PT92866B - Metodo para o tratamento de sindroma pre-menstrual, utilizando melatonina - Google Patents

Description

Ambito do Invento

Esta aplicação diz respeito a um método de aliviar os sintomas de sindroma pré-menstrual.

Mais especificamente. a aplicação diz respeito a um método que compreende a administração de melatonina em dose suficiente para aliviar os sintomas do sindroma pré-menstrual.

HISTORIAL DO INVENTO sindroma pré-menstrual (SPM) nas mulheres é uma condição médica caracterizada por um número de sintomas quer somáticos quer fisiológicos. A primeira condição foi descrita por Frank , Arch. Neurol. Psychiatr. 26:1053 (1931). Os sintomas de SPM estão associados com o ciclo menstrual da mulher e aparecem apenas durante o tempo do seu ciclo menstrual que segue a ovulação. Portanto, o SPM é um sindroma da fase luteinica do ciclo menstrual.

SPM é uma condição crónica, e as mulheres que sofrem dele, experimentam-no tipicamente em cada ciclo durante as fases ferteis das suas vidas, i.e., entre o primeiro ciclo menstrual (a menarca) e o último ciclo menstrual , um periodo de tempo após o qual uma mulher entra na menopausa.

Variações de ciclo para ciclo no rigor do SPM ocorrem frequentemente, contudo, estando associados alguns meses com dificuldades muito mais significativas que outros. A intensidade das manifestações do sindroma também podem variar de ano para ano, conforme uma mulher pas sa pelas diferentes fases na sua vida reprodutiva.

-4Tpicamente, a mulher faz a ovulação em cada mês durante a fase reprodutiva da sua vida. Portanto, SPM pode ser um impedimento significativo durante muitos anos da vida de uma mulher. SPM tem um efeito profundo na capacidade trabalho das mulheres atormentadas e pode causar a perda de muitos dias de trabalho durante o tempo de vida de uma mulher.

Calcula-se que o custo da perda dos dias de trabalho devido ao SPM só nos Estados Unidos excede os dez biliões de dólares anualmente. Além de que, o SPM pode levar a problemas maritais e familiares e causar grande sofrimento por parte daqueles que sofrem dele.

Como se verificou em cima, o tempo dos sintomas de SPM coincide com uma determinada parte do ciclo menstrual da mulher. Tipicamente, a condição manifesta-se após a ovulação (i.e., durante a fase luteinica do ciclo menstrual) e está intensificada quando a mulher se aproxima do inicio da menstruação.

Mais vulgarmente . os sintomas são mais pronunciados durante os últimos sete a dez dias da fase luteinica do seu ciclo, isto é, os últimos sete a dez dias antes do inicio da sua hemorragia menstrual. Logo que a perda de sangue menstrual começa, os sintomas diminuem e o estado do doente melhora.

Os mais vulgares sinais somáticos do SPM incluem o aumento de volume e da sensibilidade do peito, dor abdominal, dor pélvica e caibras, dor na fossa ilíaca, sensação de inchaço e ganho de peso, diminuição da actividade, do rendimento e da execução, transpiração, lesões da pele, edema, tonturas, e diarreia ou obstipação.

Os sintomas menos vulgares incluem olhos doridos, dores das articulações, asma e epilepsia.

Os sintomas fisiológicos mais comuns incluem irritabilidade, agitação, ansiedade, confusão, fadiga, depressão mental, letargia, insónia ou hipersónia, libido diminuído, perda da confiança e decisão, ideação suicida, inclinação para acidentes, perda de concentração e alcance da atenção e desenvolvimento da ansia de comida, especialmente para doces, tais como chocolates.

A combinação dos sintomas somáticos e fisiológicos que podem ser experimentados por uma pessoa que sofre de SPM pode levar ao isolamento social, uma capacidade fraca para funcionar no trabalho e em casa e dificuldades de relacionamento com membros de família.

De acordo com alguns médicos, o SPM pode ser melhor classificado com um numero de subsindromas distintos dependendo do grupo de sintomas caracteristico do indivíduo classificado. Ver Abraham, J. Reproductive Med. 32(6):405 (1987). Neste sistema de classificação do SPM (designado por STPM para síndromas de tensão pré-menstrual) existem os seguintes subtipos:

a) TPM-A : os sintomas incluem primariamente ansiedade, irritabilidade e tensão nervosa, que progride com o tempo do meio ciclo até à menstruação e frequentemente estão associados com uma alteração da disposição depressiva.

b) TPM-H : os sintomas predominantes incluem sensação de ganho de peso pré-menstrual , inchaço e sensibilidade abdominal. congestão do peito e mastalgia e ocasionalmente, edema minimo.

c) TPM-C: neste subgrupo, o sintoma primário é um aumento de apetite na fase luteinica do ciclomenstrual.

A ansia de comer e a fome primariamente estão dirigidos para os açucares refinados. A ansia de comer está frequentemente associada com tensão emocional.

d) TPM-D: este subsindroma é primariamente caracterizado por estados intensos de confusão, afastamento social e ideia suicida. Os doentes também podem passar por mudanças nos seus niveis de energia, alguns tornando-se letárgicos e outros tornando-se muito excitados. Muitos destes doentes queixam-se de dificuldade na expressão por meio de palavras.

A etiologia do SPM não está bem compreendida. Foram propostas um número de teorias em colisão para explicar a condição. Apesar de cinquenta anos de pesquisa intensa, contudo, a maior parte das autoridades concorda que não foi elucidada a etiologia definitiva e patofisiologia para esta condição fisica complexa.

Em vista dos factos que o SPM está associado com o ciclo menstrual, muitas teorias baseiam-se no assumir de que a situação está relacionada com um desiquilibrio endócrino básico na mulher que sofre de síndroma. A atenção concentrou-se especialmente sobre as hormonas dos ovários.

Alguns cientistas consideraram que uma deficiência de progesterona desempenha um papel no SPM, enquanto outros relacionam a condição com um excesso de estrogéneos ou androgéneos. Outros pensam que a aberração endocronilógica está relacionada com as hormonas do córtex adrenal, tais como os corticosteróides (hidrocortisona) ou corticóides minerais (aldosterona).

-Ί-

Ainda em outras teorias pensou-se que a mastalgia e retenção de fluidos estava relacionada com a disfunção pituitária e especificamente com uma secreção excessiva de hormona prolactina. Alguns estudos consideraram que a disfunção básica associada com o SPM está relacionada com a secreção de prostaglandinas e metabolismo. Outras teorias consideraram um síndroma de deficiência em serotonina e um hipotético desequilíbrio neuro-endócrino.

Outros cientistas relacionaram o SPM com uma deficiência nutricional quer no complexo vitamina B, especialmente vitamina B-6 (piridoxina) , ou ácidos gordos essenciais, especialmente ácido linolénico. Outros puseram em lugar de realce o síndroma de crescimento excessivo de levedura o qual se pensou ser o resultado do crescimento excessivo de candida albicans com a produção associada de toxinas.

Alguns estudos adicionais procuraram várias alergias aos alimentos e alergias respiratórias como uma explicação do SPM.

teorias Claire, J. e T. G.E. . J Reprod.

As revistas que resumem estas várias incluem O’Brien. P.J., Reprod. Med. 30(2): 113 (1985 A. , Canadian J. Psych. 30 (7):474 (1985); Bancroft, Endocrin. 22:313 (1985);

Bachstrom , Clin Reprod. Med. 28(7):433 (1987); e Abraham,

Med. 32(6):387 (1987

Abraham, G.E., J.

Apesar de todos estes esforços, não se determinou umaetiologia definitiva. Como resultado, o tratamento do SPM tomou numerosas formas e reflecte a grande variedade de teorias da sua causa.

-8Mais vulgarmente, o tratamento do SPM foi tratado pela administração de drogas não-esteróides , anti-inflamatórias , incluindo aspirina, naparoxen, indometacina, ácido mefenâmico, ibuprofen e piroxicam. Ver Shapiro, S.S. Drugs 36:475 (1988).

Noutras modalidades de tratamento, os médicos presceveram drogas psicoactivas, tais como carbonato de litio, benzodiazepinas, e antidepressivos triciclicos, e frequentemente combinaram-nos com tratamento psiquiátrico intenso.

