PT86308B

PT86308B - Processo para a preparacao de uma composicao veterinaria contendo um agente anti-bacteriano, por exemplo benzatina-cloxacilina

Info

Publication number: PT86308B
Application number: PT86308A
Authority: PT
Inventors: John Sidney Dowrick
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1986-12-10
Filing date: 1987-12-07
Publication date: 1990-11-07
Also published as: DK644287A; EP0271306B2; EP0271306B1; JP2804970B2; ATE74267T1; AU8221787A; CA1326998C; GR3005075T3; DK175763B1; GR3024541T3; DK644287D0; NZ222840A; KR960001369B1; JPH01153625A; IE873334L; AU608262B2; IE62876B1; ZA879215B; ES2036589T5; PT86308A

Description

Na obtenção das partículas é utilizado um moinho de pérolas. 0 agente anti-bacteriano atrás referido é, por exemplo, benzatina-cloxacilina. Ê também referido o método para o tratamento ou profilaxia de lesões mamárias em animais não humanos, que compreende a administração da referida composição ao animal, por via intra-mamária, durante o período seco do animal.

Este invento relaciona-se com um método para o tratamento de lesões mamárias em animais, especialmente da mastite de bovino.

Ê do conhecimento geral a utilização de antibióticos e de outros medicamentos nos tratamentos e profilaxia da mastite de bovino. Estes agentes anti-bacterianos têm antecipadamente vindo a ser administrados por via intra-mamária e têm, por conseguinte, a ser usados numa forma liquida ou semilíquida, como um gel. Nestas formulações existe vulgarmente pouco controle sobre a velocidade de libertação do composto activo no corpo do animal. É do conhecimento geral que a eficiência do tratamento é parcialmente dependente da duração da actividade anti-bacteriana e um periodo de libertação prolongado é por isso, desejável.

A GB-A-1,312,918 descreve um método de tratamento de lesões mamárias em animais não-humanos que compreendem a administração de um agente anti-bacteriano a um animal por via intra-mamária, durante o periodo seco do animal. 0 agente anti-bacteriano a ser administrado está na forma de pequenas pérolas de libertação retardada.

A GB-A-1,455,296 descreve um método para o tratamento ou profiláxia de lesões mamárias em animais não-humanos, que compreende a administração de um agente anti-bacteriano ao animal por via intra-mamária, durante o periodo seco do animal. 0 agente anti-bacteriano a ser administrado está na forma de grânulos constituídos pelo agente anti-bacteriano misturado com um agente de aglutinação polimérico insolúvel.

Foi agora descoberto que o periodo de libertação pode ser prolongado pela utilização de um agente anti-bacteriano na forma de partículas muito finamente divididas, por isso obviando a necessidade de pérolas, grâί

nulos, etc., especialmente formuladas.

De acordo, o presente invento fornece um método para o tratamento ou profilaxia de lesões mamárias em animais não-humanos, que compreende a administração de um agente anti-bacteriano ao animal por via intra-mamária, durante o periodo seco do animal. 0 agente anti-bacteriano a ser administrado está na forma de partículas, pelo menos 65% em peso dos quais têm uma dimensão na gama 0-5y, em suspensão num veiculo oleoso hidrofóbico, que compreende um óleo e um agente gelificante.

presente invento também fornece a utilização de um agente anti-bacteriano na forma de partículas, pelo menos 65% em peso dos quais têm uma dimensão na gama de 0-5ji, e um veioculo oleoso hidrofóbico, gue compreende um óleo e um agente gelificante, para a manufactura de uma composição veterinária para ser utilizada no tratamento ou profilaxia de lesões mamárias em animais não-humanos, por administração via intra-mamária, durante o periodo seco do animal.

invento é especialmente útil no tratamento ou profiláxia da mastite de bovino, no qual o agente anti-bacteriano pode ser administrado directamente na glândula mamária via o canal estriado.

invento é primeiramente aplicável na terapia da mastite de bovino. É claramente indesejável se a composição continuar a libertar quantidades apreciáveis do agente anti-bacteriano na glândula mamária, depois do começo da lactação, visto que o agente anti-bacteriano aparecerá no leite destinado eventualmente ao consumo por humanos. A composição deve por isso ser formulada de tal maneira que tanto seja libertada com o leite no inicio da lactação ou em alternativa, que todos os agentes anti-bacterianos sejam substancialmente libertados antes do inicio da lactação. Este último método que assegura que quantidades apreciáveis de agente activo não apareçam no leite é preferido, visto que, geralmente é uma matéria de rotina formular a composição em concordância. As regulações locais de governação de quantidade máxima permissivel de agente activo no leite a duração do periodo seco de vaca e o local da prática agrícola são todos os factores que podem rapidamente ser tomados em conta, aquando da formulação da composição.

