PT85291B

PT85291B - Processo para a preparacao de um novo aspartado de guanidinio

Info

Publication number: PT85291B
Application number: PT85291A
Authority: PT
Inventors: Alfred Sallmann; Gerhard Baschang
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1986-07-11
Filing date: 1987-07-09
Publication date: 1990-03-30
Also published as: NO170681B; IL83109A0; KR880001694A; CA1295624C; JPH0322874B2; PT85291A; HU196166B; AU603116B2; HUT43999A; ZA875054B; ATE50562T1; NO872866D0; FI873018A7; EP0253293A1; JPS6323851A; EP0253293B1; FI873018A0; IL83109A; DK357687A; DD263981A5

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE UM NOVO ASPARTATO DE

GUANIDINIO em que Amh® representa o catião derivado de L-arginina de fórmula

e dos seus hidratos. 0 referido composto de fórmula I re presenta uma excelente hidrossolubi1 idade e um valor pH fisiológico óptimo, e apresenta igualmente um sabor agradável em soluções aquosas, pelo que pode ser usado, com vantagem, para aplicações por via entérica e parentérica. Prepara-se este composto de fórmula I, fazendo reagir L-arginina com ácido N-(D)-^/2-(2,6-diclorofenilamino)-feni l_7-aceti B - apártico.

i

presente invento refere-se a um processo para a preparação de novos aspartatos de guanidinio, em em especial para a preparação do sal de L-arginina de ácido 11-(0)-^/2-(2,6-diclorofeni lamino)-feni l_7-aceti 1^ -aspártico de fórmula

ÇH₂CO(PAmH® CH_oCONHCHCOO⁰AmH® ² (D)

I ^NH

(I),

em que AmH®representa o catião de L-arginina Am de fórmula

(L)

-nh-ch₂ch₂ch₂chcooh nh₂ (II), e dos seus hidratos.

Sabe-se da técnica anterior de que o ácido D- (2,6-diclorofeni lamino)-feni lj-aceti lj· - aspártico de fórmula

CH-COOH

I ,CH_oC0NHCHC00H ² (D) (III) em que se baseia o composto de fórmula I, e os seus sais, farmaceuticamente aceitáveis, isto é, os seus sais de metais alcalinos, alcalino-terroso e sais de amónio, e ainda sais com bases orgânicas, possuem propriedades analgésicas e inibitórias de inflamações, sendo ao mesmo tempo relativamente bem tolerados pelo tracto gastrointestinal. No entanto, na técnica anterior só se refere ao ácido £-N-j/2-(2,6-diclorofenilamina)-fenil_7-aceti 1}-aspártico e ao seu mono-hidrato de sal monossódico.

Contudo, no que se refere ao seu emprego como substância activa em medicamentos, o ácido de fórmula III e o seu mono-hidrato do sal monossódico apresenAssim, por ex., o ácido livre é ta sérias desvantagens, práticamente insolúvel na água e, por isso, não é apropriado para todas as fórmulas galénicas e em especial, não convém às fórmulas galénicas liquidas. Além disso, tem um sabor amargo. De igual modo, o sal é pouco solúvel na água Além disso, a sua solução aquosa tem um valor pH fisiológi camente desfavorável e o seu sabor amargo é extremamente desagradável,caracteristicas essas que limitam decisiva mente o seu emprego como substâncias activas em medicamentos.

A exigua hidrossolubi1 idade e o pH fisiológicamente inaceitável da solução aquosa impedem a preparação de formas liquidas de administração, tais como as formas liquidas destinadas

-5a uma administração por via oral, por ex., fórmulas sob a forma de xaropes ou gotas, bem como as formas de administração liquidas, parentéricas, por ex., soluções injectáveis e para infusão. Além disso, o valor pH fisiológicamente desvantajoso, dá origem a problemas de intolerância no caso de uma administração mediante supositórios, enquanto que o sabor amargo, impossível de ser disfarçado, limita gravemente a escolha do farmacêutico quando pretende pretende preparar as fórmulas orais de administração, e restringe práticamente,· a sua esfera de acção às fórmulas dotadas de camadas protectoras, tais como cápsulas, drageias e fármacos similares, que apresentam, como é sabido desvantagens no tocante ao demorado inicio da acção do fármaco em questão.

presente invento fundamenta-se na descorberta supreendente de que o sal de fórmula I é excepcionalmente hidrossoluvel e de que as suas soluções aquosas apresentam um valor pH práticamente neutro, para além de terem um sabor doce, agradável.

