PT87139B

PT87139B - Processo de preparacao de inibidores da dopamina-b-hidroxilase, dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas

Info

Publication number: PT87139B
Application number: PT87139A
Authority: PT
Inventors: Lawrence Ivan Kruse
Original assignee: Smithkline Beckman Corp
Priority date: 1987-03-30
Filing date: 1988-03-30
Publication date: 1992-07-31
Also published as: ZA882275B; DK178788A; EP0285356A3; PT87139A; EP0285356A2; AU1400988A; DK178788D0; JPS63258417A

Description

Campo do Invento

Este invento descreve a preparação de novos compostos que inibem a dopamina-{2>-hidroxilase.

Antecedentes do Invento

Na via biossintêtica da catecolamina, a tirosina é convertida, em três passos, em norepinefrina (NE). Os produtos intermediários são a di-hidroxifenilalanina (DOPA) e a dopamina (DA). A dopamina é hidroxilada em norepinefrina pela dopamina- y6-hidroxilase (DBH) na presença de oxigénio e de ácido ascórbico.

A inibição da actividade da cetecolamina faz descer a pressão sanguínea. Weinshilboum, em Mayo Clin. Proc, 55, 39 (1980) revê compostos que inibem a actividade da catecolamina por actuação sobre os receptores adrenérgicos. Em alternativa, a via biossintêtica da catecolamina pode ser suspensa em qualquer dos três passos, resultando níveis reduzidos de NE. Além de produzirem um efeito anti-hipertensor, os inibidores da síjn tese de NE são activos como diuréticos, natrourêticos, cardiotónicos e vasodilatadores. A inibição da actividade da DBH pçi de ter a vantagem adicional de aumentar os níveis de DA, a qual segundo Erreich et al., New Antihypertensive Drugs, Spectrum Publishing, 1976, pp. 409-432, tem actividade vasodilatadora selectiva a certas concentraçBes.

Os inibidores da DBH também se têm mostrado capazes de reduzir ou evitar a formação de úlceras gástricas em ratazanas, segundo Hidaka et al., Catecholamine and Stress, editado por Usdin et al., Permagon Press, Oxford, 1976, pp. 159-165, e segundo Osumi et al., Japan 3. Pharmacol, 23, 904 (1973).

São conhecidos vários inibidores da DBH. Dividem-se geralmente em duas classes nomeadamente a dos agentes quelantes de metal, que ligam cobre à enzima e a dos análogos da fenetil. amina. Rosenberg et al., em Essays in Neurochemistry and Neu ropharmacology, Vol. 4, ed. por Youdim et al., John Wiley &

$

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-3Sons, 1980, pp, 179-192 e Goldstein em Pharmacol. Rev. 18(l), (1966), estudaram os inibidores da DBH. Os primeiros relatam qua muitos inibidores fortes da DBH têm uma cadeia lateral hidrofóbica de tamanho comparável à do anel aromático da DA, levando os autores a sugerir que a incorporação de um grupo terminal hidroxilo numa cadeia lateral de 4 a 6 átomos de carbono de um análogo de fenetilamina poderia produzir inibidores potentes.

Os inibidores conhecidos da DBH incluem:

(a) ácidos 5-alquilpicolinicos /~Ver Suda et al., Chem. Pharm. Buli. 17, 2377 (1969); Umezama et al., Biochem. Pharmacol. 19, 35 (1969); Hidaka et al., Mol. Pharmacol. j?, 172 (1973); Miyano et al., Chem. Pharm» Buli. 26, 2328 (1978); Miyano et al., Heterocycles 14> 755 (1980); Claxton et al., Eur. 3. Pharmacol. 37, 179 (1976 (b) BRL 8242 /ver Claxton et al., Eur. 3. Pharmacol.

37, 179 (1976)_7;

(c) l-alquilimidazol-2-tióis /ver Hanlon et al., Life Sçj. 12, 417 (1973) ; Fuller et al., Adv. Enzyme Regul. 15,

267 (1976)_7?

(d) tio-ureias substituídas /~ver Johnson et al., 3, Pharmacol. Exp. Ther. 168, 229 (1969J/; e (e) benziloxiamina e benzil-hidrazina /ver Creveling et al., Biochim. Biophys. Acta 64, 125 (1962); Creveling et al., Biochim. Biophys. Acta 8, 215 (1962); Uan der Schoot et al., 3. Pharmacol. Exp, Ther. 141, 74 (1963); Bloom Ann.

N.Y. Açad. Sçj, 107, 878 (1963)/7.

Todos os compostos acima mencionados, excepto a benziloxi. amina e a benzil-hidrazina devem, aparentemente, o seu efeito inibidor às propriedades quelantes de metais. Os derivados al, quílicos do imidazol-2-tiol sSo mais fortes, presumivelmente, devido a uma interaeção não específica do substituinte alquíli. co com a enzima. A benziloxiamina e a benzil-hidrazina são análogos da fenetilamina que agem aparentemente como inibidores competitivos.

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ι/'

Além dos compostos mencionados, Runti et al., II Farmaco Ed. Sei. 36, 260 (1980) relatam que outros derivados e análogos do ácido fusárico inibem a DBH. Nestes incluem-se o ácido fenilpicollnico que tem duas vezes a actividade inibidora do ácido fusárico e o ácido 5-(4-clorobutil)picolínico e ainda ou. tros como amidas substituídas do ácido fusárico e ácidos e ami das do ácido 5-butiroilpicolínico, do ácido 5-aminopicolínico, do ácido 5-hidrazinopicolínico e seus derivados.

Hidaka et al„ Molecular Pharmacology, _9, 172-177 (1972) relatam que o ácido 5-(3,4-dibromobutil)picolínico e o ácido

5-(dimetilditiocarbamoílmetil)picolInico são inibidores da DBH.

A bupicomida, 5-(n-butil)picolinamina, é descrita por Ehrreich et al., Neiu Antihypertensive Drugs, Spectrum Publications, 1976, pg. 409-432, como sendo um inibidor da DBH, com actividade anti-hipertensiva.

No pedido de patente europeia NS. 125 033 (publicado em 14 de Novembro de 1984) descreve-se uma série de compostos de

1-fenil- e 1-fenilalquil-imidazolo, possuindo um grupo mercapto ou alquiltio na posição 2, como tendo actividade inibidora da DBH.

A patente americana NS. 4 487 761 descreve vários deriva dos da metilpiridina isolados de caldos de fermentação de uma estirpe de Streptoverticillium. Estes compostos inibem a acti. vidade da DBH.

A patente americana NS, 4 532 331 descreve vários derivados do l-banzil-2-aminometilimidazolo que inibem a actividade da DBH e inclui composições farmacêuticas contendo estes d,e rivados e métodos de utilização destes derivados na inibição da actividade da DBH.

Os efeitos não específicos, por vezes tóxicos, dos inibi, dores conhecidos da DBH têm feito evitar o uso clínico destes compostos. 0 ácido fusárico, por exemplo, é hepatotóxico. Ver, por exemplo, Teresauia et al., Japan Cir. 3. 35, 339 (1971) e as referências aí citadas. Presumivelmente a estrutura do ácido

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...../ picollnico interage com algumas metaloproteínas e enzimas, de modo não especifico produzindo os efeitos laterais observados.

Recentemente Skuballa et al., descobriram que certas aminas heteroaromáticas são substractos da DBH e são fortes inibidores, dependentes do tempo, da DBH. Ver 3. Med. Chem. 29:3, 315 (1986). Entre as aminas heteroaromáticas que inibem a DBH encontram-se a 2-(2-furanil)alilamina e a 2-(3-furanil)alilamina.

Sumário do Invento presente invento consiste na descoberta de que a DBH é inibida por l-(2- ou 3-furanilalquil)imidazol-2-tiois e por 1-(2- ou 3-furanilalquil)-2-imidazol-2-alquiltiois. Estes compostos são potentes e produzem inibição, prolongada, da DBH.

Actualmente, os compostos preparados pelo invento e os compostos incluídos nas composições farmacêuticas e usados nos métodos do invento, preferidos, incluem:

l-(2-furanilmetil)imidazol~2-tiol; e l-(3-furanilmetil)imidazol-2-tiol.

Num outro aspecto,do inventa, prepararam-se novos intermediários úteis na preparação de l-(2- ou 3-furanilalquil)imidazol-2-tiois e l-(2- ou 3-furanilalquil)imidazol-2-alquiltiois, substituídos.

invento também apresenta um método para inibir a actividade da DBH em mamíferos, incluindo o homem, que compreende administrar internamente a um paciente uma quantidade eficaz de um l-(2- ou 3-furanilalquil)imidazol-2-tiol ou de um 1—(2— ou

3-furanilalquil)imidazol-2-alquiltiol, substituídos.

Está incluída no presente invento a preparação de composições farmacêuticas contendo compostos, úteis do processo do invento, e um veículo farmacêutico.

Descrição Detalhada do Invento

Os compostos, preparados pelo presente invento, que inibem a DBH, têm a seguinte fórmula (I):

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SR

(I)

I, alquilo em CN, N0₂, S0₂NH₂, ^Cl-4’ ^CH2^0H’ ^CF3» ⁵⁰2^ΕΗ3’ ^S02^CF3» ^ou, ou qualquer sua combinação acessível

X é K, F, Cl, Br,

COOH, CHO, alcóxilo em

CCLC H_ . onde a é 1-5 2 3 23+ X com até 3 substituintes n é 1-5;

R ê hidrogénio ou alquilo em ^..4’ ou qualquer seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis.

termo ”sua combinação acessível significa qualquer ojj tra combinação de substituintes que seja disponível por síntese química e seja estável, e alquilo em C _ e C alq indiz-n z-n ca um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo de z a n átomos de carbono.

Pretende-se que a Fórmula I inclua 0 tautómero dos compos^ tos nos quais R seja hidrogénio, isto é, compostos de fórmula I em que a parte imidazolo tem qualquer das fórmulas:

SH

N NH

U7

Os compostos de Fórmula (I) são preparados a partir de furanilaldeídos ou de furanilalquilaldeídos pelos processos exemplificados no Esquema I, abaixo. 0 furanilaldeído e furanilalquilaldeído de partida estão já descritos em referências publicadas e podem ser comprados ou facilmente preparados a partir dos materiais disponíveis. No Esquema I, X e n são como na Fórmula I. Y é (0-alquil em ^{ou G}-alquil em C₂__s-0.

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-7Esquema I

Λ— (CH_O) , CHO + NH_oCH₉CHY z n-1 z z.

(A)

(I)

O Esquema I ilustra a reacção do furanilaldeído e furanilalquilaldeídos (A) com um aminoacetaldeídodi(alquil em C^ ^-acetal ou -cetal, de preferência o aminoacetaldeidodime tilacetal para formar compostos de fórmula (B). Esta reacção realiza-se aquecendo os reagentes a 50-1509C, de preferência a 1Q08C, sozinhos ou num solvente orgânico adequado como o êter dietílico, o tetra-hidrofurano, vários álcoois de alquilo inferior, a dimetilformamida ou o acetato de etilo.

Os compostos de fórmula (B) são então reduzidos, usando um agente redutor adequado como diborano, borano, tetra-hidrofurano, tetra-hidreto-aluminato de lítio, hidrogénio sobre plja tina ou paládio, ou, de preferência, o tetra-hidreto-borato de sódio para preparar os compostos de fórmula (C).

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4?''

-eOs compostos de Fórmula (I) são preparados por reacção dos compostos de fórmula (C) com tiocianato acídico, de preferência o tiocianato de potássio, num solvente orgânico adequado como os indicados acima, de preferência um álcool de alquilo em C^_^.

Os compostos do invento em que R é alquilo em são preparados alquilando o correspondente composto de Fórmula (i), onde R é hidrogénio, com um halogeneto de alquilo, por exemplo, o iodeto de metilo em metanol, por processos já conhecidos. Po. de-se substituir o iodeto de metilo por outros halogenetos de alquilo como o brometo de metilo ou o cloreto de metilo, em solventes apropriados. Os compostos em que R é um grupo alqui. lo diferente de metilo podem ser preparados substituindo o halogeneto de metilo por um halogeneto de alquilo como o iodeto de butilo, produzindo os desejados l-(2- ou 3-furanilalquil)imi dazol-2-alquiltiois, substituídos, do invento.

Na preparação dos compostos de Fórmula (I) são sintetiza dos novos compostos intermediários com a seguinte fórmula:

X —X— (CH₂)_n-NHCH₂CHY na qual:

X 6 H, F, Cl, Br, I, alquilo em C^_^, CN, N0₂, ^S°2^^2’

COOH, CHO, alcóxilo em C^^^, CH₂0H, CF^, SCL^CH^, SC^CF^ ou

CQ,C H, , onde a é 1-5, ou qualquer sua combinação acessível

Z 3 Z 3 τ X atê 3 substituintes;

Y é (0-alquil em ^{ou em} ^2-5“θ’ ^e n é 1-5.

Os sais ácidos de adição, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos do invento são preparados com ácidos orgânicos ou inorgânicos, fortes ou moderadamente fortes, por métodos já conhecidos na arte. Por exemplo, a base reage com um ácido oj? gânico ou inorgânico, num solvente miscível em água, como o etanol, isolando-se o sal por remoção do solvente ou do solven

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-9te imiscível em água quando o ácido for nele solúvel, como no caso do éter etílico ou do clorofórmio, separando-se directamente o sal desejado ou isolando-o por remoção do solvente. 53o exemplos destes sais o maleato, fumarato, lactato, oxalato, metano-sulfonato, etano-sulfonato, benzeno-sulfcnato, tajr tarato, citrato, cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, quinato e nitrato.

Como os compostos de Fórmula I inibem a actividade da DBH, possuem valor terapêutico como agentes diuréticos, natrio diuréticos, cardiotónicos, anti-hipertensores e vasodilatadores bem como anti-ulcerogênicos e anti-parkinsonismo. No quadro I estão indicados os compostos preparados pelo invento que foram testados quanto à inibição da DBH, in vitro, por um processo clássico para avaliar a conversão da tiramina em octopamina na presença da DBH. Ver 3. 3. Pisano, et al., Biochim. Biophys. Açta, 43, 566-568 (l960). A octopamina foi avaliada a seguir à oxidação pela periodato de sódio, em p-hidroxibenzaldeido, medindo a absorvôncia espectrofotomêtrica a 330 nm. No Quadro I a inibição é dada em concentração micromolar do composto à qual a actividade da DBH é reduzida a metade (IC5g). Por este ensaio, o ácido fusárico tinha um Ι£3,_θ de 0,8 micromolar.

Quadro I

Composto DBH IC,-g(

1-(2-furanilmetil)imidazol-2-tiol 56

1- (3-furanilmetil)imidazol-2-tiol 36

Trataram-se ratos espontaneamente hipertensos com uma suspensão ou solução de l-(2-furanilmetil)imidazol-2-tiol, intraperitonealmente, a uma dose de 50 mg/kg, e a pressão arteri al média foi controlada durante 260 minutos usando cânulas pejç manentes nas artérias das caudas. Quando comparados com os controlos tratados apenas com veiculo, os animais tratados com os compostos do invento mostraram uma significativa redução da

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-10pressão sanguínea, em aproximadamente 30 minutos após o tratamento. A redução máxima da pressão sanguínea foi de, aproxima damente, 50-55 mm Hg.

Os compostos preparados pelo invento são incorporados em formas de dosagem farmacêutica, convenientes, como cápsulas, comprimidos ou preparações injectáveis. Empregam-se veículos farmacêuticos sólidos e líquidos. Os veículos sólidos incluem amido, lactose, sulfato de cálcio di-hidratado, terra alba, sa carose, talco, gelatina, agar, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Os veículos líquidos incluem xaro pe, óleo de amendoim, azeite, solução salina e água. De modo semelhante, o veiculo ou diluente pode incluir qualquer agente de acção retardada, como o monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, sozinhos ou com uma cera. A quantidade de veículo sólido varia muito mas, de preferência, estará entre cerca de 25 mg e cerca de 1 g por unidade de dosagem. Quaji do se usa um veículo líquido, a preparação estará sob a forma de xarope, elixir, emulsão, cápsula de gelatina mole, líquido injectável estéril como numa ampola ou na forma de uma suspensão líquida aquosa ou não aquosa.

As composiçães farmacêuticas são preparadas seguindo técnicas convencionais de química farmacêutica envolvendo misturar, granular e comprimir, quando necessário, para formar comprimidos ou misturar e carregar ou dissolver os ingredientes de modo adequado para obter os desejados produtos orais ou parentéricos.

As doses dos compostos de Fórmula I contidas numa unidade de dosagem farmacêutica como acima se descreveu, constituirão uma quantidade eficaz, não-tóxica de composto activo, esc£ lhida na zona dos 0,1-100 mg/kg, de preferência 0,1-50 mg/kg.

A dose escolhida é administrada a um paciente humano necessita do de inibição de DBH, de 1 a 6 vezes por dia, por via oral, rectal, por injecção ou continuamente por infusão. As unidades de dosagem oral para administração ao homem contém de preferência de 1 a 500 mg de composto activo. Pode também ser usada a administração parentêrica que geralmente exige dosagens ⁵⁴⁴

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-limais baixas. Podem contudo usar-se na administração oral dosa, gens mais elevadas quando for seguro e conveniente para o paci ente.

método deste invento para inibir a actividade da DBH em mamíferos, incluído o homem, compreende a administração interna a um paciente necessitado daquela inibição, de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, inibidora de DBH.

Os seguintes exemplos ilustram a preparação de compostos de fórmula I. Pretende-se que os exemplos não limitem o âmbito do invento tal como foi acima definido e reivindicado a seguir.

Exemplo 1 l-(2-furanilmetil)imidazol-2-tiol

Uma mistura de aminoacetaldeídodimetilacetal (5,45 ml; 0,05 mole) e furano-2-carboxaldeído (4,6 g; 0,05 mole) foi aquecida a 100SC durante 2 horas, arrefeceu-se em gelo a mistu ra reaccional e diluiu-se com álcool etílico (50 ml). Ountou-se tetra-hidreto-borato de sódio (l g) à solução e agitou-se a mistura reaccional durante 17 horas. Removeu-se o solvente no vácuo, juntou-se acetato de etilo (50 ml), lavou-se a solução com água e salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Fii trou-se a mistura e removeu-se o solvente no vácuo. 0 óleo te sultante foi diluído com álcool etílico (69 ml), juntou-se tio cianato de potássio (5,59 g; 0,0575 mole) em água (115 ml) s.e guido de ácido clorídrico concentrado (ll,5 ml) e aqueceu-se a solução sob refluxo durante 2,5 horas. Removeu-se o solvente até sair da solução um óleo, altura em que se arrefeceu em gelo a mistura reaccional, diluiu-se com água e filtrou-se o pro duto em bruto. 0 produto foi primeiro cristalizado numa mistu ra de acetato de etilo/hexano, seguida de acetato de etilo, obtendo-se uma substância sólida que fundia a 109-llOec (l,28 g; 14%).

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-12Exemplo 2 l-(3-furanilmetil)imidazol-2-tiol

Seguindo o processo acima mencionado, o furano-3-carboxaldeído deu l-(3-furanilmetil)imidazol-2-tiol, sólido, fundijn do a 115-116SC (1,35 gi 15%).

Exemplo 3 l-(2-furanilmetil)imidazol-2-metiltiol

A reacção do l-(2-furanilmetil)imidazol-2-tiol, preparado como no Exemplo 1, com iodeto de metilo em metanol, por técnicas clássicas, produziu l-(2-furanilmetil)imidazol-2-metiltiol.

Exemplo 4 l-(2-furanilpropil)imidazol-2-tiol processo do Exemplo 1 onde o furano-2-carboxaldeído é substituído pelo 2-furanilpropanaldeído produz l-(2-furanilpro pil)imidazo1-2-tiol.

Exemplo 5 l-(2-furaniletil)imidazol-2-tiol processo do Exemplo 1 onde o furano-2-carboxaldeído é substituído por 2-furanilacetaldeído produz 1-(2-furaniletil)imidazol-2-tiol.

Exemplo 6 l-(3-fluor-2-furanilmetil)imidazol-2-tiol processo do Exemplo 1 onde o furano-2-carboxaldeído é substituído por 3-fluorofurano-2-carboxaldeído produz l-(3-fluor-2-furanilmetil)imidazol-2-tiol.

Exemplo 7 l-(4-metil-2-furanilmetil)imidazol-2-tiol processo do Exemplo 1 onde o furano-2-carboxaldeído é substituído por 4-metilfurano-2-carboxaldeído produz l-(4-me67 544

SKB CASE 14381 tf'tf '

-13til-2-furanilmetil)imidazol-2-tiol.

Exemplo 8 l-(5-nitro-2-furanilmetil)imidazol-2-tiol processo do Exemplo 1 onde o furano-2-carboxaldeído é substituído por 5-nitrofurano-2-carboxaldeído produz l-(5-nitro-2-furanilmetil)imidazol-2-tiol.

Exemplo 9 l-(3-etoxi-2-furanilmetil)imidazol-2-tiol processo do Exemplo 1 onde o furano-2-carboxaldeído é substituído por 3-etoximetilfurano-2-carboxaldexdo produz 1-(3-etoxi-2-furanilmetil)imidazol-2-tiol.

Exemplo 10 l-(4-acetoxi-2-furanilmetil)imidazol-2-tiol processo do Exemplo 1 onde o furano-2-carboxaldexdo é substituído por 4-acetoximetilfurano~2-carboxaldeído produz l-(4-acetoxi-2-furanilmetil)imidazol-2-tiol.

Exemplo 11 l-(5,5-dicloro-2-furanilmetil)imidazol-2-tiol processo do Exemplo 1 onde o furano-2-carboxaldeído foi substituído por 3,5-diclorofurano-2-carboxaldexdo produz 1—(3,5-dicloro-2-furanilmetil)imidazo-2-tiol.

Exemplo 12 l-(3,5-difluor-4-metoxi-2-furanilmetil)imidazol-2-tiol processo do Exemplo 1 onde o furano-2-carboxaldexdo é substituído por 3,5-difluor-4-metoxi-furano-2-carboxaldeído produz l-(3,5-difluor-4-metoxi-2-furanilmetil)imidazol-2-tiol.

Exemplo 13

Produziu-se uma forma de dosagem oral para administração dos compostos preparados pelo invento, por peneiração, mistura

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-14e enchimento de cápsulas de gelatina dura dos ingredientes nas proporções indicadas no Quadro III.

Quadro II

Ingredientes Quantidades

l-(2-furanilmetil)imidazol-2-tiol	50	mg
estearato de magnésio	5	mg
lactose	75	mg

Exemplo 14

Sacarose, sulfato de cálcio di-hidratado e o composto de Fórmula I indicados no Quadro IV, abaixo, são misturados e granulados nas proporções indicadas com uma solução a 10% de gelatina. Os grânulos molhados são peneirados, secos, misturados com o amido, talco e ácido esteárico, peneirados e comprimidos, obtendo-se um comprimido.

Quadro III

Ingredientes	Quantidades
l-(3-furanilmetil)imidazol-2-tiol	100 mg
sulfato de cálcio di-hidratado	150 mg
sacarose	20 mg
amido	10 mg
talco	5 mg
ácido esteárico	3 mg

Exemplo 15

Dispersaram-se 75 mg de cloridrato de 1-(3-furanilmetil)imidazol-2-tiol em 25 ml de soro salino normal, para preparar um produto injectável.

Apesar das concretizações preferidas do invento terem si do ilustradas pelo que acima se mencionou, α invento não está limitado às instruções precisas aqui apresentadas e reserva-se o direito a todas as modificações que estejam dentro do âmbito das reivindicações seguintes e suas equivalentes.

Claims

1 - Processo de preparação de compostos de fórmula:

SR na qual:

X é H, F, Cl, Br, I, alquilo em C.^, CN, N0₂, SC^Nl·^,

COOH, CHO, alcóxilo em C.^, CH₂0H, CF^, SC^CHj, SO^F^, ou

CO C H_ . onde a é 1-5, ou qualquer sua combinação acessível í. 3 z a+ x com até 3 substituintes;

R é H ou alquilo em e n é 1-5; ou qualquer seu sal ou hidrato, farmaceuticamente aceitáveis, ca racterizado por se fazer reagir com tiocianato acídico um com posto de fórmula:

(CH_) NHCH„CHY ζ η z na qual:

Y é (Q-alquilo em C^_^)₂ ou 0-alquil em C₂_,_-Qj e

X e n são definidos como acima.

2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterí zado por o composto preparado ser o l-(2-furanil-metil)imidazol-2-tiol ou o l-(3-furanilmetil)imidazol-2-tiol.

3 - Processo de preparação de compostos de fórmula:

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NHCH.CHY na qual:

X é H, F, Cl, Br, I, alquilo em CN, NC^, S0₂NH₂,

COOH, CHO, alcóxilo em C^^^, CH₂0H, CF^, SO^H^, S0₂CF.j, ou

CO„C H„ . onde a ê 1-5, ou qualquer sua combinação acessível z a za+i com atê 3 substituintes;

Y é (0-alquilo em ^-^^2 ^θυ °“^alP^{uil em C}2-5~°’ ⁶ n 6 1-5 caracterizado por se reduzir um composto de fórmula na qual

X, n e Y são definidos como acima.

4 - Processo de preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se associar um composto preparado de acordo com a reivindicação 1 com excipientes ou veículos farmacêutica mente aceitáveis que sob a forma de unidade de dosagem conterá de 1 a 500 mg de ingrediente activo.