, a reticulação destes polímeros silicones faz-se na presença do princípio activo. Esta reticulação efectua-se geralmente por meio de um catalisador organometálico de endurecimento, aquecimento ou irradiação (ultravioleta, infravermelho, feixe de eleetrões, gama), ou por combinação destes meios. Visto que esta reticulação implica reacções químicas ou fotoquímicas na presença do princípio activo, pode ter, portanto, uma acção nefasta sobre este princípio activo.

Por outro lado, as propriedades fisicoquímicas intrínsecas do princípio activo podem perturbar, ou até mesmo inibir completamente, o processo de reticulação.

Além disso, nas aplicações farmacêuticas e biológicas, a natureza biocompatível do polímero tem uma importância fundamental.

Para estas aplicações é muito difícil, por vezes imposssível, eliminar fora do polímero silicone reticulado produtos indesejáveis tais como catalisadores e polímeros .-3- silicones residuais não integrados no reticulado. Finalmente, a utilização de silicone reticulado não degradarei impede a libertação de um principio activo macromole cular. A utilização de poliésteres degradáveis do tipo poliláctico, poliglicólico e dos seus copolimeros foi descrita primeiro para a realização de fios de sutura cirúrgica biodegradáveis (US-A-2 703 316, US-A-2 758 987 e FR-A-1 425 333).

Estes poliésteres foram também descritos como matriz para a libertação controlada de princípio activo (EP -A—171 907, US-A-4 011 312 e US-A-4 273 920).

Para as aplicaçSes de libertação controlada, os poliésteres degradáveis tém vantagens importantes: - são não tóxicos, assim como os seus produtos de degrâdaçl° gerados pela.hidrólise, - podem adaptar-se até certo ponto a duração, o perfil de libertação do princípio activo, a cinética de hidrólise, designadamente pela escolha dos monómeros de partida, pelo comprimento da cadeia, a sua cristalinidade, etc.

No entanto, têm uma temperatura de transição vítrea excessivamente al^a Para permitir a difusão de um grande nú mero de princípios activos.

Necessitara muitas vezes de temperaturas de aplicação altas que podem ser incompatíveis com a estabilidade térmica de numerosos princípios activos. 0 objectivo da presente invenção é propor um copo-límero degradável por hidrólise, corroível e termoplástico que pode ter propriedades mecânicas suficientes e de aplicação de forma fácil.

Outro objectivo da presente invenção é propor um copolímero que tem simultaneamente as propriedades vantajo sas dos silicones e dos poliésteres degradáveis sem ter os inconvenientes de uns e outros, ou, pelo menos, apresentá-—los numa forma muito atenuada.

Este objectivo é atingido pela presente invenção, que, de facto, diz respeito a um copolimero de bloco dior-ganopolisiloxano-poliéster que tem 1 a 99%, preferivelmente 10 a 90% em peso de segmento diorganopolisiloxano de fórmula geral média:

- Y

-SiO I R

RI Si I R _ V _ u.

(D m e 99 a 1% em peso de segmento poliéster de fórmula geral média: 5 -

"V 5 - "V " * m * -CH - C - 0- -CH - C - 0- — 2 — £ O· 1 u 1 0 1 -0 - C - CH- I II 1 II II 1 1! 1 H 0 CH3 0 0 CH3 0 H . ?2 iPl ri -

J

J estando os segmentos (1) e (2) ligados entre si por uraa ponte orgânica ou organosiliciada que tem em cada extremidade uma ligação uretano.

Na fórmula geral (1)/ os símbolos R, iguais ou diferentes, representam radicais orgânicos monovalentes. São escolhidos de preferência entre os radicais alquilo C^-Cg, fenilo, vinilo e 3,3,3-trifluoropropilo.

Os motivos diorganosiloxilo preferidos pela sua disponibilidade industrial são os motivos dimetilsiloxi, metilfenilsiloxi e difenilsiloxi. m representa um número inteiro ou fraccionário compreendido entre 1 e 500, de preferência entre 5 e 200, Y representa um radical orgânico divalente ligado ao átomo de silício por uma ligação SiC,

Na fórmula do segmento (2), p^,p2, e r^ representam números inteiros ou fraccionários compreendidos en tre 0 e 10 000 inclusive, com r^ + + p^ + P2 maior do que 1 e menor do que 10 000, compreendida preferivelmente entre 10 e 200 inclusive. Z representa um radical hidrocarbonado, divalente, de fórmula geral:

-ch2 - w - ch2 na qual W representa um radical hidrocarbonado, saturado ou insaturado, divalente linear, ramificado ou cíclico com 1 a 8 átomos de carbono, ou simboliza uma ligação co valente.

No interior do segmento poliéster de fórmula ge-J ral (2), as sequências láctica e glicólica podem ser dis tribuidas de maneira estatística, alternada ou em blocos.

Os teores em peso dos segmentos (1) e (2) são cai culados em relação ao peso total dos segmentos Cl) e (2). A ponte que liga os segmentos (1) e (2) correspon de à fórmula geral: 0 0

II II -O-C-NH-B-ffiL-C-O- (3)

J na qual 3 representa um radical orgânico ou orga— nosiliciado divalente que pode eventualmente compreender um segmento diorganopolisiloxano de fórmula geral média: 1 SiO I R, Í1 -Si» n R, (1 bis) 7-

% na qual R^ tem a mesma significação que R e n tem a mesma significação que m indicadas acima/ para a fórmula geral Cl)* S claro que no caso de o copolimero de acordo com a invenção compreender simultaneamente segmentos com as fôr mulas gerais (1) e Cl bis)/ R e R^, m e n podem ter signi ficados iguais ou diferentes.

Os copolimeros de acordo com a invenção são preparados a partir dos produtos de partida a), b) e c) seguintes: a) - um oligómero diorganopolisiloxano de partida de fórmula geral média:

HO - Y

SiO 1

R

Si - Y - OH (4)

I

R na qual os símbolos Y, iguais ou diferentes, representam, cada um, um radical orgânico divalente ligado ao átomo de silicio por uma ligação SiC e R e m têm a mesma significa ção que acima*

Preferivelmente, a cadeia Y representa uma cadeia alquilénica linear ou ramificada em 0.^-C.^g inclusive, even tualmente prolongada por uma cadeia de poliéster escolhida entre o polióxido de etileno, o polióxido de propileno e as suas misturas e com 1 a 50, de preferência 5 a 30 moti— —8- % vos de óxido de etileno e/ou óxido de propileno

Como exemplos de cadeias Y, podem citar-se: - Cíí2 -(CH2)2 -, -CCH2)3-# (OCH2 -CH2)29, -(CH2)3 - (CH2)3- 0 - CH2 -CH(CH3) 15-, -(CH2)3 - 0 -CCH2 - ch2) - - (CH ) -CH(CH3) - CH2 -, -(CH2)12 b) - um oligómero poliéster de partida de fórmula geral média:

CH i H

JP 2 CH CH3

CH l H 1

•OH (5 ) - r 2 na qual Z, p^, p2# fórmula (2) acima. r^ e r2 têm a mesma significação que na W, portanto, representa uma simples ligação cova-lente, ou uma cadeia alquilénica ou cicloalquilénica, Por exemplo: - CHtCH, )-, - CH, -· - (CV2

Os processos para a preparação do poliéster de fórmula geral (5·) são de dois tipos: por policondensa— çao ou por polimerizaçao por abertura do anel.

Os processos deste tipo dão descritos nas patentes de invenção TIS-A-2 676 945, US—A-4 273 920, PR-A-l 425 333, FR-A-2 086 047, EP-A-171 907 e EP-A--172 636.

De acordo com o processo de policondensação in troduzem-se o ácido láctico, o ácido glicólico ou uma mistura dos dois monómeros num reactor fechado na presença do diol de fórmula geral HO - CH2 - W - CK2 — OH.

