PT604114E - Acidos heterociclicos 5-6-condensados diarilicos como antagonistas leucotrienos - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "ÁCIDOS HETEROCÍCLICOS 5-6-CONDENSADOS DIARÍLICOS COMO ANTAGONISTAS LEUCOTRIENOS"

ANTECEDENTES

Os leucotrienos constituem um grupo de hormonas que actuam localmente, produzidos em sistemas vivos de ácido araquidónico. Os leucotrienos principais são Leucotrieno B4 (abreviado como LTB4), LTC4, LTD4, e LTE4.a biossíntese destes leucotrienos começa com a acção da enzima 5-lipoxigenase no ácido araquidónico para produzir o epóxido conhecido como Leucotrieno A4 (LTA4), que é convertido nos outros leucotrienos por subsequentes passos enzimáticos. Mais detalhes da biossíntese tal como do metabolismo dos leucotrienos podem ser encontrados no livro Leukotrienes and Lipoxygenases, ed. de J. Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989). As acções dos leucotrienos em sistemas vivos e suas contribuições para vários estados de doenças também são discutidos no livro de Rokach. A Patente U.S. 4,957,932, de Young et al. revela compostos de fórmula 1 como os antagonistas leucotrieno e inibidores da biossíntese de leucotrieno. Os compostos presentes diferem dos compostos de Young primeiramente por terem um anel heterocíclico diferente no lado esquerdo da estrutura. Fujikawa descreve o tieno[2,3-b]-piridina 2 na EP 367,235 mas o ponto de ligação e a natureza do principal substituinte são diferentes dos presentes compostos. Mussler et al. descrevem o composto 3 na Patente U.S. 4,794,188 como sendo inibidores lipogenase e possuindo actividades anti-inflamatória e -2- anti-alérgica. Contudo, o composto 3 difere dos presentes compostos principalmente no Ari que é diferente do nosso grupo HETA. Assim os compostos da presente invenção são novos.

Rl R1

1. ^X2)r(c(R23)2)mZnl(CR3R4)pQl ^C—(X3)r.(C(R23)2)m'Zn-2(CR3R4)p.Q2 Q-R5 R3

Young et al. U:S: P. 4,957,932

Fujikawa EP 367,235 3. Ari-X-Ar-Z-(R)n’

Musser et al. U.S. P. 4,794,188 EP-A-480716 e EP-B-480717 revelam ácidos hidroxialquinolinos saturados e insaturados como antagonistas leucotrienos tendo uma estrutura semelhante à dos componentes da presente invenção. Não revelam ou sugerem compostos nos quais o grupo quinolina é substituído por um grupo heteroarilo de 5 membros condensado com piridina. -3- EP-A-535925, que é relevante para os fins do Artigo 54(3) e (4) EPC, revelam (biciclo-hetero-arilmetoxi)indóis como inibidores da biossíntese leucotrieno.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a ácidos heterocíclicos 5,6-condensados contendo actividade como antagonistas leucotrienos, para métodos da sua preparação, e para métodos e formulações farmacêuticas para utilização destes compostos em mamíferos (especialmente humanos).

Por causa da sua actividade como antagonistas leucotrienos, os compostos da presente invenção são úteis como anti-asmáticos, anti-alérgicos, anti-inflamatórios, e agentes citoprotectivos. Também são úteis no tratamento da angina, espasmo cerebral, nefrites glomerular, hepatite, endotoxemia, uveite, e rejeição transplante.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os compostos da invenção são melhor entendidos pela Fórmula I: R5 X^CO^tómQ1 R5 (C(R3)2)m,Z2(CR3R4).,Q2

em que: -4- B é S ou Ο; R é Cj^alquilo, C3.7dcloalquilo, C2-7alcenilo, Cs^cicloalcenilo, C2-7alcinilo, C5_ 7cicloalcinilo, -CF3, -CH2F, -CHF2, Ph(R26)2, CH2Ph(R26)2, ou CH2CH2Ph(R26)2 λ ou dois grupos R ligados ao mesmo átomo podem formar um anel de dois ou até 8 membros compreendendo átomos de carbono e até 2 heteroátomos escolhidos desde O, S e N; R3 é H ou R2; R4 é H, halogéneo, CN, CF3, ou S(0)2R2; R5 é H ou halogéneo; R6 é -(CH2)s-C(R7)2-(CH2)s-R8 ou -CH2CON(R20)2; R é H, Cj^alquilo ou C3.7cicloalquilo;

Q R é A) um radical heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo desde 3 a 12 átomos de carbono nucleares e 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, S e O e cada anel no radical heterocíclico formado de 5 ou 6 átomos, ou B) o radical W-R9; R9 até 21 átomos de carbono e é (1) um radical hidrocarbonado ou (2) um radical acilo de um ácido carboxílico monocíclico ou acíclico orgânico contendo não mais do que um heteroátomo no anel; R11 é Cj^alquilo, C3.7cicloalquilo, -COR14, Ph(R26)2, CH2Ph(R26)2, ou CH2CH2Ph(R26)2; R12 é H, R11, ou grupos R12 ligados ao mesmo N podendo formar um anel saturado de 5 ou 6 membros compreendendo átomos de carbono e até dois heteroátomos escolhidos de O, S, e N; R é Ci_7alquilo, C2.7alcenilo, C2.7alcinilo, C3.7cicloalquilo, C3.7CÍcloalcenilo, C5. 7cicloalcinilo, -CF3, Ph(R26)2, CH2Ph(R26)2, ou CH2CH2Ph(R26)2 ; R14 é H ou R13; R20 é H, Cj^alquilo, C3.7cicloalquilo, Ph(R26)2, CH2Ph(R26)2, ou CH2CH2Ph(R26)2 ou dois grupos R ligados ao mesmo N podendo formar um anel saturado de 5 -5- ou 6 membros compreendendo átomos de carbono e até dois heteroátomos escolhidos de O, S, e N; R23 e R24 são cada um independentemente H, Ci.7alquilo, C3.7CÍcloalquilo5 -CN, CF3, COR3, C02R7, CON(R20)2, OR3, SR2, S(0)R2, S(0)2R2, N(R12)2 ou halogéneo; R26 é H, C].7alquilo, C3.7cicloalquilo, SR27, -OR28, N(R28)2, -C02R7, CON(R28)2, -COR7, -CN, CF3, N02, SCF3, ou halogéneo; R27 é Ci.7alquilo, C3.7cicloalquilo, fenilo ou benzilo; R é R , H, ou COR , para dois grupos R ligados ao mesmo N podendo formar um anel saturado de 5 ou 6 membros compreendendo átomos de carbono e até dois heteroátomos escolhidos de O, S, e N; m e m são cada um independentemente de 1-6; p é 0 ou 1; s é 0 ou 3; Q1 é C02R3, C02R6, -C0NHS(0)2R13, tetrazol-5-ilo, ou C(R3)2OH; Q2 é C(R3)2OR3, halogéneo, Ci_7alquilo, C3_7cicloalquilo; X2 é S ou O; Y é -CH=CH-, -CH2-0-, -CH2-CH2-, -C=C-, ou

