PT714304E

PT714304E - Sistema terapeutico para o tratamento da psoriase

Info

Publication number: PT714304E
Application number: PT94924861T
Authority: PT
Inventors: Harald List
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1993-08-21
Filing date: 1994-08-10
Publication date: 2000-11-30
Also published as: ATE193651T1; DE4328217C2; GR3034338T3; EP0714304B1; EP0714304A1; ES2149279T3; DE59409394D1; DK0714304T3; JPH09506331A; CA2168882A1; WO1995005829A1; DE4328217A1; US5695778A

Description

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DESCRIÇÃO “SISTEMA TERAPÊUTICO PARA O TRATAMENTO DA PSORÍASE” O objecío da presente invenção é um sistema terapêutico para a administração de substâncias activas para o tratamento de doenças da pele com forte proliferação celular.

Um grande número de homens - só na Alemanha existem cerca de 2 milhões de doentes - soífe de impigens com escamas (psoríase) com diferentes graus de severidade. Por consequência, a psoríase é uma das doenças da pele mais frequentes. A causa para esta doença da pele é uma alteração genética que influencia a defesa imune do organismo. Portanto, até hoje não existe qualquer possibilidade de cura embora estejam à disposição processos de tratamento que podem conseguir um nítido alívio da doença. A eles pertencem sobretudo utilizações externas com a aplicação de substâncias activas que devem reduzir a multiplicação acelerada de células com a formação de escamas, por exemplo composições à base de alcatrão de carvão de pedra, ácido salicílico, ditranol, cortisona, derivados do ácido fumárico. Um outro processo terapêutico é a fotoquimioterapia. Bandas oclusivas também contribuem para a melhoria. Além disso, nas formas graves da psoríase utilizam-se composições que actuam intemamente como glucocorticóides, derivados da Vitamina A, citostáticos (uetotrexato) ou imunoterapêuticos (Ciclosporina A).

Todos estes processos sobre os quais há inúmeras publicações possuem inconvenientes e acções secundárias como 1. nefrotoxicidade 2. embriotoxicidade 2 3. acçoes secundárias gastrointestinais 4. efeitos de refluxo

Muitos agentes a utilizar localmente necessitam uma cobertura adicional para evitar o sujamento do vestuário.

Desde há alguns anos sabe-se que a Vitamina D 3 existente naturalmente está em posição de influenciar a psoríase: Em culturas de células a Vitamina D 3 inibiu a ploriferação de células e provocou a diferenciação das células.

No caso do doseamento necessário para conseguir uma actividade significativa, no entanto, tanto na utilização por via oral como também por via cutânea, detectaram-se influências consideráveis sobre o metabolismo do cálcio. Uma utilização terapêutica no caso da psoríase não foi portanto possível. Sintetizaram-se derivados de Vitamina D 3 com o objectivo de evitar ou pelo menos reduzir fortemente as actividades secundárias de hipercalcemia, ressorção dos ossos e hipercalciuria provocadas pela Vitamina D 3.

Derivados de Vitamina D 3 como por exemplo calcitriol, que servem para regulação do metabolismo do cálcio são portanto utilizáveis no sentido da presente invenção. A síntese de outros análogos de Vitamina D 3 é descrita em EP 0 227 826 eWO 89/10 351).

Também já se sintetizou CALCIPOTRIOL da seguinte fórmula:

Fórmula estrutural de Calcipotriol e ensaiou-se como substância activa para o tratamento de psoríase (Pham. Ztg. 138 (28) Páginas 32 e seguintes).

Descobriu-se que o derivado de 1,24-di-hidroxi sintético da Vitamina D 3 (INN CALCIPOTRIOL) é tão activo na indução da diferençação e inibição da proliferação em culturas de queratinócitos como a própria Vitamina D 3; neste caso, a influência prejudicial do metabolismo do cálcio é no entanto menor do que um centésimo da Vitamina D 3.

