PT88600B - Processo para a preparacao de novas misturas farmaceuticas na forma de granulos - Google Patents

Description

Memória descritiva referente ao pedido de Patente de Invenção de E.R.SQUIBB & SONS INC.,norte-americana,industrial, organizada segundo as leis do Estado de

Delaware,Lawrenceville-Princeton RoadPrinceton , New Jersey 08540-E.U.A, para:

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE

NOVAS MISTURAS FARMACÊUTICAS NA FORMA DE GRÂNULOS E MÉTODO

Este pedido é uma continuação em parte do Pedido com ο N2 de Série 43584, depositado em 28 de Abril de 1 982.

presente einvento relaciona-se com uma nova mistura farmacêutica na forma de grânulos,que contêm um ou mais medicamentos, tais como inibidor da ECA, beta-cloqueador , bloqueador de canal de cálcio,ou combinações dos acima referidos,e,pelo menos , 5?ó por peso dum ácido orgânico tal como ácido cítrico,e com o método de formação de tais grânulos.

A patente dos EUA N9 4 105 776 de Ondetti e colab ., revela derivados da prolina que são inibidores da enzima de conversão da Angiotensina(ECA ) e que têm a formual geral

R„- S- (CH) -CH-CO-N l. Mí n

CH-COR e que incluem captopril.

f^H3 O

HSCH CHC-N _!

U

COOH

Patente dos E.U.A N9 4 r 1 o i I - p r ο I i n a s , que t ê rn

168,267 de Petrillo revela fosfimilalcaa Fórmula

II

R -P-(CH„)

I ^{2 n}

1³

CH-CO-N «

H₂C

COOR . 4 em que Ré alquilo inferior,feni1 o ou Fenil alquilo inferior, R₂ é hidrogénio,Fenilalquilo inferior ou um ião metálico;

R3 é hidrogénio ou alquilo inferior,

R^ é hidrogénio, alquilo inferior,feni1 a 1qui10 inferior ou um ião metálico; e n é 0 ou 1 .

Patente dos E.U.A N9 4337201 de Petrillo revela fosfni1 a 1 canoi 1 prolinas substituidas, tendo a fórmula,

ROO ! I ³ II II

R.-P-(CH-) -CH-C-R.-C-OR, n ? 4 ou um dos seus sais,e que abrange o fosinoprilo

CO₂®Na®

Patente dos E.U.A N9 4 432 971 de Karanewsky e colab. revela aminou ou iminoácidos substituídos por fosfonamidato, que são inibidores da enzima de conversão da Angiotensina, e seus sais, que têm a fórmula, í

•F I

OR

R₂i-p-nR₉ 0 I ^Z II CH-C-X e incluem sal de dilítio de 1 /N-£hidroxi(4-fnilbutil)-fosfiniL7-L-alanil7-L-prolina e sal de di1i t io de o ch₃ f η <õp_CH₂>4-H4—ír^N—k

OH Η Η n

COOH

1-/N -^hid roxi(4-fenilbutil)fosfinil7-L-Lisil/-L-prolina

O li

NH <CH₂>4

OH Η H

COOH

Patente dos E.U.A. N9 4 374 829 de Patchett e colab. revela derivados dipeptideos de carboxia 1qui1 o que são inibidores da enzima de conversão da Angiotensina e têm a formula, o R Ç Ç h í ^{1 1 *}

R-C-C-NH-CH-C-N ¹ 2

R e qje abrange enalaprilo r⁵o C f-R'

R⁷ igr^cH2^cH2

COOC-H_c CH_ ¥ 2 5 _f 3

C—N-C—

I I ι

Η Η H

CII

O

COOH

ou seja, N-(1-etoxicarboni1-3-feni1propi1)-L-alani1-L-pro1ina.

Patente dos E.U.A. 4 452 790 de Karanewsky e colab. é dirigida aos aminou ou iminoácidos substituídos por fosfonato e seus sais tendo a fórmula

II

R.-P-C 1 l

OR.

r₂ ^{0 2} |I :H-Cque abrange SQ29,852

COOH isto é ( S )-1 -/6-amino-2-/7 /hidrox i (4-feni 1 bu t i 1) -fos f ini l/ox i_7-1-oxohexil_/-L-prolina.

Patente dos E.U.A N? 4 248 883 de Sawayame e colab.revela derivados amino ácido de 1 -(3-mercapto - 2-metilpropanoi1)-propi1 o de fórmula ___________ ______ ______ — - ”.....^. . CHI 3

R.-SCH--CHCO X x *

Hf

CON—CHCOOR i I ^R2 ^R3 em que R representa um átomo de hidrogénio,um grupo alquilo inferior um grupo fenilalquilo inferior ou um grupo fenilalquilo inferior substituido; Rrepresenta um átomo de hidrogéneo,R^CO-, R^S- ou