Ainda outras modalidades de tratamento concentraram-se em esforços para corrigir o mal entendido desequilíbrio endócrino através da administração de várias combinações de medicação contraceptiva. Infelizmente , contudo, muitas mulheres relataram que ao tomar os contraceptivos orais as fizeram sentir-se pior. Ver Cullberg, J. Acta Psychiatr. Scand. 236 (supp. 1):1 (1972).

Outros tratamentos endócrinos envolveram a administração de progesterona na fase luteinica de ciclo menstrual; por exemplo, descobriu-se que 100 mg de progesterona administrada em cada manhã e 200 mg administrada em cada tarde exerciam um efeito benéfico significativo_; nas mulheres com SPM. Ver Dennerstein e col., Br. Med. J. (Clin. Res , ) 290(6482):1617(1985).

Em outros tratamentos, administrou-se metoxiprogesterona em depósito e foi descrito como sendo eficaz. O tratamento com progesterona tem um valor limitado, contudo, na maioria dos sintomas do SPM não desaparecem sob a sua administração.

-9Foram experimentados outros métodos de tratamento incluindo administração endócrina na condição com o tratamento com medicação da hormona tiróide; a administre^ ção de fcromocriptina para reduzir a sintese e secreção de prolactina; e administração de danazol para inibir os múltiplos enzimas envolvidos na génese esteróide do ovário e prevenir o aumento de LH no meio de ciclo.

Este ultimo método de tratamento é eficaz em alguns doentes; contudo, isto acarreta consigo o risco de afastamento de estrogéneos e sintomas de climatório antecipado. Isto também pode causar osteoporose em utentes durante muito tempo.

Com vista aos inconvenientes e insuficiências com os métodos existentes para o tratamento do SPM, procuraram-se novas terapias. De acordo com isto, é um dos objectivos do presente invento fornecer um método para aliviar efectivamente os sintomas de SPM. E um objectivo posterior deste invento fornecer um método atendendo a que tenha um minimo de efeitos secundários negativos.

SUMÁRIO DO INVENTO

De acordo com o método deste invento, um método para aliviar os sintomas do SPM compreende a administração de melatonina a uma fêmea humana em idade de ter filhos que sofre de sintomas de SPM, sendo a melatonina administrada em doses suficientes para aliviar os sintomas.

Numa personificação do invento, pode ser administrado um progestogénio em combinação com a melatonina.

-10DESCRIÇAO DETALHADA DO INVENTO

O presente invento é baseado na descoberta inesperada que a administração de melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) a mulheres em doses diárias em escalonamento cíclico, de preferência durante a fase luteinica dos seus ciclos menstruais, resulta numa redução substancial dos sintomas do SPM.

Descobriu-se além disso que quando a melatonina é combinada com um progestogénio, tal como a noretisterona ou cápsulas de progesterona micronizada, os efeitos da melatonina estão aumentados e os sintomas do SPM essencialmente desaparecem, mesmo com os doentes que tinham anteriormente sido resistentes à terapia.

A melatonina é uma hormona sintetizada e segregada pela glândula pineal. Ainda não foi determinado o papel exacto da hormona. A administração de melatoni na exógena em humanos foi estudada em conjunto com uma hipótese de que o ritmo anormal de melatonina está associado com a depressão endógena e para fins farmacocinéticos (Waldhauser, F.. Neuroendocrinology 39:307 1984) e em ligação com ritmos dormir-acordar e o fenómeno de jet-lag a seguir a viagens de avião associadas com uma mudança nas zonas do tempo.

Recentemente, descobriu-se que doses farmacológicas de melatonina administradas diariamente a uma fêmea humana na idade de ter filhos suprime o aumento normal de hormona luteinizante no meio do ciclo menstrual suficiente para prevenir a ovulação. O uso de melatonina como contraceptivo está descrito na Patente U.S. Application Serial Number 029,229, registado em 23 de Março, 1987.

Embora não desejando estar ligado à teoria, parece que as mulheres que sofrem de SPM também sofrem de uma condição conhecida como hipomelatoninémia, a qual provavelmente é responsável, pelo menos em parte, pelo desenvolvimento do SPM. Se isto for verdade, as mulheres que sofrem de SPM não contem um ciclo menstrual normal livre de sintoma devido a uma insuficiência de melatonina e, provavelmente , também à sensibilidade da carência desta hormona .

Embora o mecanismo de acção de melatonina em reduzir ou eliminar SPM em mulheres não esteja completamente compreendido, isto é, provavelmente alcançado através de uma inibição do crescimento folicular nos ovários. Devido a isto a redução no desenvolvimento do foliculo está associado com uma produção menor de hormona de hipotálamo, pituitária, e do ovário a qual por sua vez está ligada directamente ao desenvolvimento do SPM, e é responsável por ele.

Alternativamente, há a possibilidade de que a melatonina afecte a membrana e os receptores citoplásmicos para as várias hormonas sexuais que desempenham um papel no crescimento folicular. ruptura folicular, e processo ovulatório e desenvolvimento do corpo lúteo.

Descobriu-se que a administração de melatonina a mulheres, de preferência durante a fase luteini ca dos seus ciclos, leva a uma redução substancial em alguns casos, ao desaparecimento dos sintomas do SPM. De preferência, a melatonina é administrada em cada um dos últimos três a quatorze dias do cilo , i.e., o terceiro ao décimo quarto dias imediatamente antes do inicio da perda do sangue menstrual .

Geralmente, a melatonina é administrada em quantidades oscilando de cerca de 2 mg. a cerca de 2000 mg. por dia. De preferência, são administrados de cerca de 30 mg a cerca de 300 mg por dia. A quantidade fornecida em cada dose diária pode variar com o método de adminis^ tração seleccionado.

De modo desejável, a melatonina é administrada num número mínimo de dias necessários para alcançar uma redução substancial ou eliminação dos sintomas de SPM. Por vezes, é necessário administrar a melatonina apenas naqueles dias do ciclo da mulher nos quais ela experimenta os sintomas de SPM.

Por exemplo, se uma mulher sofre de SPM apenas durante os últimos quatro dias do seu ciclo anteriores ao inicio da sua hemorragia menstrual , pode ser suficiente administrar melatonina nos níveis de dosagem diária indicados em cima apenas durante aqueles quatro dias do seu ciclo. Se se provar ser insuficiente para aliviar os seus sintomas, contudo, a melatonina pode ser administrada adicio nalmente durante um ou mais dias imediatamente antes do inicio dos seus sintomas. Em alguns casos, pode ser desejável administrar a melatonina durante cada dia da fase luteinica do ciclo do doente.

Numa personificação alternativa deste invento, uma mulher que sofre de SPM pode ser tratada com pequenas doses diárias de melatonina durante uma parte de, ou durante toda, a fase folicular do seu ciclo assim como durante a fase luteinica num máximo de cerca de 21 ou mesmo 28 (i.e., continuamente durante todo o ciclo) em doses consecutivas diárias.

Um tal regime de administração actua para suprimir parcialmente a produção hormonal a qual está associada com a fase folicular do seu ciclo e por fim resul ta no contorno hormonal que está teorizado ser o agente causador do SPM. Nesta personificação do invento, as dosagens geralmente variam entre cerca de 2 mg. a cerca de 300 mg. por dia, de preferência entre cerca de 2 mg. e 100 mg. por dia, durante todo o ciclo.

Surpreendentemente, também se descobriu que o lado benéfico da administração de melatonina em doses e regimes suficientes para prevenir a ovulação, como descrito na Application Patente U.S. 029,229, referenciada em cima, pode levar ao alivio dos sintomas do SPM.

Devido a isto, numa outra personifica ção deste invento, a melatonina pode ser administrada em cerca de 5 a cerca de 14 doses diárias imediatamente antes do dia normal da ovulação da mulher. A ovulação ocorre tipicamente no décimo quarto dia do ciclo da mulher ou entre o nono e o décimo sétimo dia do seu ciclo. Nesta personificação . a melatonina é administrada tipicamente em doses de cerca de 2 a cerca de 500 mg por dia, de preferência cerca de 30 a cerca de 300 mg, por dia.

Embora a teoria subjacente não esteja totalmente compreendida, parece que a administração de um tal regime de melatonina podè servir para corrigir uma deficiência hormonal existente a restabelecer o equilíbrio hormonal, e deste modo aliviar os sintomas do SPM. Este resultado não parece estar relacionado com o bloqueio da ovulação . assim como se descobriu que a administração de contraceptivos convencionais podem agravar os sintomas de SPM em algumas mulheres.

A melatonina pode ser administrada a mulheres oralmente, parenteralmente ou na forma de um impl ante.

A administração é mais conveniente quando a melatonina está na forma de dosagem oral, tais como cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções. Preferem-se cápsulas ou comprimidos.

As cápsulas podem ser preparadas misturando o composto com um excipiente farmaceuticamente aceitável e então enchem-se cápsulas de gelatina com a mistura de acordo com as técnicas convencionais.

Alternativamente, a melatonina pode ser misturada com um ou mais lubrificantes, tais como o ácido esteárico ou estearato de magnésio, agentes que melhoram o sabor, elementos desintegrantes. incluindo amido de batata e ácido alginico, ligantes, tais como gelatina e amido de milho, e/ou bases de comprimidos, incluindo lactose, amido de milho e sucrose, e então pressionados em comprimidos.

Como uma alternativa à administração oral, a melatonina pode ser administrada parenteralmente ou na forma de um implante. Para administração parenteral, a melatonina é fornecida em doses injectáveis de uma solução ou suspensão da hormona num diluente fisiolõgicamente aceitável com um transportador farmacêutico.

O transportador pode compreender água ou um óleo e opcionalmente também pode conter um surfactante ou outro adjuvante farmaceuticamente aceitável. Os óleos apropriados incluem aqueles de origem animal, vegetal, petró leo ou sintético, incluindo óleo de amendoim, soja, milho, sésamo, castor e óleo mineral. Os transportadores liquidos preferidos incluem água, soro fisiológico, soluções aquosas de açúcar , e glicóis. tais como propileno glicol ou polieti-15-

leno glicol.

A melatonina pode ser administrada na forma de um implante, o qual é formulado de tal modo que fornece uma libertação lente de melatonina ao longo do tempo. Para fazer o implante, a melatonina pode ser comprimida em pequenos cilindros e colocada dentro de invólucro de material fisiologicamente aceitável tais como um polimero poroso ou biodegradável de acordo com a tecnologia convencional de implante.

Paralelamente, a melatonina pode ser administrada na forma de um supositório, o qual também pode fornecer uma libertação lente de melatonina ao longo do tempo. A melatonina pode ser misturada com uma base de supositório convencional, i.e., um material fisiologicamente aceitável que funda à temperatura do corpo.

Considerando que numa personificação preferida deste invento, a melatonina é administrada diariamente apenas durante um tempo do ciclo da femea a seguir ao dia da sua ovulação, é aconselhável administrar a melatonina numa combinação sequencial com um placebo para tornar mais fácil para a mulher lembrar-se quando deve tomar a melatonina .

Isto é, o placebo pode ser administra do em cada dia do ciclo da mulher durante um numero de dias prescritos, começando no primeiro dia após a cessação da hemorragia do seu ultimo ciclo menstrual. Então, a melatonina é administrada durante um numero de dias prescritos do ciclo da mulher, até ao inicio da sua seguinte hemorragia menstrual.

Em qualquer das personificações do invento descrita em cima, a melatonina pode ser administrada numa combinação com um progestogénio. Como se indicou em cima, a administração de um progestogénio isolado verificou-se ser uma forma eficaz de tratamento do SPM em algumas mulheres.

Descobriu-se agora que a administração de um progestogénio em combinação com a melatonina fornece uma forma particularmente eficaz de tratamento. Qualquer composto de progesterona activa é apropriado para uso no presente invento. Os progestogénios apropriados incluem progesterona e dai os derivados. 0 progestogénio presentemente preferido é noretisterona (i.e., 19-nor-17(3 -etinil-170-hidroxi-4-androten-3-ona) e norgestrel (13fS-etil-17 (l·»-etinil-17 Q>-hidroxigen-4-en-3-ona ) .