Efectua-se a policondensação, preferivelmente sem catalisador, aumentando a temperatura ® diminuindo a pressão simultaneamente, 0 tempo de reacção pode ir por exemplo de 5 até 120 horas; pode fazer-se passar a temperatura de 20 para 220°C e diminuir simultaneamente a pressão desde a pressão atmosférica até 0,-02 KPa ou menos.

Segundo o processo de polimerizaçao recomendado no âmbito da presente invenção, utilizam-se dímeros cícli cos dos ácidos lácticos ou glicólicos denominados lactidos ou glicolidos ou as suas misturas na presença do diol. 0 lactido utilizado pode ser um lactido LÇ-) opti camente puro ou um lactido DL racémico.

Isto condiciona a estereo-regularidade do polilact co obtido. Assim, no caso do lactido I*(—), obtém-se um po- .riAr- limero semicristalino, ao passo que com lactido DL se obtém um polímero amorfo.

Efectua—se a polimerização em massa na presença de um catalisador.

As condiçQes de duração de reacção, temperatura e pressão são as seguintes: - tempo de reacção compreendido entre 3 e 120 horas, - temperatura compreendida entre 110 e 180°C e - pressão inferior a 0,02 KPa.

As caracteristicas de peso molecular, polidisper sibilidade e cristalinidade do polímero obtido de acordo com um dos dois processos são controladas pelas condiçbes experimentais e a composição dos monómeros de partida, c) - um composto diisocianato de fórmula: Q =s C = N — 3 - N = C = 0 na qual B representa um radical orgânico ou organosilicia do divalente que pode compreender ura segmento de fórmula geral Cl bis) acima.

No caso em que B representa um radical orgânico divalente, ele compreende 3 a 30 átomos de carbono, preferivelmente 4 a 20 átomos de carbono.

Como compostos orgânicos diisocianato, podem utilizar-se em particular os seguintes: - 1,2-diisocianato-propano, - 1,2-diisocianato-butano, - 1,3-diisocianato-butano, - 1,6-diisocianato-hexano, - 1,3-diisocianato-benzeno, - 1,4-diisocianato-benzeno, - 2,4-diisocianato-tolueno, - 2,6-diisocianato—tolueno, - 2,4-diisocianato—xileno, - 2,6-diisocianato—xileno, - 3,3 *-diisocianato-bifenilo, - 4,4‘-diisocianato-bifenilo/ - 3,3 *-diisocianato-difenilmetano, - 4,4'-diisocianato-difenilmetano, - 4,4‘-diisocianato-3,3 *-dimetil-difenilo, - 4,4*-diisocianato—3,3 *-dimetil-difenilmetano, - 4,4’-diisocianato-difeniletano, - 3,3 *-diisocianato-difeniléter, - 4,4*-diisocianato-difeniléter, - 3,3'-diisocianato-difenilsulfona, - 4,4'-diisocianato-difenilsulfona - 3,3 *-diisocianato-benzofenona/ - 4,4'-diisocianato-benzofenona, - 3,3'-diisocianato-diciclo-hexilmetano, - 4,4' -diisocianato-diciclo-hexiimetano, - 1,5-diisocianato-naftaleno, '*>=S2· .¾ - 4,4'-diisocianato-3,3-dicloro-bifenilo, - 4,4*-diisocianato-3,3 *-dimetoxi-bifenilo.

Os diisocianatos utilizados de preferência são os seguintes: - 1,6-diisocianato-hexano, - 2,4-diisocianato-tolueno, - 2,6-diisocianato-tolueno, - 2,4-diisocianato-xileno, - 4,4*-diisocianato—bifenilo, - 4,4'-diisocianato-difenilmetano, - 4,4' -diisocianato.-dif eniléter - 4,4* -diisocianato-*dif enil-sulf ona, - 4,4*-diisocianato-benzofenona, - 4,4'-diisocianato-diciclo-hexiletano, - 1,5—diisocianato—naftale no. O copoliraero de acordo com a presente invenção é obtido por poliadição, de preferência no seio de ura dissolvente orgânico, dos produtos de partida a), b) e c), em quantidades suficientes para que a proporção molar dos grupos isocianatos sobre os grupos OH esteja compreendida entre 0,95 e 1,05.

Os dissolventes preferidos são os hidrocarbone-tos halogenados alifáticos ou aromáticos. Entre estes recomenda-se utilizar o-diclorobenzeno ou o tetracloro-etano. A reacção de poliadição pode ser efectuada na au- -13- sência ou na presença de um catalisador. Como catalisadores recomendados# podem citar-se os dicarboxilatos de dialquilestanho como o dilaurato de dibutilestanho, A reacção de poliadição efectua-se por simples aquecimento dos reagentes a unta temperatura compreendida em geral entre 100 e 180°C,

J

De acordo com uma forma de realização preferida# introduz-se o poliéster b) numa fracção do dissolvente que se aquece até uma temperatura compreendida entre 100 e 180°C# e adicionam—se o catalisador e os produtos de partida a) e c) com o resto do dissolvente. Faz-se o con trolo do fim da reacção por meio de dosagem química das funçQes isocianatos residuais. Recupera-se o copolimero após eliminação do dissolvente.

No caso em que no composto de fórmula geral (6)

J B representa um radical organosiliciado# B pode compreender um segmento diorganosiloxano de fórmula geral (1 bis). Neste caso# o copolimero de acordo com a invenção pode não compreender segmento diorganopolisiloxano de fórmula geral Cl).

Os compostos de fórmula geral (.6) que compreendem um segmento de fórmula geral (1 bis) podem ser obtidos mediante reacção de hidrosililação entre um oC>U^-(di-hi-drogeno)-polidiorganosiloxano cora um composto olefínico portador de um grupo isocianato. Esses compostos de fórmu la geral (6) estão descritos em particular na EP-a-77 744 citada como referência. -14-

Quando o composto de fórmula geral (6) contém um segmento diorganopolisiloxano, não é obrigatório, portanto, utilizar o produto de partida a).

Neste caso recomenda-se a utilização do processo seguinte para a preparação dos copolimeros de blocos alternados segundo a invenção. - numa primeira fase, faz-se reagir o oligómero poliéster b) de fórmula geral (5) com um excesso molar de um composto olefínico portador de um grupo isociana-to descrito em particular na patente de invenção europeia EP-a-77 744, de preferência com a fórmula geral: (7) CH2 = c - e kco 2

R na qual R? representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo em C^-Cg, E representa um radical hidrocarbo nado isento de insaturação olefínica, que tem de 1 até 20 átomos de carbono e pode comportar pelo menos um hetero átomo escolhido entre oxigénio e silício, de preferência no seio de um dissolvente orgânico na presença de um cata lisador de estanho tal como o dilaurato de dibutilestanho.

Os compostos de fórmula geral (7) mais preferidos correspondem à fórmula:

CH2 = CH - CH2 nco CH2 = C(.CH3) - CH2 - nco

CH2 = CH - - NCO

- NCO

CH2 - CH - Si(CH3)2 - CH2 - O - no decurso de uma segunda fase, faz-se reagir o oligômero poliéster (bis-o^uJ -vinilo) obtido na primeira fase com um diorganopolisiloxano de fórmula geral:

- H 1 SiO IR, I1 SiI R,

— H (8) -*n na qual e n tem os significados definidos antes na fórmula geral (1 bis) acima/ na presença de uma quantida de cataliticamente eficaz de um catalisador de hidrosili lação, de preferência um catalisador de platina segundo uma proporção molar SiH compreendida entre 0,9 e 1 CH- = C -

\ ,00 -16-

J

Os catalisadores de platina utilizados para efectuar a reacção de hidrosililação dos polímeros de fórmula geral (8) com o derivado de fórmula geral (7) estão descritos de maneira pormenorizada na literatura. Podem citar-se, em particular, os complexos de pia tina e de um produto orgânico descrito nas patentes de invenção norte-americanas US-a-3 159 601, tJS-A-3 159 602, US-A-3 220 972 e nas patentes de invenção europeias EP--A-57 459, EP-a—188 978 eEP-A-190 530 e os complexos de platina e de organopolisiloxano vinilado descritos nas patentes de invenção norte-americanas US-A-3 419 593, US-—A—3 715 334, US-A-3 3 77 43 2 e US-A-3 814 730.