Z2 é HET(R23R24); e HET é um dirradical de benzeno ou tiofeno; em que C3.7cicloalquilo define um hidrocarboneto contendo um ou mais anéis de 3 a 7 átomos de carbono com o hidrocarboneto tendo até um total de 7 átomos de carbono; C3_7cicloalcenilo define um grupo alcenilo de 3 a 7 átomos de carbono que inclui -6- um anel de 3 a 7 átomos de carbono e no qual a dupla ligação do alcenilo pode estar localizada em qualquer parte da estrutura; e C5.7CÍcloaleinilo define um grupo alcinilo de 5 a 7 átomos de carbono que inclui um anel de 3 a 5 átomos de carbono.

Um grupo dos compostos mais preferidos de Fórmula I é descrito pela Fórmula Ib:

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Ac = acetilo AIBN = 2.2'-azodiisobutironitrilo Bn - benzilo DHP — 2.3 -dihidro-4H-pirano DIBAL = hidreto de diisobutilaluminio DIPHOS 1,2-bis(difenilfosfma)etano DMAP — 4-(dimetilamino)piridina DMF = N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido Et3N — trietilamina Fur = furandiilo KHMDS hexametildisilazano de potássio LDA — diisopropilamida de lítio MCPBA = ácido metacloroperbenzóico Ms = metanossulfonilo = mesilo MsO = metanossulfonato = mesilato NBS N-bromossuccinimida NCS N-clorossuccinimida NSAID - droga anti-inflamatória não esteroidal PCC - clorocromato de piridínio PDC - dicromato de piridínio Ph - fenilo Phe = benzenodiilo PPTS = p-tolueno sulfonato de piridínio pTSA = ácido p-tolueno sulfónico Pye — piridinediilo r.t. — temperatura ambiente rac. - racémico Tdz - 1,2,5-tiadiazol-3,4-diilo 8-

Tf = trifluorometanossulfonilo = triflilo TfO = trifluorometanossulfonato = triflato Th — 2- ou 3-tienilo THF = tetrahidrofurano Thi = tiofenodiilo THP = tetrahidropirano-2-ilo TLC = cromatografia de camada fina Ts = p-toluenossulfonilo = tosilo TsO - p-toluenossulfonato = tosilato Tz = 1H (ou 2H)-tetrazol-5-ilo C3H5 = alilo viações de 2TUD0S alquilo Me - metilo Et = etilo n-Pr = propilo normal i-Pr = isopropilo n-Bu = butilo normal i-Bu = isobutilo s-Bu = butilo secundário t-Bu = butilo terciário c-Pr = ciclopropilo c-Bu = ciclobutilo c-Pen = ciclopentilo c-Hex = ciclohexilo

Os termos alquilo, alcenilo, e alcinilo significam estruturas lineares, ramificadas, e cíclicas e combinações delas. -9-

O termo "alquilo" inclui "cicloalquilo" e "alquilo inferior" e extende-se para cobrir fragmentos carbonados contendo até 20 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo incluem octilo, nonilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, eicosilo, 3,7-dietil-2,2-dimetil-4-propilnonilo, e do género. "Alquilo inferior" inclui "cicloalquilo inferior" e significa grupos alquilo desde 1 a 7 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo inferior incluem, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s- e t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, e do género. "Cicloalquilo" inclui "cicloalquilo inferior" e significa um hidrocarboneto, contendo um ou mais anéis de desde 3 a 12 átomos de carbono, com o hidrocarboneto tendo até um total de 20 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquilo são ciclopropilo, ciclopentilo, cicloheptilo, aldamantilo, ciclodocecilmetilo, 2-etil-l-biciclo[4.4.9]decilo, e do género. "Cicloalquilo inferior" significa um hidrocarboneto contendo um ou mais anéis de desde 3 a 7 átomos de carbono, com o hidrocarboneto tendo até um total de 7 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquilo inferior são ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, 2-ciclopentietilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, e do género. O termo "alcenilo" inclui "cicloalcenilo" e "alcenilo inferior" e significa grupos alcenilo de 2 a 20 átomos de carbono. Exemplos de grupos alcenilo incluem alilo, 5-decen-l-ilo, 2-dodecen-l-ilo, e do género. "Alcenilo inferior" inclui "cicloalcenilo inferior" e significa grupos alcenilo de 2 a 7 átomos de carbono. Exemplos de grupos alcenilo inferior -10-

incluem vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexilo, heptilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, e do género. "Cicloalcenilo" inclui "cicloalcenilo inferior" e significa grupos alcenilo de 3 a 20 átomos de carbono, que incluem um anel de 3 a 12 átomos de carbono, e no qual a dupla ligação alcenilo pode estar localizada em qualquer parte da estrutura. Exemplos de grupos cicloalcenilo são ciclopropen-l-ilo, ciclohexen-3-ilo, 2-viniladamant-l-ilo, 5-metilenododec-l-ilo, e do género. "Cicloalcenilo inferior" significa grupos alcenilo de 3 a 7 átomos de carbono, que incluem um anel de 3 a 7 átomos de carbono e no qual a dupla ligação pode estar localizada em qualquer parte da estrutura. Exemplos de grupos cicloalcenilos inferior são ciclopropen-l-ilo, ciclohexen-3-ilo, 2-ciclopentileden-1-ilo, e do género. O termo "alcinilo" inclui "cicloalcinilo" e "alcinilo inferior" e significa grupos alcinilo de 2 a 20 átomos de carbono. Exemplos de grupos alcinilo são etinilo, 2-pentadecin-l-ilo, 1-eicosin-l-ilo, e do género. "Alcinilo inferior" inclui "cicloalcinilo inferior" e significa grupos alcinilo de 2 a 7 átomos de carbono. Exemplos de grupos alcinilos inferior incluem etinilo, propargilo, 3-metil-l-pentinilo, 2-heptinilo e do género. "Cicloalcinilo" inclui "cicloalcinilo inferior" e significa grupos alcinilo de 5 a 20 átomos de carbono, que inclui um anel de 3 a 20 átomos de carbono. A ligação tripla alcinilo pode estar localizada em qualquer posição no grupo, com a clausula de que se estiver dentro do anel, esse anel deve ser de 10 membros ou maior. Exemplos de cicloalcinilo são ciclododecin-3-ilo, 3-ciclohexil-l-propin-l-ilo, e do género. - 11 - "Cicloalcinilo inferior" significa grupos alcinilos de 5 a 7 átomos de carbono que incluem um anel de 3 a 5 átomos de carbono. Exemplos de cicloalcinilos inferior são ciclopropiletinilo, 3-(ciclobutil)-l-propinilo, e do género. "Alcoxi inferior" significa grupos alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono de configuração linear, ramificada, ou cíclica. Exemplos de grupos alcoxi inferior inclui metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi, e do género. "Alquiltio inferior" significa grupos alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono de configuração linear, ramificada, ou cíclica. Exemplos de grupos alquiltio inferior inclui metiltio, propiltio, isopropiltio, cicloheptiltio, etc. Em ilustração, o grupo propiltio significa -SCH2CH2CH3. "Alquilsulfonilo inferior" significa grupos alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono de configuração linear, ramificada, ou cíclica. Exemplos de grupos alquilsulfonilo inferior são metilsulfonilo, 2-butilsulfonilo, ciclohexilmetilsulfonilo, etc. Em ilustração o grupo 2-butilsulfonilo significa -S(0)2CH(CH3)CH2CH3. O termo "alquilcarbonilo" inclui "alquicarbonilo inferior" e significa grupos alquicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono de configuração linear, ramificada, ou cíclica. Exemplos de grupos alquilcarbonilo são formilo, 2-metilbutanoíío, octadecanoílo, 11-ciclohexilundecanoílo e do género. Assim, o grupo 11-ciclohexilundecanoílo é c-Hex-(CH2)io-CO-. "Alquilcarbonilo inferior" significa grupos alquicarbonilos de 1 a 8 átomos de carbono de configuração linear, ramificada, ou cíclica. Exemplos de grupos alquilcarbonilo inferior são formilo, 2-butilmetanoílo, ciclohexilacetilo, etc. Em ilustração, grupos 2-metilbutanoílo significam -COCH(CH3)CH2CH3. O termo Ph(R26)2 indica um grupo fenilo substituído com dois substituintes R .

Halogéneos incluem F, Cl, Br, e I. É intencional que a definição de qualquer substituinte (e.g., R7, R12, R26, etc) numa molécula particular seja independente da sua definição em qualquer parte da molécula. Assim, -N(R12)2 representa -NHH, -NHCH3, -NHCôHs, etc. λ

Os anéis formados quando se juntam dois grupos R incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiamorfolina, e piperazina.

Quando Q1 e R22 e os carbonos através dos quais estão ligados formam um anel, os anéis assim formados incluem lactonas, lactamas, e tiolactonas.

Os ésteres pró-drogas de Q (i.e. quando Q = COOR6) são intencionais para incluir os ésteres tais como são descritos por Saari et al., J. Med. Chem., 21, n° 8, 746-753 (1978), Sakamoto et al., Chem. Pharm. Buli., 32, n° 6, 2241-2248 (1984), e Bundgaard et al·, J- Med. Chem., 30, n° 3, 451-454

A (1987). Dentro da definições de R , alguns radicais heterocíclicos monocíclicos e bicíclicos representativos são: -13- 2.5- dioxo-1 -pirrolidinilo, (3 -piridinilcarbonilo)amino, 1.3- dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-ilo, 1.3- dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 2.4- imidazolinodion-1 -ilo, 2.6- piperidinodion-1 -ilo, 2-imidazolilo, 2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-l-ilo, e piperazin-l-ilo. O termo "aminoácido padrão" significa os seguintes aminoácidos: alanina, asparagina, ácido aspártico, arginina, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, trionina, triptofano, tirosina, e valina. (Ver F.H.C. Crick, Symposium of the Society of Experimental Biology, 1958 (12), p. 140).

Isómeros ópticos — diastereoisómeros — isómeros geométricos

Alguns dos compostos descritos aqui contêm um ou mais centros assimétricos e podem assim dar origem a diastereoisómeros e isómeros ópticos. A presente invenção destina-se a abranger tais diastereoisómeros possíveis bem como os seus racémicos e separados, formas enanteoméricamente puras e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Alguns dos compostos aqui descritos contêm dupla ligações olefínicas, e a menos que especificado de outra forma, são propostos incluir tanto isómeros geométricos E como Z. - 14-

Sais

As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um composto de Fórmula I como um ingrediente activo ou um sal farmaceu-ticamente aceitável, e podem também conter um veículo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem alumínio, amónio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, sais mangânicos, manganosos, potássio, sódio, zinco, e do género. Particularmente preferidos são os sais de amónio, cálcio, magnésio, potássio, e sódio. Sais derivados de bases orgânicas não tóxicas incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas, e resinas de troca iónica básica, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etileno-diamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripopilamina, trometamina, e do género.

Quando o composto da presente invenção é básico, os sais podem ser preparados de ácidos não tóxicos farmacêuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem ácido acético, benzenossulfónico, benzóico, canforsulfónico, cítrico, etanossulfónico, fumárico, glucónico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiónico, lático, maleico, málico, mandélico, metanossulfónico, múcico, nítrico, pamóico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfurico, tartárico, p-toluenossulfónico, e do género. Particularmente -15- preferidos são os ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfurico, e tartárico.

Será entendido que na discussão dos métodos de tratamento que segue, referências aos compostos de Fórmula I são intenção de também incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis.

Utilidades A faculdade dos compostos de Fórmula I para antagonizar as acções dos leucotrienos toma-os úteis para a prevenção ou reversão dos sintomas induzidos pelos leucotrienos no sujeito humano. Este antagonismo das acções dos leucotrienos indica que os compostos e suas composições farmacêuticas são úteis para o tratamento, prevenção, ou melhoras dos mamíferos e especialmente humanos: 1) desordens pulmonares incluindo doenças tais como asma, bronquite crónica, e doenças relacionadas com as obstruções da vias aéreas, 2) alergias e reacções alérgicas tais como rinites alérgicas, dermatites de contacto, conjuntivites alérgicas, e do género, 3) inflamação tais como artrites ou doença inflamatória do intestino, 4) dor, 5) desordens da pele tais como eczema atópico, e do género, 6) desordens cardiovasculares tais como angina, isquémia miocardial, hipertensão, agregação de plaquetas, e do género, 7) insuficiência renal surgindo de isquémia induzida por etiologia imunobiológica ou química (ciclosporina), 8) enxaqueca ou cefaleia histamínica, 9) condições oculares tais como uveite, 10) hepatites resultando de químicos, imunológicas ou estimulações infecciosas, 11) trauma ou estado de choque tais como lesões de queimaduras, endotoxemia, e do género, 12) rejeição de transplante, 13) prevenção de efeitos secundários associados com administração terapêutica de citocinas tais como Interleucina II e factor necrose de tumor, 14) doença crónica do pulmão tais como fibrose cística, bronquite e outras doenças das vias aéreas pequenas e largas, e 15) colecistite.

Assim, os compostos da presente invenção podem também ser utilizados para o tratamento ou prevenção de estados de doenças de mamíferos (especialmente humanos) tais como gastrite erosiva; esofagite erosiva; diarreia; espasmo cerebral; trabalho prematuro; aborto espontâneo; dismenorreia; isquémia; dano ou necrose hepática por agente nocivo induzido, pancreático, renal, ou tecido miocardial; dano parinquematoso do fígado causada por agentes hepatóxicos tais como CC14 e D-galactosamina; incapacidade renal isquémica; dano hepático de doença induzida; sal de bílis pancreática induzida ou defeito gástrico; trauma ou stress induzido por dano de células; e glicerol induzido por falha renal. Os compostos também exibem acção citoprotectiva. A actividade citoprotectiva de um composto pode ser observada tanto em animais como em homens notando um aumento da resistência da mucosa gastrointestinal aos efeitos nocivos de irritantes fortes, por exemplo, os efeitos ulcerogénicos da aspirina ou indometacina. Além da diminuição do efeito das drogas anti-inflamatórias não esteróidais no trato gastrointestinal, estudos em animais mostram que compostos citoprotectivos vão prevenir lesões gástricas induzidos por administração oral de ácidos fortes, bases fortes, etanol, soluções salinas hipertónicas, e do género.

Podem ser utilizadas duas análises para medir a capacidade citoprotectiva. Estas análises são; (A) uma análise de lesão induzida de etanol e (B) e uma análise de úlcera induzida de indometacina e são descritos na EP 140,684.

Gamas de doses A magnitude da dose profilática ou terapêutica de um composto da -17- Fórmula I vão, de certo, variar com a natureza da severidade da condição a ser tratada e com o composto particular da Fórmula I e as suas vias de administração. Também vai variar de acordo com a idade, peso e resposta do paciente individual. Em geral, a gama de dose diária para anti-asmáticos, anti-alérgicos ou anti-inflamatórios utilizada e geralmente, de utilização diferente da citoprotecção, situa-se na gama de desde cerca de 0,001 mg até cerca de 100 mg por kg de peso corporal de um mamífero, preferencialmente 0,01 mg até cerca de 10 mg por kg, e mais preferencialmente 0,1 até 1 mg por kg, em doses únicas ou divididas. Por outro lado, pode ser necessário utilizar doses fora destes limites em alguns casos.

Para utilização em que a composição para administração intravenosa é aplicada, uma gama de dosagem conveniente para anti-asmáticos, anti-inflamatórios, ou anti-alérgicos utiliza-se desde cerca de 0,001 mg até cerca de 25 mg (preferencialmente desde 0,01 mg até cerca de 1 mg) de um composto de Fórmula I por kg de peso corporal por dia e para utilização citoprotectiva desde cerca de 0,1 mg até cerca de 100 mg (preferencialmente desde cerca de 1 mg até cerca de 100 mg e mais preferencialmente desde cerca de 1 mg até cerca de 10 mg) de um composto de Fórmula I por kg de peso corporal por dia.

Nos casos em que a composição oral é aplicada, uma conveniente gama de dosagem para anti-asmáticos, anti-inflamatórios, ou anti-alérgicos é utilizada, e.g. desde cerca de 0,01 mg até cerca de 100 mg de um composto de Fórmula I por kg de peso corporal por preferencialmente desde cerca de 0,1 mg até cerca de 10 mg por kg e para citoproteção utilizada desde cerca de 0,1 mg até cerca de 100 mg (preferencialmente desde cerca de 1 mg até cerca de 100 mg e mais preferencialmente desde cerca de 10 mg até cerca de 100 mg) de um composto de Fórmula I por kg de peso corporal por dia.

Para o tratamento de doenças dos olhos, podem ser utilizadas -18- preparações oftálmicas para administração ocular compreende soluções ou suspensões 0,001-1 % em peso dos compostos de Fórmula I numa formulação oftálmica aceitável. A quantidade exacta de um composto de Fórmula I a ser utilizada como agente citoprotectivo vai depender de, inter alia, quer seja administrado para curar células danificadas quer para evitar futuras danificações, na natureza das células danificadas (e.g., ulcerações gastrointestinais vs. necroses nefróticas), e na natureza do agente causativo. Um exemplo da utilização de um composto de Fórmula I na prevenção de futuros danos deve ser a co-administração de um composto de fórmula I com um NSAID que de outro modo pode causar tais danos (por exemplo, indometacina). Para tal utilização, o composto de Fórmula I é administrado desde 30 minutos antes até 30 minutos depois da administração do NSAID. Preferencialmente administrado anteriormente ou simultaneamente com o NSAID, (por exemplo, numa forma de dosagem combinada).

Composições farmacêuticas

Qualquer via de administração conveniente pode ser empregue para prevenir mamíferos, especialmente humanos com uma dosagem eficaz de um compostos da presente invenção. Por exemplo, oral, rectal, topical, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, e do género podem ser empregues. Formas de dosagem incluem comprimidos, trocisco, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, pomadas, aerossóis, e do género.

As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um composto da Fórmula I como um ingrediente activo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e também pode conter um veículo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. O -19- termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados desde bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos ou bases inorgânicas e ácidos ou bases orgânicas.

As composições incluem composições convenientes para administração oral, rectal, topical, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (nasal ou inalação bucal) ou nasal, no entanto a via mais conveniente em qualquer dos casos dados vai depender da natureza e severidade das condições a serem tratadas e da natureza dos ingredientes activos. Podem ser convenientemente apresentados na forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na arte da farmácia.

Para administração por inalação, os compostos da presente invenção são convenientemente distribuídos na forma de apresentação de aerossol desde embalagem pressurizada ou nebulizadores. Os compostos também podem ser distribuídos como pós que podem ser formulados e a composição de pó pode ser inalada com a ajuda de um instrumento inalador de pó por insuflação. O sistema de distribuição preferido para inalação é aerossol de inalação de dose de medida (MDI), que pode ser formulada como uma suspensão de um composto de Fórmula I em impulsores convenientes, tais como fluorcarbonetos ou hidrocarbonetos.

Formulações tópicas convenientes de um compostos de fórmula I incluem meios transdermais, aerossóis, cremes, pomadas, loções, pós, e do género.

Na prática, os compostos de Fórmula I podem ser combinados como um ingrediente activo num aditivo íntimo com um veículo farmacêutico de -20- acordo com técnicas de composições farmacêuticas convencionais. O veículo pode levar uma larga variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, e.g., oral ou parenteral (incluindo intravenoso). Na preparação de composições para formas de dosagem oral, qualquer um dos meios de utilização farmacêutica pode ser empregue, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e do género no caso de preparações líquidas orais, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes granulantes, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e outros no caso de preparações sólidas orais tais como, por exemplo, pós, cápsulas, e comprimidos, com as preparações orais sólidas sendo mais preferidas que as preparações líquidas devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a maior vantagem das formas unitárias de dosagens oral em tal caso os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregues. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas padrão aquosas ou não aquosas.

Adicionalmente às formas de dosagem comuns especificadas acima, os compostos de fórmula I também podem ser administradas por meios de libertação controlada e/ou instrumentos de distribuição tais como aqueles descritos nas Patentes U.S. n°s 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 3,630,200 e 4,008,719, a divulgação das quais são por este meio incorporadas aqui por referência.

Composições farmacêuticas da presente invenção convenientes para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, pílulas ou comprimidos cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente activo, tal como pó ou granulados ou como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso, num líquido não aquoso, numa emulsão de óleo em água ou numa emulsão líquida de água em óleo. Tais composições podem ser preparadas por qualquer dos métodos de farmácia mas todos os métodos incluem o passo de estabelecendo associação entre o ingrediente activo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições são preparadas misturando intimamente e uniformemente os ingredientes activos com os veículos líquidos ou veículos sólidos fínamente divididos ou ambos, e depois, se necessário, moldando o produto na apresentação desejada. Por exemplo, um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos podem ser preparados por compressão numa máquina conveniente, o ingrediente activo numa forma corrente livre tais como pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um ligante, lubrificante, diluente inerte, superfície activa ou agente dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem numa máquina conveniente, a mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte. De modo desejável, cada comprimido contém desde cerca de 1 mg até cerca de 500 mg do ingrediente activo e cada comprimido ou cápsula contém desde cerca de 1 até cerca de 500 mg do ingrediente activo.

Os seguintes exemplos são significativos de formas de dosagem farmacêutica para os compostos da Fórmula I:

Suspensão iniectável (XM.) mg/mL

Composto de Fórmula I 10

Metilcelulose 5,0

Tween 80 0,5 Álcool benzílico 9,0

Cloreto de benzalcónio 1,0

Água de injecção para um volume total de 1 mL -22-

Comprimido mg/comprimido Composto da Fórmula I 25 Celulose microcristalina 415 Povidona 14,0 Amido pregelatinizado 43,5 Estearato de magnésio 2Λ 500 Cápsula mg/cápsula Composto da Fórmula I 25 Lactose em pó 573,5 Estearato de magnésio L5 600 Aerossol por caixa Composto de Fórmula I 24 mg Lecitina, concentrado líquido NF 1,2 mg Triclorofluorometano, NF 4,025 g Diclorodifluorometano, NF 12,15 g

Combinacões com outras drogas

Adicionalmente aos compostos da Fórmula I, as composições farmacêuticas da presente invenção também podem conter outros ingredientes activos, tais como inibidores ciclooxigenase, drogas anti-inflamatórias não esteroidais (NSAIDs), agentes analgésicos periféricos tais como zomepirac diflunisal e do género. A razão em peso do composto de Fórmula I ao segundo ingrediente activo pode variar e vai depender da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, uma dose eficaz de cada vai ser utilizada. Assim, por exemplo, -23- quando um composto de Fórmula I é combinado com um NSAID a razão em peso do composto de Fórmula I ao NSAID fica geralmente numa gama de cerca de 1000:1 até cerca de 1:1000, preferencialmente cerca de 200:1 até cerca de 1:200. Combinações de um composto de Fórmula I e outros ingredientes activos vão geralmente ficar dentro da gama supra mencionadas, mas em cada caso, uma dose eficaz de cada ingrediente activo deve ser utilizada. NSAIDs pode ser caracterizado em cinco grupos: (1) derivados do ácido propiónico; (2) derivados do ácido acético; (3) derivados do ácido fenâmico; (4) oxicamos; e (5) derivados do ácido bifenilcarboxílicos, ou sais seus farmaceuticamente aceitáveis.

Os derivados do ácido propiónico que podem ser utilizados compreendem: alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fembufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, priprofeno, prano-profeno, suprofeno, ácido tiaprofénico, e tioxaprofeno. Derivados do ácido propiónico estruturalmente relacionados tendo propriedades analgésicas e anti-inflamatórias semelhantes também são projectados para serem incluídos neste grupo.

Assim, "derivados do ácido propiónico" como defenido aqui são drogas analgésicas não narcóticas/anti-inflamatórios não esteróidais tendo um grupo -CH(CH3)COOH ou -CH2CH2COOH livres (que opcionalmente podem estar na forma de um grupo sal farmaceuticamente aceitável, e.g., -CH(CH3)COO"Na+ ou -CH2CH2COO'Na+), tipicamente ligado directamente ou por via de uma função carbonilo a um sistema de anel, preferencialmente a um sistema de anel aromático. -24-

Os derivados de ácido acético que podem ser utilizados compreendem: indometacina, que é um NSAID preferido, acemetacina, alclo-fenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina, e zome-pirac. Derivados do ácido acético estruturalmente relacionados tendo propriedades analgésicas e anti-inflamatórias semelhantes são também projectadas para serem envolvidos neste grupo.

Assim, "derivados de ácido acético" como definido aqui são drogas analgésicas não narcóticas/anti-inflamatórias não esteróidais tendo um grupo -CH2COOH livre (que opcionalmente pode estar na forma de um grupo sal farmaceuticamente aceitável, e.g. -CF^COOTMa4), tipicamente ligado directa-mente a um sistema de anel, preferencialmente a um sistema de anel heteroaromático ou aromático. Derivados do ácido fenâmico que podem ser utilizados compreendem: ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflumico e ácido tolfenâmico. Derivados do ácido fenâmico estruturalmente relacionados tendo propriedades analgésicas e anti-inflamatórias semelhantes são também projectadas para serem envolvidos neste grupo.

Assim, "derivados do ácido fenâmico" como definido aqui são drogas analgésicas não narcóticas/anti-inflamatórias não esteróidais tendo a estrutura básica:

que podem suportar uma variedade de substituintes e no qual o grupo -COOH livre pode estar na forma de um grupo sal farmaceuticamente aceitável, e.g., -COO-Na+. -25-

Os derivados ácido bifenilcarboxílicos que podem ser utilizados compreendem: diflunisal e flufenisal. Derivados do ácido bifenilcarboxílico estruturalmente relacionados tendo propriedades analgésicas e anti-inflamatórias semelhantes são também projectadas para serem envolvidos neste grupo.

Assim, "derivados do ácido bifenilcarboxílico" como definido aqui são drogas analgésicas não narcóticas/anti-inflamatórias não esteróidais que contêm a estrutura básica:

que podem suportar uma variedade de substituintes e no qual o grupo -COOH livre pode estar na forma de um grupo sal farmaceuticamente aceitável, e.g., -COO"Na+.

Os oxicamos que podem ser utilizados na presente invenção compreendem: isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxicam. Derivados de oxicamos estruturalmente relacionados tendo propriedades analgésicas e anti-inflamatórias semelhantes são também projectadas para serem envolvidos neste grupo.

Assim, "oxicamos" como definido aqui são drogas analgésicas não narcóticas/anti-inflamatórias não esteróidais que têm a fórmula geral:

OH

O C—NH—R (0)2 CH3 -26- em que R é um arilo ou sistema de anel heteroarilo.

Os seguintes NSAIDs também podem ser utilizados: amfenac de sódio, aminoprofeno, anitrazafeno, antrafenina, auranofma, lisinato de bendazac, benzidamina, beprozina, broperamole, bufezolac, cinmetacina, ciproquazona, cloximate, dazidamina, deboxamet, delmetacina, detomidina, dexindoprofeno, diacerina, di-fisalamina, difenpiramida, emorfazona, ácido enfenânico, enolicam, epirizole, etersalate, etodolac, etofenamato, mesilato de fanetizole, fenclorac, fendosal, fenflumizole, feprazona, flotafenina, flunixina, flunoxaprofeno, fluproquazona, fopirtolina, fosfosal, furcloprofeno, glucametacina, guaimesal, ibuproxam, isofezolac, isonixim, isoprofeno, isoxicam, lefetamina HC1, leflunomida, lofemizole, lonazolac de cálcio, lotifazole, loxoprofeno, clonixinato de lisina, meclofenamato de sódio, meseclazona, nabumetona, nictindole, nimesulide, orpanoxina, oxametacina, oxapadol, citrato de perisoxal, pimeprofeno, pimetacina, piproxeno, pirazolac, pirfenidona, maleato de proglumetacina, proquazona, piridoxiprofeno, sudoxicam, talmetacina, talniflumate, tenoxicam, tiazolinobutazona, tielavina B, tiaramida HC1, tiflamizole, timegadina, tolpadol, triptamida, e ufenamato.

Os seguintes NSAID, designados por n° de código de fabrico (ver e.g., Pharmaproiects). também podem ser utilizados: 480156S, AA861, AD1590, AFP802, AFP860, AI77B, AP504, AU8001, BPPC, BW540C, CHINOIN 127, CN100, EB382, EL508, F1044, GV3658, ITF182, KCNTEI6090, KME4, LA2851, MR714, MR897, MY309, 0N03144, PR823, PV102, PV108, R830, RS2131, SCR152, SH440, SIR133, SPAS510, SQ27239, ST281, SY6001, TA60, TAI-901 (ácido 4-benzoíl-l-indancarboxílico), TVX2706, U60257, UR2301, e WY41770. -27-

Finalmente, NSAIDs que também podem ser utilizados incluem os salicilatos, especialmente ácido acetilsalicílico e as fenilbutazonas, seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Em adição à indometacina, outros NSAIDs preferidos são ácido acetilsalicílico, diclofenac, fenfubeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, fenilbutazona, piroxicam, sulindac, e tolmetina.

Composições farmacêuticas compreendendo os compostos da Fórmula I também podem conter inibidores da biossíntese de leucotrienos tal como são divulgados na EP 138,481 (24 de Abril, 1985), EP 115,394 (8 de Agosto, 1984), EP 136,893 (10 de Abril, 1985), e EP 140,709 (8 de Maio, 1985), que são por este meio incorporados aqui por referência.

Os compostos da Fórmula I também podem ser utilizados em combinação com antagonistas leucotrienos tais como aqueles revelados na EP 106,565 (25 de Abril, 1984) e EP 104,885 (4 de Abril, 1984) que são por este meio incorporados aqui por referência e outros conhecidos na arte tais como aqueles revelados nos Pedidos EP n°s 56,172 (21 de Julho, 1982) e 61,800 (10 de Junho, 1982); e na Patente Especificação U.K. n° 2,058,785 (15 de Abril, 1981), que são por este meio incorporados aqui por referência.

Composições farmacêuticas compreendendo os compostos da Fórmula I também podem conter como segundo ingrediente activo, antagonistas de prostaglandinas tais como aqueles divulgados na EP 11,067 (28 de Maio, 1980) ou antagonistas tromboxano tais como aqueles divulgados na Patente U.S. 4,237,160. Também podem conterinibidores decarboxilase histidina tais como a-fluorometil-histidina, descrito na Patente U.S. 4,325,961. Os compostos da Fórmula I também pode ser vantajosamente combinado com antagonista Hr ou -28- H2-receptor, tal como por exemplo acetamazole, aminotiadiazoles divulgados na Patente 40,696 (2 de Dezembro, 1981), benadrilo, cimetidina, famotidina, framamina, histadilo, fenergan, ranitidina, terfenadina e compostos do género, tais como aqueles divulgados na Patente U.S. n°s 4,283,408; 4,362,736; e 4,394,508. As composições farmacêuticas também podem conter um inibidor K+/H+ ATPase tais como omeprazole, divulgado na Patente U.S. 4,255,431, e do género. Compostos de Fórmula I podem também ser Ter combinações úteis com a maioria dos agentes estabilizantes de células, tais como l,3,-bis(2-carboxicromon-5-iloxi)-2-hidroxipropano e compostos relacionados descritos nas Patentes Especificação Britânica 1,144,905 e 1,144,906. Outras composições farmacêuticas úteis compreendem compostos de Fórmula I em combinação com antagonistas serotina tais como metisergide, os antagonistas de serotina descritos na Nature. 316. 126-131 (1985), e do género. Cada uma das referências referida aqui neste parágrafo são por este meio incorporados aqui por referência.

Outras composições farmacêuticas vantajosas compreendem os compostos da Fórmula Iem combinação com anti-colinérgicos tais como brometo de ipratropio, broncodilatadores tais como o beta agonista salbutamol, metaproterenol, terbutalina, fenoterol e do género, e as drogas anti-asmáticas teofilina, teofilinato de colina e emprofilina, os antagonistas de cálcio nifedipina, diltiazem, nitrendipina, verapamil, nimodipina, felodipina, etc. e os corticosteróides, hidrocortisona, metilprednisolona, betametasona, dexametasona, beclometasona, e do género. Métodos de síntese

Compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os seguintes métodos. As temperaturas estão em graus Celsius. -29- || ιι«~*

Método A O éster metílico II é tratado com um excesso de um reagente redutor tais como hidreto de alumínio lítio num solvente como o THF a 0 °C para dar álcool, que é oxidado com um reagente tal como dióxido de manganésio para dar o aldeído III. O composto II é condensado com acetona em meio básico pra formar tienopiridina IV, que é transformada em tienopiridina 2,3-di-substituído V de acordo com os procedimentos descritos nos Métodos B, C e D. O tratamento de tienopiridina V com um reagente halogenante tais como NBS, seguido de reacção com trifenilfosfma para dar o sal fosfónio VI. A reacção de VI com o aldeído VII na presença de uma base forte tal como o terbutóxido de potássio, bis(trimetilsilil)amida ou butil lítio, seguido por hidrólise com hidróxido de sódio aquoso para dar VIII. Exemplos de VII são descritos na Pat. U.S. 5,104,882, (Métodos D e I), na EP 480,717 (Método H), bem como nos presentes exemplos.

Método B O tratamento da tienopiridina IV obtido pelo Método A, com um reagente clorante, tais como o ácido tricloroisocianúrico ou cloreto de sulfurilo origna 2,3-diclorotienopiridina Ve. A reacção de IV com cloro em ácido sulfurico concentrado na presença de sulfato de prata proporciona 3-clorotieno-piridin Vf. O tratamento de IV com uma base forte tal como alquil lítio ouLDA dá tienopiridin-2-ilo, que reage com diferentes electrófilos para dar diferentes substituintes na posição 2 do IV; e.g., o anião 1) reage com NCS ou cloro para dar 2-clorotienopiridina Va; 2) reage com N-fluoro-bis-(benzenossulfonil)amida (PhS(0)2)2NF, ou perclorato de flúor (FCIO4) para dar 2-florotienopiridina Vb; 3) reage com brometo de cianogénio (BrCN) para dar 2-cianotienopiridina Vc; e 4) reage com anidrido trifluorometano sulfónico para dar 2-trifluorometilsulfonilo tienopiridina Vd. -30-

Método C 2-Cloro-, ou 2-fluorotienopiridina (Va,b) é convertido em diferentes 2,3-dissubstituidos tienpiridinas pelas seguintes sequências: 1) desprotonação de 2-cloro ou 2-fluorotienopiridina (Va,b) com uma base forte, tal como um alquil lítio ou LDA para dar o anião 2-cloro- ou 2-fluorotienopiridin-3-ilo; 2) a reacção do anião com diferentes electrófilos para formar diferentes tienopiridinas 2,3-dissubstituídas: e.g., reacção com N-fluoro- bis(benzenossulfonil)amida ou perclorato de flúor para dar Vh; reacção com anidrido trifluorometanossulfónico para dar Vi; reacção com N-bromo-succinimida ou bromo para dar Vj; reacção com N-cloro-succinimida ou cloro para dar Vk. O 2-cloro-3-fluorotienopiridina (Vh, X = Cl) é convertido em 3-fluorotienopiridina (Vg) seguindo a sequência: 1) reacção com tert-butil lítio em THF; 2) protonação com água.

Método D 3-Cloro-, ou 3-fluorotienopiridina (Vf,g), preparado pelo Método B e Método C, é desprotonado com uma base forte, tal como alquil lítio ou LDA, para formar o anião 3-cloro ou 3-fluorotienopiridino-2-ilo, que reage com vários electrófilos para dar tienopiridinas 2,3-dissubstituídas; e.g., reacção com brometo de cianogéneo dá VI; reacção com anidrido trifluorometano-sulfónico dá Vm; reacção com cloreto de metanossulfonilo dá Vn; reacção com N-fluoro-bis(benzenossulfonilo)amida ou perclorato de flúor dá Vo; e reacção com N-clorossuccinimida ou cloro dá Vp. -31 -

Método E A dupla ligação no composto VIII é reduzida a uma ligação simples com borano em THF. Assim, o tratamento com excesso de borano em THF, seguido por hidrólise do éster metílico, dá o ácido IX.

Método F A iodopiridina XI reage com trimetilsililacetileno (X) na presença de iodeto de cobre (I) e cloreto de trifenilfosfína paládio (II)complexo para dar furanopiridina XII, que é convertido em 2,3-dicloro-furanopiridina XlVa por cloração com ácido tricloroisocianúrico ou cloreto de sulfurilo ou convertido em XIII por desililação com fluoreto de hidrogéneo na presença de piridina. Ambos XlVa e XIII são convertidos em diferentes furanopiridinas 2,3-disubstituídas XIV pelas reacções descritas nos Métodos B, C, D, e J. Finalmente, XIV é transformado em ácido XV utilizando os procedimentos descritos no Método A.

Método G O aldeído III, preparado de acordo com o Método A, é condensado com piruvato de sódio, seguido por esterificação com metanol na presença de ácido clorídrico concentrado, para dar o éster metílico XVI. A cloração de XVI tanto com cloreto de suldurilo como com tricloroisocianúrico para dar 2,3-dicloro-tienopiridina XVII. XVII é convertido em sal fosfónio XVIII pela seguinte sequência: 1) redução com DIBAL em THF; 2) deslocamento do grupo hidroxi com cloro por reacção com um reagente clorante, tal como cloreto de tionilo; e 3) reacção com trifenilfosfína num solvente orgânico, tal como tolueno ou acetonitrilo. XVIII é convertido no produto final VIII pelo procedimento descrito no Método A. -32- aSgS00>

Método K A cetona XXVIII é convertida no álcool alílico XXIX pela seguinte sequência 1) redução quiral pelo método de Corey (BH3/complexo oxazaborolidina (J. Am. Chem. Soc. 1987. 109, 5551 e 7925)); 2) reacção com o éster acrílico α-bromometilo na presença de uma base; e 3) redução com DIBAL. O tratamento de XXIX com diazometano/Pd(OAc)2, depois com cloreto de mesilo e trietilamina, seguida por deslocação com cianeto de sódio, e depois hidrólise com hidróxido de potássio deu o ácido XXX. O ácido XXX é transformado no álcool terciário por litiação com nBuLi, seguido por adição da cetona. Ambos XXX e XXXI são convertidos a aldeídos XXXII e XXXIII pelas seguintes reacções: 1) esterificação com diazometano; 2) remoção do grupo protector THP com PPTS, e 3) oxidação com dióxido de manganês. Os aldeídos XXXII e XXXIII são convertidos ao ácido final XXXIIIa pelos procedimentos descritