PT77670B

PT77670B - Process for the preparation of 2(1h)-pyridinones useful as car-diotonics

Info

Publication number: PT77670B
Application number: PT77670A
Authority: PT
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1982-11-18
Filing date: 1983-11-15
Publication date: 1986-03-27
Also published as: PT77670A; NO834227L; ES8601138A1; GR79123B; FI834215L; FI834215A0; KR840006625A; EP0109628A1; AU2141383A; IL70169A0; DK527383A; FI834215A7; NZ206215A; ES527344A0; DK527383D0

Description

Descrição do objecto do invento

que

STERLING DRUG INC., norte-americana (Estado de Delaware), industrial com sede em 90 Park Avenue, Nova Iorque, Estado de Nova Iorque, Estados Unidos da América, prçtende obter em Portugal, para: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2 (ín)-PIRIDINONAS, ÚTEIS COMO CARDIOTÕNICOS".

Mod. 71 · 2500 - 05-83

0 presente invento refere-se a um processo para a preparação de derivados 5-(piridinil ou fenil)-2(lH)-piridinona, úteis como cardiotónicos.

A Patente Norte Americana 3 7l8 74-3 apresenta "5-fenil-2-piperidino nas e 5-fenil-2-tiopiperidinonas em composições e processos para o tratamento de dores, febre e inflamações".

Um conhecimento genérico destas piperidinonas revela que o "fenilo" pode ter um ou dois substituintes nas posições 2, 3, 4, 5 θ/ou 6, incluindo alquilo, halogéneo, haloalquilo, arilo, nitro, amina, acilamina, acilo, carboxi, carbalcoxi, carbamilo, dialquilosulfamilo, alquilamina, dialquilamina, alquilmercapto, alquilsulfinilo e alquilsulfonilo. Apresentam-se diversos meios para a preparaçao dos produtos finais de 5-fenil-2-piperidinona. Num processo, aqueceu-se uma 2-cloro-5-fenil-piridina com hidróxido de sódio aquoso em dimetilformamida para produzir as 5-fenil-2( III)-piridinonas correspondentes que foram então hidrogenadas para produzirem as 5-fenil-2-piperidinonas desejadas. Entre as 5-fenil-2( 1H)-piridinonas intermediárias especialmente apresentadas, encontra-se a 5-(4-hidroxifenil)-2(lU)-piridinona, bem como a sua preparação mediante o aquecimento da 5-( 4-metoxifenil)-2( UI)-piridinona correspondente com cloridrato de piridina sob azoto.

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Teosoo

As Patentes Norte-amerieanas 4 004 012 e 4 072 746 apresentam, como agentes cardiotónicos, entre outros, 5-(piridinil)-2(1H)-piridinonao c a sua preparaçao por descarboxilação dos compostos J-carboxI correspondentes, As Patentes Norte-americanas 4 107 315, 4 137 233, 4 199 ^rj7 o 4 225 715 apresentam também a descrição da Patente Norte-americana 4 072 7^6.

A Patente Norte-americana apresenta, como agentescardiotónicos, entre outros, 5“(piridinil)-6-(alquil-inferior)-2(lH)-piridinonas e a sua preparaçao por descarboxilação dos compostos J-earboxi correspondentes.

A Publicação da Patente Europeia 7^ 091, publicada em 16 de Karço de 19θ3ι descreve as 5-(bidroxifenil)-6Jalquil-inferior)-2(lH)-piridino·. nas e a sua utilizaçSo cardiotónica.

0 presente invento assenta num processo para a preparaçao de uma 3,¹)-diidro-3-R₁-4-E₂-5-Q-6-R-2( 1Π)-piridinona ou 3-R^-4-P₂-5-Q-6-R-2( 111)

Mod. 71

em que há, quer uma ligaçao simples entre as posições 3 e 4 do anel de piridinona com átomos de hidrogénio nas referidas posições (3,4-diidro), quer uma ligação dupla entre as referidas posições, Q é 4(ou 3)-hidroxifenil, 4(ou 3)-metoxifenil, 4(ou 3)-piridinilo ou 4(ou 3)-piridinilo tendo uffl oudás substituintes alquilo-inferior, R^ e sao ambos hidrogénio ou metilo mas, no caso de haver uma ligaçao dupla entre as posições 3 e 4, pelo menos um dos e I?₂ é metilo e R é alquilo-inferior, ou um

seu sal por adição de ácido quando Q for um dos radicais piridinilo atrás definido. Os compostos da fórmula I, em que Q é 4(ou 3)-hidroxifenilo, 4(ou 3)-piridinilo ou 4(ou 3)-piridinilo tendo um ou dois substituintes alquilo-inferior, são úteis como cardiotónicos, como se determinou por processos de avaliação farmacológicos padrao. Os compostos da fórmula I em que Q é 4(ou 3)—metoxifenilo, sao uteis como intermediários na preparação dos cardxtónicos da fórmula I em que Q é 4(ou 3)-hidroxifenilo. As formas de realização preferidas são os compostos 3,4-diidro da fórmula I em que Q e 4(ou 3)—piridinilo, R e metilo ou

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Mod. 7t -2500 - 05-33

etilo e, pelo menos um dos ou Rp é metilo, e os compostos da fórmula I em que há uma ligação dupla entre as posições 3 e 4, R^ é metilo e R^ é hidrogénio.

Uma composição cardiotónica para aumentar a contractilidade cardíaca compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como seu componente activo, uma quantidade cardiotonlcamente eficaz do composto da fór mula I em que R, R^ e R-, são definidos como para a fórmula I e y é 4( ou 3)-hidroxifenilo, 4( ou 3)-piridinilo ou 4( ou 3)-piridinilo tendo um ou dois substituintes alquilo-inferior, ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável quando Q for um substituinte piridinilo.

Pode aumentar-se a contractilidade cardíaca a um doente que necessite desse tratamento, mediante a administração, oral ou parentérica, a esse doente, numa forma de dosagem sólida ou líquida, de uma composição compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e, como seu componente activo, uma quantidade cardiotonlcamente eficaz do composto da fórmula I em que R, R^ e R^ são definidos como para a fórmula I e é 4(ou 3)-hidroxifenilo, 4(ou 3)-piridinilo ou 4(ou 3)-piridinilo tendo um ou dois substituintes alquilo-inferior, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis quando Q for um substituinte piridinilo.

Pode preparar-se o composto 3,4-diidro da fórmula I, mediante a reacçao de uma l-Q-2-alcanona da fórmula Q-CI^-CÍ= 0)R (II), com um c(-R^-S-Rg-acriloni trilo da fórmula R₂-C1Í=C( R^)CII (III), na presença de uma base forte para se produzir 2-R^-3-R₂-4-Ç-4( RCO)-butanonitrilo tendo a fórmula IV

0

t

R-C-CH-Cii-CH-CN, IV

Iii Q R₂ R_x

mediante a reacçao de IV com um ácido forte para se produzir 3,4-diidro-3-R₁-4-R₂-5-Q-6-R-2(lH)-piridinona tendo a fórmula atrás apresentada, em que, R^ e R₂ são ambos hidrogénio ou metilo, R é alquilo-inferior, e Q é 4( ou 3)~metoxifenilo, 4( ou 3)-piridinilo ou 4( ou 3)-piridinilo tendo um ou dois substituintes alquilo-inferior e, se se desejar, mediante a conversão do composto tendo a fórmula I em que Q e 4( ou 3)-metoxifeni· lo no composto correspondente tendo a fórmula I em que Q é 4(ou 3)-hidroxifenilo. De preferência, a base forte, na primeira fase, é um hi-355019

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Mod. 71 * 2500 * 05-M

drato ou um metóxido alcalinos e o ácido forte, na segunda fase, é um áeido mineral forte.

Um outro processo para preparar um composto 5,4-diidro de Fórmula I, compreende a reacção de uma l-Q-2-alcanona (II atrás) com um ^-1^-φ-R^-acrilato de alquilo-inferior da fórmula CIí=C(R^)COOEj (V) para produzir 2-R^-5-R2-4-Q-4-(RC0)butanoato de alquilo inferior tendo a fórmula VI

0

ll

R-C-CH-CH-CII-COOR,, VI

III ⁵

Q R₂ Rj.

a reacçao de Vi com amónia, ou um seu derivado, para produzir 3,4-diidro-3-R.j_-4-R₂-5-Q-6-R-2(lH)-piridinona tendo a fórmula I atrás, em que R^ e R^ sao ambos hidrogénio ou metilo, e R e R₇ são ambos alquilo inferior, e Qé 4(ou 5)-^metoxifenilo, 4(ou 3)-piridinilo ou 4(ou 5)-piridinilo tendo um ou dois substituintes alquilo-inferior, e, se se desejar, a conversão do composto tendo Fórmula I em que Q é 4(ou 3)-metoxifenilo no composto tendo Fórmula I em que Q é 4(ou 3)-hidroxifenilo. !)e preferência, na primeira fase, R^ é metilo ou etilo e, na segunda fase, utiliza-se acetato de amónio como fonte de amónio.

Um outro processo para preparar um composto 3,4-diidro da Fórmula I, compreende a reacção de uma l-Q-2-alcanona (II) com uma $ -Rp-acrilamida da fórmula R^-CI^CCR^JCONI^ (VII), num solvente inerte na presença de uma base forte, de preferência um butóxido-terciário de metal alcalino, para se produzir 3,4-diidro-3-R^-4-R₂-5-Q-6-R-2( lil)-piridinona tendo a Fórmula I, em que R^ e Γ<₂ são ambos hidrogénio ou met ilo, R é alquilo-inferior, e Qé 4-(ou 3)-^raetoxifenilo, 4(ou 3)-Piridinilo ou 4(ou 3^piridinilo tendo um ou dois substituintes alquilo-inferior e, se se desejar, a conversão do composto tendo a fórmula I em que Qé 4(ou 3)-metoxifenilo no composto tendo a Fórmula I em que Q é 4( ou 5)-hidroxifenilo. De preferência, utilizam-se na primeira fase, dioxano ou butóxido-terciário de potássio ou de sódio.

