FI87770B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV MERKAPTOACYLPROLIN - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV MERKAPTOACYLPROLIN Download PDFInfo
- Publication number
- FI87770B FI87770B FI872859A FI872859A FI87770B FI 87770 B FI87770 B FI 87770B FI 872859 A FI872859 A FI 872859A FI 872859 A FI872859 A FI 872859A FI 87770 B FI87770 B FI 87770B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- omega
- thiourea
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
8777087770
Menetelmä merkaptoasyyliproliinin valmistamiseksi i fProcess for the preparation of mercaptoacylproline i f
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä kaavan (S) ®H3 cooiiThe invention relates to a new process for the preparation of the formula (S) ®H3
HS -CHrt-CH-CO-ΙΊ-/ IHS -CHrt-CH-CO-ΙΊ- / I
» O»O
mukaisen l-[3-merkapto-(2S)-metyylipropionyyli]pyrrolidiini--(2S)-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi.for the preparation of 1- [3-mercapto- (2S) -methylpropionyl] pyrrolidine - (2S) -carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to
Kaavan I mukainen yhdiste tunnetaan kansainvälisellä va-paanimellä kaptopriiliä ja sillä on arvokas antihypertensii-vinen aktiivisuus.The compound of formula I is known under the international non-proprietary name captopril and has valuable antihypertensive activity.
GB-patenttijulkaisun 1.576.161 mukaisesti haloasyyyliprolii- nin haloatomi voidaan vaihtaa merkaptoryhmäksi erilaisten reagenssien avulla. Reaktio suoritetaan anionilla R-S-, jossa R merkitsee vetyä, QM-alkyyliä, fenyyli(CM-alkyyliä), tri- fenyyli-(C,.2-alkyyliä) tai kaavan R,— ΟΙ ... 0 mukaista ryhmää, jossa R, merkitsee CM-alkyyliä tai fenyyliä.According to GB 1,576,161, the halo atom of a haloacylproline can be converted to a mercapto group by various reagents. The reaction is carried out with the anion RS-, where R represents hydrogen, C 1-4 alkyl, phenyl (C 1-4 alkyl), triphenyl- (C 1-2 alkyl) or a group of formula R 1 - ΟΙ ... 0, in which R, represents C 1-4 alkyl or phenyl.
Eri R-S-anioneista vain sellaiset sopivat kaptopriilin valmistukseen, joissa haloatomin substituutioreaktiossa muodostuneen yhdisteen rikkiatomin substituentti voidaan poistaa, s.o. se on suojaryhmän kaltainen. Tähteen R seuraavat merki-· ’ : tykset kuuluvat tähän kategoriaan: vety, tert-butyyli, bent- syyli, trifenyylimetyyli (trityyli) ja - R'~r o jossa tähteellä R on yllä esitetty merkitys.Of the various R-S anions, only those suitable for the preparation of captopril in which the substituent of the sulfur atom of the compound formed in the halo atom substitution reaction can be removed, i. it is like a protecting group. The following meanings of the residue R belong to this category: hydrogen, tert-butyl, benzyl, triphenylmethyl (trityl) and - R '- r o wherein the residue R has the meaning given above.
2 87770 «2 87770 «
Yksinkertaisiinmasta tapauksesta, jossa R on vety, ei ole esitetty mitään.For the simplest case where R is hydrogen, nothing is shown.
Jos R merkitsee tert-butyyliä, bentsyyliä tai trityyliä, käytettävä reagenssi voi olla tert-butyylimerkaptaani, bent-syylimerkaptaani tai trityylimerkaptaani, joista jokainen on vaarallinen, karsinogeeninen ja toksinen yhdiste. Haloatomin substituution suorittamiseksi proliinin karboksyyliryhmä on suojattava väliaikaisesti. Edelleen tällaisen reaktion saanto on erittäin alhainen. Esimerkiksi K. Hofmann et ai. esittävät läheisen analogian bentsyylimerkaptaanin tapauksessa [J. Am. Chem. Soc., 71, 1253 (1949)]: 4-klooributyylijohdannainen saatetaan reagoimaan bentsyylimerkaptaanin natrium-suolan kanssa, jolloin saadaan S-bentsyyli-4-merkaptobutyyli-johdannainen 66 %:n saannolla. Suojaryhmä poistetaan syntyvällä vedyllä, joka on tuotettu natriumilla etanolissa. Näin kokonaissaanto on 34 %. Vielä huonompia tuloksia voidaan odottaa tert-butyylimerkaptaanilla ja trityylimerkaptaanilla, koska molemmissa tapauksissa eteerinen esto on paljon suurempi. Yleensä tällaiset suojaryhmät liitetään molekyyleihin päinvastaisella tavalla: olemassa olevat merkaptoyhdisteet saatetaan reagoimaan isobutyleeni- tai tionyylikloridin kanssa [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, s. 193, 1981].If R represents tert-butyl, benzyl or trityl, the reagent used may be tert-butyl mercaptan, benzyl mercaptan or trityl mercaptan, each of which is a hazardous, carcinogenic and toxic compound. To effect halogen substitution, the carboxyl group of proline must be temporarily protected. Further, the yield of such a reaction is very low. For example, K. Hofmann et al. show a close analogy in the case of benzyl mercaptan [J. Am. Chem. Soc., 71, 1253 (1949)]: The 4-chlorobutyl derivative is reacted with the sodium salt of benzyl mercaptan to give the S-benzyl-4-mercaptobutyl derivative in 66% yield. The protecting group is removed with the resulting hydrogen produced with sodium in ethanol. Thus the total yield is 34%. Even worse results can be expected with tert-butyl mercaptan and trityl mercaptan, as in both cases the etheric inhibition is much higher. In general, such protecting groups are attached to the molecules in the opposite way: existing mercapto compounds are reacted with isobutylene or thionyl chloride [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, pp. 193, 1981].