R^ representa um átomo de hidorgénio ou um grupo alquilo inferior; R^ representa um átomo de hidrogénio,um grupo fenilo,um grupo alquilo inferior,ou um grupo alquilo inferior substituido,em que o

substituinte é hidorxi, fenilalcoxi inferior amino , guanidino,

N-nitroguanidino , carboxilo, a1coxicarboni1 o inferior,feni1 a 1coxi carbonilo inferior, carbamoil, mercapto, alquiltio inferior,fenilo hidroxifeni1,indo1i1 ou imidazolil; ou θ R^ formam um anel heterociclico em conjunto com os átomos de azoto e carbono aos quais estão, respectivamente ligados; R^ representa um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxilo inferior, um grupo fenil, um grupo fenil substituido, um grupo fenilalquilo inferior, um grupo fenilalquilo inferior substituido, um grupo fenilalcoxi inferior,um grupo fenilalcoxi inferior substituido, um grupo fenoxi, ou um grupo fenoxi substituido; R^ represeenta um grupo alquilo inferior,um grupo fenil, um grupo fenil substituido, um grupo fenilalquilo inferior, um grupo fenilalquilo inferior substituido,

Í^H3 O

-CH₂CHC0-N -1- CON CHCOOR ou um grupo alquil amino(-carboxi)inferior ; R_z representa um áD tomo de hidrogéneo ou um grupo alquilo inferior; R? representa um grupo alquilo inferior, um grupo fenil ou um grupo fenil substituído; X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; e os substituinte no grupo fenil substituido é um átomo de halogéneo,um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior; e sais dos referidos derivados.

Patente dos EUA N? 4 316 906 de Ondetti e colab.revela éter e tioéter mercaptoacil prolinas de fórmulas ~ X-R₁ <

2

R₄-S-{ CH )_n-CH-CO-N- C^-COOR ;

R.

^H2? 5

que inclui zofenopril

Pedido de Patente Japonesa Laid-Open (Kokai ) NO. 61-36217 revela formulações de inibidor de ECA de Libertação mantida, que o inibidor de ECA é suspenso numa base hipofi1ica(óleo ou gordura) em conjunto com um ou mais de : ácido ascórbico ascorbato de sódio, ácido eritórbico, eritorbato de sódio, sulfito de hidrogénio de sódio, sulfito de sódio e metabisulfito, e um melhorador da viscosidade tal como hidroxipropilmetiIce 1u1ose ou metilcelulose. A base lipofílica está presente numa proporção de peso em relação ao inibidor da ECA de cer ca cl o 3:1 a cerca de 12:1.

Patente dS E.U.A No.3 365,365 de Butler e colab. revela misturas farmacêuticas na forma de grânulos capazes de serem contidos numa cápsula dura. Numa concretização, os grânulos contêm e fornecem duas doses de medicamento separadas e distintas e que é alcançado em parte por um revestimento entérico contendo zeina e um resina tipo ácido abiético.

Numa segunda concretização os grânulos contêm e permitem que um medicamento activo seja libertado duma forma contínua o que é alcançado por uma serie de camadas, incluindo uma camada adesiva de gona arábica,na qual o ingrediente activo é disperso e uma película permeável de laca e polietileno glicol 4000 a 20000 cobrindo a camada de revestimento do medicamento.

Pedido de Patente Europeia 0122077(Elan) revela grânulos ou pérolas de camadas mú1tiplas,com libertação prolongada de teofilina e formados por teofilina (3,59 g),ácido orgânico, tal como ácido cítrico (875 g) e um polímero solúvel com uma membrana exterior de polímero pouco solúvel .

Ί η

Patente Europeia Ν2 123470 A revela propanol de libertação mantida, que é formado por camadas alternadas de propanolol, ácido orgânico e polímero especialmente solúvel em água, com uma membrana exterior menos solúvel.

Grânulos para administração oral incluem um núcleo de propanolol (1000 g) ou o seu sal aceitável e um ácido orgânico tal como ácido cítrico (500 g) embebido num material de polímero num arranjo de camadas múltiplas, com uma membrana exterior.

De acordo com o presente invento, é fornecida uma nova mistura farmacêutica que actua coiro uma formulação de libertação controlada na forma de grânulos de medicamento, por exemplo, inibidor da ECA, tal como captopril, zofenopril ou fosinopril,beta-bloqueador, tal como nadolol, propanolol ou atenolol, bloqueador de canal de cálcio, tal como diltiazem ou nifedipina, ou qualquer dos medicamentos tal como expostos daqui em diante ou combinações dos referidos, adaptados ao enchimento de cápsulas duras farmacêuticas ou a serem comprimidos sob a forma de comprimidos. A nova mistura farmacêutica do invento é um mecanismo de libertação controlada excelente para a libertação dum medicamento no estomago e/ou intestino superior até um período de 12 horas e que parece ser pelo menos bioequiva1ente aos comprimidos da mesma medicação presentemente disponiveis.

Os grânulos que constituem a formulação de libertação controlada do invento são cada um deles compostos pelo medicamento, um excipiente - ligando não hipofílico e um ácido carboxílico orgânico, tal como ácido cítrico e que será empregue em quantidades suficientes para proporcionar, pelo menos, 5% por peso e preferencialmente, pelo menos, 10% por peso de ácido orgânico baseado no peso total da formulação. Os grânulos podem, facultativamente incluir um ou mais ligandos auxiliares, um ou mais cargas ou excipientes, um ou mais lubrificantes, água e/ou outros aditivos convencionais. Contudo, os grânulos devem conter a referida percentagem de peso do ácido orgânico como já foi aqui descrito,independentemente dos outros componentes presentes, por razões que serão expostas daqui em diante.

grânulo do invento composto pelos ingredientes referidos pode ser não revestido ou pode ser um núcleo envolvido por um revestimento farmacêutico aceitável que incluirá de cerca de 60 a cer8 il ca de 95?) por peso de um ou mais formadores de película,de cerca de 5 a cerca de 40?) por peso de um ou mais plastificantes, um ou mais solventes e/ou outros ingredientes convencionais, sendo a percentagem inferida baseada no peso total do envólucro.