Pode aquecer-se 3,4-diidro-3-R₁-4-R₂-5-Q-6-2(lÍI)-piridinona tendo a fórmula ΙΛ

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Case 3705/15

num solvente inerte apropriado, na presença de enxofre, para se produzir 3-Ri~4-I?2-5-Q-6-R-2( 1Π)-piridinonn tendo a fórmula IB

H

Mod. 71

em que R^ e R^ ^sao ambos hidrogénio ou metilo, R é alquilo-inferior, e Q é 4(ou 3)-tnetoxifenilo, 4(ou 3)-hidroxifenilo, 4(ou 3)-piridinilo ou 4(ou 3)-piridinilo tendo um ou dois substituintes alquilo inferior e, se se desejar, a conversão do composto tendo a fórmula ΙΏ em que Q é 4( ou 3)-metoxifenilo no composto tendo a Fórmula 13 em que Q é 4( ou 3)-hidroxifenilo. De preferência, o solvente inerte é uma mistura eutética de difenilo e éter difenílico (DOWTIIER"®A) . Também se aplica 0 referido processo na preparaçao dos compostos da Fórmula IA, em que R^ e R^ sao ambos hidrogénio, incluindo assim a técnica anterior, os compostos atrás representados. Contudo, o referido processo é efectuado, de preferência, para preparar novos compostos de acordo com o presente invento em que, pelo menos, um dos R ou é metilo.

Um outro processo para preparar os compostos 3,4-nao saturados da Fórmula IB compreende o aquecimento de uma mistura de uma l-Q-S-alcanona da Fórmula «i—&!->—C( =0)R (II) a acetoacetamida com ácido polifosfóricm para produzir 4-metil-5-rç-6-R-2( 1K)-piridinona (IB, Rj é hidrogénio e R₂ é metilo), em que R é alquilo-inferior, ·<. é 4(ou 3)-metoxifenilo,

4(ou 3)-piridinilo ou (4 ou 3)-piridinilo tendo um ou dois substi t ui rtter alquilo-inferior e, se se desejar, a conversão da referida 4-:ietil-5-6-R-2( III)-piridinona em que «i é 4( ou 3)-metoxifenilo, no composto correspondente em que Q é 4(ou 3)-hidroxifenilo. De preferência, efectu·· -se também a reacçao mediante a utilização de ácido metanosulfónico, para além do ácido polifosfórico.

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Case 5705/15

Moí. 71 - 2500 - OS-M

Λ expressão "alquilo-inferior", como aqui é utilizada para definir E, Rj ou os substituintes de (1+ ou 5)-piridinilo, significa radicais alquilo tendo de um a quatro átomos de carbono que podem ser dispostos em cadeias direitas ou ramificadas, ilustradas por motilo, etilo, n-propiln isopropilo, n-butilo, 2-butilo ou isobutilo.

Q, nas formulas I, II, IV ou VI, em que Q é h- ou 5-piridinilo tendo um ou dois substituintes alquilo-inferior, é ilustrado da seguinte maneira: 2-metil-á—piridinilo, 2,6-dimetil-á-piridinilo, 5-metil-ó-piridinilo, 2-metil-5-piridinilo, 6-metil-5-piridinilo (designado, como variante, por 2-metil-5-piridinilo), 2,3-dimetil-4-piridinilo, 2,6-diraetil-^-piridinilo, 2-etil-ã-piridinilo, 2-isopropil-A-piridinilo, ?-n-butil-^—piridinilo, 2,6-dietil-á-piridinilo, 2,6-diet.il-5-piridinilo,

2,6-diisopropil-A—piridinilo, e análogos.

Os compostos básicos de acordo com o presente invento, tendo a Fórmula I em que Q é um substituinte de piridinilo, sao úteis quer na forma de base livre quer na forma de sais por adição de ácido, e ambas as formas se encontram no âmbito do presente invento. Os saio por adição de ácido são, simplesmente, uma forma mais conveniente de se utilizar; e, na prática, a utilização da forma de sal equivale inorentemonte à utilização da forma de base. Os ácidos que podem ser utilizados na preparação dos sais por adiçao de ácido incluem, de preferência, aqueles que, quando combinados com a base livre, produzem sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos anioes sao relativamente inócuos ao organismo animal, em doses farmacêuticas dos sais, para que as propriedades eardiotónieas benéficas inerentes à forma de base livre dos compostos cardiotonicamente activos de acordo com 0 presente invento, nao sejam afectados por efeitos secundários atribuíveis aos anioes. Na execução do invento, é conveniente utilizar-se a forma de base livre; contudo, sais farmaceuticamente aceitáveis no âmbito do presente invento sao os que derivam de ácidos minerais, tais como, ácido clorídrico, áoido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido sulfâmico; e ácidos orgânico.'·: tais como, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cicloexilsulfâmico, ácido quínico e análogos, que proporcionam, respectivamente, cloridrato, sulfato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato, cicloexilsulfamato e quinato.

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Case 5705/15

Mod. 71 - 2500 - 05-03

Preparam-se os sais por adiçao de ácido dos referidos compostos básicos de Formula I, quer por dissolução da base livre numa solução aquosa ou álcool-aquosa ou outros solventes apropriados contendo 0 ácido apropriado e isolando-se o sal por evaporação d:, solução, quer por reacção da base livre e do ácido num solvente orgânico, no qual o sal se separa directamente ou pode ser obtido por concentração da solução.

Embora se prefiram os sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos básicos, todos os sais por adição de ácido se encontram no âmbito do presente invento. Todos os sais por adição de ácido são úteis como fontes da forma de base livre, mesmo se 0 sal específico per se, for desejado apenas como um produto intermediário, como por exemplo, quando o sal se forma apenas para fins de purificação ou quando é itilizado como um intermediário na preparação de um sal farmaceuticamente aceitável por processos de permuta de iões.

As estruturas moleculares dos compostos de acordo com 0 presente invento foram determinadas com base em provas proporcionadas por espectros de raios infra-vermelhos, de ressonância nuclear magnética e dc massa e por correspondência entre os valores calculados e determinados pelas análises elementares.

A maneira de pôr em pratica e de utilizar o presente invento irá ser agora descrita de maneira geral, de modo a permitir a uma pessoa especializada no ramo de química farmacêutica a executar e utilizar 0 mesmo.

Efectua-se a reacçao da l-Q-2-alcanona da fórmula Q-CI^-Ct=0)R (II) com um -R^-^-R^-acrilonitrilo da fórmula R2-CII=C( R^)CH (III), para produzir 2-R^-5-R2~4-q-4-( RCO)butanitrilo, por mistura dos reagentes, à temperatura ambiente ou num banho de gelo, na presença de uma base forte, tal como, hidreto alcalino ou hidreto de metal alcalino, de preferência hidreto de sódio em óleo mineral, ou ura alcóxido-inferior de metal alcalino, de preferência metóxido de sódio num alcanol-inferior, de preferência metanol. Outras bases fortes apropriadas incluem butóxido-terciário de potássio, metóxido de potássio, sodamida, hidróxido de benziltrimetilamónia, hidróxido de tetrametilamónia, 1,5-diazobiciclo/“4.5.07nona-5-eno (DBN) e análogos. Outros solventes apropriados incluem pádioxano, dimetilformamida, tetra-hidrofurano, hexametilfósforo-755·Ο19

Case 3705/15

triamida, N-metilpirrolidona, etanol, sulfóxido dimetílico, e análogos.

Efectua-se, convenientemente, a reacção da l-Q-2-alcanona (ll) com um 3 -I^-acrilato de alquilo-inferior da fórmula R₂-CIÍ=C( R^)COOR,

(V) para produzir 2-R^RC0)butanoato de alquilo-inferior da fórmula VI, por mistura dos reagentes a cerca de 00C a 100QC, de preferência a cerca de 20^0 a 4OQC, na presença ou não de um solvente apropriado, tal como, etanol, metanol, dimetilformamida, sulfóxido dimetílico, nitrometano, e análogos. Facultativamente, pode acelarar-co n reacção mediante a adição de uma pequena quantidade de uma substância, tal como, 40Jó de uma solução de hidróxido de benziltrimetilamónin em metanol.

Mod. 71

Efectua-se a conversão de 2-^-3-¾^-^^-^ FC0)butan°nitrilo (IV) e:.· 3,4-diidro-3-R₁-4-R₂-5-Q-6-2(lK)-piridinona, mediante a reacção de IV com um ácido forte na ausência ou na presença de um solvente apropriado. Por exemplo, pode efectuar-se a reacção mediante a adição de um ácido mineral forte, tal como ácido sulfúrico concentrado, ao composto de Fórmula IV arrefecido num banho de gelo, e, de seguida, deixando-se a mistura reaccional repousar à temperatura ambiente. Como variante, pode efectuar-se a reacção fazendo borbulhar bolhas de gás de cloreto de hidrogénio numa solução do composto da Fórmula IV num solvente apropriado, tal como etanol absoluto ou outro alcanol inferior. De igual modo, pode efectuar-se esta conversão mediante a utilização de ácido polifosfórico ou ácido fosfórico concentrado, como ácido forte, de preferência mediante aquecimento num banho de vapor.