Jos R merkitsee kaavan R,-(jj- mukaista ryhmää, kaptopriiliä : OIf R represents a group of formula R 1 - (jj-, captopril: O
voidaan valmistaa hyvin alhaisella saannolla.can be prepared in very low yields.
GB-patenttijulkaisun 1.576.161 erään esimerkin mukaisesti . . analoginen l-[2-merkaptoasetyyli]-proliini valmistetaan käyttämällä tiobentsoehappoa 15 %:n saannolla laskettuna proliinin suhteen.According to an example of GB Patent Publication No. 1,576,161. . the analogous 1- [2-mercaptoacetyl] -proline is prepared using thiobenzoic acid in 15% yield based on proline.
GB-patenttijulkaisussa 2.065.643 on esitetty tapaus, jossa R merkitsee vetyä: N-[3-halo-(2S)-metyylipropionyyli]-(S)-pro-liini saatetaan reagoimaan natriumvetysulfidin vesiliuoksen 3 87770 kanssa. Reaktiotuote muodostuu pitkän kuumentamisen jälkeen. Kuitenkin muodostuu myös vastaava disulfidi 5 mooli-*:n määränä. Tämä sivutuote on pelkistettävä sinkillä erillisessä vaiheessa hapon läsnäollessa. Saanto on 71 %. Jos natriumve-tysulfidi liuotetaan Ν,Ν-dimetyyliformamidiin, yllä oleva saanto pienenee 65 %:iin. Itse asiassa paras tulos saadaan ammoniumvety-sulfidin vesiliuoksella, mutta reaktiotuote ja läsnäolevat sivutuotteet voidaan erottaa vain pylväskromato-grafialla. Myös tällä tavalla saadaan seos, jossa on 92 % kaptopriiliä, 6 % disulfidia ja 0,5 % symmetristä sulfidia. Viimeksi mainittu epäpuhtautena esiintyvä sivutuote muodostuu irreversiibelisti, s.o. sitä ei voida muuntaa kaptopriiliksi. Lisäksi sulfidin liukenevuus on sama kuin kaptopriilin. Siten niitä ei voida erottaa yksinkertaisella preparatiivisella tavalla. Yllä esitetyt tosiseikat on vahvistettu M. Shimaza-kin et nl.:n artikkelilla [Chem. Pharm. Bull., 30, 3120 (1982)J. Siten viimeksi mainittua prosessia ei voida käyttää teollisuusmittakaavan valmistuksessa.GB 2,065,643 discloses a case where R is hydrogen: N- [3-halo- (2S) -methylpropionyl] - (S) -proline is reacted with an aqueous solution of sodium hydrogen sulfide 3,87770. The reaction product is formed after long heating. However, the corresponding disulfide is also formed in an amount of 5 moles - *. This by-product must be reduced with zinc in a separate step in the presence of an acid. The yield is 71%. If sodium hydrogen sulfide is dissolved in Ν, Ν-dimethylformamide, the above yield is reduced to 65%. In fact, the best result is obtained with aqueous ammonium hydrogen sulfide solution, but the reaction product and the by-products present can be separated only by column chromatography. Also in this way a mixture of 92% captopril, 6% disulfide and 0.5% symmetrical sulfide is obtained. The latter impurity by-product is formed irreversibly, i. it cannot be converted to captopril. In addition, the solubility of sulfide is the same as that of captopril. Thus, they cannot be distinguished in a simple preparative manner. The above facts are confirmed by the article by M. Shimazaki et al. [Chem. Pharm. Bull., 30, 3120 (1982) J. Thus, the latter process cannot be used in industrial scale manufacturing.
US-patentin 4.332.725 mukaisesti haloatomi muunnetaan merkap-toryhmäksi natriumtiosulfaatin avulla. Tässä tapauksessa muodostuu ensin n.k. Bunten suola, jota kuumennetaan konsentroidun kloorivetyhapon kanssa, jolloin saadaan kaptopriili 70 %:n saannolla.According to U.S. Patent 4,332,725, the halo atom is converted to a mercapto group with sodium thiosulfate. In this case, a so-called Bunte salt heated with concentrated hydrochloric acid to give captopril in 70% yield.
DE-hakemusjulkaisun 35 26 023 mukaisesti N[3-halo-(2S)-metyy-lipropionyyli]-(S)-proliini saatetaan reagoimaan tiourean • kanssa vedessä, alkanolissa tai vesipitoisessa alkanolissa 60 - 100 °C:ssa, jolloin saadaan kaavanAccording to DE-A-35 26 023, N- [3-halo- (2S) -methylpropionyl] - (S) -proline is reacted with thiourea in water, an alkanol or an aqueous alkanol at 60-100 ° C to give the formula
HjNn ?h3 <s)cochHjNn? H3 <s) coch
C - S - CU2 - CU - CO - II-f IVC - S - CU2 - CU - CO - II-f IV
:· h2< o) x" 4 87770 mukainen yhdiste, jossa kaavassa X merkitsee haloatomia. Tämä yhdiste hydrolysoidaan reaktioseoksessa eristämättä alkalime-tallihydroksidilla tai -karbonaatilla.: · H2 <o) x "4 87770, wherein X represents a halo atom. This compound is hydrolyzed in the reaction mixture without isolation with alkali metal hydroxide or carbonate.