Em virtude das referidas propriedades supreendentes é possível eliminar as dificuldades ainda existentes em relação à administração deste grupo de compostos.

Assim, a solubilidade do sal de L-arginina.tri-hidrato do ácido N-_D-íf2-(2,6-diclorofenilamino)-fenil_7-acetilj-aspártico, a 20 C, é cerca de 25%, em peso, e o valor pH de uma solução aquosa, a 5% em peso, é de 6,90, ao passo que o referido mono-hidrato do sal monossódico deste ácido apenas apresenta uma solubilidade ( em água ) de 0,5%, em peso, e o pH desta so lução apresenta o valor de 4,62, fisiológicamente desvantajoso. Ambas as propriedades, a hidrossolubi1 idade muito melhorada e o valor de pH práticamenete neutro das soluções aquosas, do sal de L-arginina preparado de acordo com o processo do invento, revestem-se de grande importância quanto às fórmulas liquidas de administração, tais como aquelas mencionadas atrás. 0 sabor agradável é de vantagem para todas as formas orais de administração.

sal de L-arginina de fórmula I possui valiosas propriedades farmacológicas, que, práticamente, correspondem às inerentes ao sal conhecido.

artrite experimenNesse esquema expara o sal de diAssim, este sal exerce uma poderosa acção anti-inflamatória em modelos experimentais para a infl_a mação crónica e sub-crónica, tal como na tal, adjuvante, provocada em ratazanas, perimental, a DE^q é de 0,5 mg/Kg, p.o.,

-L-arginina.tri.hidrato do ácido JD-N-/“2- (2,6-diclorofeni 1amino)fenil_7-aceti 1^-aspártico. 0 composto distingue-se ainda por uma extraordinariamente boa tolerância gastrointestinal. Assim, por ex., no âmbito de um esquema ex perimental de úlcera aguda, em ratazanas, não se observou qualquer acção cancerígena até à mais dose experimental (160 mg/Kg.,p.o.). Também durante um ensaio para a acção cancerígena de 10 dias, não se observou qualquer mortalidade com uma dose diária de 160 mg/Kg., p.o. Em comparação com a perda de sangue gastrointestinal verificada nos ani mais-testemunhas, com a referida dose de 160 mg/Kg a correspondentes perda de sangue apenas mostrou um aumento exiguo.

Estes resultados mostram de que o novo sal apresenta uma gama terapêutica supreendentemente vasta, o que o destaca de maneira favorável anti-inflamatórios c1áss icos.

processo do presente invento baseia_ -se em métodos conhecidos per se e caracteriza-se em que se faz reagir L-arginina, isto é, o composto de fórmula

H₉N (L) ² \ c-nh-ch₉ch₉ch₉chcooh // 2 2 2|

HN NH₂ (II), com o ácido N-(2)-^/2-(2,6-diclorofenilamino)-fenil_7-acetil

-aspártico de fórmula

Z\/ I II

CH-COOH

I

CH₂CONHCHCOOH (D) (III).

A reacção efectua-se de maneira usual por ex., em solução aquosa ou numa solução que contém água isto é, numa mistura de água e de um dissolvente miscível

-8com aágua, tal como um alcanol inferior ou uma dialquilo inferior-cetona, por ex., metanol, etanol ou acetona. Quando se realizar a reacção numa solução aquosa, há vantagens em isolar o produto reaccional por meio de liofilização (uma forma de secagem por aplicação de frio).

invento refere-se também ao emprego do composto, de composições semelhante a um sal, de fórmula I, sob a forma de um agente farmacológico, em especial sob a forma de um agente anti-inflamatório para o tratamento de doenças inflamatórias, crónicas e sub-crónicas, tais como inflamações de etiologia traumática e/ou degenerativa, por ex., artrite e poli-artrite. 0 composto pode usar-se, de preferência, sob a forma de preparados ou composições farmacêuticos, no âmbito de um método para o tratamento profilático e/ou terapêutico do corpo de animais ou de seres humanos em especial para o tratamento de estados inflamatórios crónicos, tais como síndromas artríticas.

A posologia do composto activo, que poderá ser administrado isoladamente ou em conjunto com os excipientes e adjuvantes usuais, depende da espécie do animal que está ser tratado, da sua idade e do estado de saúde bem como da modalidade de administração. Consoante a natureza da doença, do estado de saúde do indivíduo e da sua idade, as doses diárias, por ex., para animais de sangue quente com um peso corporal de cerca de 70 Kg, poderão variar, de preferência, entre cerca de 100 e 500 mg, em especial, entre cerca de 200 mg e cerca de 500 mg e, mais especialmente, entre cerca de 250 mg e cerca de 400 mg.

invento refere-se ainda a composições farmacêuticas que contêm o composto de fórmula I como substância activa, e se refere a processos para a sua preparação.