Além disso, de acordo com o presente invento,é fornecido o método para preparação dos grânulos, tal como descritos acima, método este que compreende os passos de mistura do medicamento, por exemplo, inibidor da ECA, com o excipiente-iigando e o ácido orgânico, em água ou num solvente orgânico originando uma massa húmida, extrusão da massa húmida para formar um extrudado, e esferonização do extrudado para formar grânulos. Os grânulos podem então ser secos e facultativamente revestidos tal como descri to acima.

Surpreendentemente,foi descoberto que a presença de grandes quantidades de ácido carboxílico orgânico,por exemplo,ácido cítrico, tai como, pelo menos cerca de 5°á por peso e preferencialmente pelo menos cerca de 10?) por peso do grânulo final, facilita o processamento por comunicar a necessária plasticidade à massa húmida,indispensável para extrusão e esferonização eficientes e de alta qualidade, reduzir as necessidades de água e encurtar o tempo de processamento, isto é, uma dureza de cerca de 2 a cerca de 5,medida em unidades strong-cobb quando comparada com a dureza de menos de 1 unidade strong-cobb determinada para grânulos não-equivalentes de tamanho comparável.

A friabilidade dos grânulos resultantes é extrememante baixa, isto é, inferior a 0,03?) contra 6 a 7?) para grânulos não-equivalentes. Além disso, devido à presença do ácido orgânico,os grânulos não são pulverizados durante o passo de esferonização e a desejada estreita faixa de distribuição do tamanho de partículo de cerca de 0,8 a cerca de 2 mm de diâmetro é obtida.

Os grânulos do invento conterão de cerca de 3 a cerca de 60?) por peso de medicamento e preferencialmente de cerca de 6 a cerca de 50?) por peso de medicamento. 0 medicamento perferido para ser aqui utilizado é um inibidor da enzima de conversão da Angiotensina ou um bloqueador de canal de cálcio ou as suas combinações.

inibidor da enzima de conversão da Angiotensina que pode ser aqui utilizado abrange dervidados de prolina substituídos,tal como qualquer dos revelados na Patente dos EUA n2 4 105 776 de Ondetti e colab.acima mencionada, com o captopril, isto é, 1-/(25)-3-mercapto-2-metilpropionil/-L-prolina, sendo preferido, derivados de carboxia 1qui1odipeptídeos , tal como qualquer dos revelados no Pedido de Patente Europeia 0 012 401 acima mencionada, com N-(l-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina,isto é, enalapril, sendo preferido.

Outros exemplos de inibidores da enzima de conversão da Angiotensina adequados para serem aqui utilizados incluem qualquer dos asmino ou imino ácidos fosfonato substituidos, ou sais,revelados na Patente dos EUA N5 4452790 com (fromu1 a,1inhas 30 e 31,pag.1l) sendo preferido, fosfini1alcanoi1 prolinas reveladas na Patente dos EUA N5 4168267 acima mencionada com fosinopril sendo preferido, derivados mercaptoacil de prolinas substituidas com zofenopril sendo perferido, qualquer das fosfini1 a1canoi1 prolinas substituidas reveladas na Patente dos E.U.A N5 4337201 discutida acima, e os fosfonamidatos revelados na Patente dos E.U.A N2 4 432971 acima discutida .

Outros exemplos de inibidores da ECA que podem ser aqui empregues abrangem BRL 36378 de Beecham tal como revelado nas Patentes Europeias nSs 80822 e 60668; MC-838 de Chugai revelado em CA.1 02:72588 v e Jap.J.Pharmacol.40:373 ( 1 986 );CGS 14824 de Ciba-Geigy(ácido. . . fórmula,linhas 13, 14 e 15,pag-12) revelado na Patente do Reino Unido 21 03614 e CGS 16 617 (ácido .... fórmula linhas 16-17-18, pag.12) revelado na Patente dos EUA N9 4 473 575; cetapril(alacepri1 , Dainippon) revelado em Eur . Therap . Res . 39:671 ( 1 986 ) ; 40:543 (1986) ramipri1(Hoechst) revelado na Patente Europeia 79-022 e Curr . Ther.Res. 40:74 ( 1986);Ru 44570(Hoechst) revelado em Arzneimi11e1forschung 35:1 254 ( 1 985 );ci1 azapri1 (Hoffman-LaRoche) revelado em J . Cardiovasc.Pharmacol 9:39 ( 1 987);Ro 31-2201 (Hoffman-LaRoche) revelado em Curr . Therap . Res . 37:342( 1 985)e Pedidos de Patente Europeia 12-401; inda1apri1(de1apri1) revelado na Patente dos EUA N? 4 385 051;rentiapri1(fentiapri1,Santen)revelado em Clin . Exp.Pharmacol Physiol. 1 0:1 31 ( 1 983 ) ; indolapril (Schering) revelado em J.Cardiovasc.Pharmacol 5:643,655 (1983); Spirapril (Schering) revelado em Acta Pharmacol. Toxicol 59 (supl.5): 173 (1986);perindopril (Servier) revelado em Eur.J.

