PT611115E - Preparacao de compostos beta-lactamicos e seus intermediarios - Google Patents

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PT611115E
PT611115E PT94300860T PT94300860T PT611115E PT 611115 E PT611115 E PT 611115E PT 94300860 T PT94300860 T PT 94300860T PT 94300860 T PT94300860 T PT 94300860T PT 611115 E PT611115 E PT 611115E
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Masaharu Kume
Tadatoshi Kubota
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Shionogi & Co
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Description

GÀÁÁÁ 5
DESCRIÇÃO “PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS BETA-LACTÂM1C0S E SEUS INTERMEDIÁRIOS” O presente invento refere-se a um processo útil para a preparação de antibióticos β-lactâmicos e, em especial, a um processo para a preparação de derivados carbapenam, que são intermediários úteis para a preparação de antibióticos β-lactâmicos, assim como a intermediários que são úteis para o processo. Mais especificamente, o presente invento refere-se a um processo para a preparação de antibióticos β-lactâmicos que compreende a ciclização dc derivados azetidinona úteis, assim como a tais derivados azetidinona.
Actualmente, os antibióticos β-lactâmicos são clinicamente utilizados no tratamento de infecções. Os antibióticos β-lactâmicos podem ser classificados e incluir, antibióticos tendo um núcleo carbapenam ou carbapenem, que pertencem aos novos tipos de antibióticos.
Um processo para a preparação de antibióticos carbapenam ou carbapenem pode envolver um processo que compreende preparar derivados tendo o núcleo carbapenam a partir de derivados azetidinona. Um tal processo é descrito na EP 0037080 AI e é como a seguir representado:
Este processo envolve a ciclização que compreende o aquecimento do composto diazo a 50-100°Ce, de preferência, o aquecimento na presença de um catalisador, CuS04, Pd(OAc)2 ou Rh2(OAc)4. Até à data, o processo tem sido industrialmente utilizado em larga escala.
No entanto, o processo acima é desvantajoso visto que o reagente azida e o composto diazo utilizados no processo são explosivos quando são aquecidos. Por outras palavras, é muito perigoso tratar uma grande quantidade do composto diazo. Por conseguinte, o processo acima não é desejável como processo industrial para a preparação de antibióticos carbapenem.
Os requerentes descobriram e experimentaram um processo seguro e adequado para a preparação de antibióticos carbapenem, que não compreende a utilização do reagente azida e composto diazo acima. O presente invento refere-se a um processo para a preparação de um composto β-lactâmico da fórmula (I):
na qual R1 é hidrogénio; alquilo(CrCô) linear ou ramificado que é opcionalmente substituído por halogénio ou hidroxi que pode ser substituído por um grupo protector de hidroxi seleccionado a partir de alcoxi (Cr C4)carbonilo; alcoxi(Ci-C3)carbonilo halogenado; benziloxi-arbonilo em que o anel benzeno pode ter um substituinte ou substituintes seleccio-nado(s) a partir de o-nitro, p-nitro e p-metoxi; trialquil(CrC4)sililo; alcoxi (Ci-C4)metilo; alcoxi(C]-C4)alcoxi(Ci-C4)metilo; alquil(Ci-C4)tiometilo; ou tetra-hidropiranilo, ou amino que é opcionalmente substituído por um grupo protector de amino seleccionado a partir de alquilo(Ci-Cg); aralquilo (C7-C20); aril(C6-Ci2)tio; alquilideno(Ci-C8); aralquilideno(C7-Ci4); alcanoí-loíCj-Cs); aralcanoílo(C7-Ci5); aroílo(C7-Ci5); alcoxi(C2-Ci2)carbonilo; aral-coxi(C8-C!5)carbonilo; acilo de ácido dibásíco (C3-Cio)halossulfonilo; acilo fosfatado (Co-C]0); trialquil(C3-C]5)sililo; e trialquil (C3-Ci5)estanilo; R2 é um grupo protector de carboxi seleccionado a partir de alquilo(Ci-C4); - 3 - alquilo(Ci-C3) halogenado; alcoxi(Ci-C4)metilo; alcanoil(Ci-C5)oximetilo; l-(alcoxi(Ci-C4)carboniloxi)etilo; alcenilo(C3-Cio) que pode ser substituído por alquilo(Ci-C4) ou