PT85374B - Processo para a preparacao de novos derivados de 3-aril-7-cloro-3, 4-dihidro- -lo-hidroxi-1,9 (2h)-acridinodionas, e de composicoes farmaceuticas e aditivos para racoes que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de novos derivados de 3-aril-7-cloro-3, 4-dihidro- -lo-hidroxi-1,9 (2h)-acridinodionas, e de composicoes farmaceuticas e aditivos para racoes que os contem Download PDFInfo
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A presente invenção refere-se a novos derivados de 3-aril-7-cloro-3,4-di-hidro-10-hidroxi-l,9(2H,ÍOH)-acridinodiona, a um processo para a sua preparação assim como à sua utilização como agentes quimioterapêuticos, em especial, como agente para o tratamento da malária e da coccidiose.
As seguintes patentes e publicações referem-se a 3-aril-7-cloro-3Λ-di-hidro-l,9(2H,10H)-acridinodiona . assira como aos seus derivados;
N.
1. Memória Descritiva da Patente Alemã N5 23 37 474;
2. Memória Descritiva publicada da Patente Alemã N2 27 48333»
3. Arzneimittelforschung, 30 (11)> n® 7» páginas 1041-46 (1980);
4. Eur. J, Med. Chem.-Chim. Ther. 20, n9 4, páginas 363-370 (1985).
Diversas acridonas conhecidas do actual estado da técnica são agentes quimioterapêuticos activos contra as infecçoes provocadas por protozoários.
Nos compostos de acordo com a presente invenção trata-se de derivados de 10-alcoxi-, 10-carbalcoxi- e de 10-fenil-sulfoniloxi de 3-aril~7-cloro-3,4-di-hidro-10-hidroxi-l,9-(2H, 10H)-acridinodionas. Os referidos compostos não foram até agora descritos na literatura nem referidos nela. Somente os derivados de 10-aciloxi descritos na Patente Alemã DE 23 37 474 possuem uma estrutura semelhante à dos compostos de acordo com a presente invenção. Os compostos de acordo com a presente invenção diferenciam-se destes compostos pelo facto de possuírem um substituinte 3-arilono núcleo de acridino diona. Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção possuem uma actividade mais forte contra os microrganismos que provocam a malária do que os compostos até agora descritos e que possuem melhores propriedades como por exemplo, a Floxacrina-(7-cloro-3»4-di-hidro-10-hidroxi-3-(4-trifluormetil-fenil)-l,9-(2H,10H)-acridinodiona).
Os novos derivados de 10-hidroxi da 3-arilo-7_cloro-3» 4-di-hidro-10-hidroxi-l,9-(2H,10H)-acridinodiona, são representados pela fórmula I.
(I) na qual
carbalcoxi em C^significa hidrogénio, alquilo em C^-C^,
-0^ ou fenilo que tuido por alquilo pode ser monossubstituido polissubstiem C^-C^, halogéneo ou amino;
Rg significa halogéneo ou trif luormetilo , em que os substituiu, tes, no caso de n significar o número 2 ou 3» podem ser iguais ou diferentes;
n significa um número inteiro de 0 até 3 e
R^ significa alquilo em C^-C^, carbalcoxi ou fenil-sulfonilo, em que o grupo fenilo pode ser eventualmente monossubstituido ou polissubstituido por alquilo em C^-C^, halogéneo ou amino.
Se R^ e R^ significarem um grupo alquilo, tra ta-se de metilo, etilo, propilo, isopropilo ou butilo.
O halogéneo significa cloro, bromo, flúor ou iodo.
Se R^ significar um grupo carbalcoxi, ele significa de preferência um grupo carbometoxi ou um carboetoxi.
grupo arilo representa de preferência um grupo fenilo eventualmente substituído.
Os compostos de acordo com a presente invenção são derivados novos que constituem agentes quimioterapêuticos valiosos para a profilaxia e o tratamento da malária.
Os compostos de acordo com a presente invenção preferidos são representados pela fórmula I em que , R^ e R^ possuem as significações acima mencionadas.
Os seguintes compostos são especialmente pref erido s :
• 7-cloro-3,4-di-hidro-10-metoxi-3-(4-trifluormetilo-fenil)-l,9-(2H,10H) -acridinodiona,
7-cloro-3,4-di-hidro-10-metoxi-2-metil-3-(4-trifluormetil-f enil)-1,9-(2H,10H)-acridinodiona,
7-cloro-3» 4-di-hidro-10- et o xi-3- (4-trifluormetil-f en.il )-1,9(2H,10H)-acridinodiona,
10-(4-aminofenil-sulfoniloxi)-7-cloro-3,4-di-hidro-3-(4-trifluormetil-fenil)-1,9-(2H,10H)-acridinodiona.
Na seguinte Tabela indicam-se alguns compostos de acordo com a presente invenção.
Tabela 1
(E2>n
| Ro | Ro | Y | Ponto de | |
| 1 | 2 | 3 | fusão °C | |
| H | Cl | ch3 | h20 | > 300 |
| H | cf3 | ch3 | >300 | |
| H | Cl | C2H5 | h20 | > 250 |
| H | CF3 | C2H5 | > 290 | |
| H | CF3 | c3h? | >200 | |
| H | CF3 | c4H9 | > 3oo | |
| ch3 | CF3 | CH3 | 287-289 | |
| H | C?3 | COOC2H5 | O.5H2O | 246 (Dec.) |
| H | CF3 | so2-c6 h4-p-ch 3 | 258-259 | |
| H | CF3 | so2c6hu-p-ci | 206-207 | |
| H | CF3 | S02C6HVp-NH2 | h20 | 248 (Dec.) |
| A presente invenção | ref ere-se | ainda a um pro- | ||
| cesso | para a | preparação dos compost | os da fórmula I, caracteri | |
| zado | pelo facto de se fazer reagir | uma 7“cl°ro | -10-hidroxi- |
-acridinodiona
correspondentemente substituída da fórmula geral II
como por exemplo carbonato sença duma base
-butóxido de potássio com um halogeneto de
referidas, em prede potássio ou jtalquilo apropriado, um sulfato de dialquilo apropriado ou um halogeneto de arilsulfonilo apropriado no seio dum dissolvente isento de água com t-butanol ou tolueno convenientemente à temperatura ambien te, durante 1 até 24 horas.
As acridinodionas da fórmula II utilizadas co mo compostos de partida podem preparar-se de acordo com o pro cesso descrito na ^atente Alemã Ns 23 37 474, como se representa no seguinte esquema reaccional
Os compostos de acordo com apresente invenção são compostos cristalinos incolores e amarelos, que são pouco soláveis em água e, na maior parte dos casos, fundem a temperaturas superiores a 200°C. Eles podem ser purificados por cromatografia em coluna ou por cristalização em dissolventes, como metanol, clorofórmio, dimetilformamida, etc..
Os compostos de acordo com a presente invenção possuem propriedades quimioterapêuticas valiosas no trata
mento de infecções provocadas por protozoários. Assim, caracterizam-se por exemplo, por uma elevada actividade contra Pias rnodia, os microrganismos que provocam a malária. Eles são ain da activos contra a estirpe de Plasmodium resistente à cloroquina. Assim, depois da administração dos compostos de acordo com a presente invenção ratos infectados por Plasmodium berghei no caso de doses de 10 - 25 mg/kg x 5 são completamente curados.
Os compostos da fórmula I podem ser administrados por via oral ou por via parentérica em doses compreendidas entre 2,5 e 100 mg/kg de peso corporal. Se eles são uti lizados para o tratamento da malária, são empregados em forma de doses individuais ou soluções ou suspensões para injecção com respectivamente 100 até 400 mg de substância activa. Estas doses unitárias são administradas uma até três vezes por dia, de acordo com o estado do paciente.
A presente invenção refere-se ainda a uma com posição farmacêutica que contém um composto de acordo com a presente invenção em mistura ou em ligação com uma substância veicular farmaceuticamente apropriada. A composição farmacêutica pode ter uma forma apropriada para a administração por via oral ou parentérica, de preferência, ter uma forma de dosagem unitária.
Para a administração por via oral são apropria dos comprimidos, drageias, cápsulas, pós ou grânulos, que con têm a substância activa em mistura ou em ligação com substâncias auxiliares como por exemplo amido, celulose em pó, talco, estearato de magnésio, açúcar, gelatina, carbonato de cálcio, ácido silícico finamente dividido ou carboximetil-celulose.
Para administração por via parentérica, em es pecial para injecções intramusculares, são apropriadas suspen sões estéreis, por exemplo, suspensões oleosas que são preparadas com utilização de óleo de sésamo, óleo de rícino ou tri
gliceridos sintéticos, eventualmente com a simultânea utiliza ção de substâncias tensioactivas como ésteres de sorbitano de ácidos gordos. Além disso, são também apropriadas suspensões aquosas que, por exemplo, se preparam com a utilização de ésteres de sorbitano de ácidos gordos etoxilados, eventualmente com adição de agentes espessantes como por exemplo polietilenoglicol ou carboximetil-celulose.
Os compostos de acordo com a presente invenção são também activos contra os micro-organismos que provocam a coccidiose, por exemplo, a coccidiose das galinhas, das galinhas da índia, dos coelhos, dos vitelos e dos porcos. Nos métodos hojes utilizados para a criação de animais, a coccidiose constitui um problema difícil durante o período de desenvolvimento e de engorda porque origina perdas económicas importantes. Assim, é de grande interesse a possibilidade de ter à disposição um agente coccidioestático muito activo e bastante assimilável.
Para esta finalidade, os compostos da fórmula I podem ser administrados em mistura com as rações para o gado apropriadas. Como consequência, a presente invenção compreende igualmente uma ração para gado modificada que contém um composto da fórmula I em mistura com a ração.
A presente invenção é esclarecida por meio dos seguintes exemplos;
Exemplos de Preparação
Exemplo 1
7-Cloro-3,4-di-hidro-lO-metoxi-3-(4-trifluormetil-f enil)-1,9(2H>10H)-acridjnodiona
Agitou-se à temperatura ambiente uma suspensão de 7-cloro-3,4-di-hidro-10-metoxi-(4-trifluormetil-fenil)- 7 -
ΙΗ· Ifj
-1,9(2Η,10H)-acridinodiona (4,07 g) em t-butanol isento de água e, em seguida, adicionou-se uma solução de t-butóxido de potássio em t-butanol (preparado a partir de 1 grama de potás sio metálico e 25 ml de t-butanol). Agitou-se a mistura reaccional amarela durante 30 minutos e misturou-se com iodeto de metilo (20 ml). Agitou-se a mistura reaccional assim obtida durante 8 horas, despejou-se em gelo/água, filtrou-se e lavo -se o resíduo com etanol e secou-se obtendo-se 7-cloro-3»4-d
-hidro-10-metoxi-3-(4-trifluormetil-fenil)-l,9”(2H,10H)-acridinodiona (3,2 g; 90,8 °/o), ponto de fusão >300°C.
Se se proceder de maneira análoga à que se descreveu acima, muito embora utilizando iodeto de etilo em vez de iodeto de metilo, obtém-se o composto 7-cloro-3,4-di-hidro-10-etoxi-3-(4-trifluormetil-fenil)-1,9(2H,10H)-acridinodiona mono-hidratada, ponto de fusão >25O°C.
Se se proceder de maneira análoga à que se des creveu no Exemplo 1, embora utilizando 7-cloro-3,4-di-hidro-10-hidroxi-2-metil-3-(4-trifluormetil-fenil)-l,9(2H,10H)-acridinodiona em vez de 7-cloro~3»4-di-hidro-10-hidroxi-3-(4-trifluormetil-fenil)-1,9(2H,lOH)-acridinodiona então obtém -se o composto 7~cloro-3,4-di-hidro-10-metoxi-2-metil-3-(4-trifluormetil-fenil)-1,9(2H,10H)-acridinodiona, ponto de fusão 287 - 289°C.
Exemplo 2
10-(4-aminofenilsulfoniloxi)-7-cloro-3,4-di-hidro-3~(4-trifluormetil-fenil)-1,9-(2H,1OH) -ac rid inodiona-mono-h id ratada
Agitou-se durante 15 horas uma suspensão de 7-cloro-3,4-di-hidro-10-hidroxi-3-(4-trifluormetil-fenil)-l,9(2H,10H)-acridinodiona (1,06 g) e p-acetaminofenil-sulfonilo (O,98 g) no seio de metanol isento de água. Em seguida, concentrou-se a solução límpida assim obtida ate á secura e deixou-se repousar, condições em que se separaram cristais da
10-(4-aminofenilsulfoniloxi) -7~cloro-3,4-di-hidro-3~(4-trifluormetil-fenil)-1,9(2H,10)-acridinodiona mono-hidratada (0,648 g), ponto de fusão 248°C (decomposição).
Claims (4)
- Processo para a preparação de novos derivados de 3~aril-7~cloro-3,4-dihidro-10-hidroxi-l,9(2H)-acridinodio-
nas da fórmula geral I 0 0 |f 1 ' Rx XJk 1 (I) 1 or3 ^R2^n na qual R^ significa hidrogénio, alquilo em CL -Ci., X 4 carbalcoxi em C -C^ ou fenilo que pode ser monossubstituido ou polissubstituido por alquilo em C^-C^t halogéneo ou amino,R^ significa um átomo de halogéneo ou um grupo trifluormetilo, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes no caso de o símbolo n representar o número inteiro 2 ou 3» n significa um número inteiro de 0 até 3, eR^ significa alquilo em C^-C^, carbalcoxi em C^-C^ ou o grupo fenilsulfonilo em que o anel de fenilo pode ser monossubstituido ou polissubstituido por alquilo em θ2-^4’ ^a logéneo ou amino, caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula II (II) na qualR^, R^ e n têm as significações acima mencionadas, com um composto da fórmulaR^Hal na qualHal tem as significações acima citadas e significa um átomo de halogéneo, na presença duma base e no seio dum dissolvente orgânico à temperatura ambiente. - - 2& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como base, se utilizar carbonato de potássio ou terc. butóxido de potássio.
- - 3- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto deR^ significar hidrogénio ou metilo,Rg significar flúor, cloro ou trifluormetilo, n significa o número 1, eR^ significa alquilo em C^_C^, carbalcoxi em Cg-C^ ou um gru po fenilsulfonilo, em que o radical fenilo pode ser monossubs tituido por metilo, halogéneo ou amino.
- - 4* Processo para a preparação de composições far macêuticas com actividade contra infecções provocadas por pro tozoários ou contra a malária» caracterizado pelo facto de se incorporar pelo menos um composto da fórmula 1, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, nu ma substância auxiliar e/ou veicular farmaceuticamente correuProcesso para a preparação de aditivos para rações, caracterizado pelo facto de se incorporar um composto da fórmula I, quando preparado de acordo com qualquer das rei vindicações 1 a 3, como ingrediente activo num diluente apropriado .A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 22 de Julho de 1986, sob ο ηϋ P 36 24 778.2.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DE19863624778 DE3624778A1 (de) | 1986-07-22 | 1986-07-22 | Neue derivate von 3-aryl-7-chlor-3,4-dihydro-10-hydroxyl-1,9(2h)-acridindionen ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als chemotherapeutika und futterzusatz |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT85374A PT85374A (de) | 1987-08-01 |
| PT85374B true PT85374B (pt) | 1990-04-30 |
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|---|---|---|---|
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-
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|---|---|---|---|
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