Clin . Pharamcol 31:519 ( 1 987 ); quinapri1(Warner-Lambert) revelado

na patente dos E.U.A No.4344949 e CI 925 (Warner-Lambert) (ácido .... fó rmu 1 a , 1 i nhas 8-9-10-11(pag . 13 ) revelado em Pharmacologist 26:243,266 ( 1 984); WY-44221 (Wyeth ) revelado em J.Med.Chem.26 : 394 ( 1983 ) .

Beta-bloqueadores que podem ser aqui empregues incluem nadolol, propanolol, ateno1 o 1,timo 1 o 1,tartrato de metaprolol,acebutolol HCI, pindolol e similares.

Exemplos de bloqueadores de canal de cálcio ou antagonistas do cálcio adequados para serem aqui utilizados compreendem diltiazem, assim como outros antagonistas do cálcio revelados na Pat. dos E,U.A No.3 562 257 ,verapami1,tiapami1 , 4- feni1-1 , 4-dihidropiridinas tal como definidas daqui em diante(incluindo nifedipina) e similares.

Antagonistas do cálcio 4-feni1-1 ,4 - dihidropiridina que podem ser aqui empregues têm a estrutura

onde R e R^ podem ser iguais ou diferentes e são alquilo inferior ou alcoxi inferior(a 1qui1 o inferior) onde alquilo inferior e alcoxi inferior contêm 1 a 4 carbonos.

Os compostos acima referidos e os métodos para preparação de alguns são revelados nas Patentes dos E.U.A Nos:

3,644,627, 3,485,847, 3,488,359, 3,574,843, 3,799,934,

3,932,645 ,e 4,1 54,839,que são aqui incorporados por referência.

antagonista do cálcio dihidropiridina presente na composição do grânulo do invento será preferencialmente nifedipina,isto é, o composto de fórmula A em que Ré CH. posição 2, nomeadamente

R2 é CH^ e NO^ está na

Η

que é revelado nas Patentes dos E.U.A. N^s 3 644 627 e 3 485 847

Outros antagonistas do cálcio 4-fenil-1,4-dihidropiridina preferidos, adequados para serem aqui utilizados, incluem niludipina, isto é, o composto de fórmula A em que é -(CH^) 2^0^11^ , R2 é e NO2 está na posição 3 (revelado nas Patentes dos EUA n^s 3799 934 e 3 932 645 ); nitrendipina, isto é,o composto de fórmula A em que R é -Ct^CH^, R2 é -CH^ e NO2 está na posição 3 (revelado nas patentes dos E.U.A N2 3 799 934 e

932 645); e nisoldipina,isto é,o composto de fórmula A em que R^ é -CH^, R2 é -Ct^CH (CH.j) £ ^e NO2 está na posição 2 (revelado nas Patentes dos E.U.A rés 3799934 ,3932645 e 4154839).

Outros bloqueadores de canal de cálcio que podem ser aqui empregues incluem os derivados de beηzotiazepina revlados nas Patente dos EUA N2 4 654 335 e na Patente dos EUA nS 4 584 131, derivado de benzodizazepina revelados nas Patentes dos EUA N⁵ 46 50797 e

647 561, e derivados de pirimindina . tais como revelados nas Patentes dos EUA n2 4 684 656, 4 689 414 e 4 684 655.

Uma ampla variedade de outros medicamentos,que são administrados oralmente sob a forma de comprimidos,podem também ser utilizados na forma de grânulos preparados de acordo com este invento.

Estes incluem, por exemplo, agentes adrenérgicos tais como efedrina, desoxiefedrina, fenilefrina, epinefrina e similares,agentes colinérgicos tais como f isiostigmina, neostigmina e similares, agentes anti-espamódicos tais como atropina,metante1ina,papaverina e similares, agentes curariformes tais como clorifsondamina e similares, tranquilizantes e relaxantes musculares tais como flufenazina, clorpromazina, triflupromazina , mefenesina,meprobamato e similares, antidepressivos como amitriptilina,nortripti lina e similares, anti-histamínicos tais como difenhidramina,di1 2

η.

menhidrinatο , tripe1enamina, perfenazina,clorprofenazina, c1 orprofenpiridamina, maleato de clorfeniramina, maleato de bromfeninarmina, terfenadina e similares agentes hipotensivos tais como rarauwolfia,reserpina,espironolactona, metildopa, hidrazlazina HC1, clonidina HC1,prazosina HC1, amilorida HC1 e similares, agentes cardioactivos tais como bendrof1 umetiazida, flumetiazida, c1 orotiazida, hidroclorotiazida, clorotalidona,aminotrato e procainamida , descongestionantes tais como fenilpropanolamina HC1, pseudoefedrina e similares, agentes anti-inflamatórios tais como indometacina,ibuprofen naproxeno, piroxicam e similares, inibidores da renina,broncodilatadores tais como feofilina, esteróides tais como testosterona prednisolona e similares, agentes antibacterianos, por exemplo, sulfonamidas tais como sulfadiazina , su1famerazina,su1fametazina sulfisoxazol e similares, antimaláricos tais como cloroquina e similares, antibióticos tais como as tetraciciinas,nistatina, estreptomicina, cefradina e outras cefa 1 osporinas,penici1ina , penicilinas semi-sintéticas, griseofuluina e similares,sedativos tais como hidrato de c1 ora 1,fenobarbita 1 e outros barbitúricos, glutetimida, agentes anti-tuberculosos tais como isoniazida e similares, analgésicos tais como aspirina,acetominofeno,propo xifeno, meperidina e similares, vitaminas, etc. Estas substâncias são frequentemente empregues ou como composto livre ou na forma de sal, por exemplo, sais de adição de ácido, sais básicos como sais de metal alcalino, etc. Outros agentes terapêuticos tendo actividade fisiológica igual ou diferente podem também ser utilizados na preparação farmacêutica dentro do âmbito do presen te invento.

