PT85190B - PROCESS FOR THE PREPARATION OF A MERCAPTOACILPROLINE - Google Patents
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Description
Dos diferentes aniões R-S apenas aqueles são apropriados para a preparação do captopril em que pode ser removido o substituinte do átomo de enxofre do composto formado na reacção de substituição do átomo de halogéneo, i.e. é como um grupo de protecção. Cabem dentro desta categoria as seguintes significações de R: hidrogénio, terc.-butilo, benzilo, trifenilmetilo(tritilo) e R^-C- em cpve R-j é tal como se definiu acima. 0'Of the different R-S anions, only those are suitable for the preparation of captopril in which the sulfur atom substituent of the compound formed in the halogen atom substitution reaction can be removed, i.e. it is as a protecting group. The following meanings of R fall within this category: hydrogen, tert.-butyl, benzyl, triphenylmethyl (trityl) and R3 -C- in cpve R-j is as defined above. 0 '
Hão é dada, qualquer descrição para, o caso mais simples quando R representa hidrogénio.No description is given, for the simplest case when R represents hydrogen.
o reagente mercaptano perigosos, tuição do átomo de tem de ser protegido mento pio no (194917:the dangerous mercaptan reagent, tution of the atom must be protected pio no (194917:
Se R significar terc.-butilo, bensilo ou tritilo, usado deverá ser terc.-butil-mercaptano, bensilou tritilmercaptano, sendo todos eles compostos cancerígenos e tóxicos. Para realizar a substihalogénec, o grupo carboxilo de prolina de ser protegido temporariamente. Além disso, o rendi/1 de una tal reacção é inaceitavelmente baixo. Por exem, Z. Hofmann et al. descreve uma analogia muito próxima caso do benzil-mercaptano Am. Chem. Soc., 71, 1253 Faz-se reagir um derivado de 4-clorobutilo com sal de sódio de benzil-mercaptano para, se obter o derivado de S-benzil-4-mercaptobutilo num rendimento de remove-se o grupo de protecção por hidrogénio nascente gerado com sódio em etanol. Assim, o rendimento total atinge 34 por cento Podem ser esperados resultados ainda piores com terc.-butil-mercaptano e tritil-mercaptano, uma vez que em ambos os casos a dificuldade estérica é muito.mais maior. Em geral, esses grupos de pi^otecção são introduzidos em moléculas de uma maneira inversa: fazem-se reagir os compostos de mercapto existentes com isobutileno ou cloreto de tionilo /2.77. Grsene, Protective Groups in Organic Synthesis, p. 193» 19817Se R representar um grupo da fórmula, R,-C-, oIf R means terc.-butyl, bensyl or trityl, used must be terc.-butyl-mercaptan, bensyl or tritylmercaptan, all of which are carcinogenic and toxic compounds. To carry out the substihalogénec, the proline carboxyl group to be temporarily protected. In addition, the yield / 1 of such a reaction is unacceptably low. For example, Z. Hofmann et al. describes a very close analogy to the case of benzyl-mercaptan Am. Chem. Soc., 71, 1253 A 4-chlorobutyl derivative is reacted with benzyl-mercaptan sodium salt to obtain the S-benzyl-4-mercaptobutyl derivative in a yield of removing the hydrogen protecting group source generated with sodium in ethanol. Thus, the total yield reaches 34 percent Even worse results can be expected with terc.-butyl-mercaptan and trityl-mercaptan, since in both cases the steric difficulty is much greater. In general, these pyrotection groups are introduced into molecules in an inverse way: existing mercapto compounds are reacted with isobutylene or thionyl chloride /2.77. Grsene, Protective Groups in Organic Synthesis, p. 193 »19817If R represents a group of the formula, R, -C-, the
-1 !!- 1 !!
