PT853619E - Derivados de piperidina dissubstituidos - Google Patents
Derivados de piperidina dissubstituidos Download PDFInfo
- Publication number
- PT853619E PT853619E PT96932552T PT96932552T PT853619E PT 853619 E PT853619 E PT 853619E PT 96932552 T PT96932552 T PT 96932552T PT 96932552 T PT96932552 T PT 96932552T PT 853619 E PT853619 E PT 853619E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- piperidin
- isoxazol
- benzyl
- compound
- bromo
- Prior art date
Links
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- -1 4-benzyl-piperidin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 30
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RQEIKVOVRUWEIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(3-methoxy-1,2-oxazol-5-yl)ethanol Chemical compound O1N=C(OC)C=C1C(O)CN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 RQEIKVOVRUWEIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- OUDRLCKQKFXRFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(3-bromo-1,2-oxazol-5-yl)ethanol Chemical compound C=1C(Br)=NOC=1C(O)CN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 OUDRLCKQKFXRFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ULRYNIKFIGGZDZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(3-bromo-1,2-oxazol-5-yl)propan-1-ol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC(Br)=NO1 ULRYNIKFIGGZDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QPRPDIAHPIDHSX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(3-methoxy-1,2-oxazol-5-yl)propan-1-ol Chemical compound O1N=C(OC)C=C1C(O)C(C)N1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 QPRPDIAHPIDHSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- PBQFALOMZFEZBY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzhydrylpiperidin-1-yl)-1-(3-methoxy-1,2-oxazol-5-yl)propan-1-ol Chemical compound O1N=C(OC)C=C1C(O)C(C)N1CCC(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 PBQFALOMZFEZBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UPHHDSXTDATTRT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(3-bromo-1,2-oxazol-5-yl)propan-1-one Chemical compound C=1C(Br)=NOC=1C(=O)C(C)N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 UPHHDSXTDATTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BRUYBJOYRFPCLC-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[2-hydroxy-2-(3-methoxy-1,2-oxazol-5-yl)ethyl]piperidin-4-ol Chemical compound O1N=C(OC)C=C1C(O)CN1CCC(O)(CC=2C=CC=CC=2)CC1 BRUYBJOYRFPCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 claims description 4
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- JFSSEPNDGUWAQA-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[1-[2-hydroxy-2-(3-methoxy-1,2-oxazol-5-yl)ethyl]piperidin-4-yl]methanone Chemical compound O1N=C(OC)C=C1C(O)CN1CCC(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JFSSEPNDGUWAQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZJINIZNTAAMOBB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-bromo-1,2-oxazol-5-yl)-1-hydroxypropan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC(Br)=NO1 ZJINIZNTAAMOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RFHXQPIZYPBBIS-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-bromo-1,2-oxazol-5-yl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)CC1=CC(Br)=NO1 RFHXQPIZYPBBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NUHWRNNPQBYWLR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-hydroxy-1-(3-methoxy-1,2-oxazol-5-yl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound O1N=C(OC)C=C1C(O)C(C)N1CCC(O)(C=2C=CC=CC=2)CC1 NUHWRNNPQBYWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAZGZXMHCMEQRK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-bromo-1,2-oxazol-5-yl)-2-hydroxyethyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C(Br)=NOC=1C(O)CN(CC1)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 QAZGZXMHCMEQRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QMKNAEYDRKPNAV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-bromo-1,2-oxazol-5-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC(Br)=NO1 QMKNAEYDRKPNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MBPWIANFBHZCPO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-2-(3-methoxy-1,2-oxazol-5-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound O1N=C(OC)C=C1C(O)CN1CCC(O)(C=2C=CC=CC=2)CC1 MBPWIANFBHZCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AMLPEEGYXRKMOX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzhydrylpiperidin-1-yl)-1-(3-bromo-1,2-oxazol-5-yl)ethanol Chemical compound C=1C(Br)=NOC=1C(O)CN(CC1)CCC1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AMLPEEGYXRKMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QRQZKYGJZQSQHE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzhydrylpiperidin-1-yl)-1-(3-methoxy-1,2-oxazol-5-yl)ethanol Chemical compound O1N=C(OC)C=C1C(O)CN1CCC(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 QRQZKYGJZQSQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AKZVKHFKXANKIT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(3-bromo-1,2-oxazol-5-yl)ethanone Chemical compound O1N=C(Br)C=C1C(=O)CN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 AKZVKHFKXANKIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AQKFFHQFAZTCCL-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[1-(3-bromo-1,2-oxazol-5-yl)-1-hydroxypropan-2-yl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC(Br)=NO1 AQKFFHQFAZTCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZUUKTBNFACNUJY-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[1-hydroxy-1-(3-methoxy-1,2-oxazol-5-yl)propan-2-yl]piperidin-4-ol Chemical compound O1N=C(OC)C=C1C(O)C(C)N1CCC(O)(CC=2C=CC=CC=2)CC1 ZUUKTBNFACNUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UOSIKBVMANYIDG-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)propyl]-3-bromo-1,2-oxazole Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)CC1=CC(Br)=NO1 UOSIKBVMANYIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YXBYIBVQNUTZKN-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)propyl]-3-methoxy-1,2-oxazole Chemical compound O1N=C(OC)C=C1CC(C)N1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 YXBYIBVQNUTZKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- BWWRRVUKJWYLCQ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1CCN(CC1)C(C(=NO)C1=CC(=NO1)OC)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1CCN(CC1)C(C(=NO)C1=CC(=NO1)OC)C BWWRRVUKJWYLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OAUCLRIKBXAVPC-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1CCN(CC1)CC(=NO)C1=CC(=NO1)Br Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1CCN(CC1)CC(=NO)C1=CC(=NO1)Br OAUCLRIKBXAVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LXBNQEHFFSSIOG-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1CCN(CC1)CC(=NO)C1=CC(=NO1)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1CCN(CC1)CC(=NO)C1=CC(=NO1)OC LXBNQEHFFSSIOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- PAWGCEVMNZBMEX-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(3-bromo-1,2-oxazol-5-yl)-1-hydroxypropan-2-yl]piperidin-4-yl]-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1CC(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC(Br)=NO1 PAWGCEVMNZBMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LFPJUBHIZLIIMX-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(3-bromo-1,2-oxazol-5-yl)-2-hydroxyethyl]piperidin-4-yl]-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C=1C(Br)=NOC=1C(O)CN(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LFPJUBHIZLIIMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- DFYBKAFNFQVRFC-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[2-(3-bromo-1,2-oxazol-5-yl)-2-hydroxyethyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C(Br)=NOC=1C(O)CN(CC1)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 DFYBKAFNFQVRFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFFDWJXPXIQRSS-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethyl]-3-bromo-1,2-oxazole Chemical compound C=1C(Br)=NOC=1C(C)N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 XFFDWJXPXIQRSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHGHBJCYMSQURI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethyl]-3-methoxy-1,2-oxazole Chemical compound O1N=C(OC)C=C1CCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 GHGHBJCYMSQURI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SIZHNHJPWBFOOK-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1CCN(CC1)C(C(=NO)C1=CC(=NO1)Br)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1CCN(CC1)C(C(=NO)C1=CC(=NO1)Br)C SIZHNHJPWBFOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- MDJRZSNPHZEMJH-MTMZYOSNSA-N artisone acetate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 MDJRZSNPHZEMJH-MTMZYOSNSA-N 0.000 claims 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 8
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 5
- WYIIEBIFVAUGEW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-bromo-1,2-oxazol-5-yl)ethanol Chemical compound BrCC(O)C1=CC(Br)=NO1 WYIIEBIFVAUGEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASAHIUDVNOGAEF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-methoxy-1,2-oxazol-5-yl)ethanol Chemical compound COC=1C=C(C(O)CBr)ON=1 ASAHIUDVNOGAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJQHZKNWMPJQEK-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[1-[1-hydroxy-1-(3-methoxy-1,2-oxazol-5-yl)propan-2-yl]piperidin-4-yl]methanone Chemical compound O1N=C(OC)C=C1C(O)C(C)N1CCC(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 LJQHZKNWMPJQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPKZOMKCYJTOSB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzhydrylpiperidin-1-yl)-1-(3-bromo-1,2-oxazol-5-yl)propan-1-ol Chemical compound C1CC(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC(Br)=NO1 SPKZOMKCYJTOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIZGUMLOZFTBLZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-(3-methoxy-1,2-oxazol-5-yl)propan-1-one Chemical compound O1N=C(OC)C=C1C(=O)C(C)N1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 BIZGUMLOZFTBLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WGLGIWBDQVBWJP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-1,2-oxazol-5-yl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC(Br)=NO1 WGLGIWBDQVBWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)N=C1 DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYEZAVAVYVDROG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-methoxy-1,2-oxazol-5-yl)ethanone Chemical compound COC=1C=C(C(=O)CBr)ON=1 RYEZAVAVYVDROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNNXQBDNJSGORV-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(2-bromoethyl)-1,2-oxazole Chemical compound BrCCC1=CC(Br)=NO1 LNNXQBDNJSGORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUYLEMZRJQTGPM-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydrylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LUYLEMZRJQTGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQXXYBLTGBGXGQ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 YQXXYBLTGBGXGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRLJJABYBNNUGK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethyl)-3-methoxy-1,2-oxazole Chemical compound COC=1C=C(CCBr)ON=1 ZRLJJABYBNNUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009297 electrocoagulation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OZECFIJVSAYAPH-UHFFFAOYSA-N ethyl-di(propan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(C(C)C)C(C)C OZECFIJVSAYAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 101150006061 neur gene Proteins 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000003211 trypan blue cell staining Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1
Descrição “Derivados de piperidina dissubstituídos” A presente invenção diz respeito a derivados de piperidina dissubstituídos, a um processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contêm.
Estes compostos possuem actividade neuroprotectora selectiva e podem, por consequência, ser úteis na prevenção e/ou no tratamento de injúrias neurotóxicas associadas com insultos neurológicos ou doenças neurodegenerativas.
Os aminoácidos excitadores (EAAs) L-glutamato e L-aspartato são os aminoácidos mais abundantes no cérebro e desempenham um número de papéis na manutenção da função neuronal. Por exemplo, neurotransmissores de EAA podem contribuir para anomalias celulares associadas com epilepsia, danos cerebrais característicos de perturbações neurodegenerativas tais como, por exemplo, as doenças de Huntington, Alzheimer e Parkinson, bem como perturbações associadas com isquémia, injúria da cabeça e encefalopatia do SIDA.
Além disso, estes transmissores desempenham um papel crucial na aprendizagem e na memória (Life Science, Vol. 54, pp. 135-148, 1993). O controlo dos processos neuropatológicos identificados anterionnente e das consequências neurodegenerativas pode ser proporcionado por compostos que possuam actividade como mediadores ou inibidores de EAAs nos sítios receptores neuronais.
Existe, por consequência, uma necessidade de descobrir agentes farmacológicos susceptíveis de antagonizar ou bloquear a acção neurotóxica dos EAAs nos receptores sinápticos de EAA dos neurónios centrais, de modo a prevenir e/ou tratar injúrias neurotóxicas associadas com insultos neurológicos ou doenças 2 neurodegenerativas.
Os compostos de acordo com a presente invenção satisfazem uma tal necessidade.
Por consequência, a presente invenção proporciona um derivado de piperidina 1,4-dissubstituído de fórmula geral (I) ^ R 2tí-Λ,
(I) w na qual o símbolo Rj representa um átomo de hidrogénio, bromo ou cloro; ou um grupo alquilo C1-C5 de cadeia linear ou ramificada; um grupo alcoxi C1-C5 de cadeia linear ou ramificada ou um grupo fenilo eventualmente substituído de fórmula geral na qual o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo C1-C5 de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcoxi C1-C5 de cadeia linear ou ramificada, um átomo de bromo, cloro ou flúor ou um grupo nitro ou trifluorometilo; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo CpCj de cadeia linear ou ramificada ou um grupo fenilo eventualmente substituído conforme definido anteriormente, o símbolo X representa um grupo CH2, C=0, CHOH ou C=NOH; o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5 de cadeia linear ou ramificada; o símbolo Y representa um grupo de fórmula geral (CH2)n na qual o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 4, CHOH, C=0 ou CH-A na qual o símbolo A representa um grupo fenilo eventualmente substituído conforme definido anteriormente; o símbolo A representa um grupo fenilo eventualmente substituído conforme definido anteriormente; o símbolo W representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Dependendo dos diferentes significados dos substituintes representados pelos símbolos X, R3 e/ou Y, os compostos de fórmula geral (I) podem comportar um ou mais centros assimétricos e podem, por consequência, existir em diferentes formas estereoisoméricas que podem encontrar-se igualmente incluídas no âmbito da presente invenção.
Um grupo alquilo C1-C5 de cadeia linear ou ramificada pode ser, por exemplo, um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc --butilo ou n-pentilo, de preferência, é um grupo metilo, etilo, propilo ou iso-propilo.
Um grupo alcoxi C1-C5 de cadeia linear ou ramificada pode ser, por exemplo, um grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi ou n-pentoxi; sendo de preferência um grupo alcoxi C1-C5 de cadeia linear e em particular um grupo alcoxi C1-C3 de cadeia linear, mais particularmente um grupo metoxi ou etoxi.
Os significados preferidos do substituinte representado pelo símbolo Z num grupo fenilo eventualmente substituído de fórmula geral 4
ζ X) são hidrogénio; cloro; bromo, flúor; um grupo alcoxi Ci-Cj de cadeia linear, em particular um grupo metoxi; e trifluorometilo. Os significados mais preferidos do símbolo Z são flúor e metoxi. O substituinte representado pelo símbolo Z podem encontrar-se na posição orto, meta ou para do anel fenilo; de preferência encontra-se na posição para.
Conforme mencionado anteriormente, a presente invenção inclui igualmente no seu âmbito derivados de piperidina 1,4-dissubstituídos de fórmula geral (I) sob a forma de sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico; estes sais podem ser sais com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, tanto ácidos inorgânicos como ácidos orgânicos.
Neste caso, sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico referem-se a sais de adição de ácido.
Um ácido inorgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico pode ser, por exemplo, ácido clorídrico, bromídico, sulfurico, nítrico ou fosfórico; um ácido orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico pode ser, por exemplo, ácido málico, maleico, pamóico, succínico, glucónico, cítrico, tartárico, ascórbico, acético, metano-sulfónico ou benzeno-sulfónico.
Uma classe preferida de compostos de acordo com a presente invenção é constituída por compostos de fórmula (I) na qual o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio; bromo; ou cloro; ou um grupo alcoxi Ci-C3 de cadeia linear ou um grupo fenilo eventualmente substituído de 5 7% fórmula geral
Z
na qual o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio, bromo ou flúor ou um grupo alcoxi C1-C3 de cadeia linear ou trifluorometilo; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5 de cadeia linear ou ramificada ou um grupo fenilo eventualmente substituído conforme definido anteriormente; o símbolo X representa um grupo CH2, CHOH, C=0 ou C=NOH; o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5 de cadeia linear ou ramificada; o símbolo Y representa um grupo de fórmula geral (CH2)b na qual o símbolo n representa o número 0 ou 1, C=0 ou CH-A na qual o símbolo A representa um grupo fenilo eventualmente substituído conforme definido anteriormente; o símbolo A representa um grupo fenilo eventualmente substituído conforme definido anteriormente; o símbolo W representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; e e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Exemplos de compostos específicos de acordo com a presente invenção são: 1) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -bromo-isoxazol-5-il)-etan-1 -ol; 2) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3-bromo-isoxazol-5-il)-propan-1 -ol; 3) 2-(4-benzfi-piperidin-l-il)-l -(3-metoxi-isoxazol-5-il)-etan-l-ol; 4) 2-(4-benzil-piperidm-l -il)-1 -(3 -metoxi-isoxazol-5-il)-propan-1 -ol, 5) 2-(4-benzil-4-hidroxi-piperidin-1 -il)-1 -(3 -bromoisoxazol-5-il)-etan-1 -ol; Μ 6) 2-(4-benzil-4-hídroxi-piperidin-1 -il)-1 -(3 -bromoisoxazol-5-il)-propan-1 -ol; 7) 2-(4-benzil-4-liidroxi-piperidin-l-il)-l-(3-metoxiisoxazol-5-il)-etan-l-ol; 8) 2-(4-benzil-4-hidroxi-piperidin-1 -il)-1 -(3 -metoxiisoxazol-5 -il)-propan-1 -ol; 9) (4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -bromo-isoxazol-5 -il)-etano; 10) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3-metoxi-isoxazol-5-il)-etano; 11) 2-(4-benzil-piperidin-l-il)-l-(3-bromo-isoxazol-5-il)-propano; 12) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3-metoxi-isoxazol-5-il)-propano; 13) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3-bromo-isoxazol-5-il)-etanona; 14) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3-bromo-isoxazol-5-il)-propan-l-ona; 15) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3-metoxi-isoxazol-5-il)-etonona; 16) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -metoxi-isoxazol-5-il)-propan-1 -ona; 17) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -bromo-isoxazol-5-il)-etan-1 -ona-óxima; 18) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -bromo-isoxazol-5-il)-propan-1 -ona-óxima, 19) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -metoxi-isoxazol-5-il)-etan-1 -ona-óxima; 20) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -metoxi-isoxazol-5-il)-propan-1 -ona-óxima; 21) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3-bromo-isoxazol-5-il)-etan-1 -ol; 22) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3-bromo-isoxazol-5-il)-propan-1 -ol; 23) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3-metoxi-isoxazol-5-il)-etan-l -ol; 24) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -metoxi-isoxazol-5 -il)-propan-1 -ol; 25) 2-[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-1 -il]-1 -(3 -bromoisoxazol-5-il)-etan-1 -ol; 26) 2-[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin- 1-il]-1 -(3-bromo-isoxazol-5-il)-propan-1 -ol; 27) 2-[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-1 -il]-1 -(3-metoxi-isoxazol-5-il)etan-1 -ol; 28) 2-[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-1 -il]-l -(3-metoxi-isoxazol-5-il)propan-1 -ol; 29) 2-(4-difenilmetil-piperidin-l -il)-l -(3-bromo-isoxazol-5-il)-propan-l -ol; 30) 2-(4-difenilmetil-piperidin-l-il)-l-(3-bromo-isoxazol-5-il)-etan-l-ol; 31) 2-(4-difenilmetil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -metoxi-isoxazol-5 -il)-propan-1 -ol; 3 2) 2-(4-difenilmetil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -metoxi-isoxazol-5 -il)-etan-1 -ol; 33) 2-(4-fenil-4-hidroxi-piperidin-l -il)-l -(3-bromo-isoxazol-5-il)-etan-l-ol; 34) 2-(4-fenil-4-hidroxi-piperidin-l -il)-1 -(3-bromo-isoxazol-5-il)-propan-l -ol; 35) 2-(4-fenil-4-hidroxi-piperidin-1 -il)-1 -(3 -metoxi-isoxazol-5-il)-etan-1 -ol; 3 6) 2-(4-feml-4-hidroxi-piperidin-1 -il)-1 -(3-metoxi-isoxazol-5-il)-propan-1 -ol; 37) 2-(4-fenil-4-hidroxi-piperidin-l -il)-l -(3-bromo-isoxazol-5-il)-etano; 3 8) 2-(4-fenil-4-hidroxi-piperidin-1 -il)-1 -(3-bromo-isoxazol-5-il)-propano; conforme o caso, quer sob a forma de isómero individual ou de mistura racémica, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral (I) por um processo que compreende: (a) fazer reagir um composto de fórmula geral (II)
na qual o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio, bromo ou cloro; ou um grupo alquilo Ci-C5 de cadeia linear ou ramificada; um grupo alcoxi Ci-C5 de cadeia lienar ou ramificada, ou um grupo fenilo eventualmcnte substituído de fórmula geral 8
Ζ na qual o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C5 de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcoxi Q-C5 de cadeia linear ou ramificada, um átomo de bromo, cloro ou flúor ou um grupo nitro ou trifluorometilo; o símbolo R.2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5 de cadeia linear ou ramificada ou um grupo fenilo eventualmente substituído conforme definido anteriormente; e o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5 de cadeia linear ou ramificada; com um composto de fórmula geral (ΙΠ)
W
(III) na qual o símbolo Y representa um grupo de fórmula geral (CH2)„ na qual o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 4, CHOH, C=0 ou CH-A na qual o símbolo A representa um grupo fenilo eventualmente substituído conforme definido anteriormente; o símbolo A representa um grupo fenilo eventualmente substituído conforme definido anteriormente; e o símbolo W representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; 9 para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual os símbolos Ri, R2, R3, Y, A e W têm os significados definidos antes e o símbolo X representa um grupo C=0; e, se assim se desejar, de se converter o composto de fórmula geral (I) conforme obtido anteriormente, em um outro composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo X representa um grupo CHOH ou CH2; ou (b) fazer reagir um composto de fórmula geral (IV)
(IV) na qual os símbolos Ru R2 e R3 têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral (III) tal como definida anteriormente, para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual os símbolos Ru R2, R3, Y, A e W têm os significados definidos antes e o símbolo X representa um grupo C=NOH, ou (c) fazer reagir um composto de fórmula geral (V)
na qual os símbolos Ri, R2 e R3 têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral (III) tal como definida anteriormente, para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual os símbolos Rb R2, R3, Y, A e W têm os significados definidos antes e o símbolo X representa um grupo CHOH; ou (d) fazer reagir um composto de fórmula geral (VI) 10
na qual os símbolos R3, R2 e R3 têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral (111) definida antenormente, para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual os símbolos Ri, R2, R3, Y, A e W têm os significados definidos antes e o símbolo X representa um grupo CH2; e, se assim se desejar, (e) converter um composto de fórmula geral (I) num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Pode realizar-se a reacção descrita na fase (a), por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula geral (II) com um derivado de piperidina de fórmula geral (ΠΙ) no seio de um solvente tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano (THF) ou etanol, na presença de um agente de extracção do protão tal como, por exemplo, trietilamina (TEA) ou uma base de Η φ nig a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre cerca de 0°C e cerca de 35°C. Pode realizar-se a conversão eventual que permite obter um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo X representa um grupo CHOH, a partir de um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo X representa um grupo C=0, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo X representa um grupo C=0 com um agente redutor apropriado tal como, por exemplo NáBRt no seio de um solvente apropriado tal como, por exemplo, etanol ou isopropanol a uma temperatura, por exemplo, de cerca de 0°C. Pode realizar-se a conversão eventual que permite obter um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo X representa um grupo CH2 a partir de um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo X representa um grupo C=0, por exemplo, mediante reacção de um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo X representa um grupo C=0 com um agente redutor apropriado tal como, por exemplo (C2H5)3SiH no seio de um solvente apropriado tal como, por exemplo, ácido trifluoroacético a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre cerca de -10°C e cerca de 35°C.
Pode realizar-se a reacção descrita na fase (b), por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula geral (IV) com um derivado de piperidina de fórmula geral (ΠΙ) no seio de um solvente tal como, por exemplo, THF ou etanol, na presença de um agente de extracção do protão tal como por exemplo TE A, base de H (D mg ou K2C03 a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre cerca de 0°C e cerca de 100°C.
Pode realizar-se a reacção descrita na fase (c), por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula geral (V) com um derivado de piperidina de fórmula geral (III) no seio de um solvente tal como, por exemplo, dimetilformamida (DMF) ou dimetoxietano (DME) na presença de um agente de extracção do protão tal como, por exemplo, TEA, base de H © nig ou K2C03 a uma temperatura compreendida, por exemplo entre cerca de 0°C e cerca de 120°C.
Pode realizar-se a reacção descrita na fase (d), por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula geral (IV) com um derivado de piperidina de fórmula geral (ΙΠ) no seio de um solvente tal como, por exemplo, DME ou etanol na presença de um agente de extracção do protão tal como por exemplo TEA ou base de Η φ nig a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre cerca de 20°C e cerca de 75°C.
Pode realizar-se a conversão eventual de um composto de fórmula geral (I) 7¾ num seu sal conforme descrito na fase (e), por exemplo mediante adição de uma quantidade estequiométrica de um ácido apropriado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico apropriado dissolvido num solvente apropriado tal como, por exemplo éter dietílico, etanol ou metanol a uma solução da base. Pode isolar-se o sal mediante concentração da solução.
Os compostos iniciais de fórmulas gerais (II), (III), (IV), (V) e (VI) são compostos disponíveis no comércio ou podem ser obtidos a partir de compostos disponíveis no comércio seguindo processos conhecidos.
Conforme já se disse, dependendo dos significados dos substituintes representados pelos símbolos X, R3 e/ou Y, os compostos de fórmula geral (I) podem comportar um ou mais centros assimétricos e podem, por consequência, existir sob diferentes formas estereoisoméricas as quais se encontram também incluídas no âmbito da presente invenção.
Pode obter-se os estereoisómeros mediante separação da sua mistura ou, como alternativa, eles podem ser preparados mediante síntese estereoselectiva seguindo métodos conhecidos largamente referidos na literatura.
Por exemplo, pode desdobrar-se o racemato nos enantiómeros individuais mediante cristalização dos sais de adição de ácido diasterioméricos obtidos via um ácido opticamente activo tal como, por exemplo, ácido tartárico, dibenzoiltartárico, canfórico ou canforsulfónico ou, quando num composto de fórmula geral (I) o símbolo X representa um grupo CHOH, pode desdobrar-se a mistura racémica mediante conversão no éster ou carbamato diastereomérico correspondente recorrendo a um derivado de ácido ou isocianato apropriado opticamente activo.
Após separação dos diastereoisómeros mediante cristalização ou 13 cromatografia, pode isolar-se os enantiómeros puros mediante saponificaçao ou mediante alcoólise.
Como alternativa, conforme se disse anteriormente, pode preparar-se os compostos opticamente activos de fórmula geral (I) de uma maneira estereoselectiva quer a partir de material opticamente puro ou utilizando reagentes opticamente activos.
Toda a mistura racémica e os isómeros opticamente puros dos compostos de acordo com a presente invenção, encontram-se incluídos no âmbito da invenção.
Os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico possuem actividade neuroprotectora selectiva, com base na sua actividade antiisquémica e capacidade para bloquear os receptores de aminoácidos excitadores.
Tendo em conta tais actividades, os compostos de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento das patogenias agudas ou degenerativas do sistema nervoso central tais como, por exemplo, epilepsia, doença de Parkinson, doença de Huntington e doença de Alzheimer.
As actividades neuroprotectora e antiisquémica dos compostos de acordo com a presente invenção foram avaliadas in vivo e in vitro seguindo os métodos descritos a seguir.
Avaliou-se a actividade antiisquémica dos compostos de acordo com a presente invenção in vivo num modelo da isquémia focal em murganhos.
Produziu-se isquémia focal em murganhos mediante electrocoagulação da artéria cerebral média (Middle Cerebral Artery (MCA)) de acordo com o processo referido por Welsh et al. (Welsh FA, Sakamoto T, Mckee A, Sims RE, J
Neurochem: 49: 846-851, 1987). Resumidamente, anestesiaram-se murganhos machos Swiss CD (C. River, Milão, Itália) com hidrato de cloral (500 mg/Kg i.p.); realizou-se uma incisão na região temporo-parietal da cabeça e perfurou-se com uma pequena broca um orifício na superfície exterior lateral do escalpo precisamente sobre o MCA. Ocluiu-se a haste do MCA mediante coagulação microbipolar.
Mantiveram-se os animais sob uma lâmpada de aquecimento durante a cirúrgia e durante as duas horas seguintes.
Quatro dias após a oclusão, decapitaram-se os murganhos e armazenaram-se os cérebros a uma temperatura de -20°C até serem seccionados para exame histológico.
Tomaram-se cada 1,00 mm de secções de coroa (50 pm de espessura) dos cérebros congelados a fim de avaliar o volume de enfarte. Coloriram-se as fatias com violeta de cresilo e determinou-se a área de enfarte cortical de cada fatia por um sistema de análise de imagens (Ibas 20, Kontron, Milão, Itália). Calculou-se o volume de enfarte a partir da área de enfarte em cada fatia e a distância entre fatias sucessivas. A escala de tratamento consistia na administração do composto em estudo 5 minutos e seis horas após a isquémia durante o primeiro dia após a cirurgia e depois 2 vezes por dia nos dias 2, 3 e 4 de acordo com os resultados publicados (Gotti B. et al.; Brain Research, 522, 290-307, 1990). Administraram-se os compostos em estudo i.p. para a dose de 7 mg/Kg.
Realizou-se a dosagem até ao sacrifício. Escolhe-se a escala de tempos, as doses e a via de administração dos compostos em estudo com base em experiências preliminares. 15
Por exemplo, ensaiou-se um composto da invenção, (+)-2-(4-benzil--piperidin-l-il)-l-(3-metoxi-isoxazol-5-il)-etano-l-ol, de acordo com o método descrito anteriormente, de modo a avaliar a sua actividade antiisquémica in vivo.
Os resultados obtidos encontram-se reunidos no Quadro 1 a seguir.
Quadro 1
Composto n Volume de enfarte (mm) Soro fisiológico 23 20,9+1,7 (+)-2-(4-benzil-piperidm-l -il)-1 +3-metoxi-isoxazol-5-il)-etan- l-ol 24 13,6+1,5 P<0,01 a partir de controlos (1) Volume de enfarte (Médias+SEM) após oclusão MCA em murganhos Swiss tratados de acordo com os protocolos descritos nos métodos. O volume de enfarte no dia 4 era de 20,9+1,7 mm3 (n=23) em murganhos tratados com a solução de soro fisiológico.
Verificou-se que o composto do Exemplo 2 reduzia significativamente o volume de enfarte (13,6+1,5) quando comparado com o volume de enfarte registado em murganhos tratados com a solução de soro fisiológico (20,9+1,7 mm3)
Os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico possuem actividade neuroprotectora selectiva.
Avaliou-se a eficácia dos compostos da invenção como agentes neuroprotectores, com base na sua capacidade para prevenir a toxicidade induzida pelos EEA in vitro, em culturas neuronais corticais mistas, seguindo o método referido mais abaixo. Preparam-se culturas neuronais corticais mistas a partir de fetos de ratos com 16 dias de gestação conforme descrito por Choi (J. Neur. Sei. 7: 357-368, 1987).
Resumidamente, plaquearam-se células dissociadas em placas com cavidades múltiplas revestidas com poli-L-lisina para uma densidade de 1*105 células/cm2 em 16
MEM com sal de Earle suplementado com 21 mM de D-glicose, 2 mM de L--glutamina, 50 pg/ml de estreptomicina, 50 IU de Penicilina, 10% de Soro Fetal de Vitela e 10% de Soro de Cavalo. Mantiveram-se as culturas à temperatura de 37°C, 5% de C02 e sobreviveram durante cerca de 5 semanas. Após 7 dias in vitro, inibiu--se a proliferação dos astrocitos mediante adição de 10 μΜ de Citosina Arabinosido durante 48 horas, substitui-se subsequentemente o meio duas vezes por semana por um meio fresco sem soro fetal de vitela (Hatley, J. Pharm. e Exp. Ther. 250 (II); 752-758, 1989).
Apenas as culturas corticais naturais, de 14 DIV, foram utilizadas neste estudo.
Realizaram-se as experiências à temperatura de 25°C como segue: lavaram--se uma vez as células com tampão de Locke (128 mM de NaCl, 25 nM de KC1, 1,2 mM de Na2HP04, 2,7 mM de CaCl2, 20 mM de Hepes e 10 mM de D-glicose) pH = 7,4, pré-incubaram-se em seguida com os compostos em estudo durante 3 minutos, seguindo-se uma exposição durante 20 minutos a N-metil-D-aspartato (NMDA)
(500 μΜ).
Interrompeu-se a incubação mediante eliminação do tampão de Locke e substituindo o meio condicionado. Decorridas 24 horas à temperatura de 37°C, utilizou-se 5% de C02, Trypan Blue Dye Exclusion Test (0,04%) para avaliação da viabilidade das células.
Como exemplo, os efeitos neuroprotectores de um grupo representativo de compostos de acordo com a presente invenção, designadamente: 3) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -metoxi-isoxazol-5 -il)-etan-1 -ol; 1) 2-(4-benzil-piperidin-l-il)-l -(3-bromo-isoxazol-5-il)-etan-l-ol; 25) 2-[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-1 -il] -1 -(3-bromoisoxazol-5-il)-etan-1 -ol; 27) 2-[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-l -il]-1 -(3-metoxi-isoxazol-5-il)etan-1 -ol; 17) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3-bromo-isoxazol-5-il)-etan-1 -ona-óxima; foram ensaiados nos neurónios corticais cultivados, seguindo o método referido anteriormente.
Os resultados obtidos encontram-se reunidos no Quadro 2 a seguir.
Quadro 2
Composto CEsopM 2-(4-benzil-piperidin-l-il)-l-(3-metoxi-isoxazol-5-il)-etan-l-ol 3,29 2-(4-benzil-piperidin-l-il)-l-(3-bromo-isoxazol-5-il)-etan-l-ol 2,02 2-í 4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-l-ill-l -(3-bromo-isoxazol-5-il)-etan-l -ol 22 2-r4-(4-fluorobenzoil)-piperidin-l-il]-l-(3-metoxi-isoxazol-5-il)-etan-l-ol 0,64 2-(4-benzil-piperidin-l-il)-l-(3-bromo-isoxazol-5-il)-etan-l-ona-óxima 2,13
Pode assim tratar-se um corpo humano ou animal por um método que compreende a administração ao mesmo de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico de um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal.
Pode administrar-se os compostos de acordo com a presente invenção numa variedade de formas de dosagem, por exemplo por via oral, sob a forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos com açúcar ou com película, soluções ou suspensões líquidas; por ria rectal, sob a forma de supositórios; por ria parentérica, por exemplo, por ria intramuscular, ou por injecção ou infiisãn intravenosa, por ria tópica, por exemplo sob a forma de cremes.
De preferência são administrados pela ria oral ou parentérica, mais preferivelmente pela via oral. A dosagem depende da idade, do peso, do estado do paciente e da ria de administração.
Por exemplo, pode administrar-se os compostos de acordo com a presente invenção, por exemplo, numa dose diária, geralmente compreendida entre cerca de 0,1 mg e cerca de 25 mg por kilograma de peso do corpo por dia. Pode administrar--se uma dose apropriada, por exemplo, em subdoses por dia. A presente invenção proporciona igualmente composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que pode ser um veículo ou um díluente.
As composições farmacêuticas que contêm os compostos de acordo com a presente invenção são preparadas habitualmente seguindo métodos convencionais e são administradas numa forma apropriada sob o ponto de vista farmacêutico.
Por exemplo, a forma oral sólida pode conter, conjuntamente com o composto activo, diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, áctido esteárico, estearato de magnésio ou de cálcio e/ou polietileno-glicóis; agentes ligantes, por exemplo, amidos, goma arábica, gelatinas, metilcelulose ou polivinil-pirrolidona; e, de uma maneira geral, substâncias não tóxicas e inactivas utilizadas em formulações farmacêuticas.
Estas preparações farmacêuticas podem ser preparadas por uma maneira conhecida, por exemplo, mediante processos de mistura, granulação, formação de comprimidos, revestimento com açúcar ou revestimento com película. A dispersão líquida para administração por via oral, pode ser, por exemplo, um xarope, emulsões ou suspensões. ! 19
Os xaropes podem conter, como veículo, por exemplo sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.
As suspensões e as emulsões podem conter, como veículo, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina ou álcool polivinílico.
Os supositórios podem conter conjuntamente com o compostos activo um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo manteiga de cacau, polietileno-glicol ou lecitina.
Os exemplos seguintes ilustram mas não limitam a presente invenção. Exemplo 1 1) (±y2-(4-benzil-piperidin-l-iD-l-(3-bromo-isoxazol-5-iO-etan-l-ol
Aqueceu-se a refluxo durante 2 horas uma solução de 6,0 g de l-(3--bromoisoxazol-5-il)-2-bromoetanol e 11,7 ml de 4-benzilpiperidina em 150 ml de etanol.
Eliminou-se o solvente in vacuo, retomou-se o resíduo com acetato de etilo e eliminou-se por filtração o precipitado resultante de cloridrato de 4--benzilpiperidina.
Cromatografou-se a mistura reaccional sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo/ciclo-hexano a 1/1.
Reuniu-se a fracção que contém o produto e após a eliminação do solvente, cristalizou-se o resíduo em éter diisopropílico para se obter o composto do título sob a forma de cristais brancos com um rendimento de 12%, P.F. 125-127°C. RMN !H (DMSO-d6): δ 7,2 (m, 5 H, Ph), δ 6,66 (2, 1 H, CH isox.), δ 5,69 (d largo, 1 H, CHOH), δ 2,8 (t largo, 2 H eq ), δ 2,45 (2, 2 H, CH2N), δ 2,41 (d, 2 H, 20
CH2Ph), δ 1,19 (m, 2 H ax), δ 1,45 (m, 2 H eq + 1H4\), δ 1,15 (m, 2 H ax.). Exemplo 2 3) (í)-2-(4-benzil-piperidin-l -il)-1 -(3-metoxi-isoxazol-5-il)-etan-1 -ol
Procedendo conforme descrito no Exemplo 1, mas utilizando l-(3-metoxi--isoxazol-5-il)-2-bromoetanol em vez de l-(3-bromoisoxazol-5-il)-2-bromoetanol, obteve-se o composto do título com o rendimento de 23%, P.F. 134-137°C. RMN 'H (DMSO-d6): δ 7,2 (m, 5 H, Ph), δ 6,66 (s, 1 H, CH isox), δ 5,69 (d largo, 1 H, CHOH.), δ 3,85 (s, 3 H, CH30), δ 2,7 (t largo, 2 H eq ), δ 2,46 (d, 2 H, CH2N), δ 2,41 (d, 2 H, CH2Ph), δ 1,17 (m, 2 H ax ), δ 1,45 (m, 2 H eq + 1H4\), δ 1,15 (m, 2 H ax).
Exemplo 3 35) 2-('4-feni1-4-hidroxi-pipendin-l-ill-l -í3-metoxi-isoxazol-5-ilVetan-l-ol
Procedendo conforme descrito no Exemplo 1, mas utilizando 4-hidroxi-4--fenil-piperidina em vez de 4-benzil-piperidina, obteve-se o composto do título com o rendimento de 22%, P.F. 166-168°C. RMN Ή (DMSO-d6): δ 8,55-7,1 (m, 5 H, arom.), δ 6,12 (s, 1 Η), δ 5,61 (d, 1 H, CHOH), δ 4,68 (s, 1 H, -COH(C6H5)-), δ 4,61 (m, 1 H,CHOH), δ 3,84 (s, 3 H, OCH3), δ 2,8-2,4 (m, 8 Η), δ 2,18 (m, 1 Η), δ 1,62-1,5 (m, 1 H).
Exemplo 4 9) Cloridrato dc 2-('4-bcnzil-pipcridm-l-ilVl-i3-bromo-isoxazol-5-ilN)-etano
Procedendo conforme descrito no Exemplo 1, mas utilizando l-(3-bromo--isoxazol-5-il)-2-bromoetano em vez de l-(3-bromo-isoxazol-5-il)-2-bromoetanol, obteve-se o composto do título com o rendimento de 27%, P.F. 190-194°C. 21 ?α RMN ‘Η (DMSO-d6); δ 9,7 (m largo, 1 Η, N-H+), δ 7,21 (m, 5 Η, Ph), δ 6,78 (s, 1 Η, H-isox.), δ 3,6-2,4 (m, 8), δ 1,82-1,2 (m, 7 Η).
Exemplo 5 10) Cloridrato de 2-('4-benzil-piperidin-l-il)-l-f3-metoxi-isoxazol-5-ilVetano
Procedendo conforme descrito no Exemplo 1, mas utilizando l-(3-metoxi-isoxazol-5-il)-2-bromoetano em vez de l-(3-metoxi-isoxazol-5-il)-2-bromoetanol, obteve-se o composto do título com o rendimento de 24%, P.F. 175-179°C. RMN Ή (DMSO-d6); δ 7,2 (m, 5 H, Ph), δ 5,98 (s, 1 H, H-isox,), δ 3,81 (s, 3 H, CH30), δ 2,85-2,4 (m, 8 Η), δ 1,91 (m, 7 H, pip.).
Exemplo 6 32) 2-(4-difenilmetil-piperidm-l-ilVl-f3-metoxi-isoxazol-5-ilVetan-l-ol
Procedendo conforme descrito no Exemplo 2, mas utilizando 4-difenilmetil--piperidina em vez de 4-benzil-piperidina, obteve-se o composto do título com o rendimento de 12%, P.F. 121-126°C. RMN ’H (DMSO-d6); δ 7,24 (m, 10 H, 2 Ph), δ 6,06 (s, 1 H, CH isox,), δ 5,58 (d, 1 H, CHOH), δ 4,64 (m, 1 H, -CHOH), δ 4,64 (m, 1 H,CHOH), 6 3,84 (s, 3 H, OCH3), δ (d, 1 H, CH(Ph)2), δ 2,8 (m, 2 Η), δ (d, 2 H, CH2N), δ 2,16 (m, 1 Η), δ 2 (m 1,34 (m, 2 Η)), δ 1,1 (m, 2 H).
Seguindo um processo análogo, foi possível preparar os compostos indicados a seguir: 5) 2-(4-benzil-4-hidroxi-piperidin-1 -il)-1 -(3 -bromo-isoxazol-5-il)-etan-1 -ol; 6) 2-(4-benzil-4-hidroxi-piperidin-l -il)-l -(3-bromo-isoxazol-5-il)-propan-l -ol; 7) 2-(4-bcnzil-4-hidroxi-piperidin-l-il)-l-(3-metoxi-isoxazol-5-il)-etan-l -ol; 22 8) 2-(4-benzil-4-hidroxi-piperidin-1 -il)-1 -(3 -metoxi-isoxazol-5-il)-propan-1 -ol; 2) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -bromo-isoxazol-5-il)-propan-1 -ol; 4) 2-(4-benzil-piperidm-1 -il)-1 -(3 -metoxi-isoxazol-5-il)-propan-1 -ol; 11) 2-(4-benzil-piperidin-l-il)-l-(3-bromo-isoxazol-5-il)-propano; 12) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -metoxi-isoxazol-5 -il)-propano; 13) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3-bromo-isoxazol-5-il)-etanona; 14) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3-bromo-isoxazol-5-il)-propan-l -ona; 15) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3-metoxi-isoxazol-5-il)-etonona; 16) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3-metoxi-isoxazol-5-il)-propan-l -ona; 33) 2-(4-fenil-4-hidroxi-piperidin-l-il)-l-(3-bromo-isoxazol-5-il)-etan-l-ol; 34) 2-(4-fenil-4-hidroxi-piperidin-l -il)-1 -(3 -bromo-isoxazol-5-il)-propan-1 -ol; 36) 2-(4-feml-4-hidroxi-pipendin-1 -il)-1 -(3-metoxi-isoxazol-5-il)-propan-l-ol; 37) 2-(4-fenil-4-hidroxi-piperidin-l-il)-l-(3-bromo-isoxazol-5-il)-etano; 38) 2-(4-fenil-4-hidroxi-piperidm-l-il)-l-(3-bromo-isoxazol-5-il)-propano; 29) 2-(4-difenilmetil-piperidin-l-il)-l-(3-bromo-isoxazol-5-il)-propan-l-ol; 30) 2-(4-difemlmetil-piperidm-l-il)-l-(3-bromo-isoxazol-5-il)-etan-l-ol; 31) 2-(4-difenilmetil-piperidin-l -il)-l -(3-metoxi-isoxazol-5-il)-propan-l -ol;
Exemplo 7 27) ('±V2-r4-('p-Fluoro-benzoilVpiperidm-l-ill-l-('3-metoxi-isoxazol-5-ilVetan-l-ol Aqueceu-se a refluxo durante 2 horas uma solução de 3,5 g de l-(3--metoxi-isoxazol-5-il)-2-bromoetanol e 4,9 g de 4-(4’-fluorobenzoíl)-piperidina e 5,4 ml de N-etildiisopropilamina em 160 ml de etanol absoluto.
Eliminou-se o solvente in vacuo e adicionou-se acetato de etilo para eliminar o cloridrato de N-etildiisopropilamina. Cromatografou-se a mistura reaccional sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo/ciclo-hexano a 3/7.
Reuniu-se a fracção que continha o composto, eliminou-se o solvente e após cristalização em éter di-isopropílico, obteve-se 1,6 g do composto do título sob a forma de cristais castanhos com um rendimento de 29%, P.F. 125-128°C. RMN ’H (DMSO-d6); δ 8,05 (m, 2 H, arom,), δ 7,35 (m, 2 H, arom,), δ 6,08 (s, 1H, CH isox.), δ 5,61 (d, 1 H, OH), δ 4,7 (q, 1 H, CHOH), δ 3,82 (s, 3 H, OCH3), δ 3,3 (m, 1 H4’), δ 2,9 (m, 2 H eq.276’), δ 2,6 (d, 2 H, CH2N), δ 2,2 (m, 2 H ax., 276’), δ 1,7 (m, 2 Heq., 375’), Ô 1,55 (m, 2 H ax., 374’).
Exemplo 8 25Í 2-Í4-14-fluoro-benzoilVpiperidin-1 -ill-1 -(3 -bromo-isoxazol-5-iD-etan-1 -ol
Procedendo conforme descrito no Exemplo 7, mas utilizando l-(3--metoxi-isoxazol-5-il)-2-bromoetanol em vez de l-(3-bromo-isoxazol-5-il)-2-bromoetanol, obteve-se o composto do título com o rendimento de 17%, P.F. 132--135°C. RMN 'H (DMSO-d6); δ 8,05 (m, 2 H, arom,), δ 7,37 (m, 2 H, arom,), δ 6,08 (s, 1H, CH isox.), δ 5,61 (d, 1 H, OH), δ 4,7 (q, 1 H, CHOH), δ 3,5 (m, 1 H4’), δ 2,9 (m, 2 H eq.2’/6’), δ 2,6 (d, 2 H, CH2N), δ 2,2 (m, 2 H ax., 276’), 8 1,7 (m, 2 H eq., 375’), δ 1,55 (m, 2 Hax., 375’).
Seguindo um processo análogo, foi possível preparar os compostos que se indica a seguir: 21) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -bromo-isoxazol-5-il)-etan-1 -ol; 22) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -bromo-isoxazol-5-il)-propan-1 -ol; 26) 2-[4-(4-fluoro-benzoil)piperidm-l-il]-l-(3-bronio-isoxazol-5-il)-propan-l-ol; 23) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3-metoxi-isoxazol-5-il)-etan-1 -ol; 24) 2-(4-benzil-piperidin-l -il)-1 -(3-metoxi-isoxazol-5-il)-propan-l -ol; 28) 2-[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-l -il]-l -(3-metoxi-isoxazol-5-il)propan-l -ol; Exemplo 9 27) (í~)-2-(4-benzil-piperidin-l-il)-l-(3-bromo-isoxazol-5-il)-etan-l-ona-óxima
Aqueceu-se a refluxo durante 2 horas uma solução de 2,2 g de 3--metoxi-5-bromoacetil-isoxazol e 1,4 g de cloridrato de hidroxilamina em 30 ml de etanol absoluto.
Eliminou-se o solvente, em seguida, após adição de água, isolou-se o precipitado formado, lavou-se com água e em seguida secou-se para se obter 2,2 g de l-(3-metoxi-isoxazol-5-il)-l-oximino-2-bromo-etano sob a forma de uma mistura de isómeros geométricos. RMN *H (DMSO-d6); δ 12,95 (s, 1 Η, N-OH), δ 12,85 (s, 1 Η, N-OH), δ 6,92 (s, 1H, H isox.), δ 6,68 (s, 1 Η, H isox,), δ 4,63 (s, 2 H, CH2Br), δ 4,47 (s, 2 H, CH2Br), δ 3,93 (s, 3 H, OCH3), δ 3,90 (s, 3 H, OCH3).
Aqueceu-se a refluxo durante 5 horas uma solução de 2,5 g da óxima descrita anteriormente e 12 ml de 4-benzilpiperidina em 60 ml de etanol absoluto.
Isolou-se o precipitado formado durante a reacção, lavou-se com uma pequena quantidade de etanol e recristalizou-se então duas vezes em éter di--isopropílico para se obter 2,2 g do composto do título com um rendimento de 72%, P.F. 165-167°C, RMN *H (DMSO-d6); δ 12,35 (s largo, 1 H, N-OH), δ 7,18 (m, 5 H, Ph), δ 6,78 (s, 1H, CH isox.), δ 3,90 (s, 3 H, OCH3), δ 3,32 (s, 2 H, CH2N), δ 2,79 (d 25 largo, 2 H eq,,2’/6’ pip), δ 2,4 (s, 2 H, CH2Ph), δ 1,88 (t largo, 2 H ax„ 276’), δ 1,47 (d largo, 2 H eq., 375’ + 1H4’), δΐ,ΐ (m, 2 H ax., 375’).
