PT729756E - Preparacao granular - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO “PREPARAÇÃO GRANULAR” A presente invenção diz respeito a preparações farmacêuticas granulares e a suspensões aquosas de Ebselen (2-fenil-l,2-benzioselenazol-3(2H)-ona) que constitui um antioxidante utilizado como um fármaco e, mais particularmente, a uma preparação farmacêutica granular de Ebselen que pode ser dispersa facilmente em água antes da utilização, apresenta uma estabilidade excelente em suspensão e pode ser administrada através do tubo estomacal ou de um cateter estomacal a pacientes com hemorragia subaracnóide e similares que não podem ser tratados por administração oral, e a uma suspensão aquosa que é obtida mediante mistura da preparação com água ou uma solução aquosa.

Apenas as injecções se encontravam até agora como fármacos terapêuticos para pacientes com hemorragia subaracnóide e similares que não podiam tomar preparações orais. Contudo, a administração de fármacos por injecção põe problemas na medida em que dá dores aos pacientes e mau estar no momento da injecção, exige uma esterilidade estrita, está apta para provocar intoxicação e efeitos secundários e não há quase nenhuns meios de desintoxicação quando ocorre um erro de medicação.

Por outro lado, realiza-se a administração através do tubo utilizando um tubo estomacal quando é necessário aplicar uma preparação oral a um paciente que não pode tomar a preparação oral.

O Ebselen é conhecido como sendo um composto que apresenta uma excelente função antioxidação no corpo vivo, mas tem problemas na medida em que apresenta uma fraca dispersibilidade em água devido a ser dificilmente molhável com a água e ligeiramente solúvel em água devido à sua natureza hidrofóbica e a matéria sólida separa-se imediatamente após a dispersão e flutua ou precipita devido à sua má estabilidade em suspensão. Por consequência, mesmo se o Ebselen for transformado em grânulos ou subtilaes finos, a aplicação de tais preparações à administração pelo tubo é difícil ou impossível uma vez que permanece matéria sólida no tubo estomacal ou, na pior das hipóteses, bloqueia o tubo.

De uma maneira geral, utiliza-se um agente tensioactivo para melhorar a dispersibilidade de tais fármacos hidrófobos e um agente suspensor tal como carboximetilcelulose de sódio, acácia ou similares que são utilizados para melhorar a estabilidade da suspensão. Contudo, tipos e quantidades utilizáveis destes agentes são limitadas, uma vez que o primeiro põe um problema relativamente à segurança e o último põe um outro problema na medida em que pode ser utilizado em suspensões para uso interno recorrendo à utilização da sua propriedade de aumento de viscosidade, mas uma tal propriedade de aumento de viscosidade exerce inversamente influências graves sobre a aptidão para a produção, segurança e biodispombilidade quando usados em preparações sólidas.

Por consequência, tem sido dedicada uma grande atenção no sentido do desenvolvimento de uma preparação farmacêutica granular de Ebselen que não contenha agentes tensioactivos e agentes suspensores, possa ser dispersa em água de maneira fácil e tenha uma excelente estabilidade em suspensão. 3 3

Tomando tais circunstâncias reais em consideração, os inventores da presente invenção conduziram investigações de estudos exaustivos e, como resultado, descobriram que uma preparação farmacêutica granular que se disperse facilmente em água ou numa solução aquosa e que tenha uma excelente estabilidade em suspensão pode ser obtida mediante granulação de Ebselen tendo o tamanho da partícula igual a ou inferior a um tamanho especificado recorrendo à utilização de um polímero hidrófilo, resultando assim na realização da presente invenção.

Por consequência, um objecto da presente invenção é proporcionar uma preparação farmacêutica granular obtida mediante granulação de Ebselen em pó fino tendo um tamanho médio da partícula de 50 pm ou inferior, recorrendo a um polímero hidrófilo.