II
captopril pode ser preparado coro um rendimento muito baixo. De acordo com um Exemplo da P.-TJK N2. 1 576 161, a -mercaptoacetilT-prolina análoga e preparada usando ácido tiobenzóico, num rendimento tão baixo como 15 por cento, calculado para a prolina.captopril can be prepared with a very low yield. According to an Example of P.-TJK N2. 1,576,161, -mercaptoacetylT-proline analog and prepared using thiobenzoic acid, in a yield as low as 15 percent, calculated for proline.
A P.-UK Ns. 2 065 643 descreve o caso em que R representa hidrogénio: faz-se reagir uma N-(3-halogeno-22S7-metilpropion.il)-_/S_7“Prolina com uma solução aquosa de hidrogeno-sulfureto de sódio. 0 produto reaccional é formado em aquecimento mais longo; contudo, também o dissulfureto correspondente é produzido numa quantidade de 5$ em moles. Este sub-produto tem de ser reduzido com zinco,· numa fase separada, na presença de um ácido. 0 rendimento atinge 71 por cento. Se o hidrogenossulfureto de sódio for dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida, o rendimento acima fica reduzido para 65 por cento. Virtualmente, o melhor resultado é obtido com uma solução aquosa de hidrogeno-sulfureto de amónio, no entanto, o produto reaccional e os sub-produtos presentes apenas podem ser separados por cromatografia em coluna.. Também desta forma se obtém uma mistura de 92 por cento de captopril, 6 por cento de dissulfureto e 0,5 por cento de sulfureto simétrico. 0 último sub-produto contaminante forma-se irreversivelmente, i.e. não pode ser convertido no captopril. Além disso, a solubilids.de deste sulfureto é aproximadamente a do captopril; assim, não podem ser separados por uma via de preparação simples. Os factos acima são confirmados pelo artigo de M. Shimazaki et al. /Chem. Pharm. Buli., 30, 3129 (1982}_7· Assim, o último processo não é apropriado para o fabrico à escala industrial.P.-UK N s . 2,065,643 describes the case in which R represents hydrogen: an N- (3-halogeno-22S7-methylpropion.il) -_ / S_7 “Proline is reacted with an aqueous solution of sodium hydrogen sulfide. The reaction product is formed on longer heating; however, the corresponding disulfide is also produced in an amount of 5% by moles. This by-product must be reduced with zinc, · in a separate phase, in the presence of an acid. The yield reaches 71 percent. If the sodium hydrogen sulfide is dissolved in Ν, Ν-dimethylformamide, the above yield is reduced to 65 percent. Virtually the best result is obtained with an aqueous solution of ammonium hydrogen sulphide, however, the reaction product and the by-products present can only be separated by column chromatography. percent captopril, 6 percent disulfide and 0.5 percent symmetric sulfide. The last contaminating by-product forms irreversibly, ie it cannot be converted to captopril. In addition, the solubilids of this sulfide are approximately that of captopril; thus, they cannot be separated by a simple preparation route. The above facts are confirmed by the article by M. Shimazaki et al. / Chem. Pharm. Buli., 30, 3129 (1982} _7 · Thus, the latter process is not suitable for manufacturing on an industrial scale.
De acordo com a P.US N2, 4 332 725s 0 átomo de halogéneo é convertido no grupo mercapto por meio de tiossulfato de sódio. Neste caso, em primeiro lugar forma-se um denominado sal de Bunte que é aquecido com ácido clorídricoAccording to P.US N 2 , 4 332 725 s The halogen atom is converted to the mercapto group by means of sodium thiosulfate. In this case, first a so-called Bunte salt is formed which is heated with hydrochloric acid
- 5 concentrado para dar captopril num rendimento de 70 por cento.- 5 concentrate to give captopril in a 70 percent yield.
fas-se reagir uma N-(3-halogeno-2^s7~Bietilum alcanol a uma temperatura compreendida entre um compostoan N- (3-halogeno-2 ^ s7 ~ Bietilum alkanol was reacted at a temperature between a compound
De acordo com o Pedido de Patente Alemã publicadoAccording to the published German Patent Application
N2. 35 26 023, propionil)-/S_7-P^olina- com tio-ureia em água, ou um alcanol aquoso, e 10C°C para dar da fórmulaN2. 35 26 023, propionyl) - / S_7-P ^ oline- with thio-urea in water, or an aqueous alkanol, and 10 ° C to give the formula
ΣΣ
IV que X representa hidrolisado na mistura hidróxido ou carbonato em um halogéneo. Este composto é reaccional, sem isolamento, com um de metal alcalino.IV that X represents hydrolyzate in the hydroxide or carbonate mixture in a halogen. This compound is reaction, without isolation, with an alkali metal.