As composições farmacêuticas de acordo com o presente invento destinam-se à administração parentéri_ ca ou entérica, tal como administração por via oral ou rectal, e também à administração sub-lingual, a animais de sangue quente. De preferência, as composições farmacêuticas contêm entre cerca de 20 mg e cerca de 200 mg, em especial, entre cerca de 50 mg e cerca de 150 mg, de um composto de fórmula I, em conjunto com excipientes farmaceuticamente ace^ táveis.

Em virtude da excelente hidrossolubiH dade do composto (sal) de fórmula I, as soluções aquosas são especialmente apropriadas para uma administração parentêrica, que podem ser apresentadas, por ex., em formas de doses unitárias, tais como ampolas ou frascos. Assim, por ex., as s£ luções aquosas contêm cerca de 1,0%, de preferência, 2,0% (g/100 ml), até ao ponto de saturação, em especial até um m_á ximo de cerca de 20%, de preferência, 10,0% (g/100 ml), de composto activo.

Para a administração por via oral são apropriadas, por ex., as formas sólidas de administração, de preferência, aquelas sob a forma de unidades de dosagem, tais como comprimidos, e também drageias ou cápsulas, por ex., cápsulas gelatinosas de encaixe ou cápsulas de gelatina veda_ das; no entanto, são ainda mais adequadas as fórmulas galénj^ cas que possam ser dissolvidas para constituírem formas líquidas, orais, de administração, tais como pós hidrossolúveis e pós efervescentes, de preferência, contidos em carteiras (sachets) de dose única, comprimidos efervescentes ou xaropes k

anidros solubi1izáveis (reconstituíveis), bem como as formas líquidas orais, tais como gotas, misturas, sumos, xaropes, elixires e formas similares e, para a administração rectal, podem empregar-se, por ex., supositórios.

As formas sólidas de administração con_ têm entre cerca de 2% e cerca de 80%, em peso, de composto activo, os comprimidos e drageias, por ex., contêm entre cer ca de 10% e 60%, em peso, cápsulas, por ex., cerca de 20% a 80%, em peso, e supositórios contêm, por ex., entre 2% e 25% em peso, de composto activo.

As formas 1 íquidas,orais, de administração contêm, por ex., cerca de 1,0%, de preferência, 2,0% (g/100 ml), até ao ponto de saturação, em especial até cerca de 20,0%, de preferência, 10,0% (g/100 ml) de composto activo.

As composições farmacêuticas de acordo com o invento podem ser preparadas de maneira usual, pela misturação do composto activo com adjuvantes farmacêuticos usuais.

Para a administração parentérica por via de injecção ou infusão, servem, tal como se referiu atrás sobretudo soluções aquosas, isotónicas, que poderão conter, para além dos aditivos para regular a pressão osmótica, tal como cloreto de sódio, ainda estabi1izantes, tais como agentes capazes de formarem complexos com metais pesados, anti-oxidantes e/ou soluções-tampão.

As formas galénicas sólidas, destinadas a uma administração oral, como aquelas referidas atrás, podem ser preparadas por meio de processos usuais de misturação granulação ou drageificação. Assim, por ex., os compostos activos podem ser combinados com veículos sólidos, a mistura resultante pode ser granulada e a mistura ou o granulado podem ser transformados em comprimidos ou núcleos de drageias, caso se desejar, ou se for necessário, após adição de adjuvantes apropriados. Veículos adequados são nomeadamente materiais de enchimento, tais como açucares, por ex., lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparados celulósicos e/ou fosfatos de cálcio, por ex., fosfato de tri-cálcio ou hidrogenofosfato de cálcio, ligantes, tais como pastas de amido, por ex., à base de trigo, milho, arroz ou fécula de batata, gelatina, meti1-celulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropi1-celulose e/ou polivinilpirrolidona, e/ou caso se de sejar, desintegrantes, tais como os referidos amidos, e também amido de carboximetilo, polivinilpirrolidona com ligações cruzadas, ágar-ágar, ácido algínico, ou num dos seus sais, tal como alginato de sódio, ou carboximeti1-celulose de baixo peso molecular. Adjuvantes são sobretudo agentes fluidificantes, e lubrificantes, por ex., sílica, talco, ácido esteá_ rico ou seus sais, tais como estearato de magnésio ou estearato de cálcio e/ou polietileno glicol.