Efectua-se, convenientemente, a conversão de 3—R.,—4—Q—4—(RCO). butanoato de alquilo-inferior (VI) em 3,4-diidro-3-lp-4-R.,-5-Q-6-I?-2(1H)-piridinona (I), mediante aquecimento do composto da FórmulaVI cora amónia ou uma fonte de amónia, tal como, acetato de amónio, num solvente apropriado, tal como etanol. Pode efectuar-se a reacção a cerca de ODC a 100QC, de preferência de cerca de 50°C a 9050. Outras fontes de amónia incluem cloreto de amónio, carbonato de amónio, e análogos. Facultativamente, pode efectuar-se a reacçao sob pressão, mediante a utilização de amónia. Outros solventes apropriados incluem metanol, dimetilformamida, sulfóxido dimetílico, p-dioxano, nitrometano, e análogos.

Efectua-se, convenientemente, a reacção de l-Q-2-alcanona (II) com -uma P-R^-aerilamida (VII), num solvente inerte e na presença de

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Case 5705/15

Mod. 71 - 2500 - 05-83

uma base forte, de preferência um butóxido-terciário de metal alcalino, de preferência, mediante mistura dos compostos das fórmulas II, VII c butóxido-terciário de potássio em p-dioxano, à temperatura ambiente e, de seguida, mediante aquecimento, se necessário, até cercn de 1000G, para se produzir 5, á-diidro-J-R^-'·*-:^-5 -1-6-2( 111)-piridinona (l). Outror solventes inertes e bases fortes incluem os atrás indicados na reacção dos compostos das fórmulas II e III para produzir o composto de Fórmula IV,

Efectua-se a conversão da 5.á-diidro-5-R^-á-R2”5-Q-6-R-2(lll)-piridinona (IA) na 5-R^-á-R2-5-Q-6-2( 1H)-piridinona correspondente (13), me diante aquecimento do composto IA num solvente inerte apropriado, dc preferência uma mistura eutética de difenilo e éter difenílico (Dowthcrm A), na presença de enxofre. Utiliza-se, de preferência, cerca de um rao-1 le de enxofre por um mole de 5,á-diidro-2(1H)-piridinona. Efectua-se a reacçao a cerca de 150 a 25OQC, de preferência a cerca de 170 a ?2O°E. Outros solventes que podem ser utilizados incluem óleo mineral, 1-metil-2-pirrolidinona, ftalato dietílico, e análogos. Gulfóxido dimctílico pode ser utilizado como solvente apenas quando Q, em IA, for 4(ou 5)-metoxifenilo ou á(ou 5)-biároxifenilo; e sulfóxido de tetrametileno pode aqui ser utilizado em vez de sulfóxido dimetílico.

Efectua-se a reacção de uma l-Ql-2-alcanona (II) e acetoacetaraida com ácido polifosfórico para produzir á-metil-5-1-6-^-2( lil)-piridinona (IB, R^ é hidrogénio e ® metilo) mediante aquecimento dos reagentes a cerca de 7OQC a 150QC, de preferência de cerca de 1100C a 150°C. Facultativamente e de preferência, também se efectua a reacçao mediante a utilização de uma mistura de ácido polifosfórico e ácido metanosulfónico para tornar a mistura reaccional mais fluida.

Efectua-se convenientemente, a conversão de 5-1^-^-1^-5-Q-6-E-2(III)-piridinona ou 5i á-diidro-5-Rq.-6-K-2( 1H)-piridinona da Fórmnla I, como é definida atrás, em que _% é á( ou 5)-metoxifenilo, no composto correspondente (I) em que Q é A( ou 5)-hidroxifenilo, por meios convencionais de cisão de um composto metoxifenilo para se produzir o composto hidroxifenilo correspondente, tal como por aquecimento de uma solução de colidinas do composto metoxifenilo (I ou II) na presença de iodeto de lítio. Pode efectuar-se esta conversão mediante refluxo de I ou 11"em que Q é 4(ou 5)-metoxífenilo com ácido bromídrico concentrado (57%), ácido fosfórico concentrado (85%) ou com tricloreto de alumí-9i

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Case 5705/15

nio ou trifluoreto de boro em tolueno.

Os exemplos que se seguem ilustrarão melhor 0 presente invento sem, contudo, a isso o limitarem.

A. 2-1^-5-1^-4-(^-4-( RCO)BUTANONITRILOS

ϊβ-so - MS! - U 'POW

A-l. 4-Acetil-4-(4-piridinil)butanonitriloAdicionaram-se 5θ mg le hidreto de sódio, na forma de 50% de uma suspensão em óleo mineral, a uma porção de 15,5 g de l-(4-piridinilo)-2-propanona arrefecida num banho de gelo e a mistura resultante foi agitada durante cerca de 10 minutos. Adicionaram-se, gota a gota e durar te um período de 20 minutos, 5»5 5 de acrilonitrilo à solução agitada. Eetirou-se o banho de gelo e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se 0,5 ml de ácido acético à mistura, dividiu-se a mistura resultante entre água e clorofórmio (150 ml de cada) e agitou-se bem a mistura resultante. Gepararam-se as duas fases e evaporou-se a fase de clorofórmio mediante utilização de um evaporador rotativo para se produzir, na forma de um óleo, 17,5 g de um material con tendo essencialmente 4-acetil-4-(4-piridinil)butanotrilo que foi identificado pelo seu espectro de rnm e que foi utilizado na fase seguinte ser mais purificação.

A-2. 4-Acetil-5-metil-4-( 4-piridinil)butanonitrilo A uma mistura agitada contendo 59»6 g de l-(4-piridinil)propanona e 100 ml de crotonitrilo, adicionou-se uma solução de metóxido de sódio em metanol obtido por adição de 1 bolinha de um pedaço de sódio a 20 ml de metanol. Aqueceu-se a mistura reaccional num banho de vapor cora agitação.

Após cerca de 5 minutos, houve uma reacção exotérmica que elevou a temperatura de reacção a 100^0. Deixou-se arrefecer a mistura resultante até à temperatura ambiente a repousar durante a noite (cerca de 16 horas).

Adicionaram—se 100 ml de 10% de acido acético e 500 ml de diclore— to de metileno à reacção; e agitou-se bem a mistura. Separaram-se as

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Case 3705/15

Mod. 71 - 2SOO - 05-83

as camadas e secou-se a camada de dicloreto de metileno sobre sulfato de magnésio anídrico e filtrou-se. Retirou-se o dicloreto de metileno por destilação em vácuo e destilou-se 0 óleo residual sob vácuo mediante utilização de uma pequena coluna para se produzir 85,0 g de A-acotil-3-metil-A-( A-piridinil)butanonitrilo, p.e. 130-135⁵^ a 0,05 mm.

Seguindo-se o processo descrito no Exemplo Λ-l ou no Exemplo Λ-2, utilizando-se, em vez de l-(A-piridinil)propanona e acrilonitrilo ou crotonitrilo, quantidades equivalenteG molares da l-*_t-2-a].canona e do - -R^-acrilonitrílo apropriados, visa-se a poder obter os R-R^-3-J? -4-Q-(RCO)butanonitrilos correspondentes dos Exemplos A-3 a A-12.

A-3. A-Acetil-2,3-diraetil-A-( A-piridinil)butanonitrilo, utilizando-se l-( A-piridinil)propanona e 2-metil-2-butanonitrilo.

A-A. A-Acetil-A-(3-piridinil)butanonitrilo, utilizando-se l-( 3-piridinil) propanona e acrilonitrilo.

A-5. A-Acetil-2-metil-A-(A-piridinil)butanonitrilo,utilizando-se 1—(A-piridinil)propanona e CL-metilacrilonitrilo.

A-6. 1-Metil-A-n-propanoíl-A-(A-piridinil)butanonitrilo, utilizando-se l-(A-piridinil)butanona e 5(.-metilacrilonitrilo.

A-7. l-Metil-A-(2-metilpropanoil)-A-( A-piridinil)butanonitrilo, utilizando-se l-(A-piridinil)-3-metil-2-butanona e ^-metilacrilonjtrilo.

A-8. 2-Metil-A-( n-pentanoí 1)-4-( A-piridinil)butanonitrilo, utilizando-se l-(A-piridinil)-2-hexanona e Ol-metilacrilonitrilo .

Λ-9. A-AcetiI-2,3-dimetil-A-( A-piridinil)butanonitrílo, utilizando-se 1—(2—me til—A-piridinil)—2—propanona e 2-metil-2-butanonitrilo.

A-10. 2-Metil-A-(2,6-dimetil-A-piridinil)-A-n-propanoíl-butanonitrilo, utilizando-se l-(2,6-dimetil-A-piridinil)-2-butanona » ξ-metila crilonitrilo.

A-11. A-Acetil-A-(A-metoxifenil)-2-metilbutanonitrilo, utilizando-se l-(A-metoxifenil)-2-propanona e a(-metilacrilonitrilo .

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Case 3705/15

j A-12, 2-Ketil-4-(3-metoxifenil)-4—n-propanoíl-butanonitrilo, utilizando-se l-(3-metoxifenil)-2-butanona e <j(-metilacrilonitrilo.

B. RC0)BUTAN0AT05 DE ALQUILO-IIIFERIOR

Mod. 7I-25W-05-M

3-1. 4-Acetil-3-metil-4-(piridinil)butanoato de etiloAqueceu-se uma mistura contendo 13ι5 G de l-(4-piridinil)-2-propanona,

20 ml de crotonatos de etilo e 0,5 ml de Triton 3 (4-0% de uma nolução de hidróxido de henziltrimetilamónia em metanol), durante 2 horas nur banho de vapor, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e repousar durante a noite. Obteve-se, assim, na forma de um óleo, uma mistura contendo, na sua maior parte, 4-acetil-3-metil-4-( 4-piridinil)butanoato de etilo, que foi identificado pelo seu espectro de rnm. Utilizou-se este material na fase seguinte sem mais purificação.