átomo deatom of
Contudo, foi o último processo conhecido.However, it was the last known process.
praticamente impossível reproduzirvirtually impossible to reproduce
Descobriu-se que economicamente produzido a -acilprolina da fórmula o composto da partir de uma fórmula I pode ser omega-halogeno-It was found that economically produced the -acylproline of the formula the compound from from a formula I can be omega-halogeno-
(S)(S)
COOHCOOH
III em que Σ representa halogéneo, quando se faz reagir a omega-halogenoacilprolina da fórmula III ou um seu sal com tio-ureia, no seio de um dissolvente orgânico dipolar aprótico, para dar um composto de isotio-urónio da fórmulaIII where Σ represents halogen, when the formula III omega-halogenoacylproline or its salt is reacted with thiourea, in an aprotic dipolar organic solvent, to give an isothiouronium compound of the formula
CII3 :c - s - ce2 - ch- co (S)CII3: c - s - ce 2 - ch- co (S)
COOHCOOH
II (s) ou um hidrogeno-halogeneto do mesmo que é, opcionalmente depois de isolamento, hidrolisado e, se se desejar, transforma-se 0 produto da fórmula I num sal ou liberta-se a partir de um sal.II (s) or a hydrogen halide thereof which is, optionally after isolation, hydrolyzed and, if desired, the product of formula I is transformed into a salt or released from a salt.
grupo carboxílico livre do composto da fórmula I pode se:? convertido num sal com uma base inorgânica ou orgânica. Se, no processo da. presente invenção, se obtiver um sal do composto da fórmula I, 0 ácido carboxílico livre pode ser libertado de maneira em si conhecida.free carboxylic group of the compound of formula I can be:? converted into a salt with an inorganic or organic base. If, in the process of. present invention, if a salt of the compound of formula I is obtained, the free carboxylic acid can be released in a manner known per se.
Na fórmula III Σ representa um átomo de halogéneo, de preferência, um átomo de bromo.In formula III Σ it represents a halogen atom, preferably a bromine atom.
A reacção. do composto cia fórmula III ou um sal do mesmo com tio-ureia processa-se apenas no seio de um dissolvente orgânico, dipolar, aprótico, tal como Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou dimetil-sulfóxido. Em geral, a reacção é realizada a uma temperatura de 20 a 80°C, de preferência de 50 a 70°C, sob a pressão atmosférica. Usualmente, 0 tempo reaccional é de 15 a 25 horas. Se for também usado um agente de ligação de ácido, tal como uma base orgânica, 0 composto da fórmula II é obtido sob a forma de um sólido. Na ausência de agente de ligação de ácido forma-se o sal de adição de hidrogeno-halogeneto correspondente. Se se desejar, isola-se 0 composto da fórmula II antes da fase reaccional seguinte, i.e. a hidrólise. Normalmente» 0 sal de adição do hidrogeno-halogeneto do composto da fórmula II permanece na solução, pelo que é geralmente hidrolisado sem isolamento.The reaction. of the compound of formula III or a salt thereof with thio-urea is processed only in an organic, dipolar, aprotic solvent, such as Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide or dimethyl sulfoxide. In general, the reaction is carried out at a temperature of 20 to 80 ° C, preferably 50 to 70 ° C, under atmospheric pressure. The reaction time is usually 15 to 25 hours. If an acid-binding agent, such as an organic base, is also used, the compound of formula II is obtained as a solid. In the absence of an acid-binding agent, the corresponding hydrogen halide addition salt is formed. If desired, the compound of formula II is isolated before the next reaction step, i.e. hydrolysis. Usually »The hydrogen halide addition salt of the compound of formula II remains in the solution, so it is generally hydrolyzed without isolation.