As publicações de todas as Patentes dos EUA acima mencionadas são aqui incorporadas por referência.

Os grânulos do irvento podem conter uma ou mais combinações de dois ou mais dos medicamentos referidos. Particularmente preferidos são um inibidor da ECA sozinho, tal corno captoprilo; um bloqueador de canal de cálcio sozinho, tal como diltiazem, nifedipina ou ve rapamil; uma combinação dum inibidor de ECA e dum bloqueador de canal de cálcio numa proporção de peso dum para o outro dentro dos limites de cerca de o,1:1 a cerca de 10:1, tal como uma com-

binação de nadolol, propanolol, atenolol, e similares,com qualquer dos bloqueadores de canal de cálcio aqui revelados; uma combinação de um inibidor da ECA tal como aqui revelado e dum diurético, tal como hidroclorotiazida, bendroflumetiazida,c1 orta 1idona e similares, numa proporção de peso dum para o outro dentro dos limites de cerca de 0,1:1 a cerca de 10:1.

Será também compreendido que os grânulos contendo um ou mais medicamentos podem ser fisicamente misturados com outros grânulos contendo um ou mais medicamentos diferentes numa única cápsula ou comprimidos sob a forma de comprimido.

ácido orgânico carboxílico é essencial para a formação proveitosa de grânulos por meio da.extrusão-esferonização na qual concede plasticidade à massa húmida e assim permite a formação de grânulos duros apresentando a desejada estreita variação de tamanho de partícula de cerca de o,8 a cerca de 2 mm de diâmetro.

ácido orgânico estará presente na formulação do grânulo numa quantidade dentro dos limites de cerca de 5 a cerca de 50% por peso e preferencialmente de cerca de 10 a cerca de 40% por peso.

Exemplos de ácidos carboxílicos orgânicos adequados a serem aqui utilizados, mas não se ficando limitados a eles são: ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido succinico, sendo o ácido cítrico o preferido.

excipiente-1igando não-hipofί1ico estará presente numa quantidade dentro dos limites de cerca de 3 a cerca de 70% por peso do grânulo e preferencialmente de cerca de 5 a cerca de 60% por peso do grânulo. 0 excipiente-1igando preferido par utilização no grânulo do invento será celulose microcristalina. Em tal caso o ligando pode também servir como excipiente.

Contudo, outros ligandos podem ser empregues por si sós ou em conjunto com excipientes conhecidos.Tais ligandos podem ser polímeros hidrofílicos ou hidrocolóides formados de substâncias poliméricas que se tornam tumefactas com a água,tais como polímeros celulósicos e gomas. Os hidrocolóides,quando utilizados, compreenderão preferencialmente um ou mais polímeros de celulose que são éteres de celulose tais como leti1ce1u1ose,alqui1 ohidrοχi1 atos de celulose tais como hidroxipropilmetilcelulose (viscosidade baixa de 2 a 200 cp)hi14

droxipropil celulose, hidroximetil celulose ou hidroxietil celulose, a 1qui1 ocarbοχi1 atos de celulose tais como carboximeti1ce1ulose e car boxieti1ce1u1ose , e sais de metal alcalino de alquilo carboxilatos de celulose, tais como carboximetil celulose de sódio e carboxietil celulose de sódio, ou homo-ou copolimeros de ácido acrílico ou seus sais de metal alcalino.

Está compreendido que outros hidrocolóides conhecidos podem ser empregues no presente invento,incluindo,por exemplo,gelatina,polivinilpirrolidona,pectina,goma arábica,musgo-da-Irlanda,goma-guar goma-adraganta,goma guta, amónio, ácido algínico ou alginato de sódio ou suas misturas. Outros exemplos de hidrocolóides adequados estão expostos na Patente dos EUA 4 140 755 de Sheth e colab.

A camada de cobertura que pode, facultativamente, ser aplicada sobre o grânulo pode incluir qualquer formulação de cobertura convencional e incluirá um ou mais formadores de película ou 1igandos,tais como um polímero hidrofílico como hidroχipropilmeti1 celulose e um poli mero hidrofóbico como etilcelulose,acetato de celulose,copolímeros de alcóol ρo 1iviηί1ico-ma1eico andiro,polímeros de ácido acrílico, tais como copolímero de ester de ácido acri1ico-ácido metacrílico, polivinil a 1coóis,po1ímeros de /5-ρ i n e η o , g 1 i ce r i 1 ésteres de resinas de madeira e similares,e um ou mais plastificantes,tais como trietil citrato , tributi1 citrato , dieti1 fta 1 ato,monog1icéridos acetilados, propileno glico1,g1icerina,buti1fta 1 ato,óleo de rícino e similares Um envólucro preferido compreenderá um envólucro selado de hidroxipropil metil celulose plasticízado como polietileno glicol seguido por um envólucro-barreira controlador da taxa de etil celulose plasticizado com monog1icéridos aceti1 a dos(Myvacet 9-40/.