J

Para fazer reagir o polímero comportando SiH de fórmula geral (8) com o derivado de fórmula geral (7), utiliza-se geralmente uma quantidade de catalisador de platina calculado em peso de platina metálica compreendida entre 5 e 600 ppm, de preferência entre 10 e 200 ppm, com base no peso de polímero comportando SiH de fórmula geral (8). A reacção de hidrosililaçao pode realizar—se em massa ou no seio de um dissolvente orgânico volátil tal como tolueno, heptano, xileno, tetra-hidrofurano e tetra-cloroetileno.

E geralmente desejável aquecer a mistura reaccio-nal a uma temperatura de 60 a 120°C durante o tempo necessário para que a reacção seja completa. Por outro lado, é desejável adicionar gota a gota o polímero comportando SiH -17- ao derivado de fórmula geral (7) em solução num dissolvente orgânico.

Verifica-se o grau de avanço da reacção doseando os SiH residuais por meio de óxido de potássio alcoólico, e seguidamente elimina-se o dissolvente, por exem pio mediante distilação sob pressão reduzida. 0 óleo bruto obtido pode ser purificado, por exemplo mediante passagem sobre uma coluna absorvente de silica.

Os copolímeros de acordo com a invenção são termo plásticos e degradáveis por hidrólise e podem constituir todo ou parte de objectos degradáveis por hidrólise.

Estes copolímeros têm propriedades mecânicas suficientes para se apresentarem à temperatura ambiente sob a forma de objectos degradáveis por hidrólise de quaisguer formas que contêm um princípio activo, com ura teor compreendido em geral entre 0,1 e 40% em peso, que pode ser em Particular um princípio activo medicamentoso, um produto fitossanitário (por exemplo um adubo, um insecticida, ura pesticida, um fungicida e um herbicida), um embrião vegetal, uma semente vegetal, um catalisador, um produto cosmético, etc.

Quando se encapsula o princípio activo, este teor pode variar entre 0,1 e 99% em peso consoante o processo de encapsulação utilizado.

Entre os princípios activos medicamentos podem citar-se: - os agentes anti-inflamatórios, tais como: . cetoprofeno, . ibuprofeno, . indometacina, - os agentes hormonais# tais como: . esteróides, . hormonas peptldicas, - os agentes antitumorais, - os agentes antibacterianos, tais como*. . penicilinas# . cefalosporinas, , estreptomicinas.

Os copollmeros da presente invenção têm, portanto, propriedades mecânicas suficientes para aplicações com libertação controlada. Além disso, são muito fáceis de enformar a baixa temperatura. Podem ser utilizados pa ra a libertação controlada de princípios activos macromo leculares, o que não é possível por meio de simples poli meros silicones.

Outra vantagem do copolímero, de acordo com a invenção, é permitir envolver um princípio activo por peli-culações sucessivas, utilizando um processo que compreende pelo menos uma fase de pulverização de uma composição peliculante que contém o copolímero em solução num dissol -1,

vente orgânico ou sob a forma de uma emulsão ou dispersão aquosa seguida de pelo menos uma secagem, quer dizer, a evaporação do dissolvente orgânico e/ou da água. Neste caso, o teor de princípio activo da cápsula pode ir de 40 até 99'? em peso em relação ao peso total do objecto. 'Um exemplo de um processo deste género é o processo denominado " spray coating ", segundo o qual as partículas a revestir são misturadas (fluidizadas) por um fluxo gasoso que promove também a secagem, isto é, a evaporação do dissolvente orgânico e/ou da água. A composição peliculante é pulverizada por um ou mais aspersores colocados em várias zonas do reactor segundo o tipo de processo utilizado por exemplo, por cima, no interior ou na base da nuvem de partículas.

Assim, esta pulverização está na base do leito fluidizado de partículas no processo WURSTER. A técnica de pulverização de WURSTER está descrita em pormenor nas patentes de invenção US-A-2 799 241, US-A-3 089 824, US--A-3 117 027, US-A-3 196 827, US-A-3 207 824, US-A--3 241 520, US-A-3 523 99^ e EP-A-188 953-

Segundo outros processos utilizáveis no âmbito da presente invenção, efectua-se a mistura das partículas de princípio activo mecanicamente, por exemplo por meio de um tambor ou de um disco rotativo, e a corrente gasosa serve apenas para a secagem.

Para se obter um envolvimento eficaz» recomenda -se que a película de revestimento tenha uma espessura média compreendida entre 1 e 200 jim, de preferência entre 5 e 100 ^im. £ evidente que o técnico da especialidade, por meio de ensaios de rotina, pode adaptar sem dificuldade a espessura do revestimento à natureza do princípio act:L vo, ao seu estado superficial, à natureza do copolímero utilizado, à cinética desejada de libertação do principio activo, etc.

Também se podem envolver as partículas, por exem pio, com uma primeira cápsula de copolímero de acordo com a invenção, e realizar depois uma segunda camada de natureza diferente e por um processo diferente, por exem pio de uma cera natural ou sintética.

Os princípios activos medicamentosos envolvidos pelos referidos copolimeros também fazem parte da presen te invenção. Têm uma cinética de libertação muito interes, sante quando são administrados ao homem, A maior parte dos medicamentos têm um perfil de actividade “in vivo", e, para· se poder atingir este perfil, torna-se necessária uma composição farmacêutica específica, particularmente quando se pretende uma concentração plasmática cuidadosamente controlada. A disponibilidade do medicamento em intervalos de tempo prolongados e a facilidade do tratamento ambulatório contribuem tam-

»ν bém com exigências no que diz respeito à natureza dos excipientes de preparação. Cada doente prefere absorver o seu medicamento uma vez por dia em vez de diversas vezes no mesmo período. Além disso, a libertação do principio activo deve fazer-se tão regularmente quan to possível, a fim de evitar, sobretudo no que se refere aos analgésicos, que o doente sofra crises dolorosas durante as latências em que o princípio activo não estâ activo. Os princípios activos revestidos de acordo com a presente invenção correspondera a este objectivo.

Os exemplos que se seguem ilustram a invenção: GFC significa croraatografia por permeação gasosa DSC significa calorimetria diferencial,

Mn significa massa molecular média em número,

Mw significa massa molecular média em peso,

Ip significa índice de polidispersibilidade. A resistência à ruptura R/R mede-se em MPa segun do a norma AFNOR-T 46 002, 0 alongamento à ruptura A/R é medido em % segundo a norma AFNOR-T 46 002.

Tg é a temperatura de transição vítrea.

Tm é a temperatura de fusão. <j> representa o radical fenilo. PLA DL: poliláctico racémico. -22-

Far-se-á referência ao desenho anexo, no cual a figura 1 da, em ordenadas, a % de cetoprofeno libertado em função do tempo (em abcissas e em dias) para os exem pios 13 e 14, a figura 2 dá a % de nicergolina libertada para os exemplos 16, 17 e 18 e a figura 3 dá a % de bovalbumina libertada Para os exemplos 19, 20 e 21. - EXEMPLO 1 : ^a· “ Preparacao de um poliéster de fórmula geral * - HO — — CH -1 C - 0 - II CH2 - C[i2 — 0 - c II - CH J CH3 0 0 CH3 pl •k

Introduzem-se num reactor de 1 litro, 291 g de lactido L(-) acabado de recristalizar em acetato de etilo, 8,2 ml de etilenoglicol destilado sob vazio e 0,510 g de octanoato de estanho. Estabelece-se um vazio inferior a 0,02 KPa no reactor e, em seguida, seca-se a 120°c durante 48 horas.