composto de isotio-urónio da fórmula II ou o seu sal de adição de hidrogeno-lialogeneto é hidrolisado, de preferência, na presença de uma bci.se, tal como hidrasina, entre 0 a 30°0, apropriadamente entre 10 a 15°C, sob pressão atmosférica. 0 produto da fórmula I é isolado a par· tir da mistura reaccional de maneira em si conhecida, por exemplo, por extracção e evaporação.the isothiouronium compound of the formula II or its hydrogen-lialide addition salt is hydrolyzed, preferably in the presence of a cyclic substance, such as hydrasine, between 0 to 30 ° C, suitably between 10 to 15 ° C , under atmospheric pressure. The product of formula I is isolated from the reaction mixture in a manner known per se, for example, by extraction and evaporation.
obti0 composto de isotio-urónio da fórmula. II é do e hidrolisado para captopril num rendimento aproximadamente quantitativo. Hesmo se o último composto for recrisba lizado o rendimento total permanece acima dos 30 por cento. 0 captopril obtido não é contaminado, quer pelo dissulfureto correspondente, quer pelo sulfureto simétrico, que é, pelo menos, de uma pureza de 99,5 por cento /determinada por iodometriaj.obtains isothio-uronium compound of the formula. II is e hydrolyzed to captopril in approximately quantitative yield. Even if the last compound is reimbursed, the total yield remains above 30 percent. The obtained captopril is not contaminated with either the corresponding disulfide or symmetric sulphide, which is at least 99.5 percent pure / determined by iodometry.
processo da presente invenção é ainda elucidado por meio dos Exemplos não limitativos seguintes.The process of the present invention is further elucidated by means of the following non-limiting Examples.
Preparação do composto de partida: do ácido 1-(3-bromo-/2S7-metil“propionil)-pirrolidino-2^S7-carboxílico monohidratadoPreparation of the starting compound: 1- (3-bromo- / 2S7-methyl "propionyl) -pyrrolidine-2 ^ S7-carboxylic acid monohydrate
Dissolvem-se 3»34 g (0,02 moles) de ácido 3-bromo-2-metilpropiónico e 4,60 g (0,02 moles) de cloridrato de pirrolidino-/2S7“CS.rboxilato de benzilo, em 50 ml de cloreto de metileno anidro. Ã mistura agitada obtida adicionam-se 1,9 g de trietilamina em 5 ml de cloreto de metileno anidro, a 0°C, sob arrefecimento e depois adicionam-s^ à mesma temperatura, 3,92 g (0,019 moles) de ΙΤ,ΙΤ’-diciclohexilcarbodi-imida em 20 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional a 0°G, durante 2 horas e depois à temperatura ambiente durante mais 12 horas. Extrai-se a mistura filtrada com 20 ml de ácido clorídrico a 9 por cento, 20 ml de água, 20 ml de uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio a 5 .por cento, e depois 20 ml de água.3 »34 g (0.02 moles) of 3-bromo-2-methylpropionic acid and 4.60 g (0.02 moles) of pyrrolidine hydrochloride / 2S7“ CS.benzylboxylate are dissolved in 50 ml of anhydrous methylene chloride. To the stirred mixture obtained are added 1.9 g of triethylamine in 5 ml of anhydrous methylene chloride, at 0 ° C, under cooling and then at the same temperature, 3.92 g (0.019 moles) of ΙΤ, ΙΤ'-dicyclohexylcarbodiimide in 20 ml of methylene chloride. The reaction mixture is stirred at 0 ° C for 2 hours and then at room temperature for an additional 12 hours. The filtered mixture is extracted with 20 ml of 9 percent hydrochloric acid, 20 ml of water, 20 ml of a 5% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and then 20 ml of water.