fenilo; fenilalquilo(Ci-C4) em que o anel benzeno pode ser substituído por alcoxi(CrC4), nitro ou halogénio; difenilal-quilo(Ci-C4) que pode ser substituído por alcoxi(Ci-C4); fenilo que pode ser substituído por halogénio, nitro ou alcoxi(Ci-C4); piridilo ou pirimidilo que pode ser substituído por alquilo(Ci-C4) e ftalidilo; X é metileno, etileno, propileno, butileno ou pentileno, que pode ser intercalado por -O-, ou -S-, e/ou ser substituído por um substituinte que é alquilo inferior, alcoxi inferior, (alquil mferior)tio, fenilo ou alcenilo inferior, incluindo -OCH2-, -SCH2-, -0-(CH2)2-, -S(CH2)2 ou um grupo da fórmula:
Me CHCH2 OMe CH2CHCH2 — ? — OCHCH2 —
Et chch3 OEt - S - CHCH2 ch2cch2 -ochch2 SMe
Phe CH = CH2 ch3 -ch2chch2- - SCHCH2 — -CH2CHCH2- ou -CH_ que compreende a ciclização de um derivado azetidinona da fórmula: I-R3
na qual R1, R2 e X são como acima definido, e R3 é fenilo ou naftilo que é opcionalmente substituído por halo génio, hidroxi, amino ou nitro.
Na fórmula acima, o teimo “alquilo” na definição de R1 refere-se a um grupo alquilo(Ci-C6) linear ou ramificado e refere-se, de preferência, a um grupo alquilo(Ci-C4) linear ou ramificado. Os substituintes no alquilo são halogénio ou hidroxi que podem ser substituídos por um grupo protector de hidroxi. Os grupos protectores de hidroxi são seleccionados a partir de alcoxi(Ci-C4)carbonilo (por exemplo, t-butiloxicarbonilo), alcoxi(CrC3)car-bonilo halogenado (por exemplo, 2-iodoetiloxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-etiloxicarbonilo), benziloxicarbonilo em que o anel benzeno pode ter um(uns) substituinte(s) seleccionado(s) a partir dc o-nitro, p-nitro, p-metoxi; trial-quil(Ci-C4)sililo (por exemplo, trimetilsililo, t-butildimetil-sililo), alcoxi (Ci-C4)metilo (por exemplo, metoximetilo), alcoxi(Ci-C4)al-coxi(Cr C4)metilo (por exemplo, 2-metoximetilo), alquil(Ci-C4)tiometilo (por exemplo, metiltiometilo) e tetra-hidropiranilo. De preferência, R1 é hidroxietilo. O substituinte no grupo amino de R1 é um grupo protector de amino tendo 1 a 20 átomos de carbono que pode ser removido sem quaisquer alterações inconvenientes numa outra porção da molécula e que tem sido utilizado no campo das penicilinas e cefalosporinas. Os substituintes são seleccionados a partir de um alquilo tendo 1 a 8 átomos de carbono (t-butilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, tricloroetilo, tetra-hidropiranilo, etc ), um aralquilo tendo 7 a 20 átomos de carbono (benzilo, difenilmetilo, tritilo, metoxibenzilo, nitrobenzilo, metilbenzilo, etc ), um ariltio tendo 6 a 12 átomos de carbono (nitrofeniltio, etc.), um alquilideno tendo 1 a 8 átomos de carbono, um aralquilideno tendo 7 a 14 átomos de carbono (benzilideno ou benzilideno substituído), um acil(alcanoílo) tendo 1 a átomos de carbono (formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, trifluo-roacetilo, etc.), um aralcanoílo tendo 7 a 15 átomos de carbono (fenilaceti-lo, fenilglicilo, fenilglicosilo, fenilmaronilo, tiazolilacetilo, aminotiazolil-a- -tndroxiiminoacetilo, etc.), um aroílo tendo 7 a 15 átomos de carbono (benzoílo, nitrobenzoílo, etc.), um alcoxicarbonilo tendo 2 a 12 átomos de carbono (em que a porção alquilo é metilo, etilo, propilo, ciclopropiletilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, isobutilo, tricloroetilo, piridilmetilo, ciclopentiío, ciclo-hexilo, etc.), um aralcoxicarbonilo tendo 8 a 15 átomos de carbono (em que a porção aralquilo é benzilo, difenilmetilo, nitrobenzilo, etc.), um acílo de ácido dibásico tendo 3 a 10 átomos de carbono (succinilo, ftaloílo, etc.), um halossulfonilo, um acilo fosfatado tendo 0 a 10 átomos de carbono (dialcoxifosforilo, diclorofosforilo, etc.), um trialquilsililo tendo 3 a 15 átomos de carbono e um trialquilestanilo tendo 3 a 15 átomos de carbono em que cada grupo pode ser adicionalmente substituído.
