PT92561A - Processo para a preparacao de cetonas arilicas trifluoroetoxiladas - Google Patents

Description

RHONE-POULENG CHIMIE "PROCESSO PARA A PREPARAÇIO DE CETONAS ARlLI-CAS TRIFLUOROET OXILADAS " A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de cetonas arílicas trifluoroetoxiladas. Refere-se mais particularmente à preparação de aril-trifluoroetoxi-ace-tofenonas. È conhecida a maneira como se preparam cetonas qnercdafObaa um grupo trifluoroetoxi por exemplo a maneira de proceder de acordo com a patente de invenção europeia ΞΡ 227055? mediante condensação com hidroxifenil-aeetofenona, ou de para-tolue-no-sulfonato de trifluoretilo, ou de metano-sulfonato de tri-fluoretilo, ou de trifluorometil-sulfonato de trifluoretilo.

Esta patente de invenção descreve também a preparação das aril--trifluoroetil-tioacetofenonas mediante condensação de trifluo-roetil-tiobenzeno com ácido ou com um derivado de ácido fenil-acético ou aril-acetico, na presença de um ácido de Lewis e, no meadamente, de tricloreto de alumínio. 0 método de preparação dos derivados trifluoretoxila-dos referido antes, é difícil de realizar na prática porque os sulfonatos de trifluoretilo nao são industrialmente disponíveis a um preço interessante: o método descrito para a preparação dos derivados que possuem o grupo trifluoretiltio ê difícil de realizar na presença de um ácido de Lewis do tipo de AlCl^ porque este último não é reciclável e, portanto, e poluente e provoca, além disso, no decurso da condensação, uma perda de.áto- 2 2

mos de fldor. A presente invenção refere a um processo industrial, . isto é, que utiliza matérias-primas disponíveis e pouco dispen diosas e um catalisador facilmente reciclável e não poluente. Sla permite, no entanto, preparar apenas as cetonas diarílicas que comportam um grupo trifluoroetoxilado.

Consiste em preparar as diaril-cetonas que possuem um grupo trifluoroetoxi e, nomeadamente, as trluoroetoxi-acetofe-nonas por um processo em duas fases, sem purificação intermediária e sem utilização de catalisador de Friedel Crafts.

Condiste: - em. numa primeira fase fazer contactar iodo benzeno com trifluoroetanol na presença de um sql de cobre e de uma base forte no seio de um dissolvente aprdtico polarj e . numa segunda fase, em eliminar o dissolvente aprdtico polar e em fazer contactar o meio assim obtido com um ácido ou com um derivado de ácido aril-acático no seio de ácido fluorídrico líquido, na ausência de catalisador. A primeira fase pode ser representada esquematicamente por meio da seguinte equação química:

+ CF^CHgOH

CuXn/Base OCHgCF^

Dissolvente aprdtico

+ HBr em que o símbolo 1 representa um átomo de cloro ou de bromo$ e o símbolo n representa o ndmero inteiro 1 ou 2. a

A segunda fase pode ser esquematizada por intermédio da seguinte equação química:

HF

+(R -Ar-CH9CQ) R' JLl C. jft. (II) R Ar-CHrC ' n a

(I) em que - o símbolo Ar representa um radical aromático monocíclico, policíclico ou heterocíclico; - R representa um radical escolhido de entre átomos de halo géneo e grupos alquilo, alcoxi, alquiltio, halogeno-al-quilo, halogeno-alcoxi, halogeno-alquiltio, emino e nitro ; - o símbolo n representa um dos números inteiros 0, 1, 2 ou 3; - o símbolo x representa o número 1 ou o número 2; e - o símbolo R' representa um átomo de halogéneo ou um radical hidroxi quando x = 1 e um átomo de oxigénio quando x é igual a 2. A primeira fase é uma operação conhecida, como se descreve, por exemplo, na patente de invenção europeia EP 0197869. Bealiza-se no seio de um dissolvente aprótico polar, tal como dimetilformamida ou N-metilpirrolidona, na presença de um sal de cobre, por exemplo um brometo ou um cloreto de cobre. - A base utilizada é uma base forte escolhida de entre os hidróxidos e carbonetos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, sódio, hidreto de sódio ou amida de sódio. A reacção realiza-se, de k preferência, s uma temperatura compreendida entre 60 e 200°C.

