PT89857A - Processo para a preparacao de novos derivados do acido hidroxamico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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Descrição referente a patente de invenção de The Wellcome Foundation Limited, britânica, industrial e comercial, com se i de em 103—193 Euston Doad, Lon don NW1 2BP, Inglaterra, para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE | NOVOS DERIVADOS DO ACIDO HI-DROXÃMICO E DE COMPOSIÇOES FAR j MACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".

DESCRIÇÃO A presente invenção refere—se aos processos de preparaçao de certos compostos, derivados arilo do ácido hidroxamico , composiçoes que os contem e a sua utilização em medicina e em outras aplicações.

Uma classe de agentes definidos na descrição | da patente Europeia ηϋ EP 0 055 4ll8 sao aqui descritos como j inibidores usuais das enzimas hipoxigenase e ciclo-oxigenase do metabolismo do ácido araquidônico dos mamíferos e verificou-se que exibiam actividades anti-inflamatórias e correlacionadas. Outros compostos que têm sido descritos como inibidores de hipoxigenase e/ou da ciclo-oxigenase incluem certos derivados naftiioxi (por exemplo como descrito na descrição da patente americana n2 37^0^37 ou em Proc. Ann. Symp* Inst. Basic Med. Sei. Royal College of Surgeons of England, Outubro 1982, pp 263—2740· Compostos descritos na tltima referencia • incluem os compostos conhecidos como nafazatrom. 1 N.

Verificamos agora que inesperadamente> sujeitos a condição (explícita e implícita) expressa abaixo» os com postos da fórmula (I) como definido abaixo » sao inibidores par -icularmente vantajosos dos enzimas hipoxigenase e/ou cicloge nase e tem Citeis propriedades médicas profiláticas e terapêuticas) bem como determinados usos nao médicos. A definição da fórmula (I)

Ar-(L-Ar·) -(X) -(Y) -Q (I) q k p ê então: K) p e q sao independentemente 0 ou li com a condição de quan do K for 1 então p deve ser também 15 Ar representa: i) naftilo) tetrahidronaftilo ou piridilo5 qualquer dos quais ê opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre alquilo C^-C^ (que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogéneo) alcoxi C^—» halo, nitrO) araino, carboxi) alcoxicarbonilo C^—e hidroxi» ou ii) fenilo opcionalmente substituído por um ou mais substi— tuintes independentemente seleccionados de entre fenilo (opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados especificados como substituintes opcionais em (i) acima) e dos substituintes opcionais especificados em (i) atrás» L é seleccionado de —(CH_) —(onde r é 1—4)» —0—» —CH 0—» 2 r 2 CH S-, —OCH — » -C0NH-» -NHC0-, -C0- e -CH NH-, e 2 2 *

Ar' representa fenileno ou tienileno» qualquer dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados dos especificados como substituintes opcionais na definição (i) de Ar» X representa oxigénio» enxofre ou carbonilo» com a condição de pelo menos um átomo separar o grupo carbonilo referido de qualquer grupo carbonilo em Q como definido a 2 -

seguir}

Υ Q ê alquileno C^-C^q ou a^quen;*-J-eno ^10* representa uma parte nao cíclica seleccionada dos grupos de fórmula

OR

N R2

R e R2 são independentemente seleccionados de entre hidrogé- 2 nio e alquilo Cj-C^, como a possibilidade de R poder ser ci-cloalquilo C^-C_, j ou Q representa uma parte cíclica seleccionada de entre 1-hi-droxi-1,3-dihidroimidazol-2-ona e grupos de fórmula

na qual Z representa uma cadeia alquileno C^—na qual um dos átomos de carbono pode ser substituído por um heteroátomoj e sais fisiologicamente aceitáveis e sais} na condição de· quando q for 0, K for 1 e p for 1» Ar for fenil ou naftil, ou for opcionalmente substituído por um ou mais substituintes co mo especificado na definição (i) de Ar e X for oxigénio ou en xofre (no caso de K ser l)> Y for alquileno C^—C e q repre sentar a parte nao—cíclica referida como definido anteriormen 1 2 — te na qual um dos R e R for hidrogénio ou alquilo C —C,

| 2 — então o outro dos R e R nao á hidrogénio nem alquilo C —C 1 4 4*

As vantagens inesperadas que se verificaram nos compostos de fórmula (I) e nos seus sais sao selecciona-das de uma ou mais das abaixo indicadas, nomeadamente: surpre endentemente alta potência, surpreendente eficácia oral, sur— preendente eficácia por inalaçao e surpreendentemente longa duraçao de acçao. Deverá considerar—se qUe nao se reivindicam os compostos da fórmula (I) e os seus sais, os processos para - 3 - uso » refe-

I a sua preparaçao) as composiçoes que os contem e o seu que nao sejam novos tendo em consideração as seguintes rências:

a) Descrição de patentes: EP 0l6l 939 A GB 1 226 344 GB 1 427 114 GB 1 278 739 GB 1 437 783 GB 1 315 830 GB 1 444 492 GB 1 382 996 GB 2 047 234 A GB 1 396 726 US 3 600 437 US 3 972 934 us 3 821 289 US 3 978 116 US 3 890 377 jp 57035543 jp 57062239 b) Referências bibliogréficas

Tetrahedron 1970 26 (23) 5^53-64

Fur. J. Med. Chem. Chimica. Therapeutica 1975 10 (2) 125— -128

Fur. J. Med. Chem. Chimica· Therapeutica 1970 13 (2) 211—13 J. Chem. Eng. Data 1985 30 237—9

Chem. Biol. Hydroxamic Acida /Proc. Int. Symp. 7 1981, 51-62

Arzneim. Forsch. 1978 28 (11) 2087—92

Então 1 por exemplo» a descrição da patente Eu ropeia nfi 0 l6l 939 A descreve uma espécie de compostos que se alega serem inibidores anti—alérgicos e anti-asmáticos de delta—5 hipoxigenase. Esta espécie inclui compostos de fórmula (I) como anteriormente definidos os quais entre outros» sao excluídos pela condição;de: quando Q represnntar a parte nao—cíclica referida, como ante-riormente definida» então quando q for 0 e Ar for como definido em (ii) ou q for 1, Ar for como definido em (i) e L for -CH^-, -0— ou - 4 -

como e -CH - e Ar* for fenileno opcionalmente substituído como definido* então pelo menos um dos K e p deve ser li A descrição da patente americana 3 600 437 descreve uma espécie de compostos referidos por serem agentes anti—inflamatórios analgésicos e anti-pirêticos. Esta espécie inclui compostos de fórmula (I) como definidos anteriormente os quais sao excluídos pela condição de.' quando q e p forem 1, K for 0, Ar for um fenil insubstituido, L for -0-, Q for a parte nao ciclica referida como anterior- i | mente definida» L e —(Y) — forem meta—substituídos relativos

|i P !| um ao outro em ArS Ar' for fenileno e for insubstituido ou

I j| transportar um substituinte seleccionado de entre hidroxi , j amino» nitro» halo» metilo» etilo e alcoxi C^—C e/ou um subs I tituinte seleccionado de hidroxi» halo» metil» etil» R for í hidrogénio ou alquilo C^-C^ e Y for um grupo de fórmula — CH6— —(CH^)na qual G é hidrogénio ou alquilo C^-C^. e S ê 0-3J ~ 1 então R seré alquilo C^—C^. A descrição da patente americana anteriormen— 1 te referida 3 600 437 também descreve entre outros o composto ácido 2-(3-fenoxifenil)propionohidroxâmico.

Nesta descrição» a nao ser que se indique em contrário» alquilo ou partes contendo alquilo (tais como al— quileno ou alcoxi) podem ser lineares ou ramificadas. Alquilo de 1—4 átomos de carbono quer sozinho quer pertencendo a outra parte compreende metilo» etilo» n—propilo» i so-propilo » n-butilo » iso-butilo e t-butilo.

Para uso em medicina» os sais dos compostos de fórmula (I) sao aqueles que sao fisiologicamente aceitáveis» Contudo» sais nao fisiologicamente aceitáveis estão in— . cluidos no âmbito da presente invenção quer para uso em apli-caçoes nao medicinais tais como as descritas adiante quer pa- - 5 -

ra serem usadas na preparaçao de compostos de fórmula (I) e seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Quando Ar representa naftilo opcionalmente substituído, este pode representar naft-l_ii0 ou naft-2-ilo, embora se prefira geralmente o óltimo.

Quando Ar representa tetrahidronaftilo, prepa ram-se os 5>6,7,8-tetrahidronaft-l- e -2-ilo, especialmente - 2—i lo.

Quando Ar representa piridil opcionalmente substituído, prefere-se os pirid-2—ilo e pirid-4-ilo.

Quando q ê 1 e Ar' representa lenileno opcionalmente substituído , 1* e sao de preferência meta— ou para—substituidos relativos um ao outro no anel fenilo.

Quando q ê 1 e Ar· representa trienileno sub tituido opcionalmente, l/- e *(X)estão de preferencia lig dos nas posiçoes 1— e 5~ do anel fenileno.

Quando Q representa um grupo da fórmula

OH e Z contêm um hetero—átomo, este pode ser enxofre» oxigénio, azoto (—NH—). Contudo, de preferência Z contêm 3 átomos de car bono. Isto inclui o caso em que Z nao contêm um hetero—átomo. Destes compostos e sais, preferem—se especialmente aqueles em que Q representa —5~ pirrolidin—2—ona·

Uma sub—classe dos compostos de fórmula (I) . preferidos compreende aqueles em que - 6 -

qéOepêli ou mais

Ar representa substituintes definição (i) naftilo opcionalmente substitui do por um independentemente seleccionados dos defini de Ar» e X (no caso de K ser 1) ê oxigénioj

Um grupo de compostos e sais especialmente p — ferido dentro da última sub—ciasse definida compreende aque les em que R"*" ê hidrogénio e ê metilo· Estre grupo inclui compostos e sais em que Ar ê nao substituído. q e p sao 1 e K ê 0.