Na fórmula acima, o termo “grupo protector de carboxi” em R2 refere-se a alquilo inferior tal como alquilo(Ci-C4) (por exemplo, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo), alquilo(Ci-C3) halogenado (por exemplo, 2-iodoetilo, 2,2,2-tricloroetilo), alcoxi(CrC4)metilo (por exemplo, metoxi-metilo, etoximetilo, isobutoximetilo), alcanoil(Ci-C5)oximetilo (por exemplo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo), l-(aIcoxi(Ci-C4)carboniloxi)etilo (por exemplo, 1-metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo), alcenilo(C3-Cio) que pode ser substituído por alquilo(Ci-C4) ou fenilo (por exemplo, alilo, 2-metilalilo, 3-metilalilo, 3-fe-nilalilo), fenilalquilo(Ci-C4) em que o anel benzeno pode ser substituído por alcoxi(Ci-C4), nitro ou halogénio (por exemplo, benzilo, p-metoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, o-nitrobenzilo, p-nitrobenzilo, p-clorobenzilo), difenil alquilo(Ci-C4) que pode ser substituído por alcoxi(Ci-C4) (por exemplo, difenilmetilo, di-p-anisilmetilo), fenilo que pode ser substituído por halogénio, nitro ou alcoxi(Ci-C4) (por exemplo, fenilo, p-clorofenilo, 2,4,5--triclorofenilo, p-nitrofenilo, o-nitrofenilo, p-metoxifenilo), 1 -piridilo ou pirimidilo que pode ser substituído por alquilo(Ci-C4) (por exemplo, 2-piri- -6- dilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piriinidiIo, 2-(4,6-dimetil)pirimidilo) e ftalidilo.
Na fómula acima, R3 significa fenilo ou naftilo que pode ser substituído por halogénio, alquilo, alcoxi(Ci-C4), hidroxi, amino ou nitro. Um grupo particularmente preferido é fenilo.