Pelo menos 65% em peso das partículas do agente anti-bacteriano terão uma dimensão na gama de 0Vantajosamente pelo menos 94% das partículas têm uma dimensão na gama de 0-13ji.

Preferencialmente, pelo menos 55% das partículas são maiores que 3 u.

As partículas podem ser preparadas por técnicas que incluem um moinho de pérolas, e micronização.

O uso de um moinho de pérolas é particularmente preferido, obviando a necessidade para a manipulação do agente anti-bacteriano finamente dividido na forma de pó seco.

veiculo é seleccionado de modo a ser não-tóxico, veterinariamente aceitável, compatível com o agente anti-bacteriano, e com uma viscosidade de modo a permitir a administração usando uma seringa à temperatura ambiente, enquanto controla as caracteristicas de libertação das partículas da droga finamente divididas.

Adequadamente, o veiculo é uma base de um óleo mineral gelificado com um agente gelificante, como o estearato de aluminio, preferencialmente uma parafina liquida, que contem 0 a 5% em peso de (mono- ou di-)estearato de aluminio e desde 0 a 2% em peso de ácido esteárico. Alternativamente, o óleo pode ser um óleo vegetal, como óleo de sésamo, óleo de amendoim, óleo de milho, óleo de caroço de algodão, óleo de feijão de soja, ou azeite.

Agentes de espessamento como 12-hidroxiestearina, cera de abelha, óleo de amendoim hidrogenado ou óleo de carton ou parafina mole ou sólida podem também ser usados.

agente anti-bacteriano normalmente representa 0,1 a 40%, mais adequadamente 1 a 40% p/p da composição veterinária. As gamas particularmente adequadas são 5 a 30% p/p.

A composição pode também conter agentes para aliviar a dor, corticosteroídes e semelhantes. Pode ser também desejável a inclusão de um anti-oxidante como hidroxi-anisole butilado (Embanor- Marca Registada) em algumas formulações.

Preferencialmente as composições veterinárias para o uso intra-mamário são formuladas em doses unitárias, contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de benzatina-cloxacilina. Para o uso em vacos secas a dose unitária preferida pode conter 100 a 1000 mg, mais preferencialmente 250 a 700 mg de benzatina-cloxacilina. Uma dose tipica é 500-600 mg. Uma dose simples da composição normalmente contem 1 a 20 g da composição formulada, preferencialmente 2 a 10 g. Formulações tipicas podem conter 3-4 g.

No tratamento de mastite em vacas secas uma dose simples aplicada ao quarto infectado pode ser eficaz. Contudo mais uma ou mais outras doses podem ser aplicadas, dependendo da extensão do periodo seco, e uma ou mais doses profiláticas podem também ser aplicadas aos quartos não-infectados.

Para o tratamento profilático todos os quartos podem sofrer infusão na secagem sem restrição se existe ou não a presença de uma infecção.

A formulação deve ser adequadamente administrada à vaca por meio de uma seringa intra-mamária, um tubo por outras embalagens adequadas, que contenham uma dose unitária da formulação. Essa seringa é munida com injector de cânula para a inserção na teta, para permitir a extrusão de formulação directamente na glândula mamária pelo canal estriado.

Com as formulações do presente invento é possível manter a niveis anti-bacterianos no útrero durante um periodo mais longo do que se consegue normalmente alcançar. O agente anti-bacteriano é escolhido a partir de antibtíicos e de outros compostos, que são eficazes no tratamento de lesões mamárias como a mastite de bovino, especialmente uma penicilina ou um seu salou éster não-tóxico.