Seguindo um processo análogo foi possível preparar os compostos que se indica a seguir: 18) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3-bromo-isoxazol-5-il)-propan-1 -ona-óxima; 19) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -metoxi-isoxazol-5-il)-etan-1 -ona-óxima; 20) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -metoxi-isoxazol-5-il)-propan-1 -ona-óxima; Exemplo 10
Preparou-se comprimidos, cada um deles doseado a 110 mg, contendo 15 mg da substância activa pela maneira seguinte. (+)-2-(4-Benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3-metoxi-isoxazol-5-il)-etan-l -ol 15 mg Lactose 80 mg Amido (milho) 10 mg Estearato de magnésio 5 mg
Pode preparar-se esta formulação mediante compressão directa dos ingredientes misturados.
Rua do Salitre, 195, r/c-Drt. 1250 LiSBOA
Claims (9)
- Reivindicações 1. Piperidina di-substituída de fórmula geral (I)w Y / A (I) na qual o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio, bromo ou cloro; ou um grupo alquilo C)-C5 de cadeia linear ou ramificada; um grupo alcoxi C1-C5 de cadeia linear ou ramificada ou um grupo fenilo eventualmente substituído de fórmula geral zna qual o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo Cj-C5 de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcoxi C1-C5 de cadeia linear ou ramificada, um átomo de bromo, cloro ou flúor ou um grupo nitro ou trifluorometilo; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cj-C5 de cadeia linear ou ramificada ou um grupo fenilo eventualmente substituído conforme definido anteriormente; o símbolo X representa um grupo CH2, C=0, CHOH ou C=NOH; o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5 de cadeia linear ou ramificada; o símbolo Y representa um grupo de fórmula geral (CH2)n na qual o símbolo n 2representa um número inteiro compreendido entre 0 e 4, CHOH, C=0 ou CH-A na qual o símbolo A representa um grupo fenilo eventualmente substituído conforme definido anteriormente; o símbolo A representa um grupo fenilo eventualmente substituído conforme definido anteriormente; o símbolo W representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; e se for o caso, quer sob a forma de isómero individual ou de mistura racémica, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o símbolo Ri representar um átomo de hidrogénio; bromo ou cloro; um grupo alcoxi C1-C3 de cadeia linear ou um grupo fenilo eventualmente substituído de fórmula geralna qual o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio, bromo ou flúor ou um grupo alcoxi CrC3 de cadeia linear ou trifluorometilo; o símbolo R.2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5 de cadeia linear ou ramificada ou um grupo fenilo eventualmente substituído conforme definido anteriormente; o símbolo X representa um grupo CH2, CHOH, C=0 ou C=NOH; o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5 de cadeia linear ou ramificada; 3 o símbolo Υ representa um grupo de fórmula geral (CH2)n na qual o símbolo n representa o número 0 ou 1, C=0 ou CH-A na qual o símbolo A representa um grupo fenilo eventualmente substituído conforme definido anteriormente; o símbolo A representa um grupo fenilo eventualmente substituído conforme definido anteriormente; e o símbolo W representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi.
- 3 Br OH (V) na qual os símbolos R1; R2 e R3 têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral (III) tal como definida anteriormente, para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual os símbolos Rb R2, R3, Y, A e W têm os significados definidos antes e o símbolo X representa um grupo CHOH; ou (d) fazer reagir um compostos de fórmula geral (VI)(VI) na qual os símbolos R1; R2 e R3 têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral (III) definida anteriormente, para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo X representa um grupo CH2; e, se assim se desejar, (e) converter um composto de fórmula geral (I) num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.3. Composto escolhido de entre o grupo que consiste em: 1) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -bromo-isoxazol-5-il)-etan-1 -ol; 2) 2-(4-benzil-piperidin-l -il)-l -(3-bromo-isoxazol-5-il)-propan-l -ol; 3) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -metoxi-isoxazol-5-il)-etan-1 -ol; 4) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3-metoxi-isoxazol-5-il)-propan-1 -ol; 5) 2-(4-benzil-4-hidroxi-piperidin-1 -il)-l -(3-bromoisoxazol-5-il)-etan-l -ol; 6) 2-(4-benzil-4-hidroxi-piperidin-1 -il)-1 -(3 -bromoisoxazol-5-il)-propan-1 -ol; 7) 2-(4-benzil-4-hidroxi-piperidin-1 -il)-1 -(3 -metoxiisoxazol-5 -il)-etan-1 -ol; 8) 2-(4-beiml-4-hidroxi-piperidin-l-il)-l-(3-metoxiisoxazol-5-il)-propan-l-ol; 9) (4-benzil-piperidin-l-il)-l-(3-bromo-isoxazol-5-il)-etano; 10) 2-(4-benzil-piperidin-]-il)-l-(3-metoxi-isoxazol-5-il)-etano; 11) 2-(4-benzil-piperidin-l-il)-l-(3-bromo-isoxazol-5-il)-propano; 12) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3-metoxi-isoxazol-5-il)-propano; 13) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3-bromo-isoxazol-5-il)-etanona; 14) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -bromo-isoxazol-5-il)-propan-1 -ona; 15) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -metoxi-isoxazol-5-il)-etonona; 16) 2-(4-berml-piperidin-1 -il)-1 -(3 -metoxi-isoxazol-5-il)-propan-1 -ona; 17) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3-bromo-isoxazol-5-il)-etan-1 -ona-óxima; 18) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -bromo-isoxazol-5-il)-propan-1 -ona-óxima; 19) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-l-(3-metòxi-isoxazol-5-il)-etan-l-ona-óxima; 20) 2-(4-benzil-piperidm-1 -il)-1 -(3-metoxi-isoxazol-5-il)-propan-1 -ona-óxima; 21) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -bromo-isoxazol-5-il)-etan-1 -ol; 22) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -bromo-isoxazol-5-il)-propan-1 -ol; 23 ) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -metoxi-isoxazol-5-il)-etan-1 -ol; 24) 2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-1 -(3 -metoxi-isoxazol-5-il)-propan-l -ol; 25) 2-[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-l-il]-l-(3-bromoisoxazol-5-il)-etan-l-ol; 26) 2-[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-l-il]-l-(3-bromo-isoxazol-5-il)-propan-l-ol; 27) 2-[4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-l-il]-l-(3-metoxi-isoxazol-5-il)etan-l-ol; 28) 2- [4-(4-fluoro-benzoil)piperidin-1 -il]-1 -(3 -metoxi-i soxazol-5-il)propan-1 -ol; 29) 2-(4-difenilmetil-piperidin-1 -il)-1 -(3-bromo-isoxazol-5-í l)-p ropan -1 -ol; 30) 2-(4-difenilmetil-piperidin-l -il)-l-(3-bromo-isoxazol-5-il)-etan-l -ol; 31) 2-(4-difenilmetil-piperidin-l-il)-l-(3-metoxi-isoxazol-5-il)-propan-l-ol; 32) 2-(4-difenilmetil-piperidin-l -il)-l -(3-metoxi-isoxazol-5-il)-etan-l -ol; 33) 2-(4-fenil-4-hidroxi-piperidm-1 -il)-1 -(3-bromo-isoxazol-5-il)-etan-1 -ol; 34) 2-(4-fenil-4-hidroxi-piperidin-l-il)-l-(3-bromo-isoxazol-5-il)-propan-l-ol; 35) 2-(4-fenil-4-hidroxi-piperidin-l -il)-l -(3-metoxi-isoxazol-5-il)-etan-l -ol; 36) 2-(4-fenil-4-hidroxi-piperidin-l-il)-l-(3-metoxi-isoxazol-5-il)-propan-l-ol; 3 7) 2-(4-fenil-4-hidroxi-piperidin-1 -il)-1 -(3-bromo-isoxazol-5-il)-etano; 38) 2-(4-feml-4-hidroxi-piperidin-l -il)-l -(3-bromo-isoxazol-5-il)-propano; se for o caso, quer sob a forma de isómero individual ou de mistura racémica,« seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
- 4. Processo para a preparação de um composto tal como o definido 5reivindicação 1, processo esse que compreende: (a) fazer reagir um composto de fórmula geral (Π) \ N I IO (II) na qual o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio, bromo ou cloro; ou um grupo alquilo C1-C5 de cadeia linear ou ramificada; um grupo alcoxi C1-C5 de cadeia lienar ou ramificada; ou um grupo fenilo eventualmente substituído de fórmula geral Z na qual o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5 de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcoxi C1-C5 de cadeia linear ou ramificada, um átomo de bromo, cloro ou flúor ou um grupo nitro ou trifluorometilo; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5 de cadeia linear ou ramificada ou um grupo fenilo eventualmente substituído conforme definido anteriormente; e o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-Cj de cadeia linear ou ramificada; com Um composto de fórmula geral (ΠΙ) 6 W HlY A (III) na qual o símbolo Y representa um grupo de fórmula geral (CH2)„ na qual o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 4, CHOH, C=0 ou CH-A na qual o símbolo A representa um grupo fenilo eventualmente substituído conforme definido anteriormente; o símbolo A representa um grupo fenilo eventualmente substituído conforme definido anteriormente; e o símbolo W representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual os símbolos Ri, R2, Rj, Y, A e W têm os significados definidos antes e o símbolo X representa um gmpo C=0; e, se assim se desejar, de se converter o composto de fórmula geral (I) conforme obtido anteriormente, em um outro composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo X representa um grupo CHOH ou CH2; ou (b) fazer reagir um composto de fórmula geral (IV)N \ OH (IV) na qual os símbolos Rj, R2 e R3 têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral (ΙΠ) tal como definida anteriormente, para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual os símbolos Ri, R2, R3, Y, A e W têm os 7significados definidos antes e o símbolo X representa um grupo C=NOH; ou (c) fazer reagir um composto de fórmula geral (V) R
- 5. Composto tal como definido na reivindicação 1, para utilização como agente ncuroprotcctor.