On kuitenkin osoittautunut käytännöllisesti katsoen mahdottomaksi toistaa viimeksi mainittu tunnettu prosessi. Noudattamalla sanotun julkaisun esimerkin 5 mukaista menetelmää saimme näet kokeissamme tuotteen, joka ei kiteytynyt, eikä sen sulamispistettä näin ollen pystytty määrittämään. Öljy-mäisen tuotteen TLC-analyysi osoitti, että tuotteessa oli n. 50 % tioureaa ja 15 % kaptopriiliä. Sen optinen aktiivisuus etanolissa oli: [e]u25 = -27° (c = 1,7; etanoli) Tämän epäpuhtaan tuotteen NMR-spektriä ei määritetty.However, it has proved virtually impossible to replicate the latter known process. By following the method of Example 5 of said publication, we obtained in our experiments a product which did not crystallize and therefore its melting point could not be determined. TLC analysis of the oily product showed that the product contained about 50% thiourea and 15% captopril. Its optical activity in ethanol was: [α] 25 = -27 ° (c = 1.7; ethanol) The NMR spectrum of this crude product was not determined.
Saman DE-julkaisun esimerkin 6 mukaisella menetelmällä saimme niinikään öljymäiseen tuotteeseen, joka ei kiteytynyt. Tuotteelle suoritettiin TLC-analyysi, jonka perusteella siinä oli 25 % kaptopriiliä, yhdessä viiden muun yhdisteen kanssa.By the method of Example 6 of the same DE publication, we also obtained an oily product which did not crystallize. The product was subjected to TLC analysis based on 25% captopril, along with five other compounds.
Tämän öljyn optinen aktiivisuus oli seuraava: ... [a]u25 = -35° (c = 1,7; etanoli) _ Koska puhdasta kiteistä ainetta ei saatu, ei sulamispistettä myöskään voitu määrittää eikä NMR-analyysiä ollut mielekästä •. · tehdä.The optical activity of this oil was as follows: ... [a] u25 = -35 ° (c = 1.7; ethanol) _ Since no pure crystalline material was obtained, the melting point could not be determined either and NMR analysis was not meaningful •. · To do.
Yhteenvetona voidaan todeta, että DE-hakemusjulkaisussa 35 26 023 kuvattu kaptopriilin valmistusmenetelmä ei ole ·. : teollisesti käyttökelpoinen.In conclusion, the process for the preparation of captopril described in DE-A-35 26 023 is not ·. : industrially applicable.
Nyt on todettu, että kaavan I mukainen yhdiste voidaan tuot-. taa taloudellisesti kaavan 5 87770 oh, (s)It has now been found that a compound of formula I can be produced. financially formula 5 87770 oh, (s)
I 3 COOHI 3 COOH
Λ· “* Clip- CH — CO — N— S XXXΛ · “* Clip- CH - CO - N— S XXX
(s) mukaisesta omega-haloasyyliproliinista, jossa kaavassa X merkitsee haloa, kun kaavan III mukainen omega-haloasyylipro-liini tai sen suola saatetaan reagoimaan tiourean kanssa orgaanisessa dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, jolloin saadaan kaavan f n (3)an omega-haloacylproline of formula (s) wherein X represents a halo when the omega-haloacylproline of formula III or a salt thereof is reacted with a thiourea in an organic dipolar aprotic solvent to give a compound of formula f n (3)
>I2\ ™3 «OOH> I2 \ ™ 3 «OOH
0 - S - CH, - CH- CO - ]J-/ II0 - S - CH, - CH- CO -] J- / II
ΙΠΙ ^ - I ] (3) mukainen isotiouroniumyhdiste tai sen hydrohalidia, joka valinnanvaraisesti eristämisen jälkeen hydrolysoidaan ja ... haluttaessa kaavan I mukainen tuote muunnetaan suolaksi tai vapautetaan suolasta.The isothiouronium compound of formula (I) (3) or a hydrohalide thereof, which is optionally hydrolyzed after isolation and ... if desired, the product of formula I is converted into a salt or liberated from a salt.
Täsmällisemmin sanottuna keksinnön mukaiselle menetelmälle on pääasiallisesti tunnusomaista se, mikä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.More specifically, the method according to the invention is mainly characterized by what is set forth in the characterizing part of claim 1.
Kaavan I mukaisen yhdisteen vapaa karboksyyliryhmä voidaan : muuntaa suolaksi epäorgaanisella tai orgaanisella emäksellä.The free carboxyl group of a compound of formula I may be: converted to a salt with an inorganic or organic base.
Jos keksinnön mukaisessa menetelmässä saadaan kaavan I mukaisen yhdisteen suola, vapaa karboksyylihappo voidaan vapauttaa sinänsä tunnetulla tavalla.If a salt of a compound of formula I is obtained in the process of the invention, the free carboxylic acid can be liberated in a manner known per se.
Kaavassa III X merkitsee halogeeniatomia, sopivimmin bromi- 6 87770 atomia.In formula III, X represents a halogen atom, preferably a bromine atom of 6,87770.