Outra sub—classe preferida de compostos de fSr mula (I) compreende aqueles compostos em que Ar representa f® nil opcionalmente substituído por um ou mais substituintes in j dependentemente seleccionado dos definidos na definição (ii) de Ar» L é -0- ou CH^O—;

I !, At-' é fenileno opcionalmente substituído por um ou mais substi tuintes independentemente seleccionados dos definidos na defi niçao (i) de Arj e Q é uma parte nao cíclica como definido anteriormente, e os seus sais. especialmente pre compreende aque— ou dois átomos de alquilo C^-C^jpar as substituições

Um grupo de compostos e sais ferido dentro da última sub—classe definida les em que Ar e Ar' sao substituídos por um flúor ou sao ambos nao substituídos * e R | ticularmente metilo. Deste grupo>preferem—se relativas meta— ou para— de L e —(X),—. k

Incluídos na classe geral doscompostos de f6r mula (I) e os seus sais estão os seguintes que podemos reivin dicar separadamente» nomeadamente aqueles em que: 7 - >-V«ru-..

(i) K (ii) K (iii) Q (iv) Q (v) q (vi ) q (vii ) q -N (viii ) Ar (ix) Ar (x) Ar (xi) Ar (xii) Ar (xiii ) K ( XÍ v ) P (xv) P (xvi ) P (xvii) qu ê o; ê 1 e -L— ! seleccionado de -0—, -CH 0—5 — CH S— , L·» condição de a combinaÇao ser compatível com as condições contidas na fórmula (I) como anteriormente defini do.

Compostos preferidos de fórmula (I) incluem o ácido 3—fenoxi—N—metilcinamohidroxâmico. Sais do óltimo composto também sao preferidos.

Exemplos de outros compostos de fórmula (I) e seus sais incluem os abaixo descriminados: l-Hidroxi-5-/2-(2-naft il)etil7pirrolidin-2-ona 5.6- Dihidro-N-hidroxi-5—fenil—1»4-tiazin-3(2H, 4H)-ona 5,-/2-(4-Bifenil)etil/-l-hidroxi-2-pirrolidona 5.6- Dihidro—4-hidroxi-6— ( 1—naftil ) 1 »4—tiazin- 3 ( 2íi ,4H)-ona 6-/í-Bifenilil)-5 > 6-dihidro—4-hidroxi-1>4—tiazin-3(2H,4H)-ona 5—(4-Bifenili1)-l-hidroxi-2-pirrolidona 1—Hidroxi-5~(4-i sobutilfenetil)—2—pirrolidona l-Hidroxi-5-fenetil-2-pirrolidona 1-Hi droxi-5“(3-fenilpropil)-2-pirrolidona

1—Hidroxi—5—/3-(6—metoxi-2—naftil)butil7—2-pirrolidona 5 » 6—Dihidro—4—hidroxi— 6—/1—(6—metoxi—2—na ftil)etil/-l» 4—tia— zin-3-(2H, 4H)-ona 5— /j—(2— Flíior—4—bi fenilil)butil7—1—hidroxi—2—pirrolidona 6- /1-(2—Flúor—4—bifenilil)etil7—5 » 6—dihidro—4—hidroxi—1»4— —tiazin-3(2H, 4H)-ona 1—Hidroxi—5—/3—(4—isobutilfenil)butil7—2—pirrolidona 5 » 6—Dihidro-4-hidroxi—6—/Ϊ—(4—isobutiIfenil)butil/—1»4-tia-zin—3—(2H, 4η)—ona ècido 4-(4-bifenilil)-N—metil—4-oxobutanohidroxâmico ácido 2-(2—fluorbi fenil)-4—il)—N—metilpropanohidroxârai co ácido 4—(2—fláor—4-bifenilil)—N—metilpentanohidroxamico ácido 5-(4-bifenilil )—tí-metil— 5— oxopentanohidroxâmi co ácido 2-(4-bi fenililoxi)-N—metilacetohidroxâmi co ácido 3—(4-bifenililoxi)—N—metilpropionohidroxâmico ácido 7—(4—bi fenililoxi)—N—metilheptanohidroxâmi co ácido 3- (4-bifenililoxi )—N_— metilpropionohidroxâmi co ácido 5~ (4-bifenilil-íí-metilpentanohidroxámico ácido Γί—meti 1—2—( 5 i 617 í ô—tetrahidro—l(ou 2— )naftoxi )acetohi— droxãmi co !ácido N-metil-3-(5»6>7>8-tetrahidro-l—(ou 2-)naftoxi)propio-nohidroxâmico ácido N—metil-7(5i6,7>8—tetrahidro—1—(ou 2-Jnaftoxi)heptano-hidroxâmico N-metil-3—(5 »6,7»8-tetrahidro—1—(ou 2—)naftoxi)propionohidro-xamato de meti lo ácido N-metil-3-(5>6»7í8—tetrahidro-1-(ou 2-)naftil)propiono-hidroxami co ácido N-metil-5-(5,6,7?8-tetrahidro-l-(ou 2-)naftilpentanohi-droxâmico ácido 2—benzi loxi—N_—met i lbenzohi droxâmi co ácido N—metil-3-benziloxibenzohidroxâmico ácido 4—benziloxi—N—metilbenzohidroxâmico ácido N-metil-3-(2-naftiloximetil)benzohidroxâmico ácido 3-(2-bifeniloximeti!)-N—metilbenzohidroxâmico ácido 4-(4-bifenililoximetil)—N-metilbenzohidroxâmico

I

ácido N-metil-2-/5-metil-2— ( 4-metilfenilcarbamoil) fenoxi7ace tohidroxâmico á eido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido áci do | ácido í ácido 2— (3-benzoilfenil)—N—metilpropionohidroxámico N—metil—4-(3—propoxibenzoil)benzohidroxãmico N—metii—3-(l-naftiloximetil)benzohidroxâmico 3— benzilamino-N-metilbenzohidroxâmico 4— benzilamino-N—metilbenzohidroxâmico 5— benziloxi—2-hidroxi—N—metilbenzohidroxâmico 4-benziloxi-2-hidroxi-N-metilbenzohidroxâmico 4- benzamido-N-metilbenzohidroxâmico 3-benzamido-N-metilbenzohidroxâmico 3- benzo i-N-metilbenzohidroxâmi co 5- benzoiloxi-N-met iltiof'en-2— carbohidroxâmi co 4— benzoiloxi-N—metiltiofen-2—carbohidroxâmico 3—(bi fenil-2-iloximetil)—N—metilbenzohidroxâmico N-metil-3-(l-naftil)propenohidroxâmico N-meti1-4-metilcinamohidroxâmico 2-benziloxi-N-metilcinamohidroxâmi co 1 ácido N-metil— 3-trifluormetilcinamohidroxâmico ácido metil— 3-fenoxi benzohi droxâmi co ácido N-metil-4—fenoxibenzohidroxâmico ácido 2-(4—bifenilil)—N-wetilpropanohidroxâmoco á ci do N—(meti1-3-(3—propoxibenzoi1)benzohi droxâmi co ácido N(ciclohexil)—2-(4-(2-metilpropil)fenil)propanohidroxâ mico ácido N—meti 1-3—(2—naftil)propenohidroxâmico ácido 2- ( 2—fluorbifenil—4—il)—ΪΙ—ciclopropanohidroxâmico ácido 2-(2-fluorbifenil—4—il)—N—t^butilpropanohidroxâmico ácido N—(1,1—dimetiletil)—3— fenoxicinamohidroxâmico ácido 2-(4—bifenililoxi)N-metilpropanohidroxâmico ácido 2—(2— fláor—4—bi fenili1)—N—i sopropi ipropanohidroxâmico 5- /2—(4-benziloxi fenil)etil7—1—hidroxi—2—pirroli dona 5 » 6-dihi dro-4-hidroxi-6— ( 2—naftil)—1 »4— tiazin- 3- ( 2H, 4H) —ona 6— (4—benziloxi feni1)—5i6—hihidro—4—hidroxi—1,4—tiazin— 3—(2H> 4H__)-ona 3—(4—benziloxibenzi1)—1,3“dihidro—1—hidroxi—imidazo1—2—ona , ymá ihidro-1—hidroxi—3— ( 4—feni lbenzil) imidazol-2-ona 10

ácido 4—(bifeni1—4—iloxi)—N-metilbut—2—enohidroxamico ácido 3~(3~ flfior-4-fenoxifeni1)—N—metilprop—2—enohidroxamico ácido 3~(4—flúor—3—fenoxifeni1)—N—metilprop—2—enohidroxamico i—hidroxi—3—(3—fenoxibenzil)-l» 3—dihidro—imidazol-2—ona 1—Hidroxi-5-(2-piridil)piperazin-2-ona 3-/T 4-fluoro-3-fenoxi-f eni1)metil7-1—hidroxi—1,3_di—hidro—imi dazo 1—2—ona 3—/T2— fluoro—bi f eni1—4—il)metil7—1—hidroxi-1,3~di-hi dro—imi— da zo1— 2— ona 1—hidroxi—3—/3—(fenoxi—fenil)prop—2—enil7—1j 3~di—hidro—imi— dazol— 2-ona 3-/5-(4-fluoro-3-fenoxi-fenil)prop-2-enil7—1—hidroxi-1> 3— di— —hidro—imidazo1—2—ona

Outros exemplos de compostos da férmula (I) incluem cada um dos compostos específicos listados a seguir^ ácido N—metil-3-(Ar) acrilohidroxãmico ácido N-metil-5—(Ar)—2>4—pentadienohidroxamico ácido N—metil—4—(4—isobutilfenil)—2—butenohidroxamico em que Ar representa i) l(ou 2)—naftilo ii) 4—isobutilfenilo iii) 4—bifenilo iv) 2 (ou 3 ou 4)-benziloxifenilo v) fenilo ou vi) 4—metilfenilo

Deve notar—se que qualquer dos compostos da lista anterior é reivindicado isoladamente ou com um ou mais dos outros como constituindo um aspecto preferido da presente invenção.

Sujeito a quaisquer limitações expressamente ou implícitas aqui) a presente invenção também proporciona qualquer composto de férmula (I) (como anteriormente defini-. da) ou o seu sal fisiologicamente aceitável para uso como um inibidor das enzimas lipoxigenase e/ou ciclooxigenase do meta 11 bolismo dos ácidos araquidônicos dos mamíferos» por métodos de inibição de tais enzimas por administraçao a um mamífero de quantidades de inibição de uma lipoxigenase e/ou ciclo-oxi genase (como apropriado) de qualquer dos tais compostos ou sais» e para uso de quaisquer de tais compostos ou sais no fa brico de agentes inibidores lipoxigenase e/ou ciclo-oxigenase (como adequado)·

I

Além disso» e também sujeito a quaisquer limi taçoes aqui expressas ou implícitas» a presente invenção também proporciona quaisquer compostos de fórmula (I) (como an— teriormente definida ou um seu sal fisiologicamente aceitével, para uso como um agente medicinal terapêutico e/ou profiléti-co, por métodos de tratamento medicinal terapêutico e/ou pro— filético pela administraçao a um mamífero de uma quantidade efectiva medicinalmente terapêutica e/ou profilfitica (como for adequado) de quaisquer de tais compostos ou sais e para isso de uso de quaisquer de tais compostos ou sais na manufactura de agentes medicinais terapêuticos e/ou propilêticos (co mo adequados).

As espécies de profilaxia e terapêutica medicinais pertinentes para o que se disse e por isso nesse senti do compreendendo parte da presente invenção» sao elaboradas por meio de exemplos nos par&grafos seguintes que nao têm intenção de contribuir qualquer espécie de limitação ao âmbito destes aspectos da invenção referida. Em virtude das suas pro priedades inibidoras da hipoxigenase» os compostos e sais referidos aplicam—se ao tratamento e/ou profilaxia de qualquer condição em que um inibidor da hipoxigenase é indicado» especialmente em condiçoes espasmogênicas e alérgicas e tumores.

Em virtude das suas propriedades inibidoras da ciclo-oxigenase» os compostos e sais referidos aplicam—se no tratamento e/ou profilaxia de quaisquer condiçoes em que um inibidor dual da hipoxigenaee/ciclo-oxigenase é indicado* especialmente condiçoes envolvendo agregaçao de plaquetas san

guineas ou inflamaÇao. No caso da inflamaçao, os compostos e sais sao particularmente adequados para o tratamento e/ou pro fiiaxia das condiçoes associadas a infiltração de leucócitos nos tecidos inflamados.

Ao determinar quando um inibidor da lipoxige— nase, ciclo-oxigenase ou dual hipoxigenase/cicio—oxigenase e indicado, evidentemente entre outras, a condição particular em questão e a sua precisão deve ser tomada em consideração a esta determinação fica enfim à discrição do médico assistente·

Exemplos das condiçoes espasmogénicas sao as que envolvem tecidos musculares lisos, especialmente constrições do músculo liso de ventilação tal como asma intrínseca (incluindo asma intrínseca ou bronquica e asma cardíaca), bron quite e constrição do músculo liso arterial tal como o espasmo coronário (incluindo o associado ao enfarte miocárdio, o qual pode ou nao conduzir à falha do ventrículo esquerdo resultando em asma cardíaca) e espasmo cerebral ou "colapso". Outros exemplos incluem doenças do intestino causadas por con tracçao anormal do músculo do colon tal como pode ser designa do por "síndroma do intestino irritável", "colon espasmódico" ou "colite da mucosa", Exemplos das condiçoes alérgicas referidas sao a asma extrfisica (para a qual se verificou que os referidos compostos e sais sao particularmente adequados como agentes anti-asmáticos), doenças alérgicas da peie tais como eczema com uma origem alérgica total ou parcial, doenças alêr gicas do intestino (incluindo a doença do celíaco) e condições alérgicas dos olhos tais como febre dos fenos que pode adicionalmente ou alternadamente afectar o trato respiratório superior) e conjuntivites alérgicas.

Exemplos dos tumores referidos sao os neoglas mas da pele, os benignos e os malignos.

Exemplos das condiçoes dolorosas e pirêticas referidas incluem a febre associada a infecçoes, traumatismos - 13 -

e ferimentos, doenças malignas e doenças que afectam o sistema imunolôgico (incluindo doenças anti—imunológicas).

Exemplos das condiçoes referidas envolvendo agregaçao das plaquetas sanguíneas sao as que resultam de trom boses, incluindo "colapsos" que tèm uma origem trombótica total ou parcial» tromboses coronárias) flebites e flebotrombo-ses (sendo possivelmente as duas áltimas condiçoes também associadas a inflamaçao).

Exemplos das condiçoes referidas envolvendo inflamaçao> sao condiçoes inflamatórias dos pulmões, articula çao) olhos) intestinos) pele e coraçao.

Condiçoes inflamatórias dos pulmões que podem assim ser tratadas e/ou evitadas incluem asma e branquite (vi— de supra) e fibrose cística (que pode também ou alternadamente envolver tecidos dos intestinos ou outros),

Condiçoes. inflamatórias desarticulações que podem assim ser tratadas e/ou evitadas incluem artrite reumé- | tica * espondilose reumática» osteartrite» artrite gotosa e ou tas condiçoes artríticas. Condiçoes inflamatótias dos olhos que podem assim ser tratadas e/ou prevenidas incluem inflama— çao da íris e conjuntivites (vide supra).

Condiçoes inflamatórias dos intestinos que po dem assim ser tratadas e/ou evitadas incluem a doença de Crohn e colites ulcerativas. Doenças inflamatórias da peie que podem ser assim tratadas e/ou evitadas incluem as associadas à proliferação de células, tais como psoríase e eczema (vide supra ) e dermatites (de origem alérgica ou nao).

Condiçoes inflamatórias do coraçao que podem assim ser tratadas e/ou evitadas incluem danos dos enfartes coronários. 14 -

ser tratadas e/ou evitadas incluem necroses dos tecidos com |

I inflamações crónicas e rejeição dos tecidos que sofrem cirur- j gia de transplantaçao. j

Verifica—se também que os compostos de fórmula (I) e os seus sais fisiologicamente aceitáveis sao agentes efectivos na profilaxia e/ou tratamento de infecçoes bactéria nas e fúngicas formando um aspecto novo da presente invenção.

Sabe—se da literatura que alguns compostos que sao inibidores da cicio—oxigenase e/ou lipoxigenase podem retardar a deterioração das plantas cortadas* Então» verificou— —se agora que em virtude dos seus efeitos inibidores de enzima» os compostos de fórmula (I) e seus sais podem também ser úteis para controlar o processo de crescimento e envelhecimen to das plantas. Assim» a presente invenção também proporciona J compostos de fórmula (I) e seus sais para uso num método de ji regula"ao do crescimento» ou retardamento do envelhecimento !num vegetal por aplicaçao ao referido vegetal de uma quantida ; de efectiva de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal. 0 termo envelhecimento refere—se ao processo pelo qual as plantas se deterioram» especialmente depois de terem sido apanhadas» cortadas ou removidas de qualquer outro modo do seu meio de crescimento normal. Vegetais incluem arvores» arbustos» fio res e vegetais comestíveis e outras colheitas de alimentos. 0 método referido é particularmente aplicável a flores com fins decorativos ou de exposição tais como cravos» crisântemos» margaridas» begónias» etc. Incluem—se aqui as flores vivazes anuais e bianuais» por exemplo as que crescem de bolbos (por exemplo dálias) ou de sementes (por exemplo malmequeres). Este método é também especialmente utilizado em árvores e arbustos decorativos» por exemplo os que sao expostos quando cortados» tais como as árvores de natal.

Os compostos de fórmula (I) e os seus sais po 15 - dem também usar-se para preservação dos frutos colhidos.

Para uso medicinal» a quantidade requerida de um composto de fórmula (I) ou o seu sal fisiologicamente acei tável (daqui em diante referido como ingrediente activo) para alcançar um efeito terapêutico variará» claro» com o composto particular» a via de administraçao e o mamífero em tratamento e a perturbaÇao ou doença particular a que diz respeito. Uma dose adequada de um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável para um mamífero sofrendo de» ou apa rentando sofrer de quaisquer condiçoes como anteriormente des critas ê de 0,1 pg - 500 mg de base por quilograma de peso do corpo. No caso administraçao sistémica» a dose pode estar com j preendida entre 0,5 e 500 mg de base por quilograma de peso, estando a dosagem preferencial compreendida entre 0,5 e 50 mg/ kg de peso do corpo do mamífero por exemplo 5 a 25 mg/kgi administradas 2 a 3 vezes por dia. No caso de administraçao I tópica, por exemplo na pele ou olhos, uma dose por quilograma» ; tipicamente cerca de 0,1 yig/kg.

No caso de dosagens orais para o tratamento ou profilaxia da constrição do mfisculo liso de ventilação, ou asma ou bronquite em geral, de qualquer causa, uma dose adequada de um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiológica mente aceitével, pode ser como especificado no parégrafo precedente, mas preferencialmente está compreendida entre 1 mg e I 10 mg de base por quilograma, sendo a dosagem preferida de 1 mg a 5 mg/kg de peso do corpo do mamífero, por exemplo de 1 a 2 mg/kgr j; No caso de administraçao pulmonar para as in- i ~ dicaÇoes posteriores, a dosagem deve estar compreendida entre 2 μ& e 100 mg, por exemplo de 20 μg a 0,5 mg especialmente de j 0,1 a 0,5 mg/Kg. |!

Enquanto for possível a um ingrediente activo . administrado sozinho, I preferível apresentá-lo como uma for- 16 - mulaçao farmaceuticamente compreendidaj um composto de fórmula (I) ou um seu sal de adiçao de ácido farmacologicamente aceitável e um veículo fisiologicamente aceitável. Tais formu laçoes constituem mais um aspecto da presente invenção. Conve nientemente, o ingrediente activo compreende de 0,1% a 99% em peso de formulação. Convenientemente, doses unitárias de uma formulação contêm entre 0,1 mg e 1 g de ingrediente activo. Para administraçao tópica» o ingrediente activo compreende de preferência de 1% a 2% em peso de uma formulação, mas o ingre diente activo pode compreender tanto como 10% p/p. Formulações adequadas para administraçao nasal ou oral (tais como pás auto-propulsores que dispensem as formulações anteriormente descritas) podem compreender 0,1 a 20% p/p» por exemplo 2% p/p de ingrediente activo.

As formulações para uso medicinal veterinário 0m e humano, da presente invenção compreendem um ingrediente acti vo em associaçao com um veículo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. 0(s) velculoís) podem ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com ou— troe ingredientes das formulações e nao corrosivos do recipiente.

As formulações incluem-nos numa forma adequada para administraçao oral» pulmonar, oftálmica, rectal, pa— renteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), intra-articular, tópica, nasal ou bucal. ΛΦ

As formulações podem ser apresentadas convenientemente na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos mátodos bem conhecidos da técnica farma-ceutica. Todos os métodos apresentam o ingrediente activo em associaçao com o veiculo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações sao preparadas produ zindo o ingrediente activo em associaçao uniforme e íntima com um veiculo líquido ou um veiculo sólido finamente dividido ou ambos, e então, se necessário, adaptar o produto à formulação 17 -

desejada·

FormulaÇoes da presente invenção adequadas a administração oral podem estar na forma de unidades discretas tais como cápsulas, drageiasj pastilhas ou comprimidos cada uma contendo uma quantidade pré-determinada do ingrediente ac tivo; na forma de pôs ou grânulos; na forma de uma solução ou de uma suspensão num liquido aquoso ou num líquido nao aquoso; ou na forma de uma emulsão ôleo em água ou água em ôleo. 0 in grediente activo pode também estar na forma de uma pílula gran de, electuério ou pasta.

Uma pastilha pode ser fabricada por compressão ou moldagem do ingrediente activo opcionalmente com um ou mais ingredientes aceseêrios. Pastilhas comprimidas podem ser preparadas comprimindo» numa máquina adequada» o ingrediente activo numa forma fluida livre tal como um pÔ ou grânulos, opcionalmente misturado como um ligante, lubrificante, diluen j te inerte, activador de superfície ou um agente dispersante- ii !

Pastilhas moldadas podem ser preparadas por j moldagem, numa máquina adequada, da mistura do ingrediente ac i tivo pulverulento com um veículo adequado humedecido com um diiuente liquido inerte.

As formulações para administraçao rectal podem estar na forma de um supositório incorporado o ingrediente activo e um veículo tal como manteiga de coco ou de um elis ter.

As formulações adequadas para administraçao parenteral compreendem convenientemente uma preparaçao aquosa estéril do ingrediente activo que ê de preferencia isotônico com o sangue do recipiente·

As formulações adequadas para administraçao • intra—articular podem estar na forma de preparações aquosas .! estéreis do ingrediente activo que pode estar na forma micro- - 10 - i

cristalina» Por exemplo na forma de uma suspensão microcrista lina aquosa·

Formulações de liposomas ou sistemas de polímeros biodegradáveis podem também ser usados para apresentar o ingrediente activo para as administrações intra-articular e o ftáImi ca-

As formulações adequadas para administraçao tópica inclui preparações liquidas ou semi-líquidas tais como linimentos» loçoes, emplastros, emulsões, óleos em água ou água em óleo tais como cremes, unguentos ou pastas} ou soluções ou suspensões tais como gotas, Por exemplo, para adminis traçao oftálmica, o ingrediente activo pode ser apresentado na forma de gotas aquosas para os olhos como, por exemplo, uma j solução de 0,1-1,0%. As formulações adequadas para administra çao à cavidade nasal ou bucal incluem pós, formulações auto— —propulsoras e pulverizadas tais como aerossóis e atomizado— res. As formulações» quando dispersas, tem de preferência um tamanho de partículas compreendido entre 0,1 a 200 p..

Uma forma particularmente válida da composição farmacêutica da presente invenção, para uso na profilaxia ou tratamento de constrição do másculo liso de ventilação, a asma ou bronquite em geral, devido a qualquer causa ê uma das adequadas para administraçao pulmonar via cavidade bucal. A composição preferencial ê tal que partículas tendo um diâmetro de 0,5 a 7 /i, com maior preferência de 1 a 6 μ, contendo ingrediente activo sao introduzidos nos pulmões de um paciente. Tais composiçoes estão convenientemente na forma de pós secos para administraçao a partir de um dispositivo de inala— çao de pó ou de um recipiente distribuidor de pó auto—propulsor, por exemplo como uma composição de aerossol auto-propulsor num recipiente vedado} de preferência os pós compreendem partículas contendo ingredientes activos, dos quais pelo menos 98% em peso têm um diâmetro maior que 0,5 /1 e pelo menos 95% em número têm um diâmetro menor que 7 yu. 0 ideal ê pelo • menos 95% em peso das partículas terem um diâmetro maior que 19 -

1 e pelo menos 90% em nfimero de partículas tem um diâmetro menor que 6

As composlçoes na forma de pôs secos de prefe rência incluem um diluente de pô sólido refinado tal como 0 açôcar e sao convenientemente apresentados na forma de uma cé psula penetrével, por exemplo de gelatina.

Composiçoes auto—propulsoras da invenção podem ser composiçoes distribuidoras de pôs ou composiçoes distribuidoras do ingrediente activo na forma de gotinhas de uma solução ou suspensão. Composiçoes distribuidoras de pô auto— —propulsoras incluem um liquido propulsor tendo um ponto de ebulição inferior a 65°F à pressão atmosférica. Geralmente o propulsor pode constituir* 50 e 99*9% p/p da composição enquan to o ingrediente activo pode constituir 0,1 a 20% p/p, por exemplo cerca de 2% p/p da composição. 0 veiculo de tais com— posiçoes pode incluir outras constituintes, em particular um ! líquido nao—iônico ou um agente sólido tensioactivo aniônico, l| j ou um diluente sólido (de preferência tendo de tamanho de par tículas da mesma ordem da das partículas do ingrediente acti— vo) ou ambos. 0 agente sólido tensioactivo pode constituir de 0,01 até 20% p/p, embora de preferência constitua menos que 1% p/p da composição.

Composiçoes auto—propulsoras em que o ingrediente activo esta presente na solução compreende um ingredien te activo, um propulsor e um co—solvente e vantajosamente um estabilizador anti—oxidante. 0s co—solventes podem constituir 5 a k0% p/p da composição, embora de preferência menos que 20% da composição. Composiçoes da presente invenção também podem estar na forma de uma solução aquosa ou alcoólica diluída, opcionalmente de uma solução estéril, do ingrediente activo para uso num nebulizador ou atomizador, em que se usa um vapor acelerado para produzir uma mistura refinada que consiste em pequenas goticulas de uma solução. Tais formulações usualmente contêm um agente aromatizante tal como sacarina de sô— 20 dio e um óleo volátil.

Um agente tampao e um agente tensioactivo podem também ser incluídos em tal formulação que deverá também conter um conservante tal como metilhidroxibenzoato.

Outras formulações adequadas para administração nasal incluem um pó grosseiro tendo partículas do tamanho de 20 a 500 microns o qual ê administrado sob a forma de uma aspiraçao, isto é, por uma inalaçao rápida através da passagem nasal de um recipiente do pó mantido encostado ao nariz.

Além dos ingredientes mencionados, as formula çoes desta invenção podem incluir um ou mais ingredientes adi cionais tais como diluentes, tampões, agentes aromatizantes, ligantes, agentes tensio—activos, espessantes, lubrificantes, conservantes por exemplo metil, hidrobenzoato (incluindo anti oxidantes) agentes emulsificantes e semelhantes. Quaisquer ou tros ingredientes terapêuticos podem compreender um ou mais dos a seguir descriminados: antibiótico (ex. anti—bacteriano), agentes anti—fóngicos e anti—virais e anti—histamínicos (particularmente histaminas que actuam perifericamente). Contudo, quando estes outros agente(s) estão também presentes, de acor do com outro aspecto da invenção, o composto de fórmula (i) ou o seu sal fisiologicamente aceitável e o(s) outro(s) agente(s) nao necessitam obrigatoriamente de estar presentes na forma de uma formulação farmacêutica como anteriormente definida, mas meramente na de uma combinação ou de uma mistura de adiçao ín tima, isto -é,opcionalmente, um veiculo farmaceuticamente acei tável nao necessitam de estar presentes. A combinação com anti—histamínicos ê particu— larmente vantajosa para o uso anti—asmático. Tal anti—histamí nico pode ser seleccionado de quer dos compostos descritos nos pedidos de Patente Europeia ηθ EP O 859 959 A e EP 0 117 302 A. A quantidade e o regime de dosagem para tais anti—histamini— cos podem ser escolhidos de qualquer dos citados nas duas 6l— - 21 -

timas descrições da Patente Europeia referidas. Especialmente preferidas sao os seguintes histamínicos. ácido (E)-3-(6-(3-pirrolidino-l-(4-toiii)prop-E-enii(2-piri-dil)propiônico e ácido (E)—3—(6—(3-pirrolidino—1-(4-tolil)prop-lE—eni1)-2-pi-ridinil)propi6nico- Outro anti—histaminico preferido é (E)-l-—(4—metilfeni1)—1-(2—piridil)—3—pirrolidinoprop—1—eno» por ou tro lado conhecido como triprolidina.