Os núcleos de drageias são munidos de revestimentos apropriados eventualmente resistentes aos sucos gástricos, utilizando-se, inter alia, soluções sacarinas coji centradas, que poderão conter goma arábica, talco, polivinij^ pirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de vernizes em dissolventes orgânicos convenientes ou misturas de dissolventes, ou ainda dispersões aquosas de copolímeros de acrilato de etilo/metacrilato de metilo.

Para a preparação de revestimentos resistentes aos sucos gástricos podem utilizar-se soluções de preparados celulósicos apropriados, tais como ftalato de ace til-celulose ou ftalato de hidroxipropilmetil-celulose, ou dispersões aquosas, por ex., de copolímeros de ácido metacrí 1ico/metacrilato. Podem adicionar-se corantes ou pigmentos

aos comprimidos ou aos revestimentos, por ex., para fins de identificação ou para assinalar diferentes doses do composto activo.

As cápsulas de encaixe (1iofi1izadas) de gelatina e ainda as cápsulas macias, vedadas, constituídas por gelatina e um plasticizante, tal como glicerol ou sorbitol, poderão conter o composto activo sob a forma de um pó ou de um granulado, por ex., em mistura com materiais de enchimento, tais como celulose ou lactose, ligantes, tais como amidos e/ou emolientes, tais como talco ou estearato de magnésio e, caso seja necessário, ainda estabi1izantes usuais. Nas cápsulas macias, o composto activo encontra-se de preferência dissolvido ou suspenso em líquidos apropriados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietileno glicóis liquidos, podendo ainda juntar-se uns estabi1izantes.

anidros diluíveis (reconstituíveis),

As fórmulas galénicas que se podem di_s solver dando formas orais, líquidas, de administração, tais como pós hidrossolúveis e pós efervescentes, de preferência contidos em carteiras de dose única(¹sachets¹), comprimidos efervescentes ou xaropes baseiam-se na reacção de umácido orgânico, farmacêuticamente aceitável, com um carbonato de um metal alcalino ou alcalinjo -terroso, com libertação de dióxido de carbono. Ácidos orgânicos, farmacêuticamente aceitáveis, que se podem empregar para este fim são, por ex., ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico e ácidos dicarboxílicos alifáticos, semelhantes, eventualmente hidroxi lados, e compostos de carbonatos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos que se podem utilizar com vantagem, são, por ex., hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, car bonato de cálcio ou de magnésio ou hidrogenocarbonato de cáj_ cio.

Outros componentes galénicos correspo/ dem essencialmente aos empregados para comprimidos. Além disso, juntam-se, normalmente, corantes e/ou aromatizantes, e também conservantes.

Consoante a sua forma concreta de realização, as formas orais, líquidas de administração, tais como gotas, misturas e sumos, são preferivelmente soluções, mas poderão também apresentar-se sob a forma de sólidos reconstituíveis, tais como xaropes anidros.

Soluções constituem preparados que se

I obtêm pela dissolução do composto activo na água ou numa mi/ tura de dissolventes contendo água.

Xaropes são soluções viscosas, aquosas ou contendo água, que contêm, em elevada concentração, açucares ou álcoois de açucares (por ex., sorbitol).

Elixires são soluções edulcoradas, aquoso-alcoólicas. 0 seu elevado teor em etanol e outros di/ solventes, tais como glicóis, possibilita a administração de compostos activos, pouco hidrossolúveis, sob a forma de sol/ ções límpidas.

Xaropes anidros são preparados que co/ têm todos os componentes do preparado final sob a forma de um pó ou um granulado, de modo que, antes de seres consumidos seja apenas necessário juntar-se-lhes a quantidade de água necessária para a sua dissolução. 0 xarope 'reconstituído' mantém-se estável durante o período de consumo aconselhado pelo laboratório fabricante.

-14As formas líquidas de administração, referidas atrás, podem ainda conter edulcorantes, aromatizar^ tes e/ou corantes.

Supositórios compreendem uma combinação do composto activo e um material de base para supositórios; materiais de base apropriados são, por ex., ésteres de glicerol, naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos parafínicos, polietileno glicóis ou alcanóis superiores ou as suas z misturas. E também possível empregar cápsulas rectais de gelatina, que contêm uma associação do composto activo com um material de base para supositórios; materiais de base apropriados são, por ex., triglicéridos líquidos, polietileno glicóis ou hidrocarbonetos parafínicos, em conjunto com estabi1izantes para suspensões, tais como ceras e outros agentes inchantes.