Um “alquileno” na definição de X inclui alquilenoCCi-Cs), mais preferivelmente X inclui alquileno(C]-C3) e é exemplificado por metileno, etileno, propileno, butileno e pentileno. Este alquileno pode ser intercalado por -O-, ou -S-, e/ou ser substituído por um substituinte que é alquilo inferior, alcoxi inferior, (alquil inferior)tio, fenilo ou alcenilo inferior. Isto inclui -OCH2-, -SCH2-, -0(CH2)2-, -S(CH2)2 ou um grupo da fórmula:
Me — chch2
Et OMe CH2CHCH2 — , — OCHCH2— , OEt —ochch2— :ít - s - chch2 - chch3- ch2cch2 _ SMe -CH2CHCH2-
Phe _ SCHCH2 _ CH-CH2 ch3I I -CH2CHCH2- ou -CH_
Um grupo preferido é um “grupo alquilideno” da fórmula: C„H2n+1CH= na qual n é um número inteiro que é igual ou superior a 0 e, de preferência, um número inteiro de 0 a 5. O alquilideno inclui etilideno (CH3CH=), propi-lideno (CH3CH2CH=), isopropilideno ((CH3)2C=), etc. O alquilideno é, de preferência, etilideno. O processo do presente invento envolve o passo que compreende a síntese de compostos β-lactâmicos a partir de derivados azetidinona. A reacção do processo é realizada num solvente que não origina um efeito adverso na reacção e, de preferência, num solvente aprótico. O solvente aprótico preferido inclui cloreto de metileno, benzeno, tolueno, tetra--hidrofurano, etc. A reacção é substancialmente completada em vários minutos, por exemplo, dez minutos, a várias horas, por exemplo, dez horas, a -20°C até 100°C, de preferência, a -10nC até 50°C, e mais preferivelmente sob arrefecimento à temperatura ambiente. O presente processo é preferivelmente realizado na presença de um catalisador. O catalisador pode efectuar a ciclização do composto (II). O catalisador inclui, de preferência, metais de transição e, em particular sais de ródio. Os sais de ródio incluem um sal formado com um ácido carboxílico incluindo especifícamente acetato (Rh2(OAc)4), trifluoroacetato (R1i2(CF3C02)4), pivalato (Rli2((CH3)3CC02)4), octanato (Rh2(C7H15COO)4). A quantidade do catalisador varia dependendo do tipo de catalisador utilizado, temperatura da reacção, etc., sendo a quantidade, de preferência, 0,001 a 0,1 mole por mole de derivado azetidinona.
De acordo com uma outra concretização, o presente invento proporciona um derivado azetidinona novo da fórmula (II): i-κ
αί) na qual R1, R2, R3 e X são como acima definido. O derivado azetidinona é produzido por reacção de um composto da fórmula (ΠΙ): -8- (III) na qual R1, R2 e X são como acima definido, com um composto da fórmula: R3-1(Q)2 na qual R3 é como acima definido e Q é um substituinte derivado de uma parte anião de um ácido.
Na fórmula: R3-I(Q)2, Q é um substituinte derivado de uma parte anião de um ácido incluindo um ácido orgânico e um ácido inorgânico. O ácido orgânico inclui ácidos carboxílicos e ácidos sulfónicos. O ácido
R' Ο
C02R2 inorgânico inclui hidroácidos halogenados tais como HF, HC1, HBr. Um composto de R3-I(Q)2 preferido inclui PheI(OCOCH3)2, PheI(OCOCF3)2, PheIF2. A reacção do processo é realizada num solvente na presença de uma base. 0 solvente inclui aqueles que não originam um efeito adverso na reacção, sendo o solvente, de preferência, um solvente alcoólico tal como metanol. Pode ser utilizada como base, uma base orgânica (amina terciária, base aromática) ou uma base inorgânica (óxidos de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, etc.). O composto da fórmula (ΙΠ) pode ser produzido de acordo com o processo conhecido na arte do campo dos antibióticos β-lactâmicos. O composto da fórmula (II) pode também ser produzido utilizando--se (PhelO)n, PheI(OH)OTs, etc. em vez de R3-I(Q)2, de acordo com o processo da literatura [Varvoglis A., Synthesis, 709 (1984) e Moriarty R.H., Valid R.K., Synthesis, 431 (1990)]. O presente invento proporciona um processo para a preparação de um composto β-lactâmico da fórmula (I) através do derivado azetidinona da fórmula (II) e, em especial, um processo para a preparação de um composto -9- β-lactâmico da fórmula (I): -9-
o (I) co2r2 na qual R1, R2 e X são como acima definido; que compreende a reacção de um composto da fórmula (ΙΠ): (III)
na qual R1, R2 e X são como acima definido, com um composto da fórmula: R3-I(Q)2 na qual R3 é como acima definido, para dar o derivado azetidinona da fórmula: (Π)
na qual R1, R2, R3 e X são como acima definido, sendo, em seguida, o último derivado ciclizado. O composto da fórmula (I) obtido a partir do processo do presente invento pode ser utilizado como material de partida do composto da fórmula:
co2h -ίο- que é descrito, por exemplo, no Pedido de Patente Japonesa No. 221767/1992. Por exemplo, o composto (I) é esterificado por reacção com fosfato para dar um composto activo, que se faz reagir com um composto tiol para dar o composto 2-tiocarbapenem; ou clorado para dar um composto 3-clorocarbacefeme.
Exemplos O presente invento é ilustrado com mais detalhe pelos Exemplos e Exemplo de Referência seguintes.
Exemplo 1 (lR.5R,6S)-6-ffR)-l-HÍdroxietill-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3- -carboxilato de difenilmetilo (composto 31
BH: -CH(Phe): I. (3S,4RV3-fÍRV1 -hidroxietíll-4-Γ(ΊΟ-3-difenilmetoxicarbonil-1 -metil-2-oxo-3-feniliodomopropillazetidina-2-ona (composto 2) (Processo A) O diacetato de iodobenzeno (1,68 g, 5,22 mmole) foi dissolvido em 20 ml de metanol e a eles adicionou-se uma solução 1,26N de metilato de sódio (8,28 ml, 10,4 mmole), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Em seguida, adicionou-se a eles o composto 1: (3S,4R)-3-[(R)-1 -hidroxietil]-4-[(R)-3-difenilmetoxicarbonil-l--metil-2-oxopropil]azetidina-2-ona (2,00 g, 5,06 mmole) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura reaccional foi concentrada e adicionou-se ao resíduo acetato de etilo (30 ml) e depois removeu-se por filtração o acetato de sódio precipitado. O filtrado foi concentrado e adicionaram-se ao resíduo acetato de etilo (10 ml) e hexano (40 ml). Os cristais resultantes foram filtrados para dar o composto 2 (2,70 g, 89%) como um cristal amarelo pálido. (Processo B) O diacetato de iodobenzeno (420 mg, 1,30 mmole) foi dissolvido em 5 ml de metanol e a eles adicionou-se carbonato de potássio (180 mg, 1,30 mmole), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Em seguida, adicionou-se a eles o composto 1 (500 mg, 1,27 mmole) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura reaccional foi concentrada e adicionou-se ao resíduo acetato de etilo (8 ml) e depois removeu-se por filtração o acetato de potássio precipitado. O filtrado foi concentrado e adicionaram-se ao resíduo acetato de etilo (4 ml) e hexano (20 ml). Os cristais resultantes foram filtrados para dar o composto 2 (702 mg, 93%) como um cristal amarelo pálido.
Composto 2: p.f. 109-111°C RMN do JH (CDC13) δ: 7,66 (2H, d, J=8,2Hz), 7,53 (1H, t, J=8,2Hz), 7,4-7,2 (12H, m), 6,86 (1H, s), 6,05 (1H, s largo), 4,14-3,88 (2H, m), 3,77 (1H, - 12- dd, J=l,8Hz, 8,3Hz), 2,69 (1H, dd, J=l,8Hz, 8,8Hz), 1,26 (3H, d, J=6,4Hz), 1,20 (3H, d, J=6,8Hz). IV (CHCI3) cm'1: 3400 (largo), 1752, 1655, 1560, 1545, 1538, 1380, 1370, 1340. II. Q composto 3 do título A suspensão que tinha sido preparada por suspensão do composto 2 obtido no passo I (200 mg, 0,335 mmole) em 6 ml de diclorometano, adicionou-se acetato de ródio (1,5 mg, 0,0034 mmole) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano e a diluição foi lavada uma vez com água, uma vez com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia (utilizando-se toluenoiacetato de etilo. ácido acético = 250:250:1 como eluente) para dar 113 mg de composto 3 como uma espuma incolor (86%).