Após arrefecimento, o produto reaccional é dissol vido em 500 ml de C^Clj# e, em seguida, é purificado ver tendo esta solução em água a 65°c com agitação forte. Após evaporação do dissolvente, recuperam-se 268 g de polímero seco sob vazio que tem as características seguintes: .,-23-

Tg : 30°C, Tm : 78 °C, Mn : 2 010

Teor de função OH: 0,97 equivalente por kg. lb .- Preparação da ponte diisocianato de fórmula aba com A :

OON—< Q

CH- och2 - Si - ch2 - ch2 CH_ e B : Φ í Si I CH. 0 - Si- I CH- -I n

Em um reactor de vidro de 500 ml, equipado com um agitador e um refrigerante ascendente, introduzem-se: - 40 ml de tolueno, - 38,7 g (0,166 mole) de um isocianato silano de fórmula: CH,

CH2 = CH

Si - CH, 0

NCO f \ —24 — CH, cuja preparação esta descrita no exemplo S de US-a -4 088 670.

J - 10 mg (calculados em platina metálica) Para 1 kg de reagente, ácido cloroplatínico em solução em 2-etil-hexanol). A mistura é agitada e aquecida a 70°C e vertem— —se durante 35 minutos, 75 g de um —(di-hidrogeno) — -polimetilfenilsiloxano de fórmula geral:

J Φ I H - Si I ch3 0 Φ I Si---H I ch3 - n

Mn = 900 em solução em tolueno. A mistura é seguidamente agitada e aquecida a 90°C durante 4 horas. Seguidamente, a massa reaccional é desvolatilizada 3 120 C sob pressão reduzida (0,07 KPa). 0 fluido obtido é límpido e incolor. Uma dosagem química das funções isocianato permite calcular uma massa Mn de 1 515 g/mole, ou seja 1,32 equivalente de fun-Ção isocianato/kg. lc. - Preparação do copollroero :

Em reactor de vidro com 100 ml, equipado com um agitador e um refrigerante ascendente, introduzem-se: 15,2 g do oligómero obtido no exemplo lb, 20,6 g do poli éster obtido no exemplo la e 45 ml de o-diclorobenzeno, 0 poliéster é introduzido orimeiro com uma parte do dissolvente, a mistura é agitada e aquecida até se obter uma solução homogénea. Seguidamente, o óleo silicone, diluído previamente com o resto do dissolvente, é adicionado à mistura. Em seguida introduzem-se 18 mg de dilaura to de di—n—butxlestanho para catalisar a reacçao. Mantém— -se a agitação a 125°C durante 5 horas e 10 minutos. Mediante dosagem química/ verifica-se que o meio reaccional já não contém funções isocianato detectáveis. 0 dissolven te é eliminado num evaporador rotativo a 130°C sob uma pressão de 0,133 KFa.

Obtêm-se 34,35 g de copolímero que se redissolvem em 40 ml de diclorometano e precipitam em 500 ml de hexa-no arrefecido até 3,5°C. 0 copollmero ê separado e seguidamente seco na estufa a 100°C sob pressão reduzida. 0 produto seco volta a ser moido para dar um pó fino que forma um sólido rígido e transparente quan do é moldado por meio de compressão. A quantidade de pó obtida representa uma massa de 30,8 g.

Caracterização do copollmero purificado : - viscosidade inerente (em clorofórmio a 25°C, C = 3 g/dl): 0,17 dl/g, - massas moleculares (por GPC, padrão poliestireno) Mn: 4620 g/mole; Mv/: 16 400 g/mole, - temperatura de transição (por DSC a 10°C/minuto) depois de um primeiro aquecimento a 180°C : Tg = 30°C. EXEMPLO 7. :

Num reactor de vidro de 100 ml, equipado com um agitador e um refrigerante ascendente, introduzem-se: - 10,3 g do poliéster do exemplo la., - 5,4 g de óleo polimetilfenilsiloxano funcionali. zado de fórmula geral ^27- Φ HOCCH } - SX- I ch3 φ Ο - Si I CH-

(CH 2 ) ^ —OH 4 m que apresenta ura teor de função OH igual a 1,84 equivale nte/kg,

- 1,7 g de 1,6-diisocianato-hexano de fórmula: OCN -(CH )6 - NCO - 25 ml de o-diclorobenzeno. O diol poliláctico é introduzido em primeiro lugar com uma parte do dissolvente. A mistura assim for mada é agitada e aquecida por meio de um banho de óleo até à dissolução completa do poliéster e obtenção de uma solução homogénea. Seguidamente, o óleo silicone funcionalizado e o 1,6-diisocianato-hexano misturado previamente e diluídos com o resto do dissolvente, são introduzidos por sua vez no reactor.

Finalmente, catalisa-se a mistura introduzindo 12 mg de dilaurato de dibutilestanho.

Após 6 horas e 15 minutos de agitação a 120°C, verifica-se por dosagem química que o meio reaccional já não contém funçSes isocianato detectáveis.

Após eliminação do dissolvente num evaporador rotativo Ca 130°C, sob uma pressão de 0,133 KPa), ob-tem-se 17,3 g de um material quase incolor, maleável e transparente,

Caracterizações : - viscosidade inerente (em clorofórmio, a 25°c, C = 3 g/dl) : 0,30 dl/g - massas moleculares (por GPC, padrão poliestireno) Mn = 4 870 g/mole ; Mw = 38 210 g/mole - temperatura de transição vítrea (por DSC):10-^30° - temperatura de amolecimento: 60/70°C (banco de kofler) - propriedades mecânicas a 20°C : o copolímero foi colocado num molde e comprimido a 100 kPa, a 80°C. Obteve--se uma placa moldada com 1 mm de espessura na qual se recortaram amostras de tipo .

As medições das propriedades mecânicas foram efec-tuadas com um aparelho de tipo INSTRON 1 026 em 9 amostras

V - resistência a ruptura: 1,17 i 0,25 MPa, - alongamento à ruptura: 360 í 76%, EXEMPLO 3 :

Num reactor de vidro de 100 ml equipado com um agitador e um refrigerante ascendente, introduzem-se: - 10,3 g do poliéster obtido no exemplo la. - 13,0 g de um oligóraero polidimetilsiloxano funcionalizado, de fórmula geral: CH„ HO -(CH2)3

Si. I CH. 0 - OH-I 3 Si - I CII3

Cch2)3

OH m e caracterizado por ter um teor de função OH igual a: 0,77 equivalente por kg. - 1,7 g de 1,6 diisocianato-hexano, - 27 ml de o-diclorobenzeno. 0 diol poliláctico é introduzido em primeiro lugar com uma parte do dissolvente. A mistura é agitada e aquecida por meio de um banho de óleo até à dissolução do poliéster e obtenção de uma solução homogénea.

Seguidamente, o oligómero polisiloxano e o di-isoeianato misturados e diluidos previamente com o resto do dissolvente, são introduzidos por sua vez no reactor

Finalmente, adicionam-se 12 mg de dilaurato de dibutilestanho (catalisador). Mantém-se um aquecimento a 120°C, com agitação, durante 6 horas e 15 minutos.