Seguindo-se o processo descrito no Exemplo 3-1 mas utilizando-se, em vez de l-(4-piridinil)-2-propanona e crotonato de etilo, quantidades equivalentes molares de l-Q-2-alcanona e do -Ώ^- -R^-aerilato de alqui· lo-inferior apropriados, visa-se a poder obter os 2-5^-3^2-4-Q-4-( RCO)bdanoatos de alquilo-inferior correspondentes dos Exemplos 3-2 a 3-12.

B-2. 4-Acetil-4-(4-piridinil)butanoato de etilo, utilizando-se 1-(4-piridinil)-2-propanona e acrilato de etilo.

B-3. 4-Acetil-2-metil-U-(A-piridinil)butanoato de metilo, utilizan do-se 1_( 4-piridinil)-2-propanona e Λ,-metilacrilato de metilo.

B-4. 4-Acetil-2,3-dimetil-4-(4-piridinil)butanoato de etilo, utilizando-se l-( 4-piridinil)-2-propanona e O-dimetilacrilato .

B-5. 4-Acetil-4-( 3-piridinil)butanoato de etilo, utilizando-se 1-(3-piridinil)-2-propanona e acrilato de etilo.

B-6. 1-Xetil-4-n-propanoí1-4-(4-piridinil)-butanoato de etilo, utilizando-se l-(4-piridinil)-2-butanoato e 3k-metilacrilato de etilo.

B-7. 2-Metil-4-(2-metil-n-propanoíl)-4-(4-piridinil)butanoato de

etilo,* utilizando-se l-(4-piridinil)-3-®etil-2-butanoato e $(-metilacrilato de etilo.

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Case 3705/15

Mod. Tl · 2500 · 05-83

B-8. 4-n-Butanoil-2-metil-4-( 4-piridinil)butanoato de etilo, utilizando-se 1—(4-piridinil)-2-hexanona e K-metacrilato de etilo.

B-9. 4-Acetil-2,3-dimetil-4-(2-nietil-4-piridinil)butanoato de etilo , utilizando-se l-(2-metil-4-piridinil)-2-propanona e ((,-dimc tilacr i lato de etilo.

B-10. 2-Metil-4-n-propanoíl-4-( 2,6-dimetil-4-pjridinil)-butanoato de etilo, utilizando-se l-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-butanona e ^-meti.1 acrilato de etilo.

B-ll. 4-Acetil-4-( 4-metoxifenil)-2-metil butanoato de etilo, utilizando-se l-(4-metoxifenil)-2-propnnona e gk-metacrilato de etilo.

Β-12. 4-(3-Metoxifenil)-4-n-propanoíl)-2-metil butanoato de etilo,

utilizando-se l-(3-metoxifenil)-2-butanona e fll,-metacrilato de etjlo.

C . 3,4-011050-3-5^-4-^-5-1^-6-5-2( 1H)-PIRIDINONAS

0 -1 · 3, 4-Diidro-6-nietil-5 -( 4-piridinil)-2( 1H)-piridinona, de signa da, como variante, 4,5-diidro-2-metil-/ 3,4'-bipiridin/-6(1H)-onaadicionaram-se, 50 ml de ácido sulfúrico concentrado a uma porção de 17 g de 4-acetil-4-(4-piridinil)butanonitrilo arrefecido num banho de gelo, enquanto se agitava lentamente a mistura. Deixou-se repousar a mistur··) reaccional durante 2 horas no banho de gelo e, de seguida, durante n noite à temperatura ambiente; despejou-se, depois, em gelo (numa proveta de 600 ml meio cheia) e neutralizou-se a mistura aquosa resultante mediante adição de hidróxido de amónio aquoso. 0 material oleoso que se separou solidificou enquanto se deixou repousar a mistura durante 5 horas à temperatura ambiente. Recolheu-se o solido, lavou-se com agua e secou-se para produzir 13,2 g de material que foi purificado por cromatografia mediante utilização de 500 g de sílica gel e, como diluente, 15% de metanol em éter. Recolheu-se o componente menos polar e recristalizou-se a partir de álcool isopropílico-eter para produzir 6,3 de 3,4-diidro-6-metil-5-( 4-piridinil)-2(1Π)-piridinona, p.f. 175-177^QC.

Preparam-se, convenientemente, os sais por adição de ácido de 3,4-diidro-6-metil-5-(4-piridinil)-2(1H)-piridinona, mediante adição, a

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Case 3705/15

uma mistura de 1 g de 3,4-diidro-6-metil-5-(4-piridinil)-2(lII)-piridinona em cerca de 20 ml de metanol aquoso, 0 ácido apropriado, por exomplo, ácido clorídrico, ácido metanosulfonico, ácido sulfúrico concentra do, ácido fosfórico concentrado, até um píl de cerca de 2 a 3, resfriamento da mistura após evaporação parcial e recolha do sal precipitado, por exemplo, cloridrato, metanosulfonato, sulfato, fosfato, respcctivnmente. De igual modo, prepara-se, convenientemente, o sal por ndiçao de ácido em solução aquosa, mediante adição à água, com agitação, de umr quantidade equivalente molar de 3,4-diidro-ô-metil-5-( 4-piridinil)-?( 1!I) -piridinona e do ácido apropriado, pôr exemplo, ácido láctico ou ácido clorídrico, para se preparar, respectivamente, o sal lactato ou cloridró to de 3,4-diidro-6-metil-5-(4-piridinil)-2(lU)~piridinona em solução aquosa.

Mod. 71 - 2500 - 05-83

C-2. 3,4-Diidro-4,6-ditnetiI-5-(4-piridinil)-2( 111)-piridinona, designada, como variante, por 4,5-diidro-2,4-dimetil-/"3,4'-bipiridin7-6(1H) -ona -. Adicionou-se, gota a gota, 3 ml de ácido sulfúrico a uma porção de 2,0 g de 4-acetil-3-metil-4-(4-piridinil)butanonitrilo dissolvido, em 20 ml de ácido acético, após 0 que se seguiu uma reacção exntérmica. Agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas, retirou-se o ácido acético por evaporação em vácuo e adicionaram-se, ao material remanescente, 10 ml de água, basificando-se, de seguida, com 357 (le uma solução de hidróxido de sódio aquoso. Extraiu-se, quatro vezes, a solu çao alcalina com acetato de etilo; secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de magnésio anídrico; retirou-se o acetato de etils por destilação em vácuo; e recristalizou-se 0 sólido branco remanescente a partir de acetonitrilo para produzir 2,0 g de 3>4-diidro-4,6-dimetil-5-(4-piridinil)-2(lH)-piridinona, p.f. 184-186qC.

Preparou-se o mesmo composto pelo seguinte processo:

Fez-se borbulhar gás de cloreto de hidrogénio, à temperatura ambiente sem arrefecimento, numa solução contendo 8l g de 4-acetil-3-molil_A-(4-piridinil)butanonitrilo dissolvido em 250 ml de etanol absoluto. Após cerca de 1 hora, un: sólido branco começou a cristalizar. Itolbou-se, então, 0 recipiente da reacção e deixou-se repousar durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura reaccional ate à secura em vácuo e dissolveu-se o resíduo numa pequena quantidade de água. Tornou-se a solução aquosa alcalina com hidróxido de amonio concentrado é extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Secou-se a solução de a-1455019

Case 3705/15

Mod. 71 - 2500 - 05-83

cetato de etilo sobre sulfato de magnésio anídrico, filtrou-se a iristura e evaporou-se o filtrado em vácuo. Empastou-se o resíduo com aceLonitrilo e recolheu-se o sólido, 5,4 g. Combinou-se este sólido coi,· o produto obtido de acordo com o descrito no parágrafo irnediatamente atrác juntamente com o produto obtido no Exemplo C-3, abaixo, e recristalizou-se o material combinado a partir de cerca de 250 ml de acetonitrilo para produzir 9,9 g de 3, 4-diidro-4,6-dimetil-5-( 4-piridinil)-2( lli)-pi ri dinona, p.f. l86-l88oc.

Prepararam-se, convenientemente, cais por adiçao de ácido de 3/'-diidro-4,6-dimetil-5-(4-piridinil)-2(1H)-piridinona, mediante adiçao, ε uma mistura de 1 g de 3, 4-diidro-4,6-dimetil-5-( 4-piridinil)-2( III) -pj rJdinona em cerca de 20 ml de metanol aquoso, o ácido apropriado, por exen pio, ácido clorídrico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico concentra do, ácido fosfórico concentrado, até um píl de cerca de 2 a 3, mediante arrefecimento da mistura após evaporação parcial e recolha do sal precipitado, por exemplo, cloridrato, metanosulfonato, sulfato, fosfato, respectivamente. De igual modo, prepara-se, convenientemente, o sal por adiçao de ácido numa solução aquosa, mediante adiçao à água com agitação de uma quantidade equivalente molar de 3,4-diidro-4,6-dimetil-5-(4-piridinil)-2(lH)-piridinona e do ácido apropriado, por exemplo, ácido lácti co ou ácido clorídrico, para se preparar, respectivamente, o sal lactato ou clorídrico de 3»4-diidro-4,6-dimetil-5-(4-piridinil)-2(lll)-piridjnona em solução aquosa.

C-3. 3,4-Piidro-4,6-dimetil-5-( 4-piridinil)-2( lli)-piridinona Submeteu-se a refluxo uma mistura contendo 2d g de A-acetil- J-metil-4-(4-piridinil)butanoato de etilo, 7 g de acetato de amónio e 50 ml de etanol, durante 8 horas com agitaçao. Concentrou-se, então, a mistura reaccional até à secura em vácuo e recolheu-se o sólido branco remanescente, lavou-secom etanol e secou-se para produzir 1,8 g de 3,4-diidro-4,6-dinetil-5-( 4-piridinil)-2( 1K)-piridinona, p.f. ΐ84-ΐδ5°Ο. Os seus espectros de rnm e de massa conforme a estrutura atribuída.