Para retardar o envelhecimento das plantas apanhadas ou cortadas) ou para controlar o crescimento das plantas» os compostos de fármula (I) e os seus sais sao prefe rencialmente apresentados numa composição adequada» contendo opcionaimente um ou mais agentes para realce da frescura das plantas. Tais composiçoes incluem soluçoes e suspensões do com posto num meio adequado tal como um meio aquoso.

As composiçoes podem ser aplicadas imergindo a parte (por ex. a ponta cortada) ou o conjunto da planta ou por vaporizaçao das plantas antes ou depois de serem apanhadas ou cortadas» ou por aplicaçao às raizes antes ou depois de serem apafahadas. Os compostos também podem ser aplicados espalhando—os na terra lamacenta antes do corte ou da colheita e transportados até às raízes das plantas pela água da chu va ou por outros meios aquosos.

Quando aplicados em soluçoes aquosas» os compostos podem ser apresentados em concentrações compreendidas entre 1 γΜ e 1M , por exemplo entre 100 μΜ e 100 mM. Uma concentração típica será cerca de 1 mM.

Os compostos de fórmula (l) e os seus sais po dem ser preparados pelos processos seguintes que (sujeitos a quaisquer condiçoes aqui expressas) constituem mais um aspecto da presente invenção·

para a preparaçao de compostos de fórmula (I) na qual Q representa uma parte nao cíclica (como anteriormente defi nida) na qual RX representa hidrogénio» fazendo reagir um composto de fórmula (II) R6NHOH (II) com um composto de fórmula (III) (III) 7 8

R -R 6 2 (na qual R ê um grupo R como anteriormente definido e 7 R' % um grupo de fórmula Ar— (I/-Ar ' ) -(X) -(Y) — como ante

8 Q K P riormente definido e R é um grupo susceptível de reacçao com o grupo NH no composto de fórmula (II) para formar o ácido hidroxâmico correspondente ou um seu derivado)} para a preparaçao de compostos de fórmula (I) na qual Q representa uma parte nao cíclica (como anteriormente defi nido) na qual RX representa hidrogénio» fazendo reagir um composto de fórmula (IV)

Ar-(L-Ar' ) -(X).-(Y) -CH=0 (iv) q k p (em que q> k, p» Ar» Ar' » L, X e Y sao como anteriormente definido) com o ácido de Piloty» isto ê» o composto de fór mula PhSO NHOH» ou um análogo adequado ou um seu sal» para a preparaçao de compostos de fórmula (I) na qual Q representa uma parte nao cíclica (como anteriormente defi nida) na qual RX representa hidrogénio, fazendo reagir um composto de fórmula (V) R9N(OZX)H (V) 9,2 1

(em que R e um grupo R como anteriormente definido e Z é hidrogénio ou um grupo protector adequado) com um agen— te de acilaçao, e onde Z é um grupo protector» sujeitando o produto da reacçao a tais condiçoes que e/ou fazendo reagir com um ou mais reagentes adequados se remove o re— 23 - ferido grupo protector» OU ? d) para a preparaçao de compostos de fórmula (I) na qual Q re presenta um grupo cíclico como anteriormente definido?tra tando compostos de fórmula (VI)

Ar— ( L·-Ar1 ) -(X) ,-(Y) —Rll q k p

12 R R10 (VI) (onde Ar > Ar* ? L? X? Y? q» k e p sao como anteriormente definidos e R"^— R sao escolhidos por serem susceptí veis de ciclizaçao) com um agente ou agentes sob condiçoes de reacçao que conduzam à ciclizaçao dos referidos R^- VW2, e opcionalmente? se desejado? efectuando uma ou tnais das seguintes interconversoes por quaisquer ordem} (i) quando no composto de fórmula (I) assim formado?qual quer dos R ? R e (na definição de R ) R e R^ sao átomos de hidrogénio? converter o composto referido num composto correspondente de fórmula (I) em que qualquer dos átomos de hidrogénio como desejado? sao convertidos em grupos alquilo C^-C^i (ii) converter o composto de fórmula (I) num seu sal corre spondent e ?

No processo opcional (a) acima? o composto de fórmula (II) pode ser usado na forma de um seu sal e o compos to de fórmula (III) por exemplo ê um anidrido misto apropriado ou um sal activado tal como um haleto de ácido (por exemplo o cloreto). De preferência? a reacçao efectua-se num solvente adequado e onde o composto de fórmula (II) está na fórmula de um sal? em presença de uma base? tal como amina adequada? para libertar o composto hidroxilamina livre in situ. 0 processo opcional (b) pode por exemplo ser 24 - efectuado em presença de uma base tal como um hidróxido de me tal alcalino ou alcóxido, por exemplo hidróxido de sódio ou metóxido de sódio. No processo opcional (c), onde o grupo Z no composto de fórmula (v) é um grupo protector) que pode por j exemplo ser seleccionado de entre acetilo , benzilo, _0—benzilo, tritilo , tetrahidropiranilo, 0-1etrahidropiranilo, 0-t-butilo e benzoílo. 0 grupo protector pode ser removido por trata mento com ácido ou base ou por hidrogenaçao como facilmente evidente para os técnicos da especialidade. Em geral» grupos protectores adequados e métodos para a sua remoção encontrar— -se-ao em T.W.Greene, Protective Groupe in Organic Synthesisj Wiley, New York, 198l. | Exemplos particulare de remoção de tais gru pos incluem a remoção de um grupo ()-benzilo por hi drogenó li se sobre paládio em carvao 5% à temperatura ambiente» ou remoção de 0-tetrahidropiranilo com-sulfato de para-tolueno piridínio ! em refluxo de metanol. 1 Quando se usa o processo opcional (c) para il jl preparar um composto de fórmula (I) na qual Q representa a |j 2 parte não cíclica (como anteriormente definida) e R é diferente de um grupo amino ou de um derivado mono—amina (se Z ê hidrogénio ou um grupo protector), o agente de acilaçao pode por exemplo ser um anidrido misto adequado ou um ácido activa do, tal como um halogeneto ácido (por exemplo cloreto).

Quando se usa o processo opcional (d) para preparar um composto de fórmula (I) na qual Q é um grupo de fórmula

25 - 'wmíi h\£b A a , , „10 (em que Z é como anteriormente definido) um dos grupos R e R ^ pode terminar com um grupo de fórmula —CO^Q (onde Q ê hidrogénio i amino, alquilo C^—C^- °U az'-*-^° ^ex* íenilo) e o ou tro então termina com um grupo reactivo adequado tal como um grupo de fórmula -0Q^ (onde ê hidrogénio ou um grupo prote ctor tal como benzilo ou qualquer dos definidos acima relati— vamente a ) ou então o outro termina com um grupo de fórmula -N02 ou -NH0H. Geralmente, a reacçao pode ser efectuada num solvente adequado tal como tolueno, na presença de um ca— talizador ácido tal como ácido para—toluenossulfónico, se ne— 10 12 cessário a temperatura elevada· Quando um dos R e R termi na com -NH0H, a reacçao pode ser efectuada em condiçoes de re duçao adequadas, tais como em presença de pó de zinco e clore to de amónio aquoso, ou com amálgama de alumínio.

Quando se usa o processo opcional (d) para preparar um composto de fórmula (I) na qual Q ê 1—hidroxi—1,3~ -dihidro-imidazol-2-ona, o composto de fórmula (VI) pode ser, um composto de fórmula (VXII)

Ar— ( L-Ar' ) -(Χ),-(Υ) -N q k P

C0NH0H (VIII) (onde Ar, Ar', L, X, Y, q e p sao como anteriormente definido e a ciclizaÇao pode ser iniciada por remoção do grupo acetal com um reagente adequado tal como ácido trifluoroacêtico. A conversão opcional (i) pode ser por exemplo efectuada por reacçao com um halogeneto ou sulfato de alquilo adequado em pre sença de uma base fraca· Onde um ou mais mas nao todos os êto mos de hidrogénio sao selectivamente alquilados, a conversão pode requerer um ou mais passos de protecçao e subsequente desprotecçao. A conversão opcional (ii) pode ser efectuada - 26 -

convenientemente por reacçao coro um acido inorgânico ou orgânico adequado» ou uma base.

Sais derivados de ácido incluem o acetato» adipato» alginato , aspartato» benzoato, benzenossulfonato» bis sulfato, butirato, camporato, camporsulfonato, ciclopenteno-propionato, digluconato» dodecilsulfato, etanossulfonato, fu— marato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemilsulfato, hepta-noato, cloridrato, hexanoato bromidrato, iodidrato» 2—hidro— xietanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, 2—na— ftalenossulfonato, nicotinato» oxalato, palmoato» pectinato» persulfato, 3—fenil— propionato, picrato » pivalato, propiona— to» succionato, tartarato, tiocianato, tosilato e undecanato.

Sais de base incluem sais de am6nio, sais de metais alcalinos tais como sais de potássio, sais de metais alcalino—terrosos tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas tais como sais diciclohexilamina, N—metii -D—glucamina e sais com amino—ácidos tais como arginina e li— sina.

Sais de amónio quaternário podem ser formados onde um grupo contendo azoto está presente, por exemplo por reacçao com halogenetos de alquilo inferior tais como cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo , propilo e butiloj sulfatos de dialquilo, halogenetos de longa cadeia tais como cloretos» brometos e iodetos de decilo de laurilo, de miristi lo e de estearilo, halogenetos de aralquilo como brometos de benzilo e de fenetilo.

Assim» sujeito às exigências de novidade e in ventiva, de acordo com a presente invenção nós podemos reivin dicar (entre outras)I a) um composto de fórmula (I) ou um seu sal de adiçao de áci do > b) um método para preparar um composto de fórmula (I) ou um 27 -

seu sal de adiçao de ácido farmacologicamente aceitável. c) uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável e um veiculo farmaceuticamente aceitável. d) um método para preparar tais formulações. e) um método para a inibição da lipoxigenase e/ou ciclooxige nase do metabolismo do ácido araquidónico por utilização de uma quantidade inibidora efectiva nao tóxica de um com posto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável. f) um método para a profilaxia ou tratamento da doença nos mamíferos» incluindo o homem» compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade nao tóxica efe ctiva terapêutica e profilaticamente de um composto de fór mula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável. g) um método para a profilaxia ou tratamento de quaisquer con dições individuais aqui descritas» num mamífero» incluindo o homem» compreendendo a administraçao ao referido mamífero de uma quantidade nao tóxica efectiva terapêutica ou profilaticamente de um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável. h) um método para a profilaxia ou tratamento da asma num mamífero» incluindo o homem» compreendendo a administraçao ao referido mamífero de uma quantidade nao tóxica efectiva anti-asmática de um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável» i) um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável para utilização em medicina» especialmente como definido de (f) a (h)i j) utilização de um composto de fórmula (X) ou um seu sal fi siologicamente aceitável na preparaçao de agentes terapeu ticos medicinais» particularmente os utilizados como defi nido de (f) a (h)j k) um método para regular o crescimento de» ou retardar o en 28 -

velhecimento num vegetal por aplicaçao ao vegetai referido de uma quantidade efectiva de um composto de fórmula (l) ou um seu sal» ou l) qualquer aspecto novo aqui descrito.

Proporcionam—se os Exemplos seguintes como Μ Μ ilustração da presente invenção e nao como uma limitaçao. Todas as temperaturas indicadas estão em graus Celsius.

Exemplo s

Exemplo 1

Preparação do ácido 3-fenoxi-N-metilcinamohidroxâmico

Adicionou—se gota a gota cloroformato de meti lo (2,6 ml) a uma solução de ácido m-fenoxocinâmico (8 g) e trietilamina (l8,5 g) em tetrahidrofurano (60 ml) a 0°C.

Adicionou—se uma solução de cloridrato de N— —metilhidroxilamina (5>6 g) em água (5 ml), e agitou—se a mis fkt tura durante 2 horas. A separaçao com acetato de etilo propor cionou o ácido 3-fenoXi~íí,-metilcianohidroxâmico (ca 4,3 g), p. f. 124,125° /de acetato de etilo/petrôleo (p.s. 60—80°C)_/. Preparou-se ácido m-fenoxicinãmico usado como material de par tida, por condensação do m—fenoxibenzaldeido com ácido malôni co em presença de piperidina e piridina.

Exemplo2

Preparaçao do ácido 2-(2-fluorbifenil-4-j1)-N-metjlpropano-hidroxámico

Dissolveu-se cloreto de ácido 2-(2-f luorbife-ni1-4-i1)-propi6nico (preparado pelo método normal a partir . de 1,75 g de ácido, _ça 1 ml de cloreto de oxalilo, tolueno , e [ 3 gotas de Ν,Ν-dimetilformamida) em tetrahidrofurano (30 ml) - 29 -

e adicionou-se durante 5 a -LO minutos a uma solução de clori— drato de N— metiihidroxilamina ( ca 2 g) em água (5 ml) contendo trietiiamina (5 mi) a 0°C. Evaporou—se o solvente e separou—se o material neutro com acetato de etilo. A recristaliza Çao a partir de éter—petróleo (p.e. 40-60°) proporcionou o ácido 2—(2—fluorbifeni1—4—il)—N—metilpropanohidroxamico (1)25 g) p.e. 125—126°C.

Exemplos 3-2¾

Preparam-se os composto seguintes por processos geralmente análogos ao do método dos Exemplos 1/2» 3) ácido 4-(4-bifenilil)-N—metil-4—oxobutanohidroxâmico> p. f. 159-l62°C (decomp. )

4) ácido N-metil-3-(1—naftil)propenohidroxâmico, p.f. 153“ -155°C

5) ácido N— meti 1—4—meti 1 cinamobidroxamico > p. f. l40-l42°C

6) ácido 2—benziloxi—N—metilcinamohidroxamico> p.f. 99—100°C 7) ácido N—meti1—3~trifluonnetilcinamohidroxâmico» p.f. 122—

—125°C

8) ácido N— ir.etil-2— /5—metil— 2— (4—metilfeniicarbamoii ) fenoxi/-acetohidroxâmico> p. f. 191—192°C

9) ácido 2- ( 3-benzoilí‘enil)—lí—met ilpropionohidroxámi co i p. f-121—122°C

10) ácido 4-(4-bifeniloximetil)—N-metilbenzohidroxâmicoj p. f. 104-105°C

11) ácido N—metil-4—(3—propoxibenzoil)benzohidroxamico, p. f. 107-108°C

12) ácido 4-benziloxi-N-metilcinamohidroxâmico> p.f. l8l-l82°C

13) ácido N-metil-3-fenoxibenzohi droxami co » p.f. 71-72°C

14) ácido N—metil—4—fenoxibenzohidroxamico, p.f. 92—93°C | 15) ácido 2-(4-bifenil)-N—metilpropanohidroxamico, p.f. 125-

• -127°C 30 -

16) ácido N-metil—3-(3-propoxibenzoi1)benzohidroxâmico, p. f. 75-76°C

17) ácido N[-( ciclohexi 1 )-2-/5-( 2—metilpropi 1) fenii/propano— hidroxâmi co , p. f. 133-135°C 18) ácido 3-(4-bifenilil)-N-metilpropenohidroxamico, p. f. 198-199°C (pré-aquecido)

19) ácido N—metil—3-(2—naftil)propenohidroxâmico, p. f. 150— -i5i°C

20) ácido 2—(2—fiuorbifeni1—4—i1)—N—ciclohexilpropanohidro— xâmico, p. f. 195-196 C

21) ácido 2—(2—fIuorbifeni1—4—i1)—N—t—butilpropanohidroxâmi— co, p. f. l80-l8l°C

22) ácido N—(1,1-dimetiletil)—3—fenoxicinamohidroxâmico, p. f. 108-109°C

23) ácido 2-(4-bifenililoxi—N—metilpropanohidroxâmico, p. f. i66-l67°C 24) ácido 4—(bifenil—4—iloxi)—N—metilbut—2—enohidroxâmico

25) ácido 3-(3-ίΊ6θΓ-4—fenoxifenil)—N-metilprop-2-enohidro-xâmico, p.f. I5O—152°C

26) ácido 2-(2-fláor-4-bxfenilil)-N-isopropilpropanohidroxâmico, p. f. 151-152°C

27) ácido 3-(4-flúor—3—fenoxifenil)—N-metilprop-2-enohidroxâ mico, p. f. I50—152°C

Exemplo 28

Preparaçao de 5—/2—(4—bifenilil)etil/—1—hidroxi—2—pirrolidi— nona

Agitou—se metil—1—(4—bifenili 1) —2—oxobutanoa— to (1,48 g) em etanol (40 ml) com cloridrato de hidroxilamina (0,348 g) e acetato de sódio (0,4l g), durante 16 horas â tem peratura ambiente. A diluição com água precipitou a oxima 31 -

(1,368 g) que se dissolveu (sem purificação) em ácido acético (15 ml) e se tratou com cianoborohidreto de sódio (0*4l g) sob \ azoto* Agitou-se a mistura durante 3 horas a temperatura am-biente) separou-se então o material nao-acidífero com acetato de etilo. Aqueceu—se a hidroxilamina bruta resultante em to— lueno (25 ml) contendo o catalizador ácido £-toluenossulfóni-co, durante 1*25 horas a 100°C para precipitar 5-/2-(4-bife-nilil)etil/-l-hidroxi-2-pirrolidinona (0*875 g)» p·f. 192-194° C após recristalizaçao a partir de metanol.

Exemplos 29 a 33

Prepararam-se os compostos seguintes por um processo geralmente análogo ao descrito no exemplo 2ÔJ !

29) 1—hidroxi-5-/2-( 2-naftil)etil7pirrolidin-2-ona * p. f. 1 β3— S -l64°C 30) 5-(4-bifenilil)-l-hidroxi—2—pirrolidona» decomp. a 195°C em dispositivo pré—aquecido

31) l-hidroxi-5—(2-feniletil)—2—pirrolidinona p.f. 120—122°C

32) 1-hidroxi-5-( 3-leni lpropil )-2-pirrolidinona p. f. 63-65°C

33) 5-/2-(4-benziloxifenil)etil7-l-hidroxi-2-pirrolidona, p.f. 155--1-57° C

Exemplo 34

Preparaçao de 5 * 6-dihidro-1-hidroxi-5-(1-nafti1)-1*4-tiazin--3(2H> 4H)-ona

Uma solução de mercaptoacetato de metilo (2*3 g) em tetrahidrofurano (15 ml) foi adicionado gota a gota a 1-(1-na ft i1)-2-n i t ro et ano (4*32 g) e trietilamina (0,219 ml) em tetrahidrofurano (100 ml). Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente, depois evaporou-se no vácuo» Dissolveu-se o resíduo (6,12 g) numa solução saturada de cio-. reto de amónio aquoso (120 ml) e etanol 95% (para se obter uma 32 -

solução homogénea)i depois agitou-se enquanto se adicionou zinco em p6 (2>62 g). Agitou—se amistura durante 30 minutos à temperatura ambientei em seguida concentrou—se. A separaçao com acetato de etilo forneceu 5>6—! -dihi dro-l-hidroxi-5— ( 1-nafti I )—1 > 4— tiazina-3( 2H, 4H )-ona ( 2* 09 O M ~ g)> p.f. 155-157 C apos recristaiizaçao a partir de acetato de etiio.

I

Exemplos 35 a 38

Prepararam—se os compostos seguintes por um processo geralmente análogo ao descrito no exemplo 3^: j i

35) 5,6-dihidro-N-hidroxi- fenil-1>4-tiazina-3(2H, 4H)—ona p.f. 159-l60°C |

36) 6—(4—bi fenili1)—5 > 6—dihidro—4—hidroxi—1>4—tiazina-3“(2H> 4H)-ona> p.f. 198-201°C

37) 5 > 8—dihidro—4—hidroxi—6-( 2—naftil)—1 >4-tiazin—3( 2H> 4il)— j — ona > p.f. 184—l86°C

38) 6—(4-benziloxifenil)—5>6—dihidro-4-hidroxi-l>4—tiazin-3- (2H, 4H)ona, p.f. 179-l8l°C

Exemplo 39

Preparaçao de 3—(4—benziloxibenzii)—1>3—dihidro—1—hidroxiimi— dazo1—2— on a

Refluiu-se uma mistura de 4—benziloxi—benza1— dexdo (9 >1 g)> aminoacetaldeido dietil acetal (6>9 g) e ácido p—toluenossulfánico (0>5 g) em tolueno (250 ml) através de um sifão Dean-Stark até que ££ 1 ml de água foi recolhido. Evaporou— se o solvente no vácuo > e dissolveu—se a imina bruta em ácido acético (100 ml). Adicionou—se cianoborohidreto de s6— dio (3»15 g) em porçoes sob azoto> e agitou—se a mistura até . a reacçao estar completa. Evaporou—se o solvente no vá cuo > e 33 -

separou-se a amina livre de material acidífero com acetato de etilo. λ amina bruta (l4»15 g) com trietilamina (l4 ml) em tolueno (40 ml) adicionou—se fosgênio 12% numa solução de tolueno (250 ml) a — 40° » e aqueceu—se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Evaporou—se o solvente e o material solúvel em éter foi dissolvido em tetrahidro furano (150 ml) e tratou-se com trietilamina (25 ml)» cioridrato de hidro xilamina (ll g) e água (25 ml). Agitou—se a mistura durante 1 hora» e evaporou—se no vácuo.

Separou—se a hidroxiureia bruta com acetato de etilo» depois dissolveu—se (l8 g) em clorofórmio (50 ml) e j tratou-se com ácido trifluoroacêtico (25 ml) e água (25 ml). j Após 1 hora» recolheu-se o precipitado sólido e recristalizou-j 1 —se a partir de etanol/N»N—dimetilformamida para se obter 3~ - (4—benziloxibenzil )-l» 3“dihidro-l—hidroxiimidazol—2—ona (6 g) que escureceu sem fundir a temperaturas superiores a 175°C*

Exemplos 4θ a k2

Prepararam—se os compostos seguintes por um processo análogo ao descrito no Exemplo 39: k0) 1» 3-dihidro-l-hidroxi-3-(4—fenilbenzil)imidazol-2-ona » amolece a l80° e decompoe-se gradualmente a 220°C. kl) 1-hidroxi-3—(3—fenoxibenzil)—1»3—dihidroimidazol-2-ona k2) 1-hidroxi-3-(6-fenoxi-2—piridilmetil)-l» 3-dihidroimida-zol—2-ona. ΐ

Exemplo 43

Conservação de flores cortadas

Um composto foi preparado como uma solução 1 . mM e imergiu—se a extremidade cortada na solução resultante - 34 - para prolongar a sua frescura.

Formulações farmacêuticas

Nos seguintes Exemplos de formulações, o "In· grediente activo" pode ser qualquer composto de íormula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável

Exemplo A: Pastilha

Numa pastilha

Ingrediente activo 5,0 mS Lactose 82>0 mg Amido 10>0 mg Povidona 2>0 mg Estearato de Magnésio 1»0 mg

Misturando o ingrediente activo» lactose e amido granulam-se os pés usando uma solução de povidona em água purificada. Secam-se os grânulos» adiciona—se estearato de magnésio e comprime-se o produto em pastilhas» 100 mg por pa stilha.

Exemplo B; Unguento

Ingrediente activo 1»0 g

Parafina branca maleável para 100»0 g

Dispersa—se o ingrediente activo num pequeno volume do veiculo. Gradualmente incorpora-se a dispersão na massa principal para produzir um produto macio e homogéneo. Enchem—se tubos metálicos articulados.

Exemplo C? Creme para uso Tépico 1,0 g 20,0 g 2»0 g

Ingrediente activo Polawax GP 200 Lanolina Anidra 35 - 2,5 g 0,1 g 100,0 g

Beeswax branco

Hidroxibenzoato de metilo

Agua destilada para beeswax e a lanolina de hidroxibenzoato de de alta velocidade. Adicionou—se e disper arrefecer com agitaçao

Aqueceu—se o Polawax, o juntos a 60°C. Adicionou—se uma solução metilo. Homogeneizou—se usando agitaçao Deixou-se a temperatura cair para 50°C. sou—se o ingrediente activo. Deixou-se de baixa velocidade.

Exemplo D: Loção para uso tópico

Ingrediente activo 1,0 g

Monolaurato de sorbitan 0,6 g

Polisorbato 20 0,6 g Álcool cetostearílico 1,2 g

Glicerina 6,0 g

Hidroxibenzoato de metilo 0,2 g

Agua B.P. purificada para 100,00 ml

Dissolveram—se o metil e a glicerina em 70 ml de Agua a 75°C. 0 monolaurato de sorbitan, o polisorbato 20 e o Álcool cetostearilico fundiram—se juntos a 75°C e adicionaram-se à solução aquosa. A emulsão resultante foi homogeneíza da, permitiu—se o arrefecimento com agitaçao continua e adicionou—se o ingrediente com uma suspensão à Agua remanescente. Agitou—se o cnnjunto atê a homogeneização.·

Exemplo E: Gotas para os olhos

Ingrediente activo Hidroxibenzoato de metilo Hidroxibenzoato de propilo Agua B.P. purificada 0,5 g 0,01 g 0,04 g para 100,00 ml

Dissolveram—se os hidroxibenzoatos de metilo - 36 -

e de propilo em 70 ml de égua purificada a 75° e permitiu—se que a solução resultante arrefecesse. Em seguida adicionou-se o ingrediente activo e fez—se a solução para 100 ml com água purificada. Esterilizou—se a solução por filtraçao através de uma membrana de filtro com O»22 p de tamanho de poro e embalou—se assepticamente em recipientes estéreis adequados.

Exemplo F: Solução para in.jecçoes

Ingrediente activo 10,0 mg

Agua para injecçoes B.P. para 1,0 ml

Dissolveu—se o ingrediente activo em metade de água para injecçoes e então prefez—se para o volume e este rilizou—se por filtraçao. Distribuiu—se a solução resultante em ampolas sob condiçoes assépticas.

Formulações pulmonares

Nas formulações G e H abaixo, o "Ingrediente activo" pode ser qualquer composto de fórmula (I) ou um seu sam fisiologicamente aceitável, por exemplo do composto do < i

Exemplo 1.

Exemplo G: Cápsulas de p6 para inalaçao

Ingrediente activo (0,5—7*0 ^im de p6) 4 mg lactose (30—90 pm de ρδ) 46,0 mg

Misturam—se os p6s até homogeneização e enchem -se cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado, 50 mg da mistura por cápsula.

Exemplo H: Inalaçao Aerossol 200 mg 100 mg , Ingrediente activo (0,5-7*0 pm de p6) ' Trioleato de sorbitan 37 -

Claims (1)

1. 5 mg 2 mg 4 > 2 mg 10 »0 ml Sacarina de sódio (0>5“7>0 um de p6) Metano i Tricloro fluormetano Diclorodifluormetano para ! Dissolveram—se o trioleato de sorbitan e o mentol no triclorofluormetano. Dispersaram-se a sacarina de sódio e o ingrediente activo na mistura que foi então transfe rida para uma lata aerossol adequada e injectou-se o dicloro-fluormetano através do sistema de válvula. Esta composição pro porciona 2 mg de ingrediente activo em cada 100 jil de dose. Inibição de 5-hipoxigenase (LO) e ciclooxigenase (C0) jn vitro Centrifugou—se sangue de voluntários normais nao tomadores de aspirina para separar os leucócitos dos glóbulos vermelhos e plaquetas. Homogeneízem—se os leucócitos e adicionou—se ácido araquidónico 5 uM» seguido da incubação a ! 37° durante 5 minutos. Interrompeu—se a reacçao por ebulição» Ensaio radioimunológico foi conduzido por leucotrieno (um pro duto LO) e tromboxano (um produto C0). Calcularam-se re sultados como actividade ICj_q JiM contra cada enzima e listaram—se abaixo. REIVINDICAÇÕES - IS - Processo para a preparaçao de novos compostos com a fórmula (I) Ar—(L-Ar1) —(X) —(Y) —Q q k Ρ - 38 - (I) I

   em que k» p e q sao independentemente 0 ou 1» com a condição de se k for 1, p também deve ser lj Ar representa: (i) naftilo, tetrahidronaftilo ou piridilo» qualquer dos quais ê opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre alquilo C^-C^ (Q qual pode ser opcionalmente substituído por um ou mais étomos de halogêneo)» alcoxi C^—C^» halo» nitro» amino» carboxi, alcoxicarbonilo C^—e hidroxi» ou (ii) fenilo opcionalmente substituído por um ou mais substi— tuintes independentemente seleccionados de entre fenilo (opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados dos especificados como substituintes opcionais em (i) acima) e dos substituintes opcionais especifi cados em (i) acima» L é seleccionado de entre — ( CH ) —(onde r é 1—4)» —0—, 2 r -CH 0-, -CH S-, —OCH — » — CONH—» -NHC0-, -C0- e -CH NH-, e 2 2 2 Ar* representa fenileno ou tienileno» qualquer dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados dos especificados como substituintes opcionais na definição (i) de Ar» X representa oxigénio» enxofre ou carbonilo» com a condição de pelo menos um étomo separar o grupo carbonilo referido de qualquer grupo carbonilo em Q como definido a seguir» Y é alquileno C^—C^q ou alquenilo Q representa um radical nao cíclico dos grupos de fórmula