Composto 3: RMN do (CDCI3) δ: 7,4-7,2 (10H, m), 6,87 (1H, s), 4,76 (1H, s), 4,29 (1H, quinteto, J=6,5Hz), 4,22 (1H, dd, J=2,3Hz, 7,9Hz), 3,24 (1H, dd, J=2,3Hz, 7,0Hz), 2,77 (1H, quinteto, J=7,7Hz), 1,37 (3H, d, J=6,2Hz), 1,20 (3H, d, J=7,8Hz). IV (CHCI3) cm'1: 3600, 3500 (largo), 1765, 1750 (ressalto), 1495, 1455, 1380,1360, 1295. -13-
Exemolo 2 HR.5R.6S V6-r(R)-l -Terc-butildímetilsililoxietin-1 -metil-2-difenil-fosforiloxi-l-carba-2-penem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo (composto 6")
Phel(OAc),
KOH
MeOH 1) Rh2(OAc)4
Osi
PNB: p-nitrobenzilo
O
II 2) CIP(OPhe)2 (iPr)2NEt I. (3 S,4R)-3-[YR> 1 -Terc-butildimetilsililoxietin-4-Γ(R)-1 -metil-3-p-nitro-ben ziloxicarbonil-2 -oxo-3-feniliodoniopropil ] azetidi na-2 -ona (composto 5) O composto 4, (3S,4R)-3-[(R)-l-terc-butildimetilsililoxietil]-4-[(R)--l-metil-3-p-nitrobenziloxicarbonil-2-oxopropil]azetidina-2-ona (500 mg, 1,04 mmole) foi dissolvido em 1 ml de metanol e a solução foi arrefecida até -5°C A solução arrefecida adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio (136 mg, 2,08 mmole) em 1 ml de metanol e, em seguida, uma solução de diacetato de iodobenzeno (337 mg, 1,05 mmole) em 2 ml de metanol, e a mistura resultante foi agitada a -10 até -5°C durante 40 minutos. À mistura adicionou-se água gelada e a mistura resultante foi -14- extractada duas vezes com diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada para dar 606 mg de composto 5 como cristais amarelo pálido (86%).
Composto 5: RMN do !H (CDC13) Ô: 8,18-8,14 (2H, m), 7,7-7,3 (7H, m), 6,10 (1H, s largo), 5,17 (2H, s), 4,36-4,22 (1H, m), 4,22-4,08 (1H, m), 3,86 (1H, dd, J=2,lHz, 4,1Hz), 3,04-2,97 (1H, m), 1,17 (3H, d, J=6,8Hz), 1,14 (3H, d, J=6,2Hz), 0,84 (9H, s), 0,05 (3H, s), 0,04 (3H, s). II. O composto 6 do título À solução que tinha sido preparada por dissolução do composto 5 obtido acima (120 mg, 0,176 mmole) em 1 ml de diclorometano, adicionaram-se 8 mg de acetato de ródio (0,018 mmole) e a mistura foi agitada durante 20 minutos. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo que continha (lR,5R,6S)-6-[(R)-l-terc-butildi-metilsililoxietil]-1 -metil-2-oxo-l -carba-2-penem-3-carboxilato de p-nitro-benzilo foi dissolvido em 2 ml de acetonitrilo e adicionaram-se a eles, sob arrefecimento com gelo, 44 pl de clorofosfato de difenilo (0,212 mmole) e 37 μΐ de diisopropiletilamina (0,212 mmole) e a mistura resultante foi agitada durante 50 minutos. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e lavada uma vez com ácido clorídrico diluído, bicarbonato de sódio aquoso a 5% e salmoura. Em seguida, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografía (utilizando-se tolueno:acetato de etilo = 10:1 como eluente) para dar 50 mg de composto 6 como espuma incolor (40%).
Composto 6: RMN do 1H (CDC13) Ô: 8,2-8,1 (2H, m), 7,6-7,15 (12H, m), 5,33, 5,23 (2H, ABq, J=13,6Hz), 4,32-4,15 (1H, m), 4,19 (1H, dd, J=3,0Hz, 7,6Hz), 3,54-3,34 (1H, m), 3,28 (1H, dd, J=3,0Hz, 5,7Hz), 1,23 (3H, d, J=6Hz), 1,20 (3H, d, J=6Hz), 0,86 (9H,s), 0,07 (3H, s), 0,06 (3H, s). -15-
Exenwlo 3 (1R.5R,6SV6-[YRV 1 -Hídroxietil]-1 -metíl-2-οχο-1 -carbapenam-3--carboxilato de p-nitrobenzilo (composto 13)
PheI(OAc)2 K2C03
MeOH
Rh2(OAc)4 CH2C12
HO
PNB: p-nitrobenzilo I. (3S.,4RV3-r(RV1 -Hxdroxietill-4-f(R)-1 -metil-3-p-nitrobenziloxicarbonil-2-oxo-3-feniliodoniopropillazetidma-2-ona (composto 12) À solução que tinha sido preparada por dissolução de 456 mg de diacetato de iodobenzeno em 5 ml de metanol, adicionaram-se 196 mg de carbonato de potássio (1,42 mmole) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura resultante foi arrefecida até -78°C e a ela adicionaram-se 500 mg de composto 11, (3S,4R)-3-[(R)-l-lndroxietil]--4-[(R)-l-metil-3-p-nitrobenziloxicarbonil-2-oxopropil]azetidina-2-ona e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada e adicionaram-se ao resíduo 8 ml de acetato de etilo. O acetato de potássio insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. Ao resíduo adicionaram-se 5 ml de acetato de etilo e 15 ml de hexano para formar cristais, que foram obtidos por filtração. Os cristais -16- resultantes foram lavados com água e secos para dar 676 mg de composto 12 como cristais brancos (87%).
Composto 12: p.f. 88-89°C RMN do Ή (CDC13) δ: 8,17 (2H, d, J=8,5Hz), 7,74 (2H, d, J=8,5Hz), 7,58 (1H, t, J=8Hz), 7,43-7,35 (4H, m), 6,15 (1H, s largo), 5,20 (2H, s), 4,2- 3,85 (2H, m), 3,81 (1H, dd, J=l,9Hz, 8,5Hz), 3,74 (1H, s), 2,72 (1H, d largo, J=8Hz), 1,28 (3H, d, J=6,8Hz), 1,24 (3H, d, J=7,4Hz). IV (CHC13) cm·1: 3400 (largo), 1750,1655,1520,1380,1370, 1340. II. O composto 13 do título À solução que tinira sido preparada por dissolução de 200 mg de composto 12 obtido acima (0,353 mmole) em 6 ml de diclorometano, adicionou-se 1,6 mg de acetato de ródio (0,0036 mmole) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano e a diluição foi lavada uma vez com água e uma vez com salmoura. Esta foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com tolueno:acetato de etilo.ácido acético = 250:250:1, para dar 107 mg de composto 13 como espuma incolor (84%), que continha 5% de isómero 1-a resultante desta cromatografia.
Composto 13: RMN do Ή (CDCfi) δ: 8,24 (2H, d, J=8,6Hz), 7,54 (2H, d, J=8,6Hz), 5,34 e 5,27 (2H, ABq, J=13,3Hz), 4,75 (1H, s), 4,34 (1H, quinteto, J=6,5Hz), 4,25 (1H, dd, J=2,2Hz, 7,8Hz), 3,28 (1H, dd, J=2,2Hz, 6,5Hz), 2,84 (1H, quinteto, J=7,8Hz), 1,39 (3H, d, J=6,5Hz), 1,23 (3H, d, J=7,8Hz). IV (CHCI3) cm'1: 3590, 3500 (largo), 1760, 1605, 1523, 1455, 1375, 1345.
Lisboa, 4
ENGENHEIRO Agente Oíisial da Propriedade Industriei Av Aní. Aug. do Aqui ar, 80 - r/c Hsq. 1050-0:8 LISBCA

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um composto β-lactâmico da fórmula (I):
    (I) na qual R1 é hidrogénio; alquilo(Ci-C6) linear ou ramificado que é opcionalmente substituído por halogénio ou hidroxi que pode ser substituído por um grupo protector de hidroxi seleccionado a partir de alcoxi (Ci-C4)carbonilo; alcoxi(Ci-C3)carbonilo halogenado; benziloxicarbonilo em que o anel benzeno pode ter um substituinte ou substituintes seleccio-nado(s) a partir de o-nitro, p-nitro e p-metoxi; trialquil(C]-C4)sililo; alcoxi (Ci-C4)metilo; alcoxi(Ci-C4)alcoxi(Ci-C4)metílo; alquil(Ci-C4)tiometilo; ou tetra-liidropiranilo, ou amino que é opcionalmente substituído por um grupo protector de amino seleccionado a partir de alquilo(C]-C8); aralquilo (C7-C20); aril(C6-Ci2)tio; alquilideno(Ci-C8); aralquilideno(C7-Ci4); alca-noílo(Ci-C8); aralcanoílo(C7-C15); aroílo(C7-Ci5); alcoxi(C2-Ci2)carbonilo; aralcoxi(C8-C15)carbonilo; acilo de ácido dibásico (C3-C10); halossulfonilo; acilo fosfatado (C0-Ci0); trialquil(C3-Ci5)sililo; e trialquil(C3-Ci5)estamlo; R2 é um grupo protector de carboxi seleccionado a partir de alquilo(Ci-C4); alquilo(Ci-C3) halogenado; alcoxi(Ci-C4)metilo; alcanoil(Ci-C3)oximetilo; l-(alcoxi(Ci-C4)carboniloxi)etilo; alcenilo(C3-Ci0) que pode ser substituído por alquilo(CrC4) ou fenilo; fenilalquilo(Ci-C4) em que 0 anel benzeno pode ser substituído por alcoxi(C]-C4), nitro ou halogénio; difenilalquilo (C]-C4) que pode ser substituído por alcoxi(Ci-C4); fenilo que pode ser substituído por halogénio, nitro ou alcoxi(Ci-C4); piridilo ou pirimidilo que pode ser substituído por alquilo(Ci-C4) e ftalidilo;
  2. -2- X é metileno, etileno, propileno, butileno ou pentileno, que pode ser intercalado por -O-, ou -S-, e/ou ser substituído por um substituinte que é alquilo inferior, alcoxi inferior, (alquil inferior)tio, fenilo ou alcenilo inferior, incluindo -OCH2-, -SCH2-, -0-(CH2)2-, -S(CH2)2 ou um grupo da fórmula: Me Et OMe — CHCH2 — f — CH2CHCH2 — , — OCHCH2— , Et CHCH3 OEt — S - CHCH2 — , -CH2CCH2— ; — OCHCH2 — SMe Phe CH = CH2 CH3 -CH2CHCH2- , - SCHCH2 — f -CH2CHCH2- ou -CH_ caracterizado por compreender a ciclização de um derivado azetidinona da fórmula:
    na qual R1, R1 e X são como acima definido, e R2 é fenilo ou naftilo que é opcionalmente substituído por halogénio, hidroxi, amino ou nitro. 1 Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por a ciclização 2 ser realizada na presença de um catalisador.
  3. 3. Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o derivado azetidinona ser preparado por reacção de um composto da fórmula (III):
    na qual R1, R2 e X são como definido na Reivindicação 1, com um composto da fórmula: R3-I(Q)2 na qual R3 é como definido na Reivindicação 1 e Q é um substituinte derivado de uma parte anião de um ácido.
  4. 4. Processo de acordo com as Reivindicações 1 a 3, caracterizado por R3 ser fenilo, e Q ser acetiloxi.
  5. 5. Composto do derivado azetidinona da fórmula (II): I-R3
    na qual R1, R2, R3 e X são como definido na Reivindicação 1.
  6. 6. Composto de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por R3 ser -4-
  7. 7. Processo para a preparação do derivado azetidinona da Reivindicação 5, caracterizado por compreender a reacção do composto da fórmula (III): R1 O
    co2r2 (III) na qual R1, R2 e X são como definido na Reivindicação 1 com um composto da fórmula: R’-I((% na qual R3 é como definido na Reivindicação 1 e Q é um substituinte derivado de uma parte anião de um ácido. Lisboa, 4 de Maio de 2001
    LUDGERO tOURENÇO ENGENHEIRO Agente Oficiai da ^rccriedsdo Industriei Âv. Anf. Aug. de Ac ui ar, 80- - r/c Esq. 1Ò50-018 LISBOA
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