Os formadores de película são aplicados a partir dum sistema de solventes contendo um ou mais solventes incluindo água,alcoóis como alcoól metílico, alcóol etílico ou alcoól isopropilico, cetonas como acetona ou etilmetil cetona , hidrocarbonoos clorados como cloreto d metileno, dicloroetano e 1 , 1 , 1 -1ric1 oro etano.

Quando uma cor é empregue, a cor será aplicada em conjunto com o formador de película,plastificante e solvente de mistura,

Um grânulo de libertação modificada preferido,de acordo com o presente invento incluirá um núcleo contendo de cerca de 5 a cerca de 40% por peso de inibidor da ECA tal como captopril,sozinho,ou de cerca de 10 a cerca de 50% por peso de diltiazem ou nifedinpina,sozinhas ou em combinações de captopril com diltiazem ou nifedipina, nas quantidades acima mencionadas,de cerca de 15 a cerca de 60% por peso do ligando que preferencialmente é celulose microcristalina e facultativamente de cerca de 3 a cerca de 1⁵% por peso de hidroxipropilmetil celulose,de cerca de 10 a cerca de 35% por peso de ácido orgânico que preferencialmente é ácido cítrico (toda essa percentagem sendo baseada no peso do núcleo) e um envólucro facultativo que contém um ou mais formadores de película tais como hidrοχipropilmeti1celu1ose de cerca de 20 a cerca de 75% por peso, eti1ce1ulose de cerca de 5 a cerca de 60% por peso, e um ou mais plastificantes tais como polietileno glicol de cerca de 5 a cerca de 25% por peso e monoglicéridos acetilados de cerca de 5 a cerca de 40% por peso,todas as percentagens sendo baseadas no peso total do envólucro.

Cargas inertes facultativas que podem estar presentes compreendem 1actose , sucrose , manito 1, xilitol e similares.

Será apreciado que,de acordo com o presente invento,e independentemente de quais os ingredientes facultativos presentes,a percentagem por peso do ácido orgânico presente (de 5 a 50%) tal como descrita acima será mantida para conseguir a formação de grânulos duros tendo uma estreita faixa de distribuição do tamanho de partícula.

Na formação de grânulos de acordo com o método do invento,o medicamento ou combinação de medicamentos, ácido carboxilico orgânico tal como ácido cítrico e excipientes-1 igando , são minuciosamente iii iLu raclu:; c amassados com água,por exemplo,utilizando um misturador convencional para formar uma massa húmida. Em seguida,a massa húmi da é extrudada,por exemplo, empregando um extrusor Nica,Luwa ou outro tipo para formar um extrudado que é, em seguida,passado através dum equipamento de esferonização,tal como Nica,Luwa ou outro tipo, que converte o extrudado em grânulos com a variação apropriada do tamanho de partícula. Os grânulos podem então ser secos em forno de secagem com tabuleiro ou por secagem em leitofluida se desejado, os grânulos podem ser revestides,por exemplo,com uma solução ou dispersão de formador de película e plastificantes por revestimento em recipiente, revestimento em leitofiuido e similares.

Os grânulos assim formados podem ser utilizados para encher cápsulas duras ou serem comprimidos sob a forma de comprimidos para fornecer formulações administradas em doses únicas ou divididas uma a quatro ι

- 16 vezes por dia,de cerca de 2 a 200 mg, preferencialmente de cerca de 5 a cerca de 150 mg.

Os seguintes exemplos representam concretizações preferidas do presente invento.

Exemplo 1

Formulação em grânulo de libertação modificada capaz de libertar lentamente o inibidor da enzima de conversão da Angiotensina captoprii durante um período de até 6 horas e tendo a seguinte composição to a seguir.

Ingrediente

Captoprii

Acido Cítrico

Celulose microcrista 1ina* * quantidade pode variar reflectindo a pureza química do captoprii foi preparado tal como descriQuantidade em partes por peso

Os ingredientes acima referidos forma misturados e amassados usando água num misturador planetário para formar uma massa húmida. A massa húmida foi passada através dum extrusor Nica E140 para formar um extrudado( ~1mm de diâmetro).

extrudado,foi em seguida, passado através dum esferonizador Nica para formar grânulos. Os grânulos foram então secos a 40^ durante 12-18 horas num forno para secagem em tabuleiro ou durante 2-A horas nuni secador do leito fluido. Uma fracção dos grânulos assim formados é utilizada no enchimento de cápsulas duras fa rniaeêu I. i eas originando uma das formulações do invento.

Exemplo 2

Formulação em grânulo revestido de libertação modificada tendo 0 seguinte composição foi preparada como se segue.

Ingrediente mq/Dose

I ) Núcleo

Captoprii 100 celulose microcristalina 159,1

Acido cítrico 37

L actose 74,1

i i ) Envólucro selado

Hidroxipropilmeti1 celulose ca Polietileno glicol ca iii)Envóiucro-barreira

R

Etil celulose(como Aquacoat sólido) ca

Monog1icéridos acetilados (Myvacet^ 9-40) ca

8,3

2,8

4.2

1.3

Os núcleos dos grânulos forma preparados tal como descrito no Exemplo 1. Após a formação dos grânulos secos,eles foram revestidos por um processo de dois passos,como se segue.