   e quando nêleméO,R eR sao independentemente seleccionados de entre hidrogénio e alquilo C^—C^, com a possibili dade de R poder também ser cicloalquilo C^— C_,» ou Q represen ta uma parte cíclica seleccionada de entre 1—hidroxi—1»3—dihi | dro—imidazol—2-ona e grupos de fórmula 39 -

   nos quais Z representa uma cadeia alquileno na qual um dos átomos de carbono pode ser substituído por um hetero átomo» e os seus sais» com a condição dei nuando qéO»kéOoulepêl, Ar é fenilo ou naftilo, ambos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituin tes como especificado na definição (i) de Ar» e X é oxigénio ou enxofre (no caso de k ser l) Y é alquileno C1"C10 e Q representar a referida parte nao cíclica como definida anterior J. 2 mente na qual um dos R e R for hidrogénio ou alquilo C —C, i ~ l 2 ~ > t 1¾ então o outro dos R e R nao é nem hidrogénio nem alquilo cj-c4> caracterizado por: a) para a preparaçao de compostos de fórmula (I) em que Q representa uma parte nao-ciclica (como anteriormente definido) na qual R^ representa hidrogénio» fazer reagir um composto de fórmula (II) r6nhoh (II) com um composto de fórmula (III) (III) r7-r8 6 2 7 (na qual R ê um grupo R como anteriormente definido e R' é um grupo de fórmula Ar(lr-Ar’ ) — (X), — (Y) — como definido Q q k p anteriormente» e R é um grupo susceptível de reagir com um grupo NH no composto de fórmula (II) realizando assim a formaçao do correspondente ácido hidroxamico ou os seus de rivado s) b) para a preparaçao de compostos de fórmula (I) na qual Q re presenta uma parte nao cíclica (como anteriormente definido) na qual R^ representa hidrogénio» fazer reagir um composto de fórmula (IV) - 40 -

   Ar—(L-Ar’) -(X)-(Y) -CH=0 (IV) q k p (em que q» k, p, Ar, Ar', L, X e Y são como anteriormente definidos) com um ácido de Piloty» 1.e. o composto de fórmula PhSO NHOH, ou um análogo adequado ou um seu derivadO; j c) para a preparaçao de compostos de fórmula (I) na qual Q re presenta uma parte não cíclica (como definido anteriormen-te) na qual R^ representa hidrogénio, fazer reagir um com— j posto de fórmula (V) r9n(oz1)h (V) 9 2 -1 (em que R7 ê um grupo R como definido anteriormente e Z é hidrogénio ou um grupo protector adequado) com um agente de formaÇao do grupo acilo adequado, e onde Z ê um grupo protector, submetendo o produto da reacçao a essas condições e/ou fazer reagir com um ou mais reagentes como adequado ao efeito de remoção dos referidos grupos protecto-resi ou d) para a preparaçao de compostos de fórmula (I) em que Q representa um grupo cíclico como anteriormente definido, tra i i tar compostos de fórmula (VI) Ar— ( L-Ar' ) - (X). - (Y) -Rll q k p

   (VI) (onde Ar, Ar’, L, X, Y» q» k e p sao como anteriormente de finidos e R -R sao escolhidos por serem susceptlveis de ciclização) com um agente ou agentes e sob condiçoes de re „ ~ io 11 12 ~ acçao para efectuar a ciclizaÇao do referido R -R -R , e opcionalmente, se desejado, efectuar uma ou mais das se- ! guintes inter-conversoes por qualquer ordem desejada} (i) quando no composto de fórmula (i) assim formado, qual— quer dos R , R e (na definição de R ) R e R sao ato mos de hidrogénio, converter o composto referido num composto correspondente de fórmula (I) em qualquer dos átomos de hidrogénio referidos como desejado, sao convertidos em grupos alquilo C.^—C^, - 4l -

   (ii) converter o composto de fórmula (I) num seu sal corres pondente. - 2ô - Processo de acordo com a reivindicação 1 (a) caracterizado por o composto de fórmula ÍIl) ser usado sob a forma de um seu sal e por o composto de fórmula (lll) ser um anidrido misto adequado ou um ficido activado tal como um halo geneto de Scido e a reacçao ser efectuada num solvente adequa do na presença de uma base tal como uma amina apropriada> para libertar o composto hidroxilamina "in loco". - 3a - Processo de acordo com a reivindicação 1 (b), «w caracterizado por a reacçao ser efectuada na presença de uma base tal como um hidróxido de metal alcalino ou alcóxido. - 4a _ Processo de acordo com a reivindicação 1 (c)> caracterizado por o grupo Z^ no composto de fórmula (V) ser um grupo protector» e ser seleccionado de acetilo» benzilo, O-benzilo> tritilo* tetrahidropiranilo> O-tetrahidropiranilo , 0—t—butilo e benzoil. - 5a - Processo de acordo com a reivindicação 1 (c) - 42 -

   para a preparaçao de um composto de fórmula (I) caracterizado por ^ representar uma parte nao cíclica (como definido na rei ~ 2 "* vindicaçao l) e R diferente de um grupo amino ou de um derivado mono-amino (sempre que Z ê hidrogénio ou um grupo protec tor) e o agente de formaçao do grupo acilo um anidrido misto adequado ou um ácido activado» tal como um halogeneto de ácido . - 6a - Processo de acordo com a reivindicação 1 (d)» para a preparaçao de um composto de fórmula (l)» caracterizado por 0 ser um grupo de fórmula

   OH (em que Z é como definido na reivindicação l) e um dos grupos 10 12 22 R e R terminar com um grupo de fórmula -COgQ (onde Q ê hidrogénio» amino» alquilo C — C,- ou arilo ) , e o outro então 3 terminar com um grupo reactivo adequado de fórmula CQ (em que é hidrogénio ou um grupo protector tal como benzilo ou qualquer dos definidos acima respeitante a Z) ou ainda o outro terminar com um grupo de fórmula -NC>2 ou -NHOH. Processo de acordo com a reivindicação 1 (d)» para a preparaçao de um composto de fórmula (I)» caracterizado por Q ser 1—hidroxi—1»3—dihidro—imidazol—2—ona e o compos— . to de fórmula (VI) ser um composto de fórmula (VIII) - *3 - (VIII) (VIII)

   Ar-(L-Ar’ ) -(X), -(Y) -N q k f» (em que Ar» Ar' > L> X» Y» q» k e p sao como definidos na rei- W «¥ ^ , vindicaçao 1), sendo a ciclizaçao iniciada por remoção do gru po acetal com um reagente adequado tal como ácido trifluorac tico. - 8® - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 7> para a preparaçao de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal) caracterizado por· quando Q representar a referida parte nao cíclica como defini do na reivindicação 1» quando q for 0 e Ar for conforme a definição (ii) ou q for 1» Ar for conforme a definiÇao (i) e L for —CH^—» —0—» ou — CH^O— e Ar» for fenilo opcionalmente substituido conforme definido, então pelo menos um de entre k e p devem ser 1. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8» para a preparaçao de um composto de fórmula (I) ou um seu sal» caracterizado por» quando q e p forem 1» k for O» Ar for fenilo insubstituido, L for —O—, Q for a parte nao cíclica referida como definido na reivindicação 1» L e —(Y) - forem meta-substituidos relativos P um ao outro em Ar' » Ar' for fenileno e for insubstituido ou deslocar um substituinte seleccionado de hidroxi» amino, nitro» halo» metilo» etilo-e alcoxi C^ —e/ou um substituinte - 44 -

   seleccionado de hidroxi» halo» metilo e etilo» R for hidrogê nio ou alquilo C -C, e Y for um grupo de fórmula —CHG—(CH ) — X ** M S na qual G ê hidrogénio ou alquilo C^-C^ e s ê 0-3i então R^ ê outro que nao hidrogénio. - 10 & - Processo de acordo com qualquer das reivindicações de la 9» para a preparaçao de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal» caracterizado por! Ar representar fenilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre os definidos na definição (ii) de Ari L ser —0— ou —C.H 0—; Ar' ser fenileno opcionalmente substituído por um ou mais sub stituintes independentemente seleccionados de entre os defini dos na definição (i) de Ari e Q ser o referido radical nao ciclico definido na reivindica Ça o 1. - 11* - Processo de acordo com a reivindicação 1> caracterizado por se obter o composto de fórmula (I)* Scido 3-fenoxi—N-metilcinamohidroxamico ou um dos seus sais. - 12* - Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica caracterizada porí * a) se incorporar um composto de fórmula (I) ou um seu sal fi— - 45 - siologicamente aceitável quando preparado de acordo com as reivindicações 1—l4j e b) associar—se o produto de (a) com um veiculo farmacêutica— mente aceitável e opcionalmente com um ou mais ingredientes farmacologicamente activos. A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram depositados na Gra—Bretanha em 16 de Março de 1985 sob os n^s. 85O687O, 850687I) 8506872, 8506873 e 850687^1 em 1 de Junho de 1985 sob o n® 8513863 e em 30 de De zembro de 1985 sob o n2 8531839· Lisboa^ 28 de Fevereiro de 1989 i

   RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS DO ACIDO HIDROXÀMICO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" I I Processo para a preparaçao de novos compostos com a fórmula (i) (I) Ar— ( Lr-Ar1 ) -(X),-(Y) -Q q k p que compreende para a preparaçao de compostos de fórmula (I) em que Q representa uma parte nao-ciclica como definida na descrição na qual R^ representa hidrogénio» fazer reagir um composto de fórmula (II) r6nhoh £ (II) com um composto de fórmula (III) (III) 7 8 R -R 6 2 — 7 na qual R° ê um grupo R como definido na descrição e R' ê um 3 grupo de fórmula Ar(l—Ar1 ) —(X), —(Y) — e R ê um grupo susce— q κ p ptível de reagir com um grupo NH no composto de fórmula (II) realizando assim a formaÇao do correspondente ácido hidroxâmi co ou ou seus derivados.