Outros progestogénios incluem o acetato clormadinona (6-cloro-17-hidroxi-pregna-4,6-diene-3,20-diona acetato), noretinodrel (176S-etinil-17-hidroxi-estr-5(10)-en), medroxiprogesterona acetato) (17(¾-acetoxi-6 G> -metil-pregn-4-ene-3,20-diona), acetato megestrol (17f\-acetoxi-6-metil-pregna-4,6-diene-3,20-diona), linestrenol (17 0>-etinil-17 β-hidroxi-estr-4-ene ) , quingestrona (3-ciclopentiloxi-pregna-3,5-diene-20-ona), acetato noretindrona (17(5-acetoxi-17 β-etinil-estr-4-en-3-on ) , acetato etinodiol ( 3 (¾ . 17(6 -d iacetoxi-17 Q-etinil-estr-4-ene) , dimetisterona Λ 17 β -hidroxi-6 (?) -metil-17 ( -1-propinil ) - androst-4-en-3-ona , e levonorgestrel.

Quando a melatonina é administrada em progestogénio, a dosagem de melatonina pode que tipicamente administrada na ausência i.e.. a dosagem de melatonina geralmente combinação com o ser mais baixa do do progestogénio.

está dentro do intervalo de cerca de 7,5 mg a cerca de 125 mg. por dia. A quantidade actual de progestogénio fornecido em cada dose diária dependerá do progestogénio especifico escolhido, a sua potência relativa, e o método de administração seleccionado.

Por exemplo, uma quantidade mais pequena de um progestogénio mais potente pode atingir os mesmos resultados que uma maior quantidade de um progestogénio menos potente. Por exemplo, se o progestogénio a ser administrado for a noretisterona, ela geralmente é administrada na ordem de cerca de 25 )jg. a cerca de 750 )jg. por dia.

Se for administrado outro progestogénio, a quantidade fornecida é tal que a sua potência é aproximadamente equivalente à potência de uma quantidade de noretisterona dentro do âmbito estabelecido. A dosagem deseja da de um dado progestogénio dentro destas linhas mestras pode ser determinada facilmente por uma pessoa com experiência na arte.

Como citado em cima , a quantidade de progestogénio também pode variar com o modo de administração com doses inferiores do tipicamente necessário para administração de um implante ou injecção intravenosa do que para administração oral.

Se a melatonina é administrada em combinação com um progestogénio, os dois componentes activos são combinados fisicamente convenientemente e administrados em conjunto, embora eles também possam ser administrados separadamente.

-18Numa personificação preferida deste invento, as composições do invento são administradas em forma de dosagem oral, de preferência na forma de pilulas ou cápsulas. As pilulas ou cápsulas podem ser embaladas de qualquer modo apropriado para entrega e usos correctos.

De preferência, eles são embalados na forma de um kit farmacêutico ou embalagem na qual as formas de dosagem unitária são fornecidas ou arranjadas de um modo continuo, sequencial o qual permitirá à mulher tomar as pilulas num tempo próprio no seu ciclo reprodutivo.

Os kits ou embalagens incluem a embalagem de plástico em empola dos contraceptivos orais convencionais contendo empolas individuais para o numero de pilulas a ser tomadas numa folha de plástico flexivel durante o ciclo da mulher. As ampolas são seladas por uma folha de plástico a qual pode ser quebrada e libertar a pílula quando a empola é pressionada.

No primeiro dia da medicação , a prime_i ra pilula na sequência, quer contenha melatonina (ou a combinação de melatonina e um progestogénio) ou um placebo, é removida da sua ranhura individual da embalagem e tomada.

A pilula seguinte na sequência é tomada no dia seguinte e assim consequentemente até esvaziar o distribuidor.

Começa-se um novo distribuidor no dia apropriado no seu ciclo seguinte. Podem-se colocar notações e instruções aproriadas no distribuidor do kit para guiar ou instruir o utilizador de modo próprio da medicação.

presente invento é mais adiante des crito e ilustrado pelos seguintes exemplos, os quais são fornecidos apenas para fins de informação e não são para ser interpretados como limitativos.

EXEMPLO I

Uma mulher com 26 anos de idade com sintomas de SPM que incluíam grande irritabilidade, letargia e depressão nos últimos dez dias do seu ciclo menstrual. Os sintomas pioravam conforme ela se aproximava do primeiro dia do seu ciclo menstrual até ao ponto de crises de ideação suicida , choro, comportamento irracional e agressão.