Uma solução aquosa de hidroxipropilmetil celulose(7,5% por peso) e polietileno glicol (2,5% por peso) foi preparada e pulverizada sobre os grânulos para formar um envólucro selado. Os grânulos foram em seguida revestidos com um envólucro-barreira utilizando uma dispersão aquosa de etil celulose comercialmente disponível (por ex. Aquacoat ) (30% por peso) misturada com monoglicéridos acetilados (9,5% por peso).Os grânulos são então utilizados no enchimento de cápsulas duras farmacêtucias .

Exemplo 3

Formulação em grânulos revestidos de libertação modificada tendo a seguinte composição e preparada como se segue .

Ingrediente

Núcleo

Captopri1 ácido cítrico celulose microcristalina

Película de revestimento

Etil celulose

Trietil citrato % por peso do grânulos revestido

26,2 29,1 41 ,8 ca. 2.6 ca. 0.3

Os núcleos dos grânulos foram preparados tal como descritos no Exemplo 1. Etilcelulose( 9 partes) e trietil ceitrato(1 parte)

foram dissolvidos em alcóol etílico(90 partes) e em seguida pulverizados sobre os grânulos para formar o produto de revestimento. Os grânulos assim formados são utilizados no enchimento de cápsulas duras farmacêuticas.

Exemplos 4-8

Seguindo o procedimento dos Exemplos 1 a 3, excepto pela substituição pelos seguintes inibidores da ECA, ácidos orgânicos e excipientes-1igandos, as seguinte composições de grânulos podem ser preparados.

Exemplo

Ng	Inibidor da ECA	Acido	orqânico	L iqando
A .	N-( 1-etoxicarbonil-3- -feniipropil)-L-prolina	Acido	c i t r i c o	Celulose Micro- cristalina
5 .	(5)-1-/6-Amino-2-//hi- droxi(A-fenilbutil)-fos- finil/-0xi/-1-oxohexil/- - L - p r o 1 i n a	Acido	málico	Celulose Micro- cristalina e H i - droxipropil metil celulose
6 .	Lisinopril	Acido	tartárico	Carboximetilcelulose de sódio
7 .	Zofenopril	Acido	Succínico	Gelatina,pectina e carboximetil celulose de sódio
8 .	Fosinopril	Acido	maleico	Celulose microT cristalina

Exemplo 9

A formulação em grânulo é preparada tal como descrito no Exemplo 1, excepto que 2o partes de diltiazem são empregues em vez de 27 partes de captopri 1 .

Exemplo 10

Grânulos de captopril são rpeparados tal como descrito no Exemplo 2 e grânulos de diltiazem são rpeparados tal como descrito no Exemplo 2(excepto que são empresgues 25 partes de dilitazem) e quantidades iguais de tais grânulos são utilizados no enchimento de cpsulas duras de gelatina.

E xemplo 1 1

Formulação em grânulos é preparada tal como descrito no Exemplo 2, excepto que 12 partes de captopril e 10 partes de nifedipina ou 10 partes de diltiazem são empregues em vez de 27 partes de captopril.

E xemplo 12

Formulação em grânulos é preparada tal como descrito no Exemplo 1, escepto que 27 partes de nadolol são empregues em vez de 27 partes de captopril.

Exemplo 13

Formulação em grânulos é preparada tal como descrito no Exemplo 1, excepto que 13,5 partes de nadolol e 13,5 partes de nifedinpina são empregues em vez de 27 partes de captopril.

Será apreciado que as formulações em grânulos do invento preparados nos Exemplos 1 a 13 possam ser utilizados no enchimento de cápsulas ou ser comprimidas sob a forma de comprimidos empregando técnicas farmacêuticas convencionais.

Claims (34)