C-4. 3,4-Diidro-5,ó-dimetil-5-( 4-piridinil)-2(lH)-piridinona, designada, como variante, por 4,5-diidro-2,5-dimetil 3»4/ bipiridin/-6(IA) -ona - Agitou-se uma mistura contendo 35 g de l-44-piridinil)-propanona, 25 g de O.-metilacrílamida, 30 g de butóxido-terciário de potássio e 250 ml de p-dioxano, durante 40 minutos à temperatura ambiente. Durante este tempo ocorreu uma reacçao exotérmica. Aqueceu-se então a mis-1555019

Case 3705/15

Mod. 71 - 2500 - 05-βϊ

tura reaccional durante 9θ minutos num banho de vapor e depurou-se até à secura num evaporador rotativo. Adicionaram-se 200 ml de água ao resíduo β acidificou-se a mistura aquosa com ácido acético. Extraiu-se o produto com clorofórmio (porções de 3θθ ml) e depuraram-se os extractos até à secura em vácuo. Dissolveu-se o sólido gomoso em 200 ml dc álcool isopropilico, tratou-se a solução quente com carvao vegetal descorante 1 filtrou-se e diluiu-se o filtrado com J00 ml de n-hexano. Recolheu-!’,< ( precipitado cristalino e secou-se num forno a 800C para produzir 25,4 g de 3,4-diidro-3,6-dimetil-5-(4-piridinil)-2(lll)-piridinona, p.f, 1.48-1500G. Obteve-se uma segunda colheita de 4,3 g, p.f. 147-15O°C, a partir do licor mãe, O espectro de rnm estava conforme a estrutura atribuída.

Preparam-se, convenientemente, sais por adição de ácido de 3,4--diidro-3,6-dimetil-5-(4-piridinil)-2(lIi)-piridinona, mediante adição, a uma mistura de 1 g de 3,4-diidro-3,6-dimetil-5-(4-piridinil)-2(in)-piridinona em cerca de 20 ml de metanol aquoso, o ácido apropriado, por exemplo, ácido clorídrico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico concentrado, ácido fosfórico concentrado, até um p!I de cerca de 2 a 3, ^rG£ friando da mistura após evaporação parcial e recolha do sal precipitado por exemplo, cloridrato, metanosulfonato, sulfato, fosfato, respectivamente. De igual moio, prepara-se, convenientemente, 0 sal por adição de ácido em solução aquosa, mediante adiçao, à água e com agitação, de uma quantidade equivalente molar de 3,4-diidro-3,6-dimetil-5-( 4-piridinil)-2(111)-piridinona e do ácido apropriado, por exemplo, ácido láctico ou áoido clorídrico, para se preparar, respectivamente, o sal lactato ou cloridrato de 3,4-diidro-3,6-dimetil-5-(4-piridiuil)-2(lu)-piridi nona em solução aquosa.

C-5. 3,4-Diidro-5-(4-me toxifenil)-6-metíl-2( 111)-piridinona, 13,9 g,

p.f. 1Ó0-162QC, foi preparada de acordo com o processo descrito no Exem pio C-4-, mediante utilização de 5θ C de l-( 4-metoxifenil)-2-propanona, 28,4 g de acrilamida, 44,8 g de butóxido-terciário de potássio, 40C ml de p—dioxano, agitaçao da mistura reaccional durante 1 hora a temperatura ambiente, aquecimento da mistura reaccional durante 1 hora num banho de vapor e, então, depois de isolado o produto de acordo con: 0 processo descrito no exemplo precedente, sua cristalização, una vez. a partir de álcool isopropilico e uma vez a partir de 200 ml de etanol,

C-6. 3, 4-DiÍdro-5-( 4-hi droxi fenil) -6-metil-2( III) -piridinona Aqueceu-se uma mistura contendo 9 g de 3,4-diidro-5-(4~metoxifenil)-6-1655019 '

Case 3705/15

-metil-2(lH)-piridinona, 100 ml de colidina e 38 g de iodeto do lítio, durante 28 horas sob refluxo e, de seguida, concentrou-se até à secura num evaporador rotativo. Dissolveu-se o resíduo em 10G ml de água e concentrou-se, mais uma vez, até â secura num evaporador rotativo; repetiu-se este processo por duas vezes para oe retirarem 00 últimos vestígios de colidina. Dissolveu-se 0 resíduo sólido em água e acidificou se a solução aquosa com ácido clorídrico concentrado. Re colheu-r.o o sólido gomoso que separou por resfriamento, lavou-se com água, sccou-s.e à temperatura ambiente, recristalizou-se a partir de éter-álcool isopro pílico mediante utilização de carvão vegetal descorante e, de seguida, cromatografou-se sobre 10C g de sílica gel, utilizando-se como diluente, 5% de metanol em éter, para produzir 3,1 g de 3i4-diidro-5-(4-hidro xifenil)-6-metil-2( lli)-piridinona, p.f. 197-2OOOC.

Mod. 71 - 2500 - 05-83

C-7. 3,4-Diídro-5-(4-metoxifenil)-3,6-dimetil-2(líl)-piridinona, 43,2 g, p.f. 135-13é°C, foi preparada de acordo com o processo descrito no Exemplo C-5, mediante a utilização de 5θ g de l-(4-metoxifenil)-2-propanona, 34 g de «ί,-metilacrilamida, 44,8 de butóxido-terciário de potássio, 300 ml de p-dioxano e mediante recristalização a partir de álcool isopropílico-n-hexano.

C - 8. 3i 4-Diidro-5-( 4-hidroxi fenil) -3,8-dime til-2-( lll)-piridi nona , 6,6 6, p.f. 168-17OQC, foi preparada de acordo com o processo descrito no Exemplo C-6, mediante utilização de 23,1 g de 3,4-diidro-5-(4-metoxifenil)-3>6-dimetil-2(1H)-piridinona, 200 ml de colidina, 75 G <1° iodeto de lítio e recristalização a partir de 2?0 ml de metanol a ferver mediante utilização de carvão vegetal descorante.

Seguindo-se 0 processo descrito no Exemplo C-l, utilizando-se, em vez de 4-acetil-4-(4-piridinil)butanonitrilo, uma quantidade equivalente molar correspondente de 2-R^-3-R2^-4-q-4-( RC0)butanonitrilo ou seguin do-se o processo descrito no Exemplo C-3, utilizando-se, em vez de 4-acetil-3-metil-4-(4-piridinil)butanoato de etilo, uma quantidade equivalente molar do 2^-3^-4-^-4( RCO)butanoato de alquilo-inferior apro priado, visa-se a poder obter as 3,4-diidro-3-R₁-4-R₂”5-^-6-R-2( 1H)-piridinonas correspondentes dos Exemplos C-9 a C-17.

c-9. 3,4-Diidro-3,4,6-trimetil-5-( 4-piridinil)-2( ld)-piridinona,

utilizando-se 4-acetil-2,3-dimetil-4-(4-piridinil)butanonitrilo ou 4-acetil-2,3-dimetil-4-(piridinil)butanoato.

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Case 3705/15

C-10. 3»^“Diidro-6-inetil-5-( 3-piridinil)-2(111)-piridinona, utilizando-se 4-acetil-4-( 3-piridinil)butanonitrilo ou 4-acetil-4-(3-piridinil)butanoato de etilo.

Mod. 71 - 2500 - 05-83

C-ll. 6-Etil-3,4-diidro-3-metil-5-(4-piridinil)-2(III) -piridinona, utilizando-se 2-metil-4-n-propanoíl-4-( 4-piridinil)butanonitrilo ou ?-metil-4-n-propanoíl-4-( 4-piridinil)butanoato,

C-12. 3Λ-ΏϋάΓθ-6-Ϊ3ορΓορϋ-3-!ηθ1ϋ-5-( 4-piridinil-2(lll) -piridinona, utilizando-se 2-metil-4-(3-raetil-n-propanoíl)-4-(4-piridinil)butanonitrilo ou 2-metil-4-( 3-metil-n-propanoíl)-h-(4-piridinil)buatnonato.

C-13. 6-n-Butil-3,4-diidro-3-me til-5-(4-piridinil) -2(III)-piri dinona, utilizando-se 2-metil-4-(n-pentanoíl)-4-( 4-piridinil)butanonitrilo ou 2-metil-4-(n-pentanoíl)-4-(4-piridinil)butanoato de etilo.

C-l4, 3, 4-Diidro-3,4,6-trimetil-5-(3^-metil-4-piridinil)-?(III)-piridinona, utilizando-se 4-acetil-2,3-dimetil-4-( 2-metil-4-piridinil)butanonitrilo ou 4-acetil-2,3-dimetil-^íi-( 2-metil-4-piridinil)butanoato de etilo.

C-15 . 6-Etil-J,4-diidro-3-metil-5-( 2,6-dimetil-4-; iridinil)-2( III )-piridinona, utilizando-se 2-metil-4-(2,6-dimetil)-4-piridinil)-4-n-pro panoílbutanonitrilo ou 2-metil-4-(2,6-dimetil-4-piridinil)-4-n-propanoí] butanoato de etilo,

C-l6. 3,^-Diidro-5-(4-metoxifenil)-3,6-dimetil-2(lH)piridinona,

utilizando-se 4-acetil-4-(4-metoxifenil)-2-metilbutanonitrilo ou 4-acotil-4-(4-metoxifenil)-2-metilbutanoato de etilo.

C-l? 6-Etil-3,4-diidro-5-(3-metoxifenil)-3-metil-2(III)-piridinona, utilizando-se 4-(3-metoxifenil)-2-metil-4-n-prooanoílbutanonitrilo ou 4-(3-metoxifenil)-2-metil-4-n-propanoílbutanoato de etilo,

C-18. 6-Etil-3,4-diidro-5-(3-hidroxifenil)-3-metil-2(lIl)-piridinona, pode ser preparada ae acordo com o processo descrito no Exemplo C-6, utilizando-se, em vez de 3i²*'-diidro-5-(4-metoxifenil)-3,f>-diretil-2(111)-piridinona, uma quantidade equivalente molar da 3,4-diidro-?-(3metoxifenil)-3,6-dimetil-2(lH)-piridinona correspondente.

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Case 3705/15

Seguindo-se o processo descrito no Exemplo C-4 mas utilizando-se, em vez de l-( 4-piridinil)-2-propanona e 4-metilacrilamida, quantidades equivalentes molares correspondentes das l-Q-2-alcanona e «(-E - $ -R„1 ^r-acrilamida respectivas, visa-se a poder obter as 3,4-diidro-3-n^-4-R₂-5-Q-6~R-2(lH)-pirídinonas correspondentes dos Exemplos C-19 a C-23.

C-19. 3,4-Diidro-3,4,6-trimetil-5-( 4-piridinil)-2(1H)-piridinona,

utilizando-se l-(4-piridinil)-2-propanona e <£- ^-dimetilacrilamida.

C-20. 3,4-Diidro-3,6-ditnetil-5-(3-piridinil)-2(lll)-piridinona, utilizando-se l-(3-piridinil)-2-propanona e c(-metacrilamida.

C-21. 3,4-Diidro-3,6-dimetil-5-( 2-me til-4-piridinil) -2( III) -piridi

nona, utilizando-se l-(2-metil-4-píridinil)-2-propanona e c(-roetilacril amida.

Mod. 71

C-22. 3,4-Diidro-3,6-dimetil-5-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2( 1Π)-piridinona, utilizando-se l-(2,6-dimetil-4-piridinil)-2-propanona e ((-metilacrilamida.

C-23· 6-Etil-3,4-diidro-3-metil-5-(4-piridinil)-2(111)-pirid.i nona,

utilizando-se l-(4-piridinil)-2-butanona e ((-metilacrilamida.

D. 3-1^-6-1^-5 -Q-6-2( 1H) -PIRIDIKOKAS

D-l. 3,Cj-Dimetil-5-( 4-piridinil)-2( 1H)-piridinona, designado, como variante, por 2,5-dimetil-/~3,4’-bipiridin7-6(III)-ona - Aqueceu-se u^a mistura contendo 15,1 E de 3,6-diidro-3,6-dimetil-5-( 4-piridinil)-2(111 )-piridinona, 5θ ml de uma mistura eutética de difenilo e éter difenílico (Dowthern Λ) β 2,'ϊ g de pó de enzofre, durante 2 horas e 1/2 num banho de óleo a 195-2OOQC e, depois deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Recolheu-se o precipitado cristalino, lavou-se com éter e secou-se num forno de vá^ruo a 100^r?C para produzir 14,6 g âe 3,4-dimetil-5-( 4-piridinil)-2(111)-piridinona, p.f. 256-2580C.

Prepararam-se, convenienteraente, sais por adição de ácido mediante adiçao, a uma mistura de 1 g de 3,6-dimetil-5-(4-piridinil)-2(1:1)-pi ridinona em cerca de 20 ml de metanol aquoso, o acido apropriado, por exemplo, ácido clorídrico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico con-19\

55019

Case 5705/15

centrado, ácido fosfórico concentrado, até um pll de cerca de 2 a 5, resfriamento da mistura após evaporação parcial e recolha do sal precipitado, por exemplo, cloridrato, metanosulfonato, sulfato, fosfato, respecti vamente. De igual modo, prepara-se, convenientemente, 0 sal por adiçao de ácido em solução aquosa, mediante adição, à água e com agitação, de uma quantidade equivalente molar de 5,6-dimetil-5-(4-pirióinil)-2(lH)-piridinona e do ácido apropriado, por exemplo, ácido láctico ou ácido clorídrico, para se preparar, respectivamente, 0 sal lactato ou cloridrato de 2,6-dimetil-5-( 4-piridinil )-2(111) -piridinona em solução aquosa.

Mod. 71 - »00 - 0S-Í3

D-2. 5-(4-Metoxifenil)-5,ó-dimetil-2(lil)-piridinona - Aqueceu-se

uma mistura contendo 20 g de 5,4-diidro-5-(4-metoxifenil)-5,6-dimetil-2(1H)-piridinona, 5θ ml de dimetilsulfóxido e 6,1 g de enxofre, durante 90 minutos num banho de óleo a l65-l?5^QC. Despejou-se, então, a mistura reaccional quente era 400 ml de água arrefecida com gelo e recolheu-se 0 precipitado amarelo resultante, lavou-se com água, secou-se ao ar, recristalizou-se a partir de álcool ísopropílico-éter mediante utilização de carvão vegetal descorante e secou-se durante dois dias a 1000C para produzir 8,5 g de 5-(4-metoxifenil)-5,6-dimetil-2(13I)-piridinona, p,.f. 19O-192OC.

D-5. 5-( 4-Hidroxifenil)-5,á-dimetil-2(1H)-piridinona - Submeteu-se a refluxo uma mistura contendo 5 g de 5( 4-metoxifenil)-5,6-dimetil-2{ 1') -piridinona e 125 ™1 de 48% de brometo de hidrogénio, durante cinco horas e, depois, evaporou-se até à secura num evaporador rotativo. Tratou-se 0 resíduo com hidróxido de amónio aquoso e, depois, reacidificou-se mediante utilização de ácido acético. Recolheu-se o sólido amarelo, lavou-se cora água, recristalizou-se a partir de etanol e secou-se a 9°^QC para produzir 5,4 g de 5-(4-hidroxifenil)-5,6~dimetil-2(lH)-piridinona, p.f. 276-278^QC·

D-4. 4,6-Dimetil-5-(4-piridinil)-2(lH)-piridinona, designada como

variante, por 2,4-di^etil-/^_5,4'-bipiridin/-í(ll:)-ona - Dissolveu-se uma porção de 2 g de l-(4-piridinil)-2~propanona em 5 ml de ácido mefcanosulfónico, adicionou-se, a esta solução 1 g de acetoacetamida e, de seguida, 8 g de ácido polifosfórico. Aqueceu-se, então, esta reacçao durante ·90 minutos a 120-150®C e, depois, despejou-se em gelo. Tratou-se a. solução aquosa resultante com hidróxido de amónio até um pit de 8. Extraiu-se, por três vezes, a mistura alcalina com acetato de etilo e

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Case 3705/15

Mod. 71 - 2500 - 05-83

concentraram-se os extractos de acetato de etilo combinados em vácuo até à secura. Empastou-se 0 resíduo sólido com éter e recolheu-se 0 sólido branco resultante e lavou-se sucessivamente com acetonitrilo e éter para produzir 65O mg de 4,6-dimetil-5-(4-piridinil)-2(lli)-piridinona. : epetiu-se esta reacção mediante utilização de ló g de l-(piridinil)-2--propanona, 8,1 g de acetoacetamida, ho ml de ácido metanosulfónico e 70 g de ácido polifosfórico. Obtiveram-se, assim, 9 g de 4,G-dimcti 1 -5-( 4-piridinil )-2(111)-piridinona que foram combinadas com as 650 mr atrás referidas e com outras 300 mg de uma amostra obtida a partir de outra operaçao e recristalizou-se o material combinado a partir de dimetilformamida, lavou-se sucessivamente com acetonitrilo e éter e sccou-se a 400C num foro de vácuo para produzir 8,0 g de 4,6-dimetil-5-( 4-pí ridinil)-2(lH)-piridinona, p.f. 271-272QC.

Prepararam-se, convenientemente, sais por adição de ácido de 4,6-dimetil-5-( 4-piridinil)-2( líl)-piridinona, mediante adiçao, a uma mistura de 1 g de 4,6-dimetil-5-( 4-piridinil)-2( III)-piridinona em cerca de 20 ml de metanol aquoso, o ácido apropriado, por exemplo, ácido clorídrico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico concentrado, ácido fosfórico concentrado, até um pli de cerca de 2 a 3, resfriamento da mistura após evaporação parcial e recolha do sal precipitado, por exemplo, cloridrato, metanosulfonato, sulfato, fosfato, respectivamente. De igual modo, prepara-se, convenientemente, o sal por adiçao de ácido em solução aquosa, mediante adição, à água e com agitação, de quantidades equivalentes molares de 4,ó-dimetil-5-( 4-piridinil)-2( 1H)-piridinona e do ácido apropriado, por exemplo, ácido láctico ou ácido clorídrico, para r.o preparar, respectivamente, o sal lactato ou cloridrato de 4,6-dimetil-5_(4-piridinil)-2(lH)-piridinona em solução aquosa.

Ό-5 . 6-Metil-5-( 4-piridinil)-2( lli)-piridinona - Aqueceu-se uma

mistura contendo 9»4 g de 3»4-diidro-6-metil-5-( 4-piridinil)-2(lE)-piridinona, 40 ml de uma mistura eutética de difenilo e éter difenílico e 1,6 g de enxofre, durante 4 horas e 1/2 a 195-2OC5C num banho de óleo e, depois, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Dividiu-se amistura reaccional entre 200 ml de ácido clorídrico aquoso (50 ml de ácido clorídrico 6lí e 150 ml de água) e 150 ml de agua. Separou-se a camada aquosa, tratou-se com carvão vegetal descorante, filtrou-se o concentrou-se o filtrado num evaporador rotativo até um volume de cerca de 35 mí. Neutralizou-se a solução concentrada mediante adição de hidróxido de amónio aquoso e, depois, reacidificou-se mediante adição de

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Case 5705/15

ácido acético. Recolheu-se o precipitado cristalino, lavou-se com água e secou-se a 852c para produzir 8,1 g de 6-metil-5-(4-piridinil)-2(III)-piridinona, p.f, 285-2880C.