Foi-lhe dada melatonina em doses de 100 mg. por dia desde o 16° dia do seu ciclo menstrual até ao 28° dia. Os seus sintomas de SPM foram consideravelmente diminuídos; enquanto persistiu alguma letargia, e desaparece ram a sua labilidade emocional e os sintomas de depressão.

EXEMPLO II

Uma mulher com 24 anos de idade com sintomas severos de SPM. incluindo sensação de inchaço do peito, mal estar pélvico, desejo de alimentos doces e depre£ são. administraram-se 125 mg. por dia de melatonina por dia começando no 18° dia do seu ciclo e continuando até ao 28° dia. Os sintomas melhoraram significativamente, mas não desapareceram.

Um aumento de dosagem para 250 mg. por dia não diminui os seus sintomas. Um novo plano de medicação foi prescrito e compreendia uma combinação de 500 por dia de noretisterona e 125 mg por dia de melatonina.

A medicação foi prescrita nos últimos dez dias do seu ciclo menstrual (18° dia até ao 28° dia). Nesta altura, a administração da medicação resultou no desaparecimento completo de todos os sintomas.

EXEMPLO III

Uma mulher de 33 anos de idade com uma longa história de SPM foi medicada com 300 mg de melatonina diária numa base continua durante dois meses e todos os sintomas diminuíram. Após dois meses o seu ciclo perdeu a sua regularidade; isto é. a medicação prolongou a fase folicular e diminui a fase luteinica do seu ciclo.

Como resultado, o doente, não sente tensão premenstrual e não experimenta qualquer efeito negativo adversário com a medicação.

Foram executadas determinações endócrinas durante o ciclo numa base regular. Eles demonstraram que o crescimento folicular estava ligeiramente suprimido, o nivel de estrogénio do doente estava ligeiramente suprimido e a sua hormona estimulante do foliculo (FSH) também estava baixa (nao mais alta que 6nmol/l). Em adição, o aumento normal de hormona luteinizante (LH) estava suprimido. Os niveis de progesterona estavam abaixo de 30 nmol/1, o qual é mais baixo do que no ciclo regular.

EXEMPLO IV

Num outro estudo, a melatonina foi administrada a uma mulher de 27 anos de idade cujos sintomas do SPM incluíam tensão premenstrual, irritabilidade, dor de peito e dor de costas inferior. A melatonina foi administrada em 300 mg. por dia do 7° dia ao 17° dia do seu ciclo. Descobriu-se que isto reduzia significativamente todos os seus sintomas de SPM como descrito em cima.

Em adição, sob administração de melatonina. a ansia da mulher para açucares e chocolate, a qual estava associada frequentemente com dores de cabeça desaparecia .

Os valores de sangue estavam diminuidos para FSH. LH. estradiol e progesterona. A produção folicular do doente estava ligeiramente diminuída mas a fase folicular do seu ciclo estava prolongada.

Claims (16)

1. REIVINDICAÇÕE5

   15. - Método para aliviar o sindroma pré-menstrual SPM, caracterizado por compreender a administração, sob um plano cíclico, de melatonina numa série de doses diárias a uma fêmea humana com idades de poder ter filhos a qual sofre de sintomas de SPM, sendo a referida administração em níveis de dosagem suficiente para aliviar os referidos sintomas.
2. 2ã. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a melatonina ser administrada em cerca de 3 a cerca de 14 doses diárias durante a fase luteinica do ciclo menstrual feminino imediatamente antes do inicio da hemorragia menstrual da fêmea.
3. 3â. - Método de acordo com a reivindicação 2. caracterizado por o nivel de dosagem diária estar na gama de cerca de 2 mg a cerca de 2000 mg por dia.
4. 4â. - Método de acordo com a reivindicação 3. caracterizado por o nivel de dosagem diária estar na gama de cerca de 30 mg a cerca de 300 mg por dia.
5. 5â. - Método de acordo com a reivindicação 1. caracterizado por a melatonina ser administrada em cada dia da fase luteinica menstrual da fêmea.

   dicação 5, na gama de
6. 6ã. - Método de acordo com a reivincaracterizado por o nivel de dosagem diária estar cerca de 2 mg a cerca de 300 mg.

   dicação 6, na gama de
7. 7θ caracterizado cerca de 2 mg . - Método de acordo com a reivinpor o nivel de dosagem diária estar a cerca de 100 mg.

   dicação 1. em cerca de tes do dia
8. 8ã. - Método de acordo com a reivincaracterizado por a melatonina ser administrada 3 a cerca de 14 doses diárias imediatamente annormal da ovulação da fêmea.

