PT88124B - Processo para a preparacao de hidrosmina - Google Patents

Description

Quando se trabalha com compostos polifuncionais, a forma ção de derivados dos mesmos e o seu isolamento no estado puro pode constituir um processo laborioso, caro e, consequentemente, limitativo para o seu desenvolvimento industrial e comercial. Se com um processo adequado se conseguir obter sistematicamente uma mistura cujos componentes se apresentam sempre nas mesmas propo_r ções e se a propriedade objecto de interesse de um ou vários dos componentes isolados estiver presente na mistura em uma mesma ordem qualitativa e quantitativa', é-se levado a pensar em se utilizar esta, devidamente estandardizada, como composto de utilização pratica. Para se obter misturas estandardizadas deve-se fixar cuidadosamente as condições de reacção, de modo que as variações entre lotes de produção sejam praticamente nulas. Por outro lado, contudo, nem todas as propriedades dos diferentes componentes da mistura têm de coincidir bastando, muitas vezes, somente.que tenham aquela sobre a qual recai o interesse industrial ou come_r ciai.

Na ãrea farmacêutica as cons i de ra ções esboçadas anteriojr mente tem especial relevância jã que o medicamento, alêm de possuir as caracterTsticas farmacotoxicolÕgicas apropriadas avaliadas mediante um Tndice terapêutico que deve ser o mais alto possível, tem, ao mesmo tempo, de ser obtido em condições de custo razoável, jã que se este for muito elevado pode ter uma incidên-2-

cia muito nègativa no preço finai da especialidade farmacêutica e na sua exequibi1ida de em determinados mercados por parte do doente.

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação da Hidrosmina, ingrediente activo da especialidade fajr maceutica espanhola Venosmil^ , A Hidrosmina ê uma mistura padrão de 0-p-hi droxi-eti 1 di osmi nas e ê constituída fundamental meji te por 5 e 3 ¹ -mono-0-(j)-hi droxi-eti 1 )-di osmi nas e 5 ,3 ¹-di-0-(^-hi_ droxi-eti1)-diosmina. A Hidrosmina possui propriedades farmacológicas que a tornam útil na terapia dos processos venosos, como se demonstrou tanto em experimentação animal como em ensaios c1T nicos. Os componentes maioritãrios da Hidrosmina, determinados mediante cromatografia líquida de alta pressão, encontram-se entre os seguintes limites:

- 5 - mono-0-((ó-hi droxi-e ti 1 )-di osmi na : 17-27%

- 3'- mono-0-((3-hi droxi-eti 1 )-di osmi na : 28-38%

-5,3'-di-0-(p-hidroxi-etil)-diosmina: 15-25%

A cromatografia liquida de alta pressão realiza-se nas seguintes condições:

coluna : Spherisorb

C-l 8

Fase movei

De tecto r

Fluxo mistura de metanol e água (1:1) Lc -95 ( 341 nm) ml./mi n .

processo para a preparação de Hidrosmina, que constitui o objecto da presente invenção, ê novo e baseia-se na reacção da Diosmina com o Óxido de etileno em condições que se tornam critj cas jã que variações das mesmas conduzem a outras misturas de dj

!

ζ ί W ferente composição cujo comportamento farmacológico difere em maior ou menor grau, do que apresenta a Hidrosmina. Tanto o tem po de reacção como a temperatura a que se mantém a mistura reaccional durante o processo, são factores determinantes para a pre paração da Hidrosmina e, portanto, torna-se necessário um adequa_ do controlo das mesmas para se obter o produto desejado.

A reacção da diosmina com o óxido de etileno efectua-se mediante suspensão da diosmina em água e adição de um hidróxido alcalino como hidróxido de sódio (0,2-1 mole por mole da diosmina) com o que se consegue uma dissolução parcial da diosmina. Ijn troduz-se então o óxido de etileno (5-10 moles por mole de diosmina) e aquece-se a mistura reaccional a 50-80°C durante um intervalo de tempo suficiente para se conseguir a transformação em Hidrosmina, o que deve ser comprovado mediante cromatografia liquida de alta pressão nas condições anteriormente descritas.

Para ilustrar mais adequadamente a descrição do processo de acordo com a presente invenção, expõe-se a seguir um exemplo de como se deve efectuar na prática, ficando entendido que o me_s mo não supõe uma limitação do âmbito da presente invenção, ja que dentro da essencialidade da mesma são possíveis diversas variantes do mesmo.

EXEMPLO

A uma suspensão de 50 g de diosmina em 190 ml de ãgua adiciona-se 20 ml de hidróxido de sódio a 20% e introduz-se 30,3g de Óxido de etileno. Aquece-se a mistura reaccional durante 10 horas a 50°C e a seguir eleva-se a temperatura para 70°C até se completar a reacção. Neu tra 1 i za-se a solução resultante com ãcj_

ι clorídrico e concentra-se ate consistência de xarope. Trata-se com uma mistura de álcool etílico e álcool metilico a quente e filtra-se. Por arrefecimento da mistura de álcoois depositam-se 51 g de hidrosmina, IV (KBr), 0 :1560, 1610 cm \ UV (MeOH)

X - : 342, 265, 250 nm.

Claims (3)

1. Reivindicações

   1.- Processo para a preparaçao de hidrosmina, caracterizado pelo facto de se fazer reagir diosmina com óxido de etileno.
2. 2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se efectuar a reacção em meio aquoso na presença de hidróxido de sódio (0,2-1 mole por mole de diosmina) e com um excesso de óxido de etileno (5-10 moles por mole de dios-
3. 3.- Processo ce acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de se transformar a diosmina em uma mistura padrao de 0- ^-hidroxieti1-diosminas constituída pela 5-0-( φ -hidroxietil)-diosmina, a 3’—0—( -hidroxieti1)-diosmina e a 5,3'-di-O-( p-hidroxietil)-diosmina, que se encontram na mistura das seguintes proporções: 11-27 %, 28-38 %, 15-25 %, respectivamente , θ Ajjente Oficial ca Propriecace Inausir ι,.ι