Depois de se ter verificado que o meio reaccio nal já não contém funções isocianato detectáveis, eva-pora-se o dissolvente no evaporador rotativo (130°C, 0,133 KPa),

Obtêm-se assim 22,4 g de um material ligeiramen te corado, opaco, muito maleável (elastómero),

Caracterizações : - viscosidade inerente (em clorofórmio, a 25°C, C * 3 g/dl) : 0,33 dl/g - massas moleculares (por GFC, padrão poliestireno) Mn = 4 330 g/mole; Mw = 44 770 g/mole - temperatura de amolecimento: aproximadamente 60°c (no banco Kofler), EXEMPLO 4 :

Num reactor de vidro de 100 ml equipado com um agitador e um refrigerante ascendente, introduzem-se: - 15,79 g do poliéster preparado no exemplo la. - 8,25 g âe um polimetilfenilsiloxano funcio-nalizado de fórmula geral: Φ i 0 - Si I CH.

(CH2)3 - OH Φ [ HO —(CH )_ - Si- Z O | CH„ e caracterizado por um teor de funções oxidrilo de: 1,82 equivalente por kg, - 2,55 g de 1,6-diisocianato-hexano, - 30 g de orto-diclorobenzeno. 0 poliéster é introduzido era primeiro lugar no reactor, com uma parta do dissolvente, A mistura assim formada é agitada e aquecida por meio de um banho de óleo termostatizado. Obtém-se uma solução homogénea,

Adiciona**se seguidamente o polisiloxano funcio-nalizado e o 1,β-diisocianato-hexano, ambos misturados previamente e diluídos com o resto dos 30 g de dissolvente ,

Finalmente, visto que a temperatura do meio reac-cional é de cerca de 110°C, adicionam-se 0,0132 g de di-laurato de dibutilestanho (catalisador). ° andamento da reacção é acompanhado por doseamento das funções isocianato.

Depois de duas horas de aquecimento a 120°C, o meio reaccional é colocado num evaporador rotativo a 130-140°C sob uma pressão de aproximadamente 0,133 KPa, para a eliminação do dissolvente, O produto obtido é dissolvido em diclorometano, precipitado em hexano e seco em estufa durante 15 horas.

Obtêm—se 21,0 g de um material fracamente corado, transparente e termoplástico (bastante rigido),

Caracterizações : — viscosidade inerente (em clorofórmio, a 25°C, C = 1,5 g/dl)· 0,49 dl/g, — massas moleculares (por GPC, padrão poliestireno) Mn = 7 550 g/mole; Mw = 61 720 g/mole, - temperatura de amolecimento: 60-70°C (no banco de Kofler), - propriedades mecânicas a 20°C: o produto foi colocado num molde aquecido a 170°C e comprimido a 80 MPa.

Obteve-se assim uma placa moldada com 0,5 mm de espessura na qual se recortaram amostras de tipo Hg,

As propriedades mecânicas foram determinadas por meio de um aparelho de tipo INSTRON 1 026; - resistência à ruptura - alongamento à ruptura 9,7 MFa, 87%. EXEMPLOS :

Num reactor de vidro de 100 ml equipado com um agitador e um refrigerante ascendente, introduzem-se: - 6,27 g do poliéster preparado no exemolo la. - 13,21 g do oligómero polimetilfenilsiloxano funcionalizado de fórmula geral: HO - (CV3 Ί> 1 ' I CH. 0 - ! Si- I CH, (CH2) 3

- OH m e caracterizado por um teor de funçQes oxidrilo de: 1,82 equivalente por kg, - 2,55 g de 1,6-diisocianato-hexano, - 25 g de orto-diclorobenseno. 0 poliéster á introduzido em primeiro lugar no reactor, com uma parte do dissolvente. A mistura assim formada é agitada e aquecida por meio de um banho de óleo termostatizado. Obtém-se uma solução homogénea.

Seguidamente, o polisiloxano funcionalizado e o 1,6-diisocianato-hexano, misturados e diluídos previ amente com o resto do dissolvente, são introduzidos por sua vez no reactor.

Em seguida, quando a temperatura da mistura é de aproximadamente 110°C, adicionam-se 0,010 g de di-laurato de dibutilestanho (catalisador). O andamento da reacção é seguido por doseamento das funçóes NCO. 0 meio reaccional é assim agitado a 120°C durante 1 hora e 30 minutos.

Seguidamente, o dissolvente é eliminado num evsi porador rotativa a 130-140°C sob uma pressão de 0,133 KFa. O polimero é depois redissolvido em 25 ml de diclorometano e precipitado, sob agitação vigorosa, em 250 ml de hexano. O copolimero recolhido é seguidamente seco na estufa, sob pressão reduzida (13,3 KPa), a 50°c.

Obtêm—se assim 19,9 g de produto seco. E um material fracamente corado, transparente, muito maleável e termoplástico.

CaracterizacSes : - viscosidade inerente Cem clorofórmio, a 25°C, C = 1,5 g/dl): 0,27 dl/g, - massas moleculares (por GPC, padrão poliestireno) Mn = 7 570 g/mole; Mw 33 890 g/mole, - propriedades mecânicas a 20°C: 0 produto foi colocado num molde aquecido a 150°C e comprimido a 80 MPa.

Obteve-se assim uma placa moldada com 0,8 mm de espessura na qual se recortaram amostras de tipo

As propriedades mecânicas foram determinadas por meio de um aparelho de tipo INSTRON 1 026; - resistência à ruptura : 0,4 MPa, - alongamento à ruptura : 1 3 75%. EXEMPLO 6 :

Reproduz-se exactamente o modo operatório do exemplo 5, excepto que se introduzem no reactor: - diol poliláctico ; 10,75 g - polimetilfenilsiloxano funcionalizado NCO : 10,88 g - 1,6-diisocianato-hexano : 2,55 g - orto-diclorobenzeno : 30 g - âilaurato de dibutilestanho (catalizador) : 0,012 g

Obtêm-se 22,2 g de produto seco e reprecipita-se em hexano.

Caracteristicas do copollmero : mesmas condições de medições que no exemplo 5 : - viscosidade inerente (em clorofórmio, a 25°c, G = 1,5 g/dl) : 0,30 dl/g, - massas moleculares (por GPC, padrão poliestireno) Mn = 7 610 g/mole; Mw = 36 660 g/mole, - propriedades mecânicas a 20°C: 0 produto foi colocado num molde aquecido a 170°C e comprimido a 80 MPa.

Obteve—se assim uma placa moldada com 0,5 mm de espessura na qual. se recortaram amostras de tipo

As propriedades mecânicas foram determinadas por meio de um aparelho de tipo INSTRON 1 026: - resistência à ruptura : 7,5 MPa, - alongamento à ruptura : 212%, EXEMPLO 7 : 7a. - Prenaraçgo de um noliéster bis(^ -vinilo): 37-

Num reactor de 1 litro introduzem-se 165 g do poliéster preparado no exemplo la# 450 g do tolueno e 56 g de isocianato de alilo.

Mantém-se a mistura reaccional à temperatura de 70°C durante 2 horas e 30 minutos e elimina-se por aquecimento a refluxo o dissolvente e o isocianato de alilo em excesso. 0 polímero obtido (180 g) é dissolvi do em diclorometano, precipitado em n-hexano e seco sob vazio. 7b. - Preparação de um copolimero de bloco alternado;

Numa ampola de carga introduzem-se 35,3 g de um oi ,u/-dihidrogenopolisiloxano de fórmula:

J

K

CH-I 3 -SiQ CH,

-Si - H CH- CH_ Λ 32 em 200 g de tolueno.

Num reactor de 1 litro introduzem-se 25 g de poliéster bisítf, uJ -vinilo) preoarado no exemplo 7a,, 200 g de tolueno e 49 mg de catalisador com platina (H_PtCl-) calculados em platina metal.

ώ D f **»3 8 —

Anuece-se a solução no reactor até à temperatura âe refluxo do tolueno, ao mesmo tempo que se introduz go ta a gota o conteúdo da ampola de carga durante um tempo t.

Acompanha-se durante a reacção o desaparecimento úas funções SiH por meio de espectro I#V. (faixa de absor Ção caracteristica a 2 100 cm”^).

Suspende-se a reacção quando a concentração de função SiH. se mantém aproximadamente constante. 0 tolueno é eliminado num evaporador rotativo a 80°C sob uma pressão de 0,133 Kpa.

Obtám-se 60 g de copollmero de bloco que se re-dissolvem em 600 ml de tetra-hidrofurano e precipitam em 5 000 ml de água destilada. O copollmero é separado e em seguida* seco na ss tufa a 100°c sob pressão reduzida. 0 produto seco é moído de novo para se obter um pô fino que tem as características seguintes: - Mn = 25 100 g/mole, - IP = 2,2. EXEMPLOS 8 A 11 :

Repete—se exactamente o modo operatório do exera pio 7, excepto que se modifica a quantidade Q (em mg) de catalisador com platina e/ou a duração t (em h e mn) da reacçlo.

Os resultados obtidos estão reunidos no quadro 1 a seguir: QUADRO 1

Exemplo Q (mg) t (h, mn) Mn g/mole Ip 7b. 49 30 mn 25 100 2/2 8 21 30 mn 20 600 1/7 9 12 1 hora 15 000 1/S5 10 6 4 hora 11 000 1,6 11 6 25 hora 14 800 1/7 EXEMPLO 12: Síntese de um copollmero silicone/láctico: ã

Num reactor de vidro com 100 ml equipado com agitação e um refrigerante, introduzem-se: - 16,84 g de poliláctico funcionalizado, que corresponde à fórmula e às caracterlsticas seguintes: HO-f-CH - CI II CHj 0

X ll o ch3 y

Tg = 15°C Mn = 2 000

Teor de funções OH: 0,95 equivalente por Kg - 10 g de polidimetilsiloxano funcionalizado, correspondente à fórmula e às características seguintes: CH. ! ' ho-(-ch2-)-sí- CK, rn 0-Si-4-(CH2-)30H CH3 / n

Teor de funções OH : 1,6 ecuivalente por kg - 2,7 g de 1,6-diisocianato-hexano, - 30 ml de o-diclorobenzeno. 0 diol poliláctico é introduzido em primeiro lugar com uma parte do dissolvente. A mistura é agitada e aquecida por meio de um banho de óleo até à dissolução do poliéster e obtenção de uma solução homo génea.

Seguidamente, o oligómero polisiloxano e o diisocianato, misturados e diluídos previamente com o resto do dissolvente, são introduzidos por sua vez no reactor.

Finalmente, adicionam-se 12 mg de dilaurato de dibutilestanho (catalisador). Mantém-se o aquecimento a 120°C, sob agitação durante 4 horas e 30 minutos.

Depois de se ter verificado que o meio reaccio-nal já não contém funçSes isocianato detectáveis, evapora-se o dissolvente no evaporador rotativo (130°C, 0,133 KPa).

Obtêm-se assim 28,2 g de um material ligeiramen te amarelo, transparente, muito maleável (elastómero).

Dissolve-se o produto obtido em 30 ml de clore to de metileno e precipita-se o polímero em 300 ml de hexano a 10°C. Após recuperação e secagem no evaporador rotativo (35°C, 0,133 KPa), recuperam-se 24,6 g de copo limero.

Caracteristicas : - viscosidade inerente (em clorofórmio, a 25°C, C a 3 g/dl: 0,21 dl/g, - massas moleculares (por GPC, padrão poliestireno) Mn = 6 000 g/mole; Mw = 22 000 g/mole, Τςλ = —120°C; Tg2 =: +15°C. (Tg1 diz respeito à parte silicone e Tg2 à parte láctica). EXEMPLO 13 :

Libertação de Cetoorofend^:

Prepara-se uma solução que contém: - 25 ml de clorofórmio, - 1,7 g de Cetoprofeno, - 4,1'g de copolimero A obtido no exemplo 12.

Evapora-se o dissolvente e seca-se sob vazio, o produto é seguidamente recuperado e comprimido a 70°c Para se obter uma película de 1,5 mm de espessura. A película é colocada num recinto fechado termostatizado a 37°C que contém 1 litro de solução tamponada com a composição seguinte: - Μ2Ρ04 6,8 g

J - H20 1 000 g - Na0H (4N) até pH = 7 e sob agitação fraca. 0 acompanhamento da cinética de eluição do (r) Cetoprofen<r efectua-se por meio de doseamento UV a 261 nm. Os resultados obtidos e indicados na figura 1 mostram uma libertação de tipo difusional durante 15 dias, seguida por uma libertação do resto de Ceto-profeno® por erosão do copolímero.

Na figura 1, a curva (1) é relativa ao exemplo 13. EXEMPLO 14 :

J

Libertação de Cetoprofen

Opera-se como no exemplo 13, mas substituindo o copolímero A por ura poliláctico amorfo PLA-DL que tem as características seguintes:

- Mn = 18 300 - Mw = 39 800 - Tg = 4 5°C

ιμ|-4 4 — A libertação do Cetoprofend^ efectuada nas condições do exemplo 13 mostra na figura 1 uma liber tação lenta do Cetoprofenài no início (tempo de la- tência) que se acelera após 15 dias de eluição devido ao efeito da erosão do poliláctico.

Na figura 1# a curva traçada (2) é relativa ao exemplo 14.

Neste caso, ao contrário do exemplo 13, não se observa libertação de tipo difusional. EXEMPLO 15 : (5¾

Libertação de Cetoprofeno^ :

Opera-se como no exemplo 13, mas substituindo o copolímero A por uma composição elastómera de silico-ne reticulada por meio da reacção de poliadiçio à plati na e comercializada pela Sociedade RKONE-POULENC com a denominação comercial RHODORSIL t RTV 141. A presença de Cetoprofenc^ inibe a reticulação do silicone e não permite que se obtenha um produto aca bado no estado sólido depois de aquecimento a 100°C durante algumas horas. A comparação dos exemplos 13, 14 e 15 mostra que o copolímero A permite obter as vantagens do silicone (libertação do Cetoprofend^ por difusão) e do poliláctico (libertação por erosão do material), evitando ao mes-

% mo tempo os inconvenientes ligados aos problemas de re-ticulação do silicone e de tempo de latência do PLa-DL. EXEMPLO 16 : . @ i n a'*' ·

Libertação de Nicergolina

Opera-se de maneira idêntica à descrita do exem pio 13, mas substituindo o CetoprofenJ^ por Nicergoli- (S) na'""para se obter uma película com 1,5 mm de espessura.

Tomam-se 200 mg desta película, que se colocam num recinto fechado termostatizado a 37°C, ao abrigo da luz, que contém 1 litro de solução tamponada com a composição seguinte:

Na2HF04, 12 H20 NaH2P04, 2H20 8,05 g 2,03 g

V

- Na0H 4N 1 000 g até pH = 6,5 e mantendo sob agitação fraca. 0 acompanhamento da cinética de libertação da /0)

Nicergolina ^ faz-se por meio de doseamento U.V. a 288 nm.