1. t. Processo para a preparação de novas misturas farmacêuticas na forma de grânulos caracterizado por o medicamento ser libertado a uma taxa controlada,o referido grânulo compreender um medicamento,um ácido carboxilico orgânico para facilitar a esferonização para comunicar dureza do grânulo e para aufciliar na bbtenção da desejada estreita faixa de distribuição do tamanho de partíula dos grâulos; e um ligando não-1ipofí1ico e não gordo estando o referido medicamento presente numa percentagemde peso de cerca de 3 a cerca de 60% e estando o referido ácido carboxilico orgânico presente numa guantidadecfentro dos limites de cerca de 5 a cerca de 50% por peso do referido grânulo.
2. 2.Processo tal como definido na Reivindicação 1 , caracterizado por ácido carboxilico orgânico é ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico ou ácido succínico
3. 3. Processo tal como definido na Reivindicação 2,caracterizado por o ácido carboxilico orgânico é ácido cítrico.
4. 4. Processo tal como definido na Reivindicação 1, caracterizado por o referido medicamento é um inibidor da enzima de conversão da Angiotensina(ECA).
5. 5. Processo tal como definido na Reivindicação 4,caracterízado por o referido inibidor da ECA é seleccionado a partir dum grupo constituído por um derivado de prolina substituida,um eter ou tio éter de mercaptoacil prolina, um derivado de carboxialguilo dipeptídeo, um derivado de fosfinilalcanoi1 prolina, um derivado de fosfonamidato, um derivado de fosfonato e um derivado de ácido propilamino.
6. 6. Processo tal como definido na Reividnicação 4 , caracterizado por o referido inibidor da ECA ser captopril.
7. 7. Processo tal como definido na Reivindicação 5, caracterizado por o referido inibidor da ECA ser zofenopril ou fosinopril.
8. 8. Processo tal como definido na Reivindicação 5, caracterizado por o referido inibidor da ECA ser enalapril.
9. 9. Processo tal como definido na Reivindicação 1, caracterizado por o referido ligando ser celulose microcristalina.
10. 10. Processo tal como definido na Reivindicação 1, caracterizado por o referido ligando é um hidrocolóide.
11. 11. Processo tal como definido na Reivindicação 10 , caracterizado por o referido hidrocolóide ser um éter de celulose.
12. 12. Processo tal como definido na Reivindicação 1 1 , caracterizado por o referido eter de celulose ser hidropropilmetilcelulose.
13. 13. Processo tal como definido na Reivindicação 1 , caracterizado por o referido medicamento é captopril,o referido ácido orgânico carboxilico ser ácido cítrico e o referido ligando é celulose microcristalina.
14. 14. Processo tal como definido na Reivindicação 13,caracterizado por o referido captopril estar presente numa quantidade dentro dos limites de cerca de 5 a cerca de 40% por peso e o referido ácido cítrico estar presente numa quantidade dentro dos limites de cerca de 10 a cerca de 35% por peso.
15. 15. Processo tal como definido na Reivindicação 1,caracterizado por incluir o revestimento dos referidos grânulos.
16. 16. Processo tal como definido na Reivindicação 1,caracterizado por o referido medicamento ser um beta-bloqueador só ou em coibi nação com um bloqueador de canal de cálcio.
17. 17. Processo tal como definido na reivindicação 16,caracterizado por o referido beta-bloqueador ser nadolol,propanolol ou atenolol e o referido bloqueador de canal de cálcio é di1tiazem,nifedinpina, verapamil ou tiapamil.
18. 18. Processo tal como definido na reivindicação 1 , caracterizado por o referido medicamento é um bloqueador de canal de cálcio, só ou em combinação com um inibidor da ECA.
19. 19. Processo tal como definido na reivindicação 1,caracterizado por o referido bloqueador de canal de cálcio ser dι1Liazem,ηιfedipina ou verapamil e o referido inibidor da ECA é captopril, anelapril, zofenopril ou fosinopril.
20. 20. Processo tal como definido na reividdιcação 19 , caracterιzado por o medicamento ser uma combinação de captopril e diltiazem.
21. 21. Processo tal como definido na Reivindicação 1,caracterizado por o referido medicamento ser uma combinação de um inibidor da ECA e de um diurético.
22. 22. Processo tal como definido na Reividdicação 21, caracterizado por o referido inibidor da ECA ser captopri1,enalapri1,zofenopri1 ou fosinopril e o referido diurético é hidroclorotiazida.
23. 23. Processo tal como definido na Reivindicação 1,caracterizado por incluir dodis ou mais medicamentos em cada grânulo.
24. 24-Processo tal como definido na Reivindicação 1, caracterizado por coipreender uma mistura de grânuèos, cada grânulo contendo pelo menos um medicamento que pode ser igual ou diferente de medicamento contido noutro grânulo.
25. 25. Processo tal como definido na Reivindicação 1,caracterizado por compreender uma pluralidade de grânulos contidos dentro de uma cápsula.
26. 26. Processo tal como definido na Reivindicação 1,caracterizado por a formulação se apresentar comprimidade sob a forma de comp r imi do.
27. 27. Processo para a preparação de grânulos contendo medicamentos, caracterizado por incluir a formação de uma massa húmida de medicamento, ácido carboxílico orgânico e ligando,extrusão da referida massa húmida para formar um extrudado, modelação do referido grânulo extrudado em grânulos tendo uma distribuição de tamanho médio dentro dos limites de cerca de 8,8 a cerca da 2 mm de diâmetro, e secagem dos referidos grânulos.
28. 28. Processo tal como definido na reivindicação 27,caracterizado por o referido medicamento ser um inibidor de ECA só ou em combinação com um bloqueador de canal de cálcio.
29. 29. Processo tal como definido na reivindicação 27,caracterizado por o referido inibidor da ECA ser captopril e o referido ligando ser celulose microcristalina.
30. 30. Processo tal como definido na reivindeicação 27,caracterizado por o referido ácido carboxílico orgânico ser ácido citnco,ácido maleico,ácído fumárico,ácido tartárico,ácido maleico ou ácido succinico.
31. 31. Processo tal como definido na reivindicação 30,caracterizado por o ácido carboxílico orgânico ser ácido cítrico.
32. 32. Processo tal como definido na Reivindicação 27,caracterizado por incluir ambos ainda o passo de aplicação de uma película de revestimento sobre os grânulos secos.
33. 33. Processo de alívio de hipertensão numa espécie de mamífero que inclui a administração â espécie de mamífero que necessita de tal tratamento, o comprimido de libertação mantida tal como definido na Reivindicação 1, caracterizado por conter uma quantidade eficaz de cerca de 3 a 60% do peso de um beta-b1oqueador ou de um inibidor da enzima de conversão da Angiotensina,cada qual só ou em combinação com um antagonista do cálcio.
34. 34. Processo tal como definido na Reivindicação 33,caracterizado por o referido inibidor da ECA ser captopril,o referido beta-bloqueador ser nadolol ou propanol e o referido antagonista do cálcio ser dilitazem ou inifedipina.