Nesta publicação com aproximadamente a mesma data de prioridade do presente pedido descreve-se a utilização exterior em pequenas superfícies de Calcipotriol sob a forma de pomada em psoríase ligeira e mediamente grave em que se chama especialmente a atenção para perturbações (como comichão, ardor, eritema). A aplicação da pomada deve realizar-se duas vezes por dia e numa quantidade máxima de 15 g/dia sobre não mais do que 30% da superfície da pele com o controlo repetido do teor de cálcio no soro, evidentemente para evitar uma variação do teor de cálcio no soro para cima. 4 4

Estes inconvenientes são evitados pelo sistema terapêutico de acordo com a reivindicação 1 da presente descrição, com o qual se proporciona uma forma de apresentação que aumenta a efectividade da substância activa, isto é, que melhora a relação dose/actividade, reduz ou evita ulteriores acçÕes secundárias e possibilita um processo de aplicação aceitável para o utilizador.

Um sistema terapêutico é um dispositivo ou uma forma de apresentação que contém um medicamento e que fornece um ou mais medicamentos com taxas previamente determinadas continuamente durante um determinado intervalo de tempo em um sítio de utilização determinado (citado de acordo com HEILMANN “Therapeutische Systeme”, Ferdinand-Enke-Verlag, Estugarda 1984). O Calcipotriol pertence aos calciferóis, que são conhecidos para uma transformação in vitro dos correspondentes produtos prévios (especialmente por acção da luz ou por hidroxilação) na própria substância activa. Por consequência, pode evidentemente proporcionar-se o Calcipotriol sob a forma de uma pró-droga contida no sistema. A utilização de um sistema terapêutico para a administração de substâncias activas do grupo dos derivados da Vitamina D 3, significa que os intervalos da aplicação podem ser prolongados especialmente no caso da aplicação local, que a libertação de substância activa controlada evita picos de ressorção com actividade sistémica subsequente, que é possibilitado o tratamento de grandes superfícies e se pode prolongar a duração do tratamento até agora limitada, também com interrupções - um ponto muito importante relativamente à necessidade de tratamento durante toda a vida.

Além disso, um sistema terapêutico deste tipo simultaneamente significa um

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recobrimento conveniente das áreas da pele tratadas que pode ser deixado durante até vários dias de acordo com o aperfeiçoamento. O sistema terapêutico actua no sentido da acção positiva conhecida da literatura das oclusões e as necessidades higiénicas dos pacientes podem ser resolvidas satisfatoriamente. A aplicação realiza-se depois de se cortar com a forma e o tamanho das áreas da pele a tratar.

Os sistemas terapêuticos previstos no âmbito da presente invenção com a forma de pensos em princípio podem existir como: 1. sistemas controlados por membrana 2. sistemas controlados pela matriz

Para adesivos com controlo pela membrana pode indicar-se a DE-A 21 35 533. Estes adesivos consistem fundamentalmente numa camada posterior que constitui a superfície superior, uma camada de adesivo permeável à substância activa que constitui a outra superfície e finalmente um reservatório que contém a substância activa entre as duas camadas que formam as superfícies.

Em alternativa, a substância activa pode também ser contida num grande número de microcápsulas que são distribuídas no interior da camada adesiva permeável.

Em qualquer caso, a substância activa é cedida continuamente a partir do reservatório ou das microcápsulas através de uma membrana para a camada adesiva permeável à substância activa que está em contacto com a pele a tratar. No caso de microcápsulas, o material das microcápsulas pode actuar também como membrana.

Um adesivo com controlo por difusão através da matriz é, por exemplo, descrito em DE-PS 33 15 272. Consiste numa camada posterior impermeável, um reservatório especialmente formado com ela ligada a partir de uma matriz polimérica, que contém a substância activa com uma concentração superior à concentração de saturação, uma camada de adesivo permeável à substância activa ligada com o reservatório e uma camada de protecção que recobre a camada adesiva separável para a utilização. Se a própria matriz do reservatório for já adesiva, então pode renunciar-se à camada adesiva adicional. A dosagem de CALCIPOTRIOL deve escolher-se de tal maneira que se consigam velocidades de fornecimento que sejam equivalentes na sua eficiência terapêutica à aplicação da pomada. Neste caso, deve também tomar-se em consideração que o sistema terapêutico pode eventualmente ser deixado durante vários dias.

Vantajosamente estes sistemas fornecem entre 0,05 e 5,0 microgramas de Calcipotriol por cm2 e 24 horas.