Os resultados obtidos curva (3) J7 e indicados na figura 2 amostram que a libertação da Nicergolina ® se efectua em 70 dias de maneira completa e cora um ritmo quase constante EXEMPLO 17 : . <§)

Lxbertação de Nicerqolma :

Opera—se como no exemplo 16, mas substituindo o copolimero A por um poliláctico amorfo PLA-DL que tem as caracteristicas seguintes: - Mn = 29 800 - Mw = 84 700

- Tg = 45°C (r) A eluição da Nicergolina ^ efectuada nas condições do exemplo 16 mostra# na figura 2 £ curva (4) J, uma libertação muito fraca durante um tempo de latência de 21 horas. Isto é característico da degradação no /S\ núcleo dos PLa-DL. Em seguida# a Nicergolina ^ liberta--se muito mais rapidamente. EXEMPLO 18 :

Libertação de Nicergolina^ :

Opera-se como no exemplo 16, mas substituindo o copolimero a por uma composição elastomérica de silico-ne reticulável mediante reacção de noliadiçgo à platina e comercializada pela Sociedade RHONE-POULENC com a denominação comercial RHODORSIL® RTV 141. A reticulação de RTV 141 efectua-se a 120°C durante uma hora e não há necessidade de gualquer compres são para se obter uma película com 1,5 mm de espessura. /d) A eluição de Nicergolina'", efectuada nas con- dições do exemplo 16, mostra na figura £ curva (5) J, /3) uma libertação quase constante da Nicergolina4^ durante pelo menos 70 dias, mas com um ritmo lento, A comparação dos exemplos 16, 17 e 18 mostra que nas mesmas condições, o copolimero A permite a libertação total do princípio activo e com um ritmo muito mais rápido do que o permitido por um elastómero de sili cone puro.

Por outro lado, evita-se o tempo de latência li gado com a utilização do FLA-DL. EXEMPLO 19 :

Libertação da Bovalbumina (BSA) :

Opera-se da mesma maneira que no exemplo 13, mas substituindo o Cetoprofeno ® pela BSA moída, com uma gra nulometria média igual a 35 ^tm. A película obtida, após compressão a 70°G, é colocada num recinto fechado termos tatizado a 37°C que contém 500 ml de solução tamponada com a composição seguinte: ;>»ηβ48— -Ha° 1 000 g - Na2HP04, 12H2° 8, 05 g - NaH2P04, 2H20 2,03 g - NaOH, 4N até pH : = 7,4 e mantendo sob agitação fraca# 0 acompanhamento da cinética de libertação da BSA efectua-se por doseamento U.V. a 278 nm.

Os resultados obtidos e indicados na figura 3 £ curva (6) mostram que a BSA é liberta em mais de 80% no espaço de alguns dias. EXEMPLO 20 :

Libertação da BSA :

Opera-se como no exemplo 19, mas substituindo o copolimero A por um poliláctico amorfo PLA-DL que tem as características seguintes: - Mn = 29 800 - Mw = 84 700

- Tg = 45°C A eluição da BSA efectuada nascondiçSes do exemplo 19 mostra, na figura 3 £ curva (7) J, uma libertação rápida desta em 6 dias. 0 perfil de libertação obtido assemelha-se ao que se obtém com o copolimero A. EXEMPLO 21 :

Libertação da 3SA

Opera-se como no exemplo 19, mas substituindo o copolimero A pela composição elastomerica de silicone uti_ lizada no exemplo 18. A reticulação efectua-se a 120°C du rante 1 hora e não se comprime a película obtida. A eluição da BSA efectuada nas condições do exemplo 19 mostra, na figura 3 /*curva (8) J, que esta não se liberta. De facto, a BSA, que é uma macromolécula Coeso molecular = 63 000) não se pode difundir através do elas — tómero de silicone reticulado. A comparação dos exemplo 19, 20 e 21 mostra que, contrariamente ao que sucede com um elastómero de silicone reticulado, o copolimero A permite a libertação de ma-cromoléculas do tipo da BSA e com perfis de libertação próximos dos obtidos com uma solução láctica comercial. EXEMPLO 22 :

Utilização de uma membrana de copolimero termoplástico multjsequência polisiloxano/âcido poli-L-lâcti-ço Para a libertação controlada de Cetoprofeno ® ; 1. - Preparação do copolimero : utiliza-se um oligómero poli-L-láctico (XjuJ-hidroxilado preparado nas condições seguintes:

Num reactor de 1 litro equipado com agitador, com refrigerante ascendente e varrido por uma corrente de azoto, introduzem-se: - 288 g de dimero-L-láctico cristalizado, — 9 g de etilenoglicol destilado, - 500 ml de tolueno destilado, — 0,5 g de octoato estanoso.

Aquece-se esta mistura a refluxo fraco, mantendo sob agitação, durante 5 horas.

Concentra-se em seguida sob pressão reduzida, a cerca de 80—90°C, num evaporador rotativo.

Após diluição com 150 ml de diclorometano, a solução é precipitada era 2 litros de água desmineralizada a 65°C, Recolhem-se 297 g de um sólido branco, após fil tração e secagem durante uma noite, sob pressão reduzida.

Caracterização do produto : - doseamento das funçQes OH (totais). 124,8 miliequivalentes/100 g, - doseamento das funçóes CO^H: 7,6 miliequivalentes/100 g.

Prepara-se seguidamente o copolímero da maneira seguinte * =51-

Num reactor de vidro com três tubuladuras com a capacidade de 500 ml, equipado com um agitador, um refrigerante ascendente e uma ampola de carga, introduzem-se: - 130 g do oligómero poli-L-láctico descrito an teriormente, - 94,7 g de um oligómero poli-(dimetilsiloxano) bl f vJ -hidroxipropilado a 161 miliequivalentes de QH/100 g, - 25,62 g de 1,6-diisocianato-hexano, - 230 ml de orto-diclorobenzeno, A mistura é agitada e aquecida. A cerca de 110°c, adiciona-se 0,125 ml de STAVINOR 1200 SN (catalisador). Seguidamente, prossegue—se o aquecimento sob agitação, a 120°C, durante 6 horas. Elimina-se em seguida uma parte do dissolvente no evaporador rotativo a 120-130°C, sob uma pressão de 2 mm Hg, Dilui-se.era seguida com 250 ml de 1,2-dicloro-etano e a seguir precipita-se em 3 li— tros de hexano. Após secagem em estufa, sob pressão reduzida, obtém-se um sólido branco (233,6 g), 0 produto foi cromatografado por permeação de gel (GPC): - Mn « 12 250 g/mole, - Mw = 37 990 g/mole (Padrão poliestireno).

a)- CondiçSes de formação da película; utiliza-se um aparelho de formação da pelicula em leito fluidizado /p) UNI-GLATT ^ equipado com um sistema WURSTER.

Preparam-se 350 g de cetoprofeno® obtidos da maneira seguinte:

Matérias primas: - Avicel PH 101, FMC (E .U. ) , — Gourlose, Courtaulds Acetate Ltd (G.B.),

Cetoprofeno® B.P., RHONE-POULENC Ltd (G.B.).

Os granulados foram preparados por ura processo de extrusão-esf erronização. Misturaram—se 3 kg de cetoprofeno^ com 965,6 g de AVICEL PH 101 num misturador planetário H0-BaRT a velocidade de 1, Esta mistura de pó foi granulada com 2 363 g de. uma solução de Courlose a 1,5% (p/p) durante 2 minutos, A massa húmida foi extrudida num aparelho Euji Paudal AXDCS-700, comercializado por RUSSEL FINEX. Es te aparelho tinha uma grelha com furos de 1 mm de diâmetro e 1 mm de espessura. Os corpos extrudidos cilíndricos foram introduzidos numa máquina de rolar granulados esféricos ÇSpneronizer JB Caleva) durante 3 minutos e a uma velocidade de 500 rotaçQes por minuto. Foram depois peneira dos num aparelho do tipo FRITSCH SIEVE ANALYSER para que as suas dimensSes fiquem compreendidas entre 800 e 1 400 ^m.

No aparelho introduzem-se 350 g de mini-granula-dos de cetoprofeno

Pulveriza-se uma solução preparada com: - 39 g de copolímero de polisiloxano e ácido poli-L-láctico, - 707 ml de 1,2-dicloro-etano PROLaBO RECTaPUR ® As condições de pulverização são as seguintes: - débito de ar de fluidização-: 72 m3/h,

- temperatura do ar de fluidização : 40°C - pressão do ar de pulverização : 1#5 bar, - temperatura do ar de pulverização : ambiente, - débito de solução de revestimento : 3 ml/mn.