   9â . - Método de acordo com a reivin dicação 8 . caracterizado por o nivel de dose diária estar na gama de cerca de 2 mg a 500 mg.

   lOâ. - Método de acordo com a reivin dicação 9 . caracterizado por o nivel de dose diária estar na gama de cerca de 30 mg a cerca de 300 mg.

   llâ. - Método de aliviar o SPM. terizado por a administração, num plano cíclico, de binação de melatonina e progestogénio numa série de diárias a uma fêmea humana com idade de poder ter fi qual sofre de sintomas de SPM. sendo a referida admi ção em niveis de dosagem suficientes para aliviar os dos sintomas.

   . caracuma comdoses lho a nistrareferi-24-
9. 12â. - Método de acordo com a reivindicação 9. caracterizado por a melatonina e progestogénio serem administrados em cerca de três a quatorze doses diárias durante a fase luteinica do ciclo menstrual feminino imediatamente antes do inicio da hemorragia menstrual da fêmea.

   135. - Método de acordo com a reivindicação 12. caracterizado por o nivel de dose diária de melatonina estar na gama de cerca de 2 mg a cerca de 2000 mg e o nivel de dose diária de progestogénio estar na gama de cerca de 25 pg a cerca de 750 pg equivalentes de noretisterona.
10. 14a. - Método de acordo com a reivindicação 13. caracterizado por o nivel de dose diária de melatonina estar na gama de cerca de 7.5 mg a cerca de 125 mg.
11. 15ã. - Método de acordo com a reivindicação 11. caracterizado por a melatonina e progestogénio serem administrados cada uma em cada dia da fase luteinica e pelo menos alguns dias da fase folicular do ciclo menstrual da fêmea.
12. 16â. - Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o nivel de dose diária de melatonina ser de cerca de 2 mg a cerca de 300 mg e o nivel de dose diária de progesterona estar na gama de cerca de 25 ^ig a cerca de 750 jug equivalentes de noretisterona.

    -2517θ. - Método de acordo com a reivindicação 14 . caracterizado por o nível de dose diária estar na gama de cerca de 7.5 mg a cerca de 125 mg.
13. 18ã. - Método de acordo com a reivindicação 11 . caracterizado por a melatonina e progestogénio serem administrados em cerca de 3 a cerca de 14 doses diárias imediatamente antes do dia normal da ovulação da fêmea
14. 19â. - Método de acordo com a reivindicação 18 . caracterizado por o nivel de dose diária de melatonina estar na gama de cerca de 2 mg a cerca de 500 mg e o nivel de dose diária de progestogénio estar na gama de 25 pq a cerca de 750 yug equivalentes de noretisterona.
15. 20ã. - Método de acordo com a reivindicação 19 . caracterizado por o nivel de dose diária estar na gama de cerca de 30 a cerca de 300 mg.
16. 21â. - Método de acordo com a reivindicação 11 . caracterizado por o progestogénio ser seleccionado a partir do grupo constituído em noretisterona. norges trel. acetato de clormadinona. noretinodrel, acetato de medroxiprogesterona. acetato de megestrol. quingestrona, acetato de noretinodrona. linestrenol. acetato de etinodiol, levonorgestrel e dimetisterona.

    225. _ Método de acordo com a reivindicação 21 . caracterizado por o progestogénio ser noretiste rona. norgestrel ou linestrenol.

    -26232. - Método de acordo com a reivindicação 1 ou 11 . caracterizado por o método de administração ser oral.

    242. - Método de acordo com a reivindicação 1 ou 11 , em que o método de administração ser por injecção intravenosa num veiculo fisiologicamente aceitável.

    252. - Método de acordo com a reivindicação 1 ou 11. caracterizado por o método de administração ser através de um implante.

    262. - Método de acordo com a reivindicação 1 ou 11. caracterizado por o método de administração ser através de um supositório.