Seca-se a solução orgânica sobre sulfato de magnésio calcinado e evapora-se. Obtêm-se 6,40 g (95 por cento) de 1-(3-broffio-2-metil-propionil)-pirrolidinO“/2S7--carboxilato de benzilo sob a forma de um óleo amarelo pálido.The organic solution is dried over calcined magnesium sulfate and evaporated. 6.40 g (95 percent) of 1- (3-broffio-2-methyl-propionyl) -pyrrolidinO ”/ 2S7 - benzyl carboxylate are obtained in the form of a pale yellow oil.
Cromatografia era camada fina, (gel de sílica, benzeno/ácido acético glacial numa proporção de 3 para 1/: duas manchas, r^=0,44 e 0,43 correspondente a uma proporção de 1:1 de diaestereómeros.Chromatography was a thin layer, (silica gel, benzene / glacial acetic acid in a 3: 1 ratio: two spots, r = 0.44 and 0.43 corresponding to a 1: 1 ratio of diastereomers.
Dissolve-se o óleo em 60 ml de acetato de etilo e à solução obtida adicionam-se 0,6 g de catalisador de paládio/carbono a 10 por cento, Hidrogeniza-se a mistura reaccional sob a pressão atmosférica até não se encontrar presente qualquer éster, tal como indicado por cromatografia em camada fina. Remove-se o catalisador por filtração, lava-se com acetato de etilo, destila-se o dissolvente orgânico e recristaliza-se o resíduo de água. Desta forma, obtêm -se 2,00 g (42,5 por cento) do composto do título. P.f. 69 a 72°C.The oil is dissolved in 60 ml of ethyl acetate and to the solution obtained is added 0.6 g of 10% palladium / carbon catalyst. The reaction mixture is hydrogenated under atmospheric pressure until no ester, as indicated by thin layer chromatography. The catalyst is removed by filtration, washed with ethyl acetate, the organic solvent is distilled and the water residue is recrystallized. In this way, 2.00 g (42.5 percent) of the title compound are obtained. Federal Police. 69 to 72 ° C.
= -88,1° ( c = 1; etanol).= -88.1 ° (c = 1; ethanol).
Exemplo 1Example 1
Ácido 1- (3-mercapto-££/- me tilpropionil)-pirrolidino-carboxílico.1- (3-mercapto- ££ / - me tilpropionyl) -pyrrolidine-carboxylic acid.
Dissolvem-se 10,56 g (0,0374 moles) de ácido 1-(3~bromo-/Ts7-metilpropionil)-pirrolidino-^ST-carboxílico e 3,04 g (0,040 moles) de tio-ureia, em 30 ml de Ν,Ν-dimetil10.56 g (0.0374 moles) of 1- (3-bromo- / Ts7-methylpropionyl) -pyrrolidine- ^ ST-carboxylic acid and 3.04 g (0.040 moles) of thio-urea are dissolved in 30 ml of Ν, Ν-dimethyl
O acetamida e agita-se a mistura reaccional, a 60 0, sob azoto durante 15 a 20 horas. Remove-se o dissolvente orgânico sobThe acetamide and the reaction mixture is stirred at 60 ° C under nitrogen for 15 to 20 hours. The organic solvent is removed under
durante 30 minutos, sob arrefecimento, depois durante mais 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionam-se 100 ml de ácido sulfúrico a 5 por cento, filtra-se o precipitado branco, lava-se com água e depois com cloreto de metileno. Extrai-se o filtrado com 4 x 30 ml de cloreto de metileno, combinam-se as soluções orgânicas, lavam-se com 2 x 20 ml de água e extrai-se a fase aquosa com 2 x 15 ml de cloreto de metileno. Combinam-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio calcinado, filtram-se e evaporam-se sob pressão reduzida. Os 7,54 g (99 por cento) do óleo residual são cristalizados a partir de 25 ml de tricloroetileno. Desta forma, obtêm-se 6,10 g (30 por cento) do composto do título. P.f. 104 a 106°C.for 30 minutes, under cooling, then for another 30 minutes at room temperature. Add 100 ml of 5 percent sulfuric acid, filter the white precipitate, wash with water and then with methylene chloride. Extract the filtrate with 4 x 30 ml of methylene chloride, combine the organic solutions, wash with 2 x 20 ml of water and extract the aqueous phase with 2 x 15 ml of methylene chloride. The organic phases are combined, dried over calcined magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The 7.54 g (99 percent) of the residual oil is crystallized from 25 ml of trichlorethylene. In this way, 6.10 g (30 percent) of the title compound are obtained. Federal Police. 104 to 106 ° C.
2^725 = -129,5o (0=2; etanol).2 ^ 725 = -129.5 o (0 = 2; ethanol).
Exemplo 2 ácido l-(3-iíiercapto-/2S7-nietilpropíonil)-pirrolidino-22S7-carboxílicoExample 2 l- (3-iercapto- / 2S7-niethylpropionyl) -pyrrolidine-22S7-carboxylic acid
Dissolvem-se em 10 ml de dimetil-sulfóxido, 2,64 g (0,010 moles) de ácido l-(3-bromo-/2S7-mctilpropionil)-pirroliàino-22S7~carboxílico e 0,76 g (0,010 moles) de tio-úreis. Agita-se a solução a uma temperatura entre 60 e 70°C, durante 24 horas, depois adicionam-se 30 ml de hidróxido de sódio aquoso a 10 por cento e agita-se a mistura durante mais uma hora. Acidifica-se a mistura com ácido clorídrico- a 20 por cento, sob arrefecimento, até se atingir um valor pH de 1 e depois extrai-se com 4 x 20 ml de cloreto de metileno. Combinam-se as soluções orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio calcinado e evaporam-se sob pressão reduzida. Cristaliza-se 0 óleo residual a partir de tricloroetileno. Obtêm-se 1,64 g (31 por cento) do composto do título.Dissolve in 10 ml of dimethyl sulfoxide, 2.64 g (0.010 moles) of 1- (3-bromo- / 2S7-methylpropionyl) -pyrrolino-22S7-carboxylic acid and 0.76 g (0.010 moles) of uncle -Useful. The solution is stirred at 60 to 70 ° C for 24 hours, then 30 ml of 10 percent aqueous sodium hydroxide is added and the mixture is stirred for another hour. The mixture is acidified with 20% hydrochloric acid, under cooling, until a pH value of 1 is reached and then extracted with 4 x 20 ml of methylene chloride. The organic solutions are combined, dried over calcined magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residual oil is crystallized from trichlorethylene. 1.64 g (31 percent) of the title compound are obtained.
P.f. 104 a 106°C.Federal Police. 104 to 106 ° C.
= -129,5° (c = 2; etanol).= -129.5 ° (c = 2; ethanol).
Exemplo 3Example 3
Ácido 1- (3-mercapt o-22S7-inet ilpropion.il) -pirrolidino- /ZS/-carboxílico.1- (3-mercapt o-22S7-inet ilpropion.il) -pyrrolidine- / ZS / -carboxylic acid.
Dissolvem-se 5,28 g (0,02 moles) de ácido l-(3-bromo-22S7-metilpropionil)-pirrolidino-22S7-carboxílico e 1,67 g (0,022 moles) de tio-ureia, em 15 ml de N,N-dímetilformamida e agita-se a mistura a 60°C, durante 24 horas. Destila-se o dissolvente sob pressão reduzida, e dissolve-se o resíduo em 30 ml de água destilada. À solução arrefecida com água gelada, adicionam-se 6,0 g de hidrazina a 50 por cento, e agita-se a mistura reaccional durante uma hora, sob arrefecimento com água gelada. Em seguida, adicionam-se 50 ml de ácido sulfúrico a 5 por cento, filtra-se o precipitado e lava-se com água e cloreto de metileno. Adicionam-se 10 g de cloreto de sódio à fa,se aquosa e extrai-se a última com 4 x 30 ml de cloreto de metileno. Combinam-se as soluções orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtram-se e remove-se o dissolvente sob pressão reduzida. Cristaliza-se o óleo residual a partir de 20 ml de tricloroetileno. Obtêm-se 3,33 g (82 por cento) do composto do título. P.f. 104 a 106°C. 2ã_7p5 = -129,5° (c = 2; etanol).5.28 g (0.02 moles) of 1- (3-bromo-22S7-methylpropionyl) -pyrrolidine-22S7-carboxylic acid and 1.67 g (0.022 moles) of thio-urea are dissolved in 15 ml of N, N-dimethylformamide and the mixture is stirred at 60 ° C for 24 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in 30 ml of distilled water. To the solution cooled with ice water, 6.0 g of 50 percent hydrazine are added, and the reaction mixture is stirred for one hour under cooling with ice water. Then, 50 ml of 5 percent sulfuric acid are added, the precipitate is filtered off and washed with water and methylene chloride. 10 g of sodium chloride are added to the fa, if aqueous, and the latter is extracted with 4 x 30 ml of methylene chloride. The organic solutions are combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed under reduced pressure. The residual oil is crystallized from 20 ml of trichlorethylene. 3.33 g (82 percent) of the title compound are obtained. Mp 104 to 106 ° C. 2? 7p 5 = -129.5 ° (c = 2; ethanol).
Exemplo 4Example 4
A. 1-/T2S) -me til-3-is oti o -urónio-propioni17-pirro 1 i uino- 22S7-carboxilato.A. 1- / T2S) -methyl-3-ions -uronium-propioni17-pyrrhenium-22S7-carboxylate.
Dissolvem-se em 50 ml de cloreto de metilenoDissolve in 50 ml of methylene chloride
5,64 g (0,02 moles) de ácido l-(3-broiro-i/2S7-metilpropionil)-pirrolidino carboxílico monohidratado e agita-se a solução obtida com 5 g de sulfato de magnésio calcinado, durante uma hora. Filtra-se o agente secante, lava-se com5.64 g (0.02 moles) of 1- (3-broiro- i / 2S7-methylpropionyl) -pyrrolidine carboxylic acid monohydrate and the solution obtained is stirred with 5 g of calcined magnesium sulphate for one hour. Filter the drying agent, wash with
ct filZ* .! Ί } -L ±J.ct filZ *.! Ί} -L ± J.
g (81 i3or cento) do composto nicas e evaporam-se sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em 15 ml de ΙΤ,Ν-dimetilacetamida anidra, trata-se com 1,52 g (0,02 moles) de tio-ureia e agita-se sob azoto, durante 24 horas, enquanto o frasco que contém a, mistura reaccional s mantido num banho de óleo de 70°C. Arrefece-se a mistura com água gelada e dilui-se com 150 ml de acetonitrilo. A mistura obtida, adicionam-se, gota a gota, 2,3 ml (0,02 moles) de trietilamina em 20 ml de acetonitrilo, durante 30 a 40 minutos, sob completa agitação. Agita-se a mistura reaccional durante mais 2 horas, filtra-se o precipitado formado, suspende-se em 20 ml de acetonitrilo, tra-se, suspende-se novamente em 20 ml cie o.cetoni trilo tra-se e seca-se. Obtêm-se 4,2 io título. P.f. 137 a 189°C. 2R7Í5 = -107 a -111°0 (c = 1;g (81 i3or cent) of the compound are single and evaporate under reduced pressure. The residue is dissolved in 15 ml of ΙΤ, Ν-dimethylacetamide anhydrous, treated with 1.52 g (0.02 moles) of thio-urea and stirred under nitrogen for 24 hours while the flask containing a, reaction mixture is maintained in a 70 ° C oil bath. Cool the mixture with ice water and dilute with 150 ml of acetonitrile. To the obtained mixture, 2.3 ml (0.02 moles) of triethylamine in 20 ml of acetonitrile are added dropwise over 30 to 40 minutes with complete stirring. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours, the precipitate formed is filtered, suspended in 20 ml of acetonitrile, traced, resuspended in 20 ml of the acetonitrile, traced and dried. . 4.2 is obtained from the title. Mp 137 to 189 ° C. 2R7I 5 = -107 to -111 ° 0 (c = 1;
Cromatografia em camada fina (6 partes de uma mistura 20:11: :6 de piridina, água e ácido acético glacial, 4 partes de acetato de etilo): 1b. = 0,41;Thin layer chromatography (6 parts of a 20:11:: 6 mixture of pyridine, water and glacial acetic acid, 4 parts of ethyl acetate): 1b. = 0.41;
(uma mistura de butanol, ácido acético glacial e água numa proporção de 7:1:3): R^ = 0,2.(a mixture of butanol, glacial acetic acid and water in a 7: 1: 3 ratio): R ^ = 0.2.
ácido acético) de umaacetic acid) from a
Ácido 1- (3-mercapt o- /ssT-me tilpropion.il) -pirrolidino -27s7“Carboxílioo.1- (3-mercapt o- / ssT-me tilpropion.il) -pyrrolidine acid -27s7 “Carboxylate.
Adicicnam-se, gota a gota, 2 ml (0,02 moles) de liidrazina a 50 por cento, a uma solução agitada de 2,59 g (0,01 moles) de l-/72S)-metil-3-isotio-urónio-propionil7-pirrolidino-^sT-carboxilato em 25 ml de água, sob azoto e arrefecimento com água gelada. Agita-se a mistura durante mais 30 minutos sob arrefecimento, depois remove-se o banho de arrefecimento e continua a agitar— se durante mais 30 minutos. Arrefece-se a misture, reaccional novamente para uma,Add 2 ml (0.02 moles) of 50 percent liidrazine dropwise to a stirred solution of 2.59 g (0.01 moles) of 1- / 72S) -methyl-3-isothio -uronium-propionyl7-pyrrolidine- ^ sT-carboxylate in 25 ml of water, under nitrogen and cooling with ice water. The mixture is stirred for an additional 30 minutes under cooling, then the cooling bath is removed and continues to stir for an additional 30 minutes. Cool the mixture, reaction again to one,
Õ temperatura inferior a 10 0 e trata-se com uma mistura de 2 ml de ácido clorídrico concentrado e 2 ml de água. Agita-seÕ temperature below 10 0 and treated with a mixture of 2 ml of concentrated hydrochloric acid and 2 ml of water. Shake
a mistura durante ‘30 minutos, depois adicionam-se 6 a 10 g de cloreto de sódio e extrai-se o produto com 3 x 20 ml de cloreto de metileno. Combinam-se as soluções orgânicas, lavam-se com 15 ml de água e extrai-se a fase aquosa com 5 ml de cloreto de metileno. Combinam-se as fases orgânicas, seca.m-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtram-se e evaporam-se sob pressão reduzida. Os 2,03 g de óleo residual são cristalizados a partir de 10 ml de tricloroetileno. lava-se o produto com n-hexano e seca-se. Obtêm-se 1,62 g (30%) do composto do título. P.f. 103-104°C· M5 = -129 a -130°C (c = 2: etanol).the mixture for 30 minutes, then 6 to 10 g of sodium chloride are added and the product is extracted with 3 x 20 ml of methylene chloride. Combine the organic solutions, wash with 15 ml of water and extract the aqueous phase with 5 ml of methylene chloride. The organic phases are combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The 2.03 g of residual oil is crystallized from 10 ml of trichlorethylene. wash the product with n-hexane and dry. 1.62 g (30%) of the title compound are obtained. Mp 103-104 ° C · M 5 = -129 to -130 ° C (c = 2: ethanol).
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