Os sistemas terapêuticos descritos são utilizados para a preparação de um medicamento pronto para utilização. Para o efeito é necessário fixar parâmetros como por exemplo a escolha da substância activa, dose, controlo de libertação e velocidade de libertação, composição do reservatório e eventual adição de substâncias auxiliares. Assim pode ser importante a adição de agentes aceleradores da permeação por exemplo DMSO ou AZONR para aumentar a ressorção em camadas da pele profundas. Pelo mesmo motivo, pode também atender-se a um outro princípio para melhorar a permeação das substâncias activas, nomeadamente a utilização de corrente eléctrica (iontoforese).

Calcipotriol pode ser colocado num sistema terapêutico sob diversas formas; pode existir também sob a forma microencapsulada. Finalmente pode ser valioso combinar Calcipotriol com outras substâncias activas - com a finalidade de 7 aumentar a acção, mas também eventualmente de reduzir as doses individuais. Sâo possíveis combinações com por exemplo cortisona, alfa-tocoferol, ácido acetilsalicílico e/ou ácido fumárico. Vantajosamente, o sistema terapêutico contém um reservatório que contém as substâncias activas à base de uma camada de gel ou de colóide, por exemplo com a forma de um hidrogel de poliacrilato ou de um hidrocolóide de gelatina, pectina ou carboximetilcelulose.

Em resumo, com o sistema terapêutico descrito que contém Calcipotriol como substância activa, no tratamento de doenças da pele com proliferação anormal de células e/ou com diferenciação perturbada das células, podem-se obter as seguintes vantagens: libertação constante controlada da substância activa evitando a disponibilidade sistémica relação dose/acção melhorada, evitando as restrições válidas para a utilização tópica usual relativamente à duração do tratamento e ao alargamento das áreas da pele a tratar tratamento optimizado também do ponto de vista do sistema terapêutico com função de protecção simultânea, elevada aceitação pelo utilizador.

Lisboa, 1 de Setembro de 2000

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Sistema terapêutico para a administração de substâncias activas para o tratamento de doenças da pele com intensa proliferação celular, caracterizado pelo facto de ter a forma de adesivo e compreender uma camada posterior, um reservatório de substância activa com ela ligada constituído por uma matriz polimérica, em ausência de outros mecanismos de controlo, uma membrana que controla a administração da substância activa, um dispositivo adesivo para fixação do sistema sobre a pele e, em caso de necessidade, uma camada de protecção separável antes da aplicação do sistema e conter como substância activa Calcipotriol ou como pró-droga.

2. Sistema terapêutico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser entre 0,05 e 5,0 microgramas de Calcipotriol por cm2 e 24 horas.

3. Sistema terapêutico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de conter como camada posterior uma folha de polímero muito flexível, permeável ao vapor de água.

4. Sistema terapêutico de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o polímero ser um poliuretano.

5. Sistema terapêutico de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de se formar o reservatório de substância activa com o auxílio de uma camada de gel ou de colóide.

6. Sistema terapêutico de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de a difusão da substância activa a partir do reservatório ou a permeação da substância activa para a pele ser influenciável pela adição de substâncias apropriadas. 2

7. Sistema terapêutico de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de se utilizar uma combinação de Calcipotriol ou de pró--droga de Calcipotriol com outras substâncias activas.

8. Sistema terapêutico de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de conter uma combinação da substância activa com cortisona, alfa--tocoferol, ácido acetilsalicílico e/ou ácido fumárico.

9. Sistema terapêutico de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo facto de se fornecer ao sistema de administração Calcipotriol ou uma sua pró-droga sob a forma sólida, de solução ou de dispersão, podendo-se adicionar substâncias auxiliares usuais.

10. Utilização de um sistema terapêutico de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 9 para a preparação de um medicamento pronto para utilização para a terapia de doenças da pele com intensa proliferação celular, especialmente psoríase. Lisboa, 1 de Setembro de 2000

1 RESUMO “SISTEMA TERAPÊUTICO PARA O TRATAMENTO DA PSORÍASE” Um sistema terapêutico para a administração tópica de substâncias activas para o tratamento de doenças da pele com forte proliferação celular caracteriza-se pelo facto de a substância activa ser um derivado farmaceuticamente aceitável da vitamina D 3, exceptuando os derivados que servem para a regulação do metabolismo do cálcio. Lisboa, 1 de Setembro de 2000