Um outro objecto da presente invenção é proporcionar uma preparação farmacêutica granular tendo um tamanho médio da partícula compreendido entre 50 e 2000 pm que é obtida mediante granulação de Ebselen finamente pulverizado tendo um tamanho médio da partícula de 50 pm ou inferior, de preferência 10 pm ou inferior, recorrendo à utilização de um polímero hidrófilo.

Ainda um outro objecto da presente invenção é proporcionar a preparação farmacêutica granular anterior em que se utiliza o polímero hidrófilo em uma quantidade compreendida entre 0,5 e 100 % em peso com base em Ebselen.

Um outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar uma suspensão aquosa preparada mediante suspensão da preparação farmacêutica granular anterior em água ou numa solução aquosa.

Pode obter-se o Ebselen finamente pulverizado destinado a ser utilizado 4 4

na presente invenção sem qualquer limitação particular, por exemplo, utilizando um triturador tal como um moinho de jacto, um moinho de bolas ou similares, ou recorrendo a um método de precipitação rápida em que se altera rapidamente a temperatura ou a composição do solvente. O Ebselen fmamente pulverizado a ser utilizado na presente invenção tem um tamanho médio da partícula de 50 pm ou inferior, de preferência 10 pm ou inferior. Neste caso, o tamanho médio da partícula tal como utilizada na presente memória descritiva significa um valor medido por um aparelho de medição da distribuição do tamanho das partículas por difracção laser. A quantidade de Ebselen fmamente pulverizado em mistura na preparação farmacêutica granular da presente invenção pode ser alterada na dependência da doença a tratar pela administração da preparação, mas de uma maneira geral encontra-se compreendida entre 10 e 50 % em peso. O polímero hidrófilo a ser utilizado na presente invenção não é particularmente limitado, desde que ele seja utilizado de uma maneira geral como um ligante, incluindo os seus exemplos ilustrativos hidroxipropilmetil-celulose, hidroxipropil-celulose, metil-celulose, álcool polivinílico, polivinil-pirrolidona, gelatina e similares, todos susceptíveis de serem obtidos a partir de fontes comerciais sem qualquer limitação particular quanto aos seus tamanhos das partículas. A quantidade de mistura do polímero hidrófilo na preparação farmacêutica granular da presente invenção pode ser escolhida opcionalmente na dependência da quantidade de Ebselen a ser misturado, do tipo de polímero hidrófilo, do método de granulação e similares, mas de uma maneira geral encontra-se compreendida entre 0,5 e 100 % em peso, com base na quantidade de 5 5

Ebselen.

Além dos componentes essenciais Ebselen e polímero hidrófilo, a preparação farmacêutica granular da presente invenção pode ser ainda misturada com cargas tais como amido de milho, lactose e similares, agentes de fluidifícação tais como talco, anidrido silícico mole e similares e agentes de desintegração tais como hidroxipropil-celulose de baixo grau de substituição, carboximetil-celulose de cálcio e similares. O tipo e a quantidade da carga misturada não são particularmente limitados, o agente de fluidifícação pode ser utilizado de uma maneira geral em uma quantidade compreendida entre 0,1 e 5 % em peso com base na composição global, o agente de desintegração pode ser utilizado de uma maneira geral em uma quantidade compreendida entre 1 e 10 % em peso com base na composição global e os tamanhos das partículas destes aditivos não são particularmente limitados de modo que pode ser utilizado qualquer agente disponível no comércio (geralmente tendo um tamanho médio da partícula compreendido entre cerca de 7 nm e cerca de 50 pm). A preparação farmacêutica granular da presente invenção pode ser produzida por um método de granulação húmido tal como granulação por extrusão, granulação por rolamento, granulação por craqueamento, granulação em leito fluidizado, granulação com aspersão ou similares, transformando-a assim em subtilaes finos, grânulos e formas granulares semelhantes. Podem produzir-se os subtilaes finos ou os grânulos, por exemplo, mediante mistura uniforme de Ebselen com outros agentes aditivos, adicionando uma solução aquosa de um polímero hidrófilo à mistura, submetendo a mistura resultante a granulação pelos meios 6 citados anteriormente e submetendo então as partículas assim obtidas a secagem e a classificação subsequente. A concentração de um polímero hidrófilo na solução aquosa descrita anteriormente varia na dependência do tipo de polímero hidrófilo a utilizar e, no caso de hidroxipropil-celulose, por exemplo, a sua concentração pode ser geralmente igual a 10 % (p/v) ou inferior. Muito embora não particularmente limitada, a preparação farmacêutica granular assim obtida pode ter um tamanho de partícula compreendida de preferência entre 50 e 2000 pm, mais preferivelmente entre 70 e 1000 μτη.

Pode obter-se uma suspensão aquosa mediante adição de água ou de uma solução aquosa à preparação farmacêutica granular assim obtida e pode alterar-se a sua viscosidade na dependência da velocidade de administração, da dose e similar no instante da administração da preparação, que pode de uma maneira geral encontrar-se compreendida entre 1 e 30 centipoises, muito embora varie na dependência do teor do polímero hidrófilo contido na preparação farmacêutica granular. Exemplos da solução aquosa citada anteriormente incluem soro fisiológico, tampão de fosfato e similares.

Proporcionam-se os exemplos seguintes para ilustrar ainda a presente invenção, muito embora não se pretenda que estes exemplos constituam uma definição dos limites da invenção. EXEMPLO INVENTIVO 1

Dissolve-se em água uma parte de 7,5 g de hidroxipropil-celulose (no seguimento referida como “HPC”) em primeiro lugar e ajusta-se o volume total da solução até 150 ml para preparar uma solução ligante de HPC. Carrega-se uma 7 7

máquina de granulação de leito fluidizado com 100 g de Ebselen tendo um tamanho médio da partícula de 2,7 pm, 100 g de lactose (tamanho médio da partícula, cerca de 10 pm) e 2 g de anidrido silícico mole (tamanho médio da partícula principal cerca de 7 nm), e realiza-se uma granulação mediante pulverização da solução ligante de HPC. Uma vez terminada a granulação, realiza-se a classificação utilizando um peneiro N° 30 (tamanho nominal, 500 pm), e moem-se os grânulos sobre o peneiro (porções que não passaram através do peneiro) num almofariz e submetem-se novamente a uma classificação para se obter um subtilae fino de preparação de Ebselen (tamanho da partícula, 500 pm ou inferior). EXEMPLO INVENTIVO 2

Dissolve-se uma porção de 10,0 gramas de HPC em água em primeiro lugar e ajusta-se o volume total da solução até 200 ml para preparar uma solução ligante de HPC. Carrega-se uma máquina de granulação de leito fluidizado com 100 g de Ebselen tendo um tamanho médio da partícula de 2,7 pm, 100 g de lactose (tamanho médio da partícula, cerca de 10 pm) e 2 g de anidrido silícico mole (tamanho médio da partícula principal cerca de 7 nm), e realiza-se uma granulação mediante pulverização da solução ligante de HPC. Uma vez terminada a granulação, realiza-se a classificação utilizando um peneiro N° 30 e moem-se os grânulos sobre o peneiro num almofariz após o que se submetem novamente a uma classificação para se obter um subtilae fino de preparação de Ebselen. EXEMPLO ΓΝΥΕΝΤΙΥΟ 3

Dissolve-se uma porção de 10,0 g de hidroxipropilmetil-celulose (no seguimento referida como “HPMC”; grau de viscosidade, 15 cps) em primeiro lugar 8 em água e ajusta-se o volume total da solução até 200 ml para preparar uma solução ligante de HPMC. Carrega-se uma máquina de granulação de leito fluidizado com 100 g de Ebselen tendo um tamanho médio da partícula de 2,7 pm, 100 g de lactose (tamanho médio da partícula, cerca de 10 pm) e 2 g de anidrido silícico mole (tamanho médio da partícula principal, cerca de 7 nm), e realiza-se uma granulação mediante pulverização da solução ligante de HPMC. Uma vez terminada a granulação, realiza-se a classificação utilizando um peneiro N° 30 e moem-se os grânulos sobre o peneiro num almofariz e submetem-se novamente a uma classificação para se obter uma preparação fina de subtilae de Ebselen. EXEMPLO INVENTIVO 4

Dissolve-se uma porção de 10,0 g de álcool polivinílico (no seguimento referido como “PVA”) inicialmente em água e ajusta-se o volume total da solução até 200 ml para preparar uma solução ligante de PVA. Carrega-se uma máquina de granulação de leito fluidizado com 100 g de Ebselen tendo um tamanho médio da partícula de 2,7 pm, 100 g de lactose (tamanho médio da partícula, cerca de 10 pm) e 2 g de anidrido silícico mole (tamanho médio da partícula principal, cerca de 7 nm), e realiza-se uma granulação mediante pulverização da solução ligante de PVA. Uma vez terminada a granulação, realiza-se a classificação utilizando um peneiro N° 30 e moem-se os grânulos sobre o peneiro num almofariz e submetem-se novamente a uma classificação para se obter uma preparação de subtilae finos de Ebselen. EXEMPLO COMPARATIVO 1

Misturam-se uniformemente uma porção de 100 g de Ebselen tendo um tamanho médio da partícula de 2,7 pm com 10,0 g de HPC, 100 g de lactose 9 9

(tamanho médio da partícula, cerca de 10 pm) e 2 g de anidrido silícico mole (tamanho médio da partícula principal, cerca de 7 nm). EXEMPLO COMPARATIVO 2

Dissolve-se inicialmente em água uma porção de 10,0 g de HPC e ajusta-se o volume total da solução até 200 ml para preparar uma solução ligante de HPC. Carrega-se uma máquina de granulação de leito fluidizado com 100 g de Ebselen não particularmente pulverizado tendo um tamanho médio da partícula de 81 pm, 100 g de lactose (tamanho médio da partícula, cerca de 10 pm) e 2 g de anidrido silícico mole (tamanho médio da partícula principal, cerca de 7 nm), e realiza-se a granulação mediante pulverização da solução ligante de HPC. Uma vez terminada a granulação, realiza-se a classificação utilizando um peneiro N° 30 e moem-se os grânulos sobre o peneiro num almofariz e submetem-se novamente a uma classificação para se obter uma preparação de subtilae finos de Ebselen.

EXEMPLO DE ENSAIO

Pesa-se uma porção de 2,5 g de cada uma das preparações farmacêuticas granulares e em pó obtidas nos exemplos inventivos 1 a 4 e nos exemplos comparativos 1 e 2 e colocam-se num tubo de ensaio rolhado após o que se misturam homogeneamente com 50 ml de água mediante agitação e observa-se a suspensão aquosa assim obtida a olho nu enquanto se mede periodicamente a quantidade de pó precipitado no fundo do tubo de ensaio como uma distância entre o fundo do tubo e a superfície superior do precipitado. Os resultados encontram-se ilustrados no Quadro 1 a seguir. 10

Quadro 1

Lapso de Tempo

Suspensão aauosa ImecSatamente aDÓs asitacão 10 min. 30 min. 1 hora 2 horas 3 horas Exemplo Emulsão 1 mm 1,5 mm 2 mm 2 mm 2 mm inventivo 1 uniforme (branco (branco (branco (branco (branco branco leite leite) leite) leite) leite) leite) Exemplo Emulsão 0,5 mm 1 mm 1,5 mm 1,8 mm 2 mm inventivo 2 uniforme (branco (branco (branco (branco (branco branco leite leite) leite) leite) leite) leite) Exemplo Emulsão 0,5 mm 1 mm 1,6 mm 2 mm 2,5 mm inventivo 3 uniforme (branco (branco (branco (branco (branco branco leite leite) leite) leite) leite) leite) Exemplo Emulsão 0,5 mm 1,2 mm 2 mm 2 mm 2,5 mm inventivo 4 uniforme (branco (branco (branco (branco (branco branco leite leite) leite) leite) leite) leite) Exemplo Flutuação de _ — — — — comparativo 1 Exemplo pó, ausência de suspensão Flutuação 16 mm 16 mm 15 mm 14 mm 15 mm comparativo 2 parcial do pó (quase (quase (quase (quase (quase límpida) límpida) límpida) límpida) límpida)

Nota : Os parêntesis mostram os resultados da observação visual das condições das suspensões aquosas.

Como é evidente dos resultados indicados no Quadro 1, uma mistura preparada sem utilizar a granulação e a classificação (exemplo comparativo 1) não pode ser suspensa devido à flutuação do pó e uma preparação granulada com um polímero hidrófilo utilizando Ebselen tendo um tamanho de partícula grande 11 (Exemplo Comparativo 2) não pode ser suspensa devida à precipitação do Ebselen, indicando assim que não são práticas as preparações para utilização de administração pelo tubo. Pelo contrário, cada uma das preparações farmacêuticas granulares produzidas mediante adição de um polímero hidrófilo a Ebselen finamente pulverizado de acordo com a presente invenção (Exemplos Inventivos 1 a 4) são facilmente dispersáveis em água e têm uma estabilidade excelente em suspensão. A preparação farmacêutica granular da presente invenção é excelente quanto ao seu rendimento como uma preparação para utilização através do tubo digestivo. Ou seja, como ela pode ser dispersa fácil e uniformemente quando suspensa em água ou numa solução aquosa antes da sua utilização e como a suspensão pode ser mantida num estado disperso excelente, a preparação e a administração pelo tubo da solução do fármaco pode ser feita facilmente. De igual modo, a sua dose é rigorosa devido ao facto de a administração poder ser efectuada sem qualquer fármaco ou sem qualquer solução de fármaco remanescente no tubo após a administração. Além disso, a preparação farmacêutica granular de acordo com a presente invenção é também apropriada para a sua produção em grande escala, uma vez que pode ser produzida sem o recurso a aparelhos especiais bem como a fases de produção especiais.

Claims (5)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Preparação farmacêutica granular preparada mediante granulação de Ebselen (2-fenil-t,2-benzisoseIenazol-3(2H)-ona) finamente pulverizado tendo um tamanho médio da partícula de 50 pm ou inferior, utilizando um polímero hidrófilo.

2. Preparação farmacêutica granular de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o Ebselen fínamente pulverizado ter um tamanho médio da partícula de 10 pm ou inferior.

3. Preparação farmacêutica granular de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo facto de a referida preparação farmacêutica granular ter um tamanho de partícula compreendido entre 50 e 2000 pm.

4. Preparação farmacêutica granular de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo facto de se utilizar o referido polímero hidrófilo em uma quantidade compreendida entre 0,.5 e 100 % em peso com base em Ebselen.

5. Suspensão aquosa que contém Ebselen (2-fenil-l,2-benzisoselenazol--3(2H)-ona) fínamente pulverizado e um polímero hidrófilo, susceptível de ser obtida mediante suspensão da preparação farmacêutica granular de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4 em água ou em uma solução aquosa.

1 RESUMO “PREPARAÇÃO GRANULAR” Descreve-se uma preparação granular produzida mediante granulação de Ebselen (2-fenil-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-ona) finamente pulverizado com um polímero hidrófilo e uma suspensão aquosa da preparação. A preparação é excelente como uma preparação para administração através de um tubo estomacal, uma vez que pode ser fácil e homogeneamente dispersa em água ou numa solução aquosa quando suspensa na mesma antes da utilização e mantém um bom estado de suspensão, facilitando assim a produção de uma solução de fármaco que contém a mesma e a sua administração através do tubo. De igual modo, a preparação granular e a solução do fármaco que contém a mesma podem ser administradas sem remanescência no tubo e assim a dose pode ser mantida rigorosa. Além disso, esta preparação pode ser produzida sem o recurso a qualquer aparelho e processos especiais, sendo assim adaptável à produção em massa.