Exemplos de agentes anti-bacterianos adequados são a cloxacilina, especialmente a benzafina-cloxacilina, a flucloxacilina, e seus sais de benzatina, a amoxicilina, a ampicilina, a carbenicilina, a dixcloxacilina, a meticilina, a penicilina G, especialmente o éster benzilico a temocilina, a ticarcilina, a neomicina especialmente o sulfato, as estreptomicina, a novobiocina, a tetraciclina, a cloro-tetraciclina, a oxi-tetraciclina e seus sais e mistura destes compostos, por exemplo, benzatina-flucloxacilina/ /tri-hidrato de ampicilina ou misturas de benzatina-di-ampicilina. A formulação pode adicionalmente conter o inibidor

B-lactamase como o clavulanato de potássio.

As composições veterinárias do presente invento podem ser preparadas por mistura do agente anti-bacteriano com o veiculo e com qualquer outros componentes da formulação. 0 processo pode ser adequadamente realizado da seguinte maneira:

(a) o óleo é aquecido a agente gelificante ou de espessamento e misturado com o óleo e é deixado arrefecer, (b) o ingrediente activo em pó é misturado na base com agitação, (c) equipamento de mistura de alto corte e usado para produzir uma dispersão homogénea fina, e (d) a mistura é sujeita ao moinho de pérolas.

A formulação é depois embalada numa forma apropriada para administração, por exemplo uma seringa ou tubo.

Os exemplos seguintes ilustram o invento.

-9.-

EXEMPLO 1
Benzatina-Cloxacilina
equivalente à cloxacilina	83,3 g
Base	até 500 g

A base tem a seguinte	composição:
Estearato de aluminio	3,0%
Acido esteárico	0,8%
parafina liquida	até 100%

Um gel da base do óleo mineral, foi formado por dissolução do estearato de aluminio de ácido esteárico na parafina liquida aquecida. Depois do arrefecimento a benzatina-cloxacilina moida estéril foi incorporada com agitação de alto corte. Tipicamente 60-80% em peso das partículas de benzatina-cloxacilina usada tinham dimensões superiores a 3p. Depois da agitação esta proporção foi aumentada a 65-95% em peso originando a formação de agregados. A mistura foi depois submetida ao moinho de pérolas por bombagem através dum moinho de pérolas rotatório da alta velocidade, sob as condições seguintes:

Modelo: 'moinho-Dyno': modelo KDL Pilot pérolas de zircónio: :diâmetro 0,75-1,0 mm: 0,2 mm velocidade do rotor: 1 a 10 rpm

* fornecido por WAB, Basel, Suiça

A intra-mamárias em doses de suspensão foi

3,6 g.

encher seringas

EXEMPLO 2

	g	%
Tri-hidrato de ampicilina	780	9,84 (8,3% como ácido livre)
Benzatina-cloxacilina	1759	22,2 (16% como ácido livre)
Estearato de aluminio	164	2,67
Parafina Líquida	5221	65,88

A base foi preparada por aquecimento em conjunto e por esterilização do estearato de aluminio e da parafina líquida. Quando arrefecido o antibiótico estéril foi adicionado e incorporado por mistura de alto corte. A mistura foi depois passada através de um moinho de pérolas rotatório, sob as condições seguintes:

Equipamento: Moinho-Dyno, modelo KDC Pilot pérolas de zircónio: 1,0-1,25 mm folga utilizada: 0,3 mm velocidade livre: 4,2 litros/hora velocidade do rotor: 2400 RPM

Parte da suspensão acabada foi encher seringas intra-mamárias, em doses de 3 g.

Claims

REIVINDICAÇÔES:

lâ. - Processo para a preparação duma composição veterinária, caracterizado por se incluir na referida composição um agente anti-bacteriano na forma de particulas, onde pelo menos 65% em peso das quais têm uma dimensão na gama de 0-5p, suspensas num veiculo oleoso hidrofóbico, que compreende um óleo e um agente gelificante e por se utilizar, na preparação das particulas, um processo de moagem de pérolas.
2&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por pelo menos 94% em peso das particulas do agente anti-bacteriano terem uma dimensão na gama de 0-13y.
3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por pelo menos 55% em peso das particulas serem maiores do que 3 jx.
4â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por o veiculo oleoso hidrofébico compreender um óleo mineral.
5^. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o óleo mineral ser parafina líquida.

-126â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por o agente anti-bacteriano compreender benzatina-cloxacilina e/ou ampicilina.
7&. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar uma composição sob a forma de uma dose unitária, que contém 600 mg de benzatina-cloxacilina.
8â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por o agente anti-bacteriano ser misturado com o veiculo antes da moagem de pérolas.