Tomam-se no aparelho amostras de granulados revestidos, depois das durações de pulverização que correspondem respectivamente às proporções de revestimento calculadas de 3,6 a 10% (experiências A, B, C). b) - Cinética de libertação do cetoprof ano® em meio tamponado (pH = 6,6), a 37°C:

Estas três amostras foram submetidas ao ensaio de libertação seguinte:

Descrição do ensaio: num reactor de vidro de 1 litro, eoui Pado com um agitador e aquecido com um banho de água ter — mostatizada a 37°C, introduzem-se 6 g de granulados e 1 litro de solução com pH = 6,6. A solução tampão utilizada foi preparada da maneira seguinte : - dissolução de 68 g de dihidrogenofosfato de potássio (KH^C^) em 10 litros de água desmineralizada, - ajustamento do pH a 6,6 por meio de vazamento de uma solução de hidróxido de sódio N.

As curvas cinéticas foram traçadas a partir das dosagens de cetoprofeno® realizadas a 260 nra, utilizan do colheitas da fase liquida, com um espectrofotómetro UV/visivel PHILIPS de tipo PYE UNICAM PH 8600. A velocidade de agitação da suspensão de granulados era de 300 rpm.

Os resultados destes ensaios são apresentados no Quadro 2 que se segue. QUADRO 2 f -55- %

REVESTIMENTO DE CETOPROFENO Cinética com pH 6,6 e 37°C <É>

J DE CETOPROFENO libertado Granulado Não Revestidos A B C Proporção de 0 1 5% 4,6% 9,2% Revestimento 30 minutos 42,0% 1 hora 55,0% 7,5% 3,9% 2,5% 2 horas 70,5% 14,2% 8,3% 4,8% 3 horas 80,0% 21,1% 12,4% 7,1% 4 horas 85,0% 28,1% 15,6% 10,0% 5 horas 32,6% 21,4% 11,9% 6 horas 37,6% 24,3% 14,1% 7 horas 96,0% 43,2% 28,2% 16,8% 8 horas 47,6% 32,6% 18,8% 16 horas 73,7% 54,4% 38,5% 18 horas 79,3% 58,9% 43,5% 20 horas 82,1% 62,8% 46,7% 22 horas 87,6% 67,5% 51,0% 24 horas 89,7% 70,7% 52,5% 26 horas 92,8% 77,3% 55,6% 28 horas 94,0% 78,6% 58,8% 30 horas 94,0% 81,2% 62,0% 32 horas 94,0% 84,2% 63,9% 40 horas 98,5% 89,9% 75,8% 42 horas 90,5% 44 horas 92,3% 46 horas 94,1% 48 horas 94,6% 50 horas 93,7% 52 horas 54 horas 96,7%

Claims (4)

1. -56-

   -¾ R EIVINDICAgOES 1.- Processo para a preparação de um copolímero de blocos diorganopolisiloxano-poliéster com 1 a 99% em peso de segmentos diorganopolisiloxano de fórmula geral média:

   Si- R - y --Sio Y (I) R R w ** m e desde 99 ate 1% em peso de segmento de poliéster de fórmula geral média: _ Γ 1 * • -CH - C - 0- CH - C - 0- — Z - -0 - C - CH- 1 || ) II II 1 H 0 CH3 0 0 CH - B. PI L Π1
2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os símbolos R representarem radicais metilo, W representar uma ligação covalente, e por o copolímero obtido compreender des- ·· Λ de 10 ate 90% em peso de segmentos diorganopolisiloxanicos e desde 90 até 10% em peso de segmentos de poliéster, e por a soma r^ + *2 + Ρ]_ + P2 estar compreendida entre 10 e 200 inclusive.

   (2) r2 em que: - os símbolos R, iguais ou diferentes, represe‘ntam radicais orgânicos monovalentes, »57- ,<Γ A - Y representa um radical orgânico divalente ligado ao átomo de silício por uma ligação SiC, - Z representa um radical hidrocarbonado divalente de fõrmula geral - ch2 - W - ch2 na qual W representa um radical hidrocarbonado divalente linear, ramificado ou cíclico, que tem desde 1 até 8 átomos de carbono ou uma ligação covalente, - m representa um numero inteiro compreendido entre 1 e 500, - p1, p2> ri e r2 representam números inteiros compreendidos entre 0 e 10 000 inclusive com: rl -f r2 + Pi + p2 maior do que 1 e menor do que 10 000, - com os segmentos (1) e (2) ligados entre si por uma ponte de formula geral: J 0 0 II II -O-C-NH-B-NH-C-O- (3) na qual B representa um radical orgânico ou organo-silicia-do divalente que pode compreender eventualmente um segmento diorganopolisiloxano de fõrmula geral média (1 bis) :

   •SiO R 1 Si i I R 1 (1 bis) n na qual R tem o mesmo significado que R e n tem o mesmo 1 / -58- signifiçado que m, podendo R e R^ m e n ter significados iguais ou diferentes, caracterizado por se fazerem reagir: a) - um oligõmero diorganopolisiloxanico de partida de fórmula geral: (4) HO - Y >i0* Si i R Y - OH na qual os símbolos Y, iguais ou diferentes, representam, cada um, um radical orgânico divalente ligado ao átomo de silício por uma ligação SiC e R e m tem os significados definidos antes; b) - um oligõmero de poliister de partida de fórmula geral média: r • » * • — CH * C - 0- - CH - C * 0- — z — 0 - C - CH - r 0 - C - CH -r 1 II 1 il II 1 Il i H 0 CH3 0 0 ch3 0 H . P2 . PI L Π m · (5) na qual Z, p^, p2, r1 e r2 têm os significados definidos antes na fórmula geral (2) anterior; c) - um composto diisocianato de fórmula geral: 0 = C = N- B- N = C = 0 (6) na qual B representa um radical orgânico ou organo-silicia do divalente que pode compreender um segmento com a fórmula geral (1 bis) anterior.
3. 3, - Processo para a preparação de um copolímero de acordo com a reivindicação 1 ou 2, constituído por blocos alternados em que não se encontra presente um segmento de fórmula geral (1) quando o símbolo B não comporta um segmento de fórmula geral (1 bis), caracterizado por: - no decurso de uma primeira fase, se fazer reagir o oli- gõmero de poliéster b) de fórmula geral (5) com um excesso molar de um composto olefínico portador de um grupo isocianato que corresponde de preferência à fórmula geral: CH- = C - E - NCO I (7) R2 na qual representa um radical alquilo em C^-Cg, E representa um radical hidrocarbonado isento de insaturação olefínica, que tem desde 1 até 20 átomos de carbono, e ca paz de compreender pelo menos um heteroãtomo escolhido entre oxigénio e silício, de preferência no seio de um dissolvente orgânico na presença de -60- s \

   % um catalisador de estanho tal como o dilaurato de divutilestanho; - no decurso de uma segunda fase, se fazer reagir o oligõmero de poliéster (bis- Ql , -vinilo) obtido na primeiro fase com um diorganopolisiloxano de fórmula geral média: (8) -SiO- Çl - H - Si I na qual R^ e n tim os significados indicados na fórmula geral (1 bis), na presença de uma quantidade cataliti-camente eficaz de um catalisador de hidro-sililaçio, de preferência um catalisador de platina segundo uma proporção molar SiH CH,*CH- I R^ compreendida entre 0,9 e 1,5.
4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterãza-do por o composto de fórmula geral (7) ser o isocianato de alilo de fórmula CH2 * CH - CH2 - NCO Lisboa, 1 de Março de 1990 ·, . hão; d<5 f¥oi>;mí~»íò