Kaavan III mukaisen yhdisteen tai sen suolan reaktio tiourean kanssa tapahtuu ainoastaan orgaanisessa dipolaarisessa ap-roottisessa liuottimessa, kuten N,N-dimetyyliformamidissa, Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa tai dimetyylisulfoksidissa. Yleensä reaktio suoritetaan 20 - 80 °C:ssa, etenkin 50 - 70 °C:ssa atmosfäärisessä paineessa. Tavallisesti reaktioaika on 15 -25 tuntia. Jos käytetään myös happoa sitovaa ainetta, kuten orgaanista emästä, saadaan kaavan II mukainen yhdiste kiintoaineena. Ilman happoa sitovaa ainetta muodostuu vastaava hydrohalidiadditiosuola. Haluttaessa kaavan II mukainen yhdiste eristetään ennen seuraavaa reaktiovaihetta, s.o. ennen hydrolyysiä. Säännöllisesti kaavan II mukaisen yhdisteen hydrohalidiadditiosuola pysyy liuoksessa, minkä johdosta se yleensä hydrolysoituu eristämättä.The reaction of a compound of formula III or a salt thereof with a thiourea takes place only in an organic dipolar aprotic solvent such as N, N-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide or dimethyl sulfoxide. In general, the reaction is carried out at 20 to 80 ° C, especially 50 to 70 ° C at atmospheric pressure. The reaction time is usually 15 to 25 hours. If an acid scavenger such as an organic base is also used, the compound of formula II is obtained as a solid. Without the acid scavenger, the corresponding hydrohalide addition salt is formed. If desired, the compound of formula II is isolated before the next reaction step, i. before hydrolysis. Regularly, the hydrohalide addition salt of a compound of formula II remains in solution, as a result of which it generally hydrolyzes without isolation.
Kaavan II mukainen isotiouroniumyhdiste tai sen hydrohalidiadditiosuola hydrolysoidaan mieluummin emäksen, kuten hydrat-siinin läsnäollessa 0-30 °C:ssa, sopivasti 10 - 15 °C:ssa atmosfäärisessä paineessa. Kaavan I mukainen tuote eristetään reaktioseoksesta sinänsä tunnetulla tavalla, esim. uuttamalla tai haihduttamalla.The isothiouronium compound of formula II or a hydrohalide addition salt thereof is preferably hydrolyzed in the presence of a base such as hydrazine at 0-30 ° C, suitably at 10-15 ° C at atmospheric pressure. The product of formula I is isolated from the reaction mixture in a manner known per se, e.g. by extraction or evaporation.
Kaavan II mukainen isotiouroniumyhdiste saadaan ja se hydrolysoidaan kaptopriiliksi lähes kvantitatiivisella saannolla. Jopa silloin, jos viimeksi mainittu tuote kiteytetään uudel-*: leen, saanto on yli 80 %. Saadussa kaptopriilissä ei esiinny ·1 vastaavaa disulfidia tai symmetristä sulfidia, siten se on ' : : lähes 99,5 %:sesti puhdasta (määritetty jodometrialla).The isothiouronium compound of formula II is obtained and hydrolyzed to captopril in almost quantitative yield. Even if the latter product is recrystallized, the yield is more than 80%. The resulting captopril does not contain · 1 the corresponding disulfide or symmetrical sulfide, so it is almost 99.5% pure (determined by iodometry).
: Keksinnön mukaista menetelmää selitetään lähemmin seuraavilla ei-rajoittavilla esimerkeillä.: The process according to the invention is explained in more detail by the following non-limiting examples.
7 B7770 Lähtöyhdisteen, l-[3-bromi-(28)-metyy1ipropionyyli]-pyrro1i-diini-(28)-karboksyylihappomonohydraatin valmistus 3,34 g (0,02 moolia) 3-bromi-2-metyylipropionihappoa ja 4,60 g (0,02 moolia) bentsyylipyrrolidiinin-(2S)-karboksylaatti-hydrokloridia liuotetaan 50 ml:aan vedetöntä metyleeniklori-dia. Saatuun sekoitettuun seokseen lisätään 1,9 g trietyyli-amiinia 5 mlrssa vedetöntä metyleenikloridia 0 °C:ssa jäähdyttäen, sitten lisätään 3,92 g (0,019 moolia) N,N'-disyklo-heksyylikarbodi-imidiä 20 mlrssa metyleenikloridia samassa lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 2 tunnin ajan, sitten huoneenlämpötilassa vielä 12 tunnin ajan. Suodatettu seos uutetaan 20 ml:11a 9 %:sta kloorivetyhappoa, 20 ml:11a vettä, 20 ml:11a 5 %:sta natriumvetykarbonaatin vesi-liuosta, sitten 20 ml:11a vettä. Orgaaninen kerros kuivataan sytytetyn magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saadaan 6,40 g (95 %) bentsyyli-l-[3-bromi-2-metyylipropionyyli]pyr-rolidiini-(2S)-karboksylaattia vaaleankeltaisena öljynä.7 B7770 Preparation of 3.34 g (0.02 moles) of 3-bromo-2-methylpropionic acid and 4.60 g of the starting compound, 1- [3-bromo- (28) -methylpropionyl] -pyrrolidine- (28) -carboxylic acid monohydrate (0.02 mol) of benzylpyrrolidine (2S) carboxylate hydrochloride is dissolved in 50 ml of anhydrous methylene chloride. To the resulting stirred mixture is added 1.9 g of triethylamine in 5 ml of anhydrous methylene chloride under cooling at 0 ° C, then 3.92 g (0.019 mol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in 20 ml of methylene chloride are added at the same temperature. The reaction mixture is stirred at 0 ° C for 2 hours, then at room temperature for a further 12 hours. The filtered mixture is extracted with 20 ml of 9% hydrochloric acid, 20 ml of water, 20 ml of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, then 20 ml of water. The organic layer is dried over ignited magnesium sulfate and evaporated. 6.40 g (95%) of benzyl 1- [3-bromo-2-methylpropionyl] pyrrolidine (2S) -carboxylate are obtained in the form of a pale yellow oil.