Os seguintes exemplos servem apenas para ilustrar melhor o presente invento e não pretendem lim_i_ tar-lhe o seu alcance inventivo. As temperaturas vêm indicadas em graus centígrados.

-15EXEMPLO 1

55,0 g de ácido D-N-£/2-(2,6-diclorofenilamino)-feni-aspártico são adicionados a uma so lução de 46,64 g de J_-arginina, em 300 ml de água, sob agita ção, à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura é agitada durante 30 minutos e a solução límpida é congelada num banho de acetona/ácido carbónico sólido e, emseguida, é liofilizada. 0 resíduo, o sal de L-arginina trihidrato de ácido Q--(2,6-diclorofenilamino)fenil_7acetilj-aspártico, apre senta-se sob a forma de um pó amorfo, branco, de ponto de fjj são de 155-165° (decomposição); solubilidade: 25%, em peso, em água, a 20°C.

EXEMPLO 2

Prepara-se da seguinte maneira uma solução injectável, na forma de unidades de dosagem, contendo

150 mg do sal de L-arginina.trihidrato de ácido N-(D)-l/2-

activo:

Composição (para 1000 unidades de dosagem) composto activo cloreto de sódio água

150,00 g

22,50 g ad 2500,00 ml composto activo é introduzido em

1250 ml de água e é dissolvido, sob agitação vigorosa. A mistura obtida é filtrada através de um micro-filtro, é diluída, sob agitação, com uma solução de 22,5 g de cloreto de sódio, em 1000,0 ml de água; aumenta-se o volume para 2500ml

-16pela adição de água e fecha-se em condições assépticas e introduz-se em ampolas de vidro, cada uma das quais contém

2,50 ml da solução.

EXEMPLO 3

Podem preparar-se da seguinte maneira comprimidos, cada um dos quais contém 380 mg do sal de ^-arginina.tri-hidrato de ácido N-(D)-^/‘2-(2,6-diclorofenilamino) fenil_7aceti 1 ^-aspártico como composto activo:

Composição (para 1000 comprimidos)

substância activa	380,00 g
1actose	25,00 g
amido de milho	5,00 g
talco	5,50 g
estearato de cálcio	1,50 g
água	q.s.
cloreto de metileno	q.s.

Misturam-se o composto activo, a lacto se e 40 g do amido de milho, humedece-se a mistura obtida com uma pasta preparada a partir de 15 g de amido de milho e água (sob aquecimento) e procede-se à granulação. Seca-se o granulado, e juntam-se o resto do amido de milho, o talco e o estearato de cálcio e misturam-se com o granulado. A mistura obtida é transformada em comprimidos (peso individual: 400 mg). Peso de uma drageia: cerca de 415 mg.

-17EXEMPLO 4

Podem preparar-se da seguinte maneira comprimidos, cada um dos quais contém 50 mg do sal de L-arginina-trihidrato do ácido N-(2)-[/’2-(2,6-diclorofeni lamino) feni Ijaceti1j-aspártico como substância activa:

Composição (para 1000 comprimidos) composto activo lactose fécula de batata gelatina talco estearato de magnésio sílica (altamente disperso) etanol

50,0 g

155,0 g

150,0 g

25,0 g

50,0 g

15,0 g

10,0 g

q.s.

Mistura-se o composto activo com a lac tose e 292 g de fécula de batata, e a mistura resultante é humedecida com uma solução alcoólica da gelatina e é granulada através de um crivo. Após a secagem, juntam-se o resto da fécula de batata, o talco, estearato de magnésio e a sílica, altamente disperso, e a mistura resultante é transformada em comprimidos, com um peso individual de 600 mg e com o teor em substância activa atrás indicada, e que, caso se desejar, podem ser dotados de ranhura de fraccionamento para permitir uma melhor distribuição da dose.

EXEMPLO 5

Podem-se preparar da seguinte maneira drageias, cada uma das quais contém 100 mg do sal de L-arginina.tri-hidrato do ácido N-(£)-[/'2-(2,6-diclorofeni lamino) fenil_7acetil]-aspártico como composto activo:

Composição (para 1000 comprimidos) composto activo

lactose	90,00 g
amido de milho	50,00 g
talco	7,50 g
estearato de cálcio	3,50 g
hidroxipropilmeti1-celulose	2,36 g
goma-laca	0,64 g
água	q.s.
cloreto de metileno	q.s.