No fim desta operação, procede-se de acordo com um primeiro método de realização, apos filtrarão dos sais de cobre, a uma destilação do dissolvente a uma temperatura compreendida entre 6o e 100°G, sob wjaa rpressSõ compreendida entre 10 e 35 mm de mercúrio.

Para eliminar, por exemplo, a dimetilformamida, pode também, de acordo com uma segunda forma de realização pratica do processo, lavar o meio reaccional com agua que contém cerca de 5 % em peso de acido clorídrico.

No fim da reacção, como esta é muito frequentemente incompleta, o resíduo de destilação ou de lavagem contém o triflu oroetoxi-benzeno e uma quantidade residual de bromobenzeno. Estes compostos são dificilmente separáveis porque têm pontos de ebulição próximos.

Esta mistura é introduzida directamente no reactor de acilação da segunda fase, sem nenhuma separação dos derivados obtidos na primeira operação. A acilação realizada no seio de aróido fluorídrico permite separar facilmente estes dois compos tos. Com efeito, o bromobenzeno não sofre nenhuma acilação, enquanto o trifluoroetoxi-benzeno sofre facilmente a acilação no seio do acido fluorídrico na ausência de qualquer catalisador. A diaril-cetona trifluoroetoxilada é em seguida facilmente separada do meio reaccional porque precipita sob a forma de cristais, continuando o bromobenzeno em solução. 0 agente de acilação é representado pela formula £eral (R - Ar - €^00)¾1 XI Λ («5

II 5

na qual os símbolos Ar, 1, n e R' tám os significados definidos antes.

Entre os agentes de acilação de fórmula geral II, preferem-se aqueles nos quais: - o símbolo Ar representa um radical benzánico; - o símbolo R representa um átomo de halogáneo ou um grupo per-halogeno-alquilo, per-halogeno-alcoxi ou per-halogeno-al-quiltio; - o símbolo n representa o námero lj - o símbolo x representa o námero lj e - o símbolo E* representa ura átomo de cloro ou um radical hidroxi.

Utilizam-se ainda rnais preferivelmente os agentes de acilação de fórmula geral IX na qual o símbolo R representa um átomo de fldor e o símbolo R1 representa um átomo de cloro. Entre os agentes de acilação, podem citar-se: - ácido parafluorofenilaeático, - cloreto de ácido , parafluorofenilaeático, - ácido paraclorofenilacátieo e o seu cloreto, - ácido paratrifluorometilfenilacátieo e o seu cloreto, - ácido paratrifluorometoxifenilacático e o seu cloreto. A reaeção realiza-se no seio de ácido fluorídrico, de preferência anidro.

Para uma melhor realização da presente invenção, prefere-se utilizar uma relação polar do ácido ou do seu derivado ou de trifluoroetoxi-benzeno compreendida entre 1 e 5· A quantidade de ácido fluorídrico utilizada 4 tal que a relação molar de ácido fluorídrico para ácido de fórmu- la geral (Ιϊ) ou do seu derivado está compreendida entre 5 e 50. A temperatura de realização cU reacçao está compreen dida, de preferência, entre a temperatura ambiente e 120°C, preferencialmente entre 50 e 80°C.

De entre os produtos obtidos de acordo com o proces so da presente invenção, podem citar-se os seguintes: parafluorofenil-para-(2,2,2-trifluoroetoxi)-acetofenona, - paraclorofenil-para-(2,2,2-trifluoroetoxi)-scetofenona, - paratrifluorometil-fenil-para-(2,2,2-trifluoroetoxi)-aceto fenona.

Estes compostos são líteis como produtos intermediários de síntese na industria farmacêutica ou fito-sanitária (EP 227055). A invenção será mais completamente descrita com 0 auxílio dos Exemplos seguintes, que não devem ser considerados como limitativos da invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1 A. Síntese do (2 ,2,2-trifluoroetoxi)-benzeno & partir de bromobenzeno e de trifluoroetsnol

Em um balão de 100 ml com quatro tubuladuras, equipa do com agitador mecânico e com refrigerante ascendente, carregam-se 20 ml de dimetilformamida e ζ / - li,2 gramas de trifluoroetanol (0,122 mole).

Arrefece-se a solução e adicionam-se, durante quinze minutos e distribuídos por pequenas fracções, *+,9 gramas de NeH : em suspensão em dleo de vaselina (6o % em massa) (0,122 mole).

Terminada a adição, aquece-se a mistura durante duas horas a 35°C. Adicionam-se então, a 25°C, 2,6*+ gramas (12 mmo-les) de brometo cúprico anidro.

Adicionam-se em seguida, gota a gota, durante quinze mi nutos, 19)19 gramas (0,122 mole) de bromobenzeno em solução em 20 ml de dimetilformamida. Aquece-se a massa reaccional duran te duas horas e quinze minutos a 1^5°0.

Filtra-se e lava-se o precipitado com 50 ml de éter. 0 filtrado é despejado em 100 ml de solução aquosa de écido clorídrico a 5 % que é depois extraída por duas vezes com 100 ml de éter. As fases orgânicas são reúnidas e lavadas três vezes com 100 ml de égua de cada vez.

Apés secagem e evaporação do dissolvente, obtêm-se 19)50 gramas de uma. mistura liquide poisstituída por - 70 % em peso de (2,2,2-trifluoroetoxi)-benzeno e - 30 % em peso de bromobenzeno. B. Síntese de parafluorofenil-pera-(2,2,2-trifluoroetoxi) -acetofenona

Sm um reactor de 50 ml, carregam-se, a. 0°G; - 20 granas de HF e 5)02 gramas da mistura obtida na fase A (que contém 3,52 gramas de trifluoroetoxi-benzeno). δ

Em seguida, adicionam-se 3,*+5 gramas de cloreto de sei do pare-fluorofenil-acetico (0,020 mole). Deixa-se evaporar o ácido clorídrico proveniente da tras-halogenação. Fecha-se o reactor e aquece-se durante uma hora a 30°C, sob ^ bar de pressão autogénica. Após arrefecimento, despe^a-se o meio reaccio nal em $0 gramas de gelo pulverizado e filtra-se. Lava-se o precipitado assim obtido duas vezes com 50 ml de água gelada e duas vezes com 50 rnl de etanol gelado.

Becolhem-se 6,2 gramas de um produto sólido de cor bege (rendimento = 99 %) que, após análise por cromatografia em: fase líquida e por espectrometria de massa, e identificado como sendo a parafluorofenil-para-(2,2,2-trifluoretoxi)-acetofenona.

Exemplo 2

Repete-se o Exemplo 1, substituindo os 3,*+5 gramas de cloreto de ácido parafluorofenil-acetico por 3,08 gramas de áci do para-fluorofenil-acetico.

Obtêm-se 5,72 gramas de um sólido, analisado como sendo a parsfluorofenil-para-(2,2,2-trifluoroetõxi)-acetofenona.

Exemplo 3 3A. Repete-se o Exemplo IA, utilizandor - 10,5 gramas de trifluoroetanol. (0,105 mole) k,2 gramas de NaH (0,10 mole) - 19,19 gramas de bromobenzeno (0,122 mole).

Procedendo nas mesmas condições que nó Exemplo IA, obtêm-se 18,50 gramas de uma mistura líquida, constituída por - 50 % em peso de (2,2,2-trifluoroetoxi)-benzeno 50 '/o em peso de bromobenzeno. 3B. Preparação de pafatrÍflt!^5metllfenil-para-(2,2,2--trifluoroetoxi)-acetofenona

Procedendo da mesma maneira que se descreveu no 'Exemplo IS, carregam-se

- 20 gramas de HF 7,0k gramas da mistura obtida no Exemplo 3A (contendo 3,52 gramas de trifluoroetoxi-benzeno) (0,02 mole) e - ^,08 gramas de ácido para-trifluorometilfenil-acetico (0,021 mole). v-n

Depois de uma hora de aquecimento a Ô0°C, obtêm-se gramas de pars-trifluorometil-fenil)-para-(2,2,2-trifluoroeto-xi)-acetofenona (rendimento = 78 %).

Exemplo *+ ^•A, Bepete-se o Exemplo 11, utilizando: - 15>5 gramas de trifluoroetanol (0,155 mole) 555 gramas de NaH (0,137 mole) e - 19»19 gramas de bromobenzeno (0,122 mole). '

Nas mesmas condições que se referiram no Exemplo IA, obtêm-se 19>30 gramas de uma mistura líquida constituída por: - 90 fi em peso de (2,2,2-trifluoroetoxi)-benzeno e - 10 % em peso de bromobenzeno. 10 *+Β. Repete-se ο Exemplo 1Β, carregando:

20 gramas de HF 3,91 grames da mistura obtida no Exemplo kA (contendo 3,52 gramas de trifluoroetoxi-benzeno) e - 3Λ gramas de a'cido paraclorofenil-acético.

Depois de uma hora de aquecimento a 80°C, obtêm-se 6,3 gramas de paraclorofenil-para-(2,2,2-trifluoroetoxi)-ace-tofenona (rendimento = 96 %).

J

Eei-

Claims (8)

11

REIVINDICA g Õ E S 1.- Processo para a preparação de cetonas arílicas tri- fluoroetoxiladas, nomeadamente arilacetotrifluoroetoxifenilcetonas, de fórmula geral

I na qual o símbolo Ar representa um radical aromáticomonocíclico^poli cíclico ou heterocíclico, o símbolo R representa um átomo de halogéneo ou um radical alquilo, alcoxi, alquiltio, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halogeno-alquiltio, amino ou nitro e o símbolo ή representa o númro 0, 1, 2 ou 3, caracterizado pelo facto: - de se fazer contactar em uma primeira fase um iodobenzeno ou um bromobenzeno com trifluoretanol na presença de um sal de cobre e de uma base forte no seio de um dissolvente aprõtico polar 12

e de , em seguida, - se eliminar em uma segunda fase o dissolvente aprõtico polar e se fazer contactar o resíduo com um ácido ou um derivado de acido arilacético no seio de ácido fluorídrico líquido.

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de, na segunda fase, o ácido ou o derivado de ácido arilacético empregado possuir a férmula geral (Rn-Ar-CH2-CO)x.R' II na qual o símbolo Ar representa um radical aromático monocíclico, policíclico ou heterocíclico, o símbolo R representa um átomo de halogêneo ou um radical alquilo, alcoxi, alquiltio, halogenoalquilo, halogeno-alcoxi, halogenoalquiltio, amino ou nitro, o símbolo n representa o número 0, 1, 2 ou 3, o símbolo x representa o número 1 ou 2 e o símbolo R' representa um radical hidroxi ou um átomo de halogêneo quando x = 1 ou um átomo de oxigénio quando x é igual a 2.

3. - Processo de acordo com a reivindicação 2,caracteri-zado pelo facto de: - o símbolo Ar representar um radical benzénico, - o símbolo R representar um átomo de halogêneo ou um 13

grupo per-halogenoalquilo, per-halogenoalcoxi ou per-halogenoal-quiltio, - o símbolo n representar o número 1 e o símbolo x representar o número 1 e - o símbolo R' representar um átomo de cloro ou um radical hidroxi.

4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteri-zado pelo facto de: - o símbolo R representar um átomo de flúor e - o símbolo R' representar um átomo de cloro.

5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo facto de o ácido fluorídrico utilizado ser anidro.

6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de a proporção molar entre o ácido ou o derivado do ácido arilacético e o composto resultante da condensação realizada na primeira fase estar compreendida entre 1 e 5.

7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de a relação molar entre o ácido fluorídrico e o ácido arilacético ou o derivado do ácido arilacético estar compreendida entre 5 e 50. 8.- 14

8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo facto de a temperatura de realização da reacção da segunda fase estar compreendida entre a temperatura ambiente e 120°C e de preferência entre 50° e 80°C, Lisboa, 13 de Dezembro de 1989 0 Ags.ite Uricial da Prcpí.saaae mausrrial