Ohutkerroskromatografia (piihappogeeli, bentseeni/jääetikka suhteessa 3:1), kaksi täplää, R, = 0,44 ja 0,48, jotka vastaavat diastereomeerien suhdetta 1:1.Thin layer chromatography (silica gel, benzene / glacial acetic acid 3: 1), two spots, Rf = 0.44 and 0.48, corresponding to a 1: 1 ratio of diastereomers.
Öljy liuotetaan 60 ml:aan etyyliasetaattia ja saatuun liuokseen lisätään 0,6 g 10 %:sta palladium-hiilikatalysaattoria. Reaktioseos hydrataan atmosfäärisessä paineessa, kunnes yhtään esteriä ei esiinny ohutkerroskromatografiässä. Katalysaattori poistetaan suodattamalla, pestään etyyliasetaatilla, orgaaninen liuotin tislataan pois ja jäännös kiteyteään uudelleen vedestä. Tällä tavalla saadaan 2,00 g (42,5 %) otsikkoyhdistettä, sp. 69...72 °C.The oil is dissolved in 60 ml of ethyl acetate and 0.6 g of 10% palladium-on-carbon catalyst is added to the resulting solution. The reaction mixture is hydrogenated at atmospheric pressure until no ester is present in the thin layer chromatography. The catalyst is removed by filtration, washed with ethyl acetate, the organic solvent is distilled off and the residue is recrystallized from water. In this way, 2.00 g (42.5%) of the title compound are obtained, m.p. 69-72 ° C.
- - | [a],,25 = -88,1 ° (c = 1, etanoli).- - | [α] 25 D = -88.1 ° (c = 1, ethanol).
8 877708 87770
Esimerkki l l-[3-merkapto-(28)-metyylipropionyyli]-pyrrolidiini-(28)-karboksyy1ihappo 10,56 g (0,0374 moolia) l-[3-bromi-(2S)-metyylipropionyyli]-pyrrolidiini-(2S)-karboksyylihappoa ja 3,04 g (0,040 moolia) tioureaa liuotetaan 30 ml:aan N,N-dimetyyliasetamidia ja reaktioseosta sekoitetaan 60 °C:ssa typpiatmosfäärissä 15... 20 tunnin ajan. Orgaaninen liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan tislattua vettä. Saatuun liuokseen lisätään 6,00 g (0,12 moolia) hydratsiini-hydraattia typpiatmosfäärissä samalla, kun pulloa jäähdytetään jäävedellä. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuutin ajan jäähdyttäen, sitten vielä 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Lisätään 100 ml 5 %:sta rikkihappoa, valkoinen sakka suodatetaan, pestään vedellä ja sitten metyleenikloridillä. Suodos uutetaan 4 x 30 ml:11a metyleenikloridia, orgaaniset liuokset yhdistetään, pestään 2 x 20 ml:11a vettä ja vesifaa-sia uutetaan 2 x 15 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan sytytetyn magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. 7,54 g (99 %) jäljellä olevaa öljyä kiteytetään 25 ml:sta trikloorietyleeniä. Tällä tavalla saadaan 6,10 g (80 %) ... otsikkoyhdistettä. Sp. 104... 106 °C.Example 1 1- [3-Mercapto- (28) -methylpropionyl] -pyrrolidine- (28) -carboxylic acid 10.56 g (0.0374 moles) of 1- [3-bromo- (2S) -methylpropionyl] -pyrrolidine- 2S) -Carboxylic acid and 3.04 g (0.040 mol) of thiourea are dissolved in 30 ml of N, N-dimethylacetamide and the reaction mixture is stirred at 60 [deg.] C. under a nitrogen atmosphere for 15-20 hours. The organic solvent is removed under reduced pressure and the residue is dissolved in 50 ml of distilled water. To the resulting solution is added 6.00 g (0.12 moles) of hydrazine hydrate under a nitrogen atmosphere while cooling the flask with ice water. The reaction mixture is stirred for 30 minutes under cooling, then for a further 30 minutes at room temperature. 100 ml of 5% sulfuric acid are added, the white precipitate is filtered off, washed with water and then with methylene chloride. The filtrate is extracted with 4 x 30 ml of methylene chloride, the organic solutions are combined, washed with 2 x 20 ml of water and the aqueous phase is extracted with 2 x 15 ml of methylene chloride. The organic phases are combined, dried over ignited magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure. 7.54 g (99%) of the residual oil are crystallized from 25 ml of trichlorethylene. In this way, 6.10 g (80%) of ... the title compound are obtained. Sp. 104-106 ° C.
. [a ]D25 = -129,5 ° (c = 2, etanoli) .. [α] D 25 = -129.5 ° (c = 2, ethanol).