Misturam-se o composto activo, a lacto se e 40 g do amido de milho, humedece-se a mistura com uma pasta preparada a partir de 15 g de amido de milho e água (sob aquecimento) e granula-se a mistura. 0 granulado é seco; juntam-se o resto do amido de milho, o talco e estearato de cálcio e misturam-se com o granulado. Transforma-se a mistura em comprimidos (peso: 280 mg), que podem ser revest_i_ dos de uma solução da hidroxipropilmeti1-celulose e a goma-laca em cloreto de metileno; peso final de uma drageia: 300 mg.

-19EXEMPLO 6

Podem-se preparar da seguinte maneira cápsulas de encaixe, de gelatina, cada uma das quais contém 350 mg do sal de J_-arginina-trihidrato do ácido N-(£)-{/2- (2,6-diclorofeni lamino)feni l_7aceti lj-aspártico como composto activo:

Composição (para 1000 cápsulas) substância activa 350,00 g celulose microcristalina 30,00 g 1auri1-sulfato de sódio 2,00 g estearato de magnésio 8,00 g

Passando através de um crivo com malhas de 0,2mm de largura, junta-se o lauri1-sulfato de sódio à substância activa (1iofi1izada) e os dois componentes são íntimamente misturados durante 10 minutos. Em seguida, junta-se a celulose micro-cristalina através de um crivo com m_a lhas de 0,9 mm de largura e a mistura resultante é de novo íntimamente misturada, durante 10 minutos. Por último, junta-se através de um crivo com malhas com 0,8 mm de largurao estearato de magnésio e, após misturação adicional durante 3 minutos, a mistura resultante é introduzida em cápsulas ge latinosas,de encaixe, de tamanho 0 (alongadas), em porções individuais de 390 mg.

EXEMPLO 7

Podem preparar-se da seguinte maneira comprimidos efervescentes, cada um dos quais contém 100 mg do sal de L-arginina.trihidrato do ácido N-(£)-|/2-(2,6-diclorofenilamino)feni 17aceti 1}-aspártico como composto activo:

Composição (para 1000 unidades)

composto activo	100,00	g
ácido cítrico, anidro	500,00	g
hidrogenocarbonato de sódio, granulado	525,00	g
carbonato de sódio, anidro	375,00	g
aroma de laranja, natural	5,00	g
benzoato de sódio	95,00	g

Os componentes são intimamente triturados e a massa obtida é transformada, numa prensa para comprimidos, de elevada pressão, em comprimidos com um peso individual de 1,6 g.

EXEMPLO 8

Podem preparar-se da seguinte maneira carteiras de dose única ('sachets¹), cada uma das quais contém 100 mg do sal de _L-arginina.trihidrato do ácido N-(£)-^/2-(2,6-diclorofenilamino)fenil_7acetil]-aspártico como composto activo:

Composição (para 1000 unidades)

composto activo	100,00 g
ácido cítrico anidro	140,00 g
sumo de limão liofilizado	90,00 g
essências de limão natural	1,00 g
carbonato de sódio	30,00 g
hidrogenocarbonato de sódio	55,00 g
sacarina sódica	5,00 g

A seguir à sua granulação eventual com etanol, os componentes são introduzidos em carteiras de poH etileno, cada uma das quais contém 0,65 g da fórmula galénica.

''

Claims

Β. - Processo para a preparação do sal de L-arginina do ácido N-(D)-£/'2-(2 ₉6-diclorofenilamino)-feni l_7-aceti lv-aspártico de fórmula

Θ ® ÇH_ZCOO AmH >· .CH₂C0NHCHC00®AmH® i Y ^(D) \ή ^c\ A /^C1

I II

·. ·

V (I), em que AmH® representa 0 catião derivado da L-arginina Am de fórmula

Η₂Ν_χ hi/ (L)

C-NH-CH2 CH 2 CH 2 ÇHCOOH

NH₂ (II) e dos seus hidratos, caracterizado por se fazer reagir L-arginina com ácido N-(D)-^/2-(2,6-diclorofeni 1 amino)-feni 17-acetilr-aspártico.

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2⁹. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o sal de L-arginina do ácido N-(D)-£/’2-(2,6-diclorofenilamino)-fenilJacetiQ-aspártico sob a forma do seu tri-hidrato.