- 6. Composto tal como definido na reivindicação 1, para o tratamento de uma patologia aguda ou degenerativa do sistema nervoso central.
- 7. Composto tal como definido na reivindicação 1, para uso no 8 tratamento de epilepsia, doença de Parkinson, doença de Huntington ou doença de Alzheimer.
- 8. Composto tal como definido na reivindicação 1, para uso na prevenção ou tratamento da acção neurotóxica de um aminoácido excitador (EAA), em receptores de EAA dos neurónios centrais.
- 9. Composição farmacêutica que compreende, como ingrediente activo, um composto tal como definido na reivindicação 1 em mistura com um veículo e/ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 22 de Janeiro de 2001 jf/f O Agente Oficial dc. Propriedade IndustrialA.O.P.l. Rua do Salitre, 195, r/c-Drt. 1250 LISBOA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9520444.2A GB9520444D0 (en) | 1995-10-06 | 1995-10-06 | Disubstituted piperidine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT853619E true PT853619E (pt) | 2001-04-30 |
Family
ID=10781890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT96932552T PT853619E (pt) | 1995-10-06 | 1996-09-16 | Derivados de piperidina dissubstituidos |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5968955A (pt) |
| EP (1) | EP0853619B1 (pt) |
| JP (1) | JPH11513394A (pt) |
| AT (1) | ATE197302T1 (pt) |
| AU (1) | AU7130496A (pt) |
| CA (1) | CA2233673A1 (pt) |
| DE (1) | DE69610851T2 (pt) |
| DK (1) | DK0853619T3 (pt) |
| ES (1) | ES2153982T3 (pt) |
| GB (1) | GB9520444D0 (pt) |
| GR (1) | GR3035259T3 (pt) |
| PT (1) | PT853619E (pt) |
| WO (1) | WO1997013769A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA968280B (pt) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9804885D0 (en) | 1998-03-06 | 1998-04-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic combination |
| WO2002046156A2 (en) * | 2000-12-06 | 2002-06-13 | Sepracor, Inc. | 4,4-disubstituted piperidines for use as dopamine, serotonin and norepinephrine ligands |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5241267B2 (pt) * | 1971-08-13 | 1977-10-17 | ||
| JPS6043064B2 (ja) * | 1979-11-28 | 1985-09-26 | ウェルファイド株式会社 | 新規イソオキサゾ−ル誘導体 |
| US5338857A (en) * | 1989-08-04 | 1994-08-16 | Mitsui Toatsu Chemicals Incorporated | Aminoketone derivatives of 1,2-oxazole and use thereof |
-
1995
- 1995-10-06 GB GBGB9520444.2A patent/GB9520444D0/en active Pending
-
1996
- 1996-09-16 JP JP9514663A patent/JPH11513394A/ja not_active Withdrawn
- 1996-09-16 EP EP96932552A patent/EP0853619B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-16 AU AU71304/96A patent/AU7130496A/en not_active Abandoned
- 1996-09-16 ES ES96932552T patent/ES2153982T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-16 US US09/043,906 patent/US5968955A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-16 WO PCT/EP1996/004075 patent/WO1997013769A1/en active IP Right Grant
- 1996-09-16 DE DE69610851T patent/DE69610851T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-16 DK DK96932552T patent/DK0853619T3/da active
- 1996-09-16 PT PT96932552T patent/PT853619E/pt unknown
- 1996-09-16 AT AT96932552T patent/ATE197302T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-16 CA CA002233673A patent/CA2233673A1/en not_active Abandoned
- 1996-10-02 ZA ZA968280A patent/ZA968280B/xx unknown
-
2001
- 2001-01-17 GR GR20010400079T patent/GR3035259T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2233673A1 (en) | 1997-04-17 |
| ATE197302T1 (de) | 2000-11-15 |
| EP0853619A1 (en) | 1998-07-22 |
| WO1997013769A1 (en) | 1997-04-17 |
| ES2153982T3 (es) | 2001-03-16 |
| DK0853619T3 (da) | 2001-02-26 |
| AU7130496A (en) | 1997-04-30 |
| DE69610851D1 (de) | 2000-12-07 |
| DE69610851T2 (de) | 2001-04-19 |
| ZA968280B (en) | 1997-05-02 |
| GB9520444D0 (en) | 1995-12-06 |
| JPH11513394A (ja) | 1999-11-16 |
| GR3035259T3 (en) | 2001-04-30 |
| EP0853619B1 (en) | 2000-11-02 |
| US5968955A (en) | 1999-10-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10940143B2 (en) | Deuterium-enriched pioglitazone | |
| US8524780B2 (en) | Deuterium-enriched bupropion | |
| US8288414B2 (en) | Deuterium-enriched lenalidomide | |
| US7691849B2 (en) | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases | |
| KR20190032418A (ko) | 보티옥세틴 유사체와 용도 및 이의 제조 | |
| CA2146260C (en) | Neuroprotective 3,4-dihydro-2(1h)-quinolone compounds | |
| PT853619E (pt) | Derivados de piperidina dissubstituidos | |
| DK169055B1 (da) | Anvendelse af piperazinderivater til fremstilling af et farmaceutisk præparat til beskyttelse af hjerneceller | |
| US7956080B2 (en) | Deuterium-enriched SDX-101 | |
| US20090062364A1 (en) | Deuterium-enriched celecoxib | |
| US20090082452A1 (en) | Deuterium-enriched lumiracoxib | |
| JP2001525321A (ja) | アミノベンゾチアゾール誘導体 | |
| US20120136037A1 (en) | Deuterium-enriched ruboxistaurin | |
| US20170290819A1 (en) | Small molecule therapies for pulmonary hypertension | |
| US5405872A (en) | Anti-hypertensive tetralins | |
| US20090076071A1 (en) | Deuterium-enriched retapamulin | |
| US20090076164A1 (en) | Deuterium-enriched tapentadol | |
| US20080299217A1 (en) | Deuterium-enriched bifeprunox | |
| US20100029592A1 (en) | Deuterium-enriched fosaprepitant | |
| SU944500A3 (ru) | Способ получени производных пропандиоламина или морфолина или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров | |
| US20090076135A1 (en) | Deuterium-enriched hydromorphone | |
| US20090062305A1 (en) | Deuterium-enriched cetirizine | |
| US20090075965A1 (en) | Deuterium-enriched amoxicilin | |
| CN106349227A (zh) | 一种草酸坦度螺酮化合物 | |
| AU633768B2 (en) | Optically active aminoketone derivative and method for preparing same |