Esimerkki 2 l-(3-merkapto-(28)-metyylipropionyyli]-pyrrolidiini-(2S)-karboksyylihappo 2,64 g (0,010 moolia) l-[3-bromi-(2S)-metyylipropionyyli]-*· ‘ pyrrolidiini-(2S) - karboksyylihappoa ja 0,76 g (0,10 moolia) tioureaa liuotetaan 10 ml:aan dimetyylisulfoksidia. Liuosta sekoitetaan 60...70 °C:ssa 24 tunnin ajan, sitten lisätään 30 ml natriumhydroksidin 10 %:sta vesiliuosta ja seosta sekoite-taan vielä tunnin ajan. Seos tehdään happamaksi 20 %:sella : .*. kloorivetyhapolla jäähdyttäen, kunnes pH-arvo on 1, sitten se 9 87770 uutetaan 4 x 20 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset liuokset yhdistetään, kuivataan sytytetyn magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäävä öljy kiteytetään trikloorietyleenistä. Näin saadaan 1,64 g (81 %) otsikkoyhdistettä. Sp. 104...106 °c.Example 2 1- (3-Mercapto- (28) -methylpropionyl] -pyrrolidine- (2S) -carboxylic acid 2.64 g (0.010 mol) of 1- [3-bromo- (2S) -methylpropionyl] - * · 'pyrrolidine- The (2S) -carboxylic acid and 0.76 g (0.10 mol) of thiourea are dissolved in 10 ml of dimethyl sulfoxide, the solution is stirred at 60-70 ° C for 24 hours, then 30 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred for a further hour and the mixture is acidified with 20% hydrochloric acid under cooling to pH 1, then extracted with 4 x 20 ml of methylene chloride The organic solutions are combined, dried over ignited magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure The residual oil is crystallized from trichlorethylene to give 1.64 g (81%) of the title compound, mp 104-106 ° C.
[a],,2' = -129,5 ° (c = 2, etanoli).[α] D 2 = -129.5 ° (c = 2, ethanol).
Esimerkki 3 l-[3-merkapto-(28)-metyylipropionyyli]-pyrrolidiini-(28)-karboksyylihappo 5,28 g (0,02 moolia) 1-[3-bromi-(2S)-metyylipropionyyli]-pyrrolidiini-(2S)-karboksyylihappoa ja 1,67 g (0,022 moolia) tioureaa liuotetaan 15 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja seosta sekoitetaan 60 °C:ssa 24 tunnin ajan. Liuotin tislataan pois alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 30 ml:aan tislattua vettä. Jäällä jäähdytettyyn liuokseen lisätään 6,0 g 50 %:sta hydratsiinia ja reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan jäähdyttäen jäävedellä. Sitten lisätään 50 ml 5 %:sta rikkihappoa, sakka suodatetaan, pestään vedellä ja metyleenikloridilla. Vesifaasiin lisätään 10 g natriumklori-dia ja se uutetaan 4 x 30 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset liuokset yhdistetään, kuivatetaan vedettömän magnesium-sulfaatin päällä, suodatetaan ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäävä öljy kiteytetään 20 ml:sta ' trikloorietyleeniä. Näin saadaan 3,33 g (82 %) otsikkoyhdis- *.·.· tettä. Sp. 104...106 °C.Example 3 1- [3-Mercapto- (2S) -methylpropionyl] -pyrrolidine- (28) -carboxylic acid 5.28 g (0.02 mol) of 1- [3-bromo- (2S) -methylpropionyl] -pyrrolidine- ( 2S) -Carboxylic acid and 1.67 g (0.022 mol) of thiourea are dissolved in 15 ml of N, N-dimethylformamide and the mixture is stirred at 60 ° C for 24 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is dissolved in 30 ml of distilled water. To the ice-cooled solution, 6.0 g of 50% hydrazine is added, and the reaction mixture is stirred for 1 hour under ice-water cooling. 50 ml of 5% sulfuric acid are then added, the precipitate is filtered off, washed with water and methylene chloride. 10 g of sodium chloride are added to the aqueous phase and it is extracted with 4 x 30 ml of methylene chloride. The organic solutions are combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed under reduced pressure. The residual oil is crystallized from 20 ml of trichlorethylene. This gives 3.33 g (82%) of the title compound. Sp. 104-106 ° C.
[a]u25 = -129,5 0 (c = 2, etanoli).[α] 25 D = -129.5 ° (c = 2, ethanol).
Esimerkki 4 A. 1-((28)-metyyli-3-isotiouroniumpropionyyli]-pyrrolidiini- (28)-karboksylaatti 5,64 g (0,02 moolia) l-[3-bromi-(2S)-metyylipropionyyli]-·.’·.· pyrrolidiini- (2S) -karboksyylihappomonohydraattia liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia ja saatua liuosta sekä 5 g sytytettyä magnesiumsulfaattia sekoitetaan tunnin ajan. Kuivuva 10 87770 aine suodatetaan, pestään 10 ml :11a metyleenikloridia, orgaaniset liuokset yhdistetään ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 15 ml:aan vedetöntä N,N-dime-tyyliasetamidia, käsitellään 1,52 g:11a (0,02 moolia) tioure-aa ja sekoitetaan typpiatmosfäärissä 24 tunnin ajan samalla, kun reaktioseoksen sisältävää pulloa pidetään öljyhauhteen päällä 70 °C:ssa. Seos jäähdytetään jäävedellä ja laimennetaan 150 ml:11a asetonitriiliä. Saatuun seokseen lisätään 2,8 ml (0,02 moolia) trietyyliamiinia 20 ml:ssa asetonitriiliä tipoittain 30...40 minuutin kuluessa sekoittaen. Reaktioseos-ta sekoitetaan vielä 2 tunnin ajan, muodostunut sakka suodatetaan, suspendoidaan 20 ml:aan asetonitriiliä, suodatetaan, suspendoidaan jälleen 20 ml:aan asetonitriiliä, suodatetaan ja kuivatetaan. Näin saadaan 4,2 g (81 %) otsikkoyhdistettä. Sp. 187...189 °C.Example 4 A. 1 - ((28) -methyl-3-isothiouronium propionyl] -pyrrolidine (28) -carboxylate 5.64 g (0.02 mol) of 1- [3-bromo- (2S) -methylpropionyl] - · The pyrrolidine (2S) -carboxylic acid monohydrate is dissolved in 50 ml of methylene chloride and the resulting solution and 5 g of ignited magnesium sulphate are stirred for 1 hour. The residue is dissolved in 15 ml of anhydrous N, N-dimethylacetamide, treated with 1.52 g (0.02 mol) of thiourea and stirred under a nitrogen atmosphere for 24 hours while maintaining the flask containing the reaction mixture at 70 ° C with an oil powder. The mixture is cooled with ice water and diluted with 150 ml of acetonitrile, and 2.8 ml (0.02 mol) of triethylamine in 20 ml of acetonitrile are added dropwise over 30 to 40 minutes with stirring. for a further 2 hours, the precipitate formed is filtered, suspended in 20 ml of acetonitrile, filtered, resuspended in 20 ml of acetonitrile, filtered and dried. 4.2 g (81%) of the title compound are obtained. Sp. 187-189 ° C.