Seguindo-se 0 processo descrito no Exemplo D-l, utilizando-se, em vez de 3» 4-diidro-3,6-dimetil-5-( 4-piridinil )-2(111)-piridinona, uma quantidade equivalente molar correspondente de 3»4-diidro-3-R^-4-R^-'>-Q-6—R—2( 111)—piridinona, visa-se a poder obter as 3-R^-4-I3-,-5-7-6-!·'-2(1Π)-piridinonas correspondentes dos Exemplos D-6 a D-lS.

D-6. 4,6-Dimetil-5-(4-piridinil)-2( III)-piridinona, utilizar, do-se

5.4- diidro-4,6-dimetil-5-(4-piridinil)-2(1Η)-piridinona.

D-7. 5~(4-itidroxifenil)-6-metil-2(III)-piridinona, utilizando-se

5.4- diidro-5-(4-hidroxi fenil)-6-metil-2(1Π)-piridinona.

Mod, 71-33M-0S-M

D-8. 5-(4-Ketoxifenil)-6-metil-2(lil)-piridinona, util) zando-se 3,4 -diidro-5-( 4-metoxifenil)-6-metil-2(lII) -piridinona.

D-9. 5-(4-IIidroxifenil)-5,6-dimetil-2(lH)-piridinona, utilizando-se 5,4-diidro-5-(4-hidroxifenil)-5,6-dimetil-2(III)-piridinona,

D-1O. 3»4,6-Trimetil-5-(4-piridinil)-2(lIí)-piridinona, utilizando-se 5« 4-diidro-5,4,6-trimetil-5-(4-piridinil)-2(1H)-piridinona.

D-ll. 6-Ketil-5-(5~piridnil)-2(lIi)-piridinona, utilizando-se 5,4-diidro-6-me til-5 -(5-piridinil) -2( III) -piridinona.

D-12. 6-Etil-5-metil-5-(4-piridnil)-2(llD-piri dinona, utilizando-se 6-ctil-5,4-diidro-5-(4-piridinil)-2(lii)-piridinona.

D-15. 6-Isopropil-3-metil-5-(4-piridinil)-2(lIi)-piridinona, utj lizando-se 3,4-diidro-6-isopropil-3-metil-5-(4-piridinil)-2(111 )-piridinona.

D-14. 6-n-Butil-3-metil-5-(4-piridinil)-2(III)-piridinona, utilizando-se 6-n-butil-3i4-diidro-3-metil-5-(4-piridinil)-2(III)-piridinona,

D-15. 3,4,6-Trimetil-5-(2-metil-4-piridinil)-2(III)-piridinona, utilizando-se 3,4-diidro-5»4,6-trimetil-5-(2-metil-4-piridiiil)-2(lii)-piridinona.

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Case 3705/15

D-l6. 6-Etil-3-metil-5-(2-,6-dimetil-4-piridinil)-2(lH)-piridinona, utilizando-se 6-etil-3,4-diidro-3-metil-5-(2,6-dimetil-4-piridinil) -2( III)-piridinona.

D-17. 6-Etil-5-( 3-metoxifenil)-3-metil-2( li!)-piridinona, utilizando-se 6-etil-3, 4-diidro-5-( 3-me toxi fenil) -3-me til-2( líl) -piridinona.

D-l8, 6-Etil-5-( 3-hidroxifenil)-3-metil-2(lil)-piridinona, utili zando-se 6-etil-3, 4-diidro-5-(3-hidroxifenil)-3-metil-2(l'd)-piridinona.

Mod. 71 - 2500 * 05-83

Seguindo-se o processo descrito no Exemplo Π-3, utilizando-se, om vqz de 5-(4-metoxifenil)-3,6-dimetil-2(llí)-piridinona, uma quantidade equivalente molar da 3-R^-4-R2^_5-( metoxi fenil) -2( 111) -piridinona apropria da, visa-se a poder obter as 3-Rj-4-1^-5 -( hidroxifenil)-2(lli)-piridi.nonas correspondentes dos Exemplos D-19 e D-22.

D-19. 5-(4-IIidroxifenil)-6-metil-2(lí!)-piridinona, utilizanuo-ce 5-(4-metoxifenil)-6-me til-2(1H)-piridinona.

D-20. 6-Etil-5-( 3-hidroxifenil)-3-metil-2(lII)-piridinona, utili zando-se 6-etil-5-(3-me toxi fenil) -3-me til-2 (Iii) -piridinona.

D-21. 6-Etil-5-( 3-bidroxifenil)-4-me til-2( Iii)-piridinona, utili zando-se 6-etil-5-( 3-me toxi fenil) -4 -metil-2( lil)-piridinona.

D-22. 5-( 4-IIi droxi fenil) -4,6-dimetil-2( lli) -piridinona, utilizando-se 5 -( 4-me toxi f e nil) -4,6 -dime til-2( 11.) -pir idi nona.

Seguindo-se o processo descrito no Exemplo D-4 mas utilizando-se, em vez de l-(4-piridinil)-2-propanona, 'ima quantidade equivalente molar da l-Q-2-alcanona correspondente, visa-se a poder obter as 4-metil->-Q-6-E-2(lH)_piridinonas correspondentes dos Exemplos D-23 a D-27.

D-23. 4,6-Dimetil-5-(3-piridinil)-2(lII)-piridinona, utilizando-se l-(3-piridinil)-2-propanona.

D-24. 6-Stil-4-metil-5-(2-metil-4-piri±inil)-2(UI)-piridinona, utilizando-se l-(2-metil-4-piridinil)-2-butanona.

D-25. 4, 6-Dime til-5-( 2,6-dimetil-4-piridinil)-2(111)-piridinona,

utilizando-se l-(2,6-dime til-4-piridinil)-2-propanona.

-23λ

Mod. 71 - 2500 - 05-M

D-26. 5-(4-Ketoxifenil)-4,6-dimetil-2(lH)-piridinona, utiliznndo-se l-(4-metoxifenil)-2-propanona.

D-27. 6-Etil-5-(3-metoxifenil)-4-motil-2( lil)-piridinona, utilizando-se l-(3-metoxifenil)-2-butanona.

A utilidade dos compostos de Fórmula I, em que Q é 4(ou 3)-hidroxifenil, 4(ou 3)-piridinil ou 4(ou 3)-piridinil tendo uii: ou dois substituintes alquilo-inferior (ou sais por adição de ácido farmaceuticonen te aceitáveis quando Q fôr um substituinte de piridinilo), como agentes cardirtónicos, é demonstrada pela sua eficácia em processos de ensaio farmacológicos padrao, por exemplo, ao causarem um aumento significativo na força contráctil dos vestíbulos isolados e no músculo papilar do gato ou do porco da guiné e/ou causarem um aumento significativo na for ça contráctil cardíaca no cão anestesiado com alterações pequenas ou mínimas no ritmo cardíaco ou na tensão sanguínea. Descrições pormenorizadas destes processos de ensaio encontram-se na Patente Norte-Americana 4 072 746.

Verificou-se que, quando ensaiados pelo processo do vestíbulo isolado e do músculo papilar do gato ou do porco da guiné, os compostos de Fórmula I de acordo com o presente invento, ou seus sais referidos, em doses de 1 (apenas os compostos 3,4-diidro de Fórmula) 3, 10, 30 e/ou lOOjtgónl, causavam aumentos significativos, isto é, superiores a 25^r, (gato) ou 30% (porco da guiné) na força muscular papilar e aumentos significativos,isto é, superiores a 257 (gato) ou 30% (porco da guiné) na força atrial direita, ao mesmo tempo que causavam um aumento percentual inferior (cerca de metade ou menos que o aumento percentual na força vestibular direita ou na força muscular papilar) no ritmo vestibular direito. Devido às tensões do testemunho activo serei'· inferiores nos tecidos do porco da guiné, a alteração da percentagem dos valores dos testemunhos, tanto nas respostas do ritmo como da força, elevou-se sensivelmente, isto é, 5%· Assim, enquanto que, no ensaio do gato, à acti vidade cardiotónica corresponde um aumento de 26',·· e superior da força muscular papilar ou da força vestibular direita, uma actividade correspondente, no teste do porco da guine, revela um aumento de 31% °^u superior, da força muscular papilar ou da força vestibular direita. Por exemplo, aumentos ilustrativos da força muscular papilar e da força vestibular direita do gato, para um composto 3,4-diidro de acordo con o presente invento, sao: 173% β 64% a 100 ^ig/ml, 129% θ 53% a 3θ

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Case 3705/15

Mod. 71 · 2500

e 109% e 51/ a 10 pg/ml para o composto do Exemplo C-2. Além disso, aumentos ilustrativos da força muscular papilar e da força vestibular direita do porco da guiné para outros compostos 3,4-diidro de acordo com 0 presente invento, sao: 100% e 118/. a 100 jig/ml, 131/ e 98/ a 30 jug/ml e 100% e 65/ a 10 jug/ml para o composto do Exemplo C-l; 157: e l6l% a 10 pg/rnl, 127/ e 73- ^a 3 Ug/ml θ 52/· e 39^ a 1 pg/ml para o composto do Exemplo C-4; 104', e 87/ a 10 jjg/ml, e 64/ e 72/ a 5 yg/ml para o composto do Exemplo C-6; e 104% e 132). a 10 pg/ml para o co· posto do Exemplo C-8. De igual modo , por exemplo, aumentos ilustrativos da força muscular papilar e da força vestibular direita no porco da guiné para os compostos 3i4-nao saturados de acordo com 0 presente invento, são: 119% e 108/ a 30 pg/ml, 155/ e 103/ a 10 pg/rnl e 75/ e 55/ a 3 pg/ml para 0 composto do Exemplo D-l; 103% e 263% a lOOpig/rol, 86/ e 145/ a 30 jag/ml e 73/ e 115/ a 10 jug/ml para o composto do Exemplo D-4, e, 105 e 70% a 10 pg/ml, e 98/ e 82/ a 3 pg/ml para o composto rio Exemplo D-3.

Verificou-se que os compostos 3,4-di.idro de acordo com 0 presente invento, ou os seus sais referidos, -em doses de 0,10, 0,30, 1,0 e/ou 3,0 mg/kg, administrados intravenosamente, quando ensaiados pelo proces so do cao anestesiado, causavam aumentos significativos, isto é, de 25/ ou superiores, na força contráctil cardíaca ou contractilidade cardíaca com alterações inferiores no ritmo cardíaco e na tensão sanguínea, lor exemplo, verificou-se que o composto do Exemplo C-4 causava aumentos respectivos de 51/ ^e 87/ na força contráctil (fc) em doses de 0,10 e 0,30 mg/kg; e, verificou-se que 0 composto do Exemplo C-6 causava aumentos respectivos na f.c. de 4l%, 77/ θ 107/ θ® doses de 0,5, 1,0 e 3,0 mg/kg.

Na prática clínica, o referido composto será administrado, normalmente, oral ou parentericamente, numa ampla variedade de formas de dosagem. Composições cardiotónicas sólidas par-! administraçao oral incluem pastilhas, píliulas, pós e grânulos. Nestas composições solidas, pelo menos um dos componentes activos é misturado com, pelo menos, um diluente inerte, tal como, amido, carbonato de cálcio, sacarose e lacto se. Estas composiçoes podem, também, conter substancias adicionais que não sejam diluentes inertes, por exemplo, agentes lubrificantes, tais 'como, estearato de magnésio, talco e análogos.

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Case 5705/15

εβ-iO- OOSS- U ‘POfi

Composiçoes cardiotónicas líquidas para administração oral incluem emulsões, soluçoes, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes usualmente utilizados no ramo, tais como, água e parafina líquida. Além dos diluentes inertes, estas composições também podem conter adjuvantes, tais como, agentes molhantes e de suspensão, agentes adocicantes, aromatizantes, perfumantes e preservantes. De acordo com o presente invento, os compostos para administração oral incluem, também, cápsulas de material absorvível, tal como gelatina, contendo 0 referido componente, com ou sem a adição de diluentes ou de excipientes.

Preparações para administração parentérica, contendo os compostos de acordo com o presente invento, incluem soluções aquosas estéreis, aquoso-orgânieas e orgânicas, suspensões e emulsões. Exemplos de solven tes orgânicos ou de meios de suspensão são 0 glicol propileno, glicol polietileno, óleos vegetais, tal como o azeite, e estereG orgânicos injectáveis, tal como oleato de etilo. Estas composiçoes podem conter, também, adjuvantes, tais como agentes estabilizadores, preservastes, mo lhantes, emulsionadores e dispersantes.

Podem ser esterilizadas, por exemplo por filtração através de um filtro retentor de bactérias, por incorporação de agentes esterilizantes, por irradiaçao ou pelo calor. Podem também ser fabricadas na forma de composições estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril ou em qualquer outro meio estéril injectável imediatamente antes da utilização.

A percentagem do componente activo na referida composição cardiotónica e a sua concentração ao aumentar a contractilidade cardíaca, pode variar desde que se obtenha uma dosagem apropriada. A dosagem administrada a um doente especifico é variável, dependendo do parecer do médico que utiliza os seguintes critérios: a via de administração, a duraqao do tratamento, a corpulência e 0 estado do doente, a potência do componente activo e a resposta do doente a ele. Assim, a quantidade eficaz de dosagem do componente activo so pode ser determinada polo médico considerando todos os critérios e utilizando o seu melhor parecer em prol do doente.

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Case 3705/15

Os depósitos dos correspondentes pedidos para o invento acima descrito foram efectuados nos Estados Unidos da América, em l8 de Novembro de 1982, sob o no . 442,623 e em 22 de Novembro de 1982 sob 0 nb. 443249

-

Claims

REIVINDICAÇÕESI^a. - Processo para a preparaçao de um composto tendo a Fórmula (I)

Mod. 71 - 2500 - 05-83

t

ii

em que há, quer uma ligaçao simples entre as posições 3 θ 4 do anel de piridinona com átomos de hidrogénio nas referidas posições (3«4-diidro) quer uma ligação dupla entre as referidas posições, Q é 4 (ou 3)-hidroxifenilo, 4( ou 3)-metoxifenilo, 4(ou 3)-piridinilo ou 4( ou 3)-piridinilo tendo um ou dois substituintes alquilo-inferior, R^ e R₂ são, cada um, hidrogénio ou metilo, mas, no caso de haver uma ligação dupla entre as posições 3 e 4 do anel de piridinona, pelo menos um dos grupos R^ e R₂ é metilo, e R é alquilo-inferior, ou um seu sal por adição de ácido quando for um dos radicais piridinilo atrás definidos, caracterizado pelo facto de:

a) se fazer reagir um 2-R^-3-R₂-4-Q-4( RCO)butanonitrilo da fórmula 0

tt ,

R-C-ÇH-ÇII-ÇJí-CH com um acido forte, para se produzir u·"·. composto

3,4-dii(tro^2. ^'da Fórmula I

b) se fazer reagir um 2-R^-3-R2-4-Q”4“( RCCi) butanoato de alquilo inferior tendo a fórmula

V

0

II

R-C-CH-CH-CH-COOR, com 111 2

Q R₂ R-l

-2755.019 Case 3705

amónia ou um seu derivado, em que R^ é alquilo-inferior, para se produzir um composto 3,4-d.iidro da Fórmula I,

Wod. 71 · 2500 - 05-53

c) se fazer reagir uma l-Q-2 alcanona da fórmula Q-CH2“C(=0) R com uma ^-Rj- J^-Rg-acrilamida da fórmula R^-CH^C (R^ )-001^ num solvente inerte, na presença de uma base forte, para se produzir um composto 3,4-diidro da Fórmula I, ou

d) se aquecer uma nistura de l-Q-2-alcanona da fórmula Q-CH^-C(»O)R e aceto-acetamida com ácido polifosfórico, para se produzir um composto de Fórmula I tendo uma ligação dupla entre as posições 3 θ 4, em que R^ é hidrogénio e R₂ é metilo, e em que R,

Rp Rg e Q são definidos como para a reivindicação 1, mas em que Q não inclui 4 (ou 3)-hidroxifenilo e e são limitados tal como exposto no processo d (atrás);

e, se se desejar, se aquecer um composto 3,4-diidro da Fórmula I, obtido de acordo com qualquer dos processos a), b) ou c), num solvente inerte apropriado, na presença de enxofre, para se produzir um composto correspondente da Fórmula I tendo uma ligação dupla entre as posições 3 e 4,

e, se se desejar, se converter um composto de Fórmula I obticb em que Q é 4(ou 3-metoxifenilo, no composto correspondente em que Q é 4(ou 3)-hidroxifenilo,

e, se se desejar, se converter um composto básico obtido em que Q é um dos radicais piridinilo atrás definido, num seu sal por adição de ácido.
2S. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar no processo a), o 2-R^-3~R2”4-Q-4(RCC> butanitrilo, mediante a reacção de uma l-Q-2-alcanona da fónnula Q-CH₂-C(=0)R com ^um <Λ^-Ει~ -acrilonitrilo da fórmula R₂~CH=C

(R^)CN na presença de uma base ?orte.
3â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de a base forte ser, na primeira fase, um hidreto ou um metoxido alcalinos e do ácido forte ser, na segunda fase, um ácido mineral forte.

-2855019

Case 5705/15

43. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado poio

cs-so - ooçz - u -pow

facto de se preparar no processo b), o RCO) butanoato

mediante a reacção de uma l-q-2-alcanona de alquilo-inferior da fórmula Q-CH₂-C(=O)R com um C(-R^-3-R2^_acrVl^at·⁰ de aliuilo-inferior da fórmula r₂-cji=ch(r₁)coop₃.

53. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de R^ ser, na primeira fase, metilo ou etilo e acetato do amónia ser utilizado, na segunda fase, como derivado de amónio.
6a. _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, no processo c) se utilizarem dioxano e butóxido-terciário de potássio ou de sódio.
7^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se efectuar a reacçao, no processo d), mediante a utilização de ácido metanosulfónico além do ácido polifosfórico.
8^a, - Processo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado pelo facto de o solvente inerte utilizado na conversão do composto 3,4-diidro no composto de Fórmula 1 tendo uma ligação dupla entre as posições 3 e 4, ser uma mistura eutética de difenilo e éter difenílico.
9^a. - Processo para a preparação de 3-R-^~4-R_n-5-⁽í-6-R-2(l l)piridinona tendo a fórmula

'2

Q é ou 3)-hiároxifcnilo, ou 3)-^metOKi^í'^enJ-V^ot 4( ou 3)-piridi.nilo ou 4(ou 3)-piridinilo tendo um dois substituintes alquilo-inferior, caracterizado pelo facto de compreender 0 aquecimento de uma 4-diidro-3-R^-4-R₂-5-Q-6-R-2 (lH)-piridinona tendo a fórmula

-2955019

Case 3705/15

H

num solvente inerte apropriado, na presença de enxofre, em que ΓΑ , í,’_, I. e.

Re Q têm a mesma definição que atrás indicada, mas Q não inclui 4 (ou 3)-hidroxifenilo e, se se desejar, se converter a referida -Q-6-Q-2 (III)-piridinona, em que Q é 4(ou 3)-metoxifenilo, no composto correspondente em que Q é 4(ou ÍMiidroxifenilo.