[a],,25 = -107...-111 0 (c = 1, etikkahappo) .[α] D 25 = -107 ...- 111 0 (c = 1, acetic acid).
Ohutkerroskromatografia (6 osaa pyridiinin, veden ja jääeti-kan 20:11:6-seosta, 4 osaa etyyliasetaattia): Rf = 0,41, (butanolin, jääetikan ja veden 7:l:3-seos): Rf = 0,2.Thin layer chromatography (6 parts of a 20: 11: 6 mixture of pyridine, water and glacial acetic acid, 4 parts of ethyl acetate): Rf = 0.41, (7: 1: 3 mixture of butanol, glacial acetic acid and water): Rf = 0.2 .
B. l-[3-merkapto-(28)-metyylipropionyyli]-pyrrolidiini- (28)-karboksyylihappo 2 ml (0,02 moolia) 50 %:sta hydratsiinia lisätään tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa on 2,59 g (0,01 moolia) 1-t (2S) -metyyli-3-isotiouroniumpropionyyli ] -pyrrolidiini- (2S) -Y*j karboksylaattia 25 ml:ssa vettä, typpiatmosfäärissä ja jääh- - ·.. dyttäen jäävedellä. Seosta sekoitetaan vielä 30 minuutin ajan jäähdyttäen, sitten jäähdytyshaude poistetaan ja sekoittamista jatketaan vielä 30 minuutin ajan. Reaktioseos jäähdytetään : jälleen alle 10 °C:n lämpötilaan ja käsitellään seoksella, ... jossa on 2 ml konsentroitua kloorivetyhappoa ja 2 ml vettä.B. 1- [3-Mercapto- (28) -methylpropionyl] -pyrrolidine- (28) -carboxylic acid 2 ml (0.02 mol) of 50% hydrazine are added dropwise to a stirred solution of 2.59 g (0, 01 moles) of 1-t (2S) -methyl-3-isothiouronium propionyl] -pyrrolidine (2S) -Y * j carboxylate in 25 ml of water under a nitrogen atmosphere and cooling with ice water. The mixture is stirred for a further 30 minutes under cooling, then the cooling bath is removed and stirring is continued for a further 30 minutes. The reaction mixture is cooled: again to a temperature below 10 ° C and treated with a mixture of ... 2 ml of concentrated hydrochloric acid and 2 ml of water.
Seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan, sitten lisätään 6...10 g YY natriumkloridia ja tuotetta uutetaan 3 x 20 ml:11a metyleeni- : kloridia. Orgaaniset liuokset yhdistetään, pestään 15 ml:11a : Y vettä ja vesipitoista faasia uutetaan 5 ml:11a metyleeniklo- 87770 ridia. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. 2,03 g jäljelle jäänyttä öljyä kiteytetään 10 ml:sta trikloorietyleeniä. Tuote pestään n-heksaanilla ja kuivatetaan. Näin saadaan 1,62 g (80 %) otsikkoyhdistettä.The mixture is stirred for 30 minutes, then 6-10 g of YY sodium chloride are added and the product is extracted with 3 x 20 ml of methylene chloride. The organic solutions are combined, washed with 15 ml of water and the aqueous phase is extracted with 5 ml of methylene chloride. The organic phases are combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. 2.03 g of the residual oil are crystallized from 10 ml of trichlorethylene. The product is washed with n-hexane and dried. 1.62 g (80%) of the title compound are obtained.
Sp. 103...104 °C.Sp. 103-104 ° C.
[α]υ2ί = -129...-130 ° (c = 2, etanoli).[α] D = -129 ...- 130 ° (c = 2, ethanol).
« · ·«· ·
Claims (3)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU268986 | 1986-06-27 | ||
HU862689A HU196959B (en) | 1986-06-27 | 1986-06-27 | Process for producing merkapto-acyl-proline derivatives |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI872859A0 FI872859A0 (en) | 1987-06-26 |
FI872859A FI872859A (en) | 1987-12-28 |
FI87770B true FI87770B (en) | 1992-11-13 |
FI87770C FI87770C (en) | 1993-02-25 |
Family
ID=10960651
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI872859A FI87770C (en) | 1986-06-27 | 1987-06-26 | Process for the preparation of mercaptoacylproline |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6327475A (en) |
KR (1) | KR900007217B1 (en) |
CN (1) | CN87104388A (en) |
AR (1) | AR243159A1 (en) |
AT (2) | AT395012B (en) |
CH (1) | CH673279A5 (en) |
CS (1) | CS276394B6 (en) |
DD (1) | DD263757A5 (en) |
DE (1) | DE3721430A1 (en) |
DK (1) | DK329787A (en) |
ES (1) | ES2004451A6 (en) |
FI (1) | FI87770C (en) |
GR (1) | GR871012B (en) |
HU (1) | HU196959B (en) |
IT (1) | IT1206792B (en) |
NO (1) | NO168941C (en) |
PL (1) | PL153449B1 (en) |
PT (1) | PT85190B (en) |
SE (1) | SE462751B (en) |
SU (1) | SU1650007A3 (en) |
YU (1) | YU46319B (en) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE421551B (en) * | 1980-03-26 | 1982-01-04 | Sandvik Ab | DRILLING TOOL FOR ROTATION AND / OR DRILLING |
HU208954B (en) * | 1990-09-21 | 1994-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
JPS62125081A (en) * | 1985-11-21 | 1987-06-06 | キングプリンテイング株式会社 | Printing method |
CN1116871C (en) * | 1996-09-26 | 2003-08-06 | 美迪特药物有限公司 | Pharmaceutical compositions containing S-alkylisothiouronium derivatives |
CN103086939A (en) * | 2011-10-28 | 2013-05-08 | 华中药业股份有限公司 | Recrystallization method of 1-(3-bromo-2-D-methyl propionyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
GB2065643B (en) * | 1979-12-13 | 1983-08-24 | Kanegafuchi Chemical Ind | Optically active n-mercaptoalkanoylamino acids |
IE54551B1 (en) * | 1982-01-22 | 1989-11-22 | Ici Plc | Amide derivatives |
KR860001391B1 (en) * | 1984-07-23 | 1986-09-22 | 보령제약 주식회사 | Process for the preparation of pyrolidines |
-
1986
- 1986-04-07 AT AT0091186A patent/AT395012B/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-27 HU HU862689A patent/HU196959B/en unknown
-
1987
- 1987-06-24 YU YU118187A patent/YU46319B/en unknown
- 1987-06-24 CN CN198787104388A patent/CN87104388A/en active Pending
- 1987-06-24 CH CH2372/87A patent/CH673279A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 SU SU874202836A patent/SU1650007A3/en active
- 1987-06-26 IT IT8721085A patent/IT1206792B/en active
- 1987-06-26 JP JP62159491A patent/JPS6327475A/en active Pending
- 1987-06-26 PL PL1987266478A patent/PL153449B1/en unknown
- 1987-06-26 ES ES8702024A patent/ES2004451A6/en not_active Expired
- 1987-06-26 DD DD87304203A patent/DD263757A5/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 PT PT85190A patent/PT85190B/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 KR KR1019870006546A patent/KR900007217B1/en active Pre-grant Review Request
- 1987-06-26 NO NO872690A patent/NO168941C/en unknown
- 1987-06-26 GR GR871012A patent/GR871012B/en unknown
- 1987-06-26 AT AT0162087A patent/AT387381B/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 AR AR87307987A patent/AR243159A1/en active
- 1987-06-26 SE SE8702654A patent/SE462751B/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 CS CS874794A patent/CS276394B6/en unknown
- 1987-06-26 FI FI872859A patent/FI87770C/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 DK DK329787A patent/DK329787A/en not_active Application Discontinuation
- 1987-06-29 DE DE19873721430 patent/DE3721430A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4332725A (en) | Process for the preparation of 1-[3-mercapto-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidine-(2S)-carboxylic acid | |
CA2186483A1 (en) | Processes for producing .alpha.-halo ketones, .alpha.-halohydrins and epoxides | |
FI87770B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV MERKAPTOACYLPROLIN | |
KR840001923B1 (en) | Process for the preparation of 2-mercapto ethyl amine hydrohalides | |
US4774331A (en) | Process for ortho-cyanation of phenols or phenylamines | |
EP1440970B1 (en) | Benzenesulfonic acid salt of 1-(6-halogeno-2-benzothiazolyl)ethylamine | |
US5663365A (en) | Process for the preparation of pyrazolones | |
US4200759A (en) | Preparation of imidazo[2,1-a]isoindole compounds | |
US5869694A (en) | Process for preparing 4-hydroxy-2-pyrrolidone | |
US4014915A (en) | Oxime carbonates | |
GB1601701A (en) | Production of heterocyclic benzamide compounds | |
US5387697A (en) | Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(s)-methylpropanoyl]-l-proline | |
US6680388B2 (en) | Method for preparing substituted 5-amino-N-phenyl-1,2,4-triazole-3-sulfonamides | |
Woolley et al. | Nitriles and Amidines of Optically Active Acylamino Acids and Peptides | |
US5473081A (en) | Process for the preparation of l-proline derivatives | |
US4540794A (en) | Method for preparing 5-mercapto-1,2,3-thiadiazole salts | |
US5089613A (en) | Process for the direct and regioselective functionalization in position 2 of phenothiazine | |
US4483983A (en) | Substituted derivatives of thiamorpholinone | |
US6407263B1 (en) | Preparation of sulfo-N-hydroxy succinimide salts | |
Degani et al. | 1-(2, 5-Dichlorophenyl)-2, 2-bis (methylsulfanyl) vinyl Esters as Highly Efficient Chemoselective Acylating Reagents | |
NO179903B (en) | Process for the preparation of a haloacetamide derivative and a pyrrolidinylacetamide derivative | |
US5908955A (en) | Process for producing alkyl 3-amino-4-substituted benzoates | |
HU211101B (en) | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid | |
KR0180563B1 (en) | Preparation process of 4,5-dichloro-2-methyl-4-isothiazoline-3-on | |
US5639905A (en) | Process for preparing N-phenyl-N-methoxyacetyl-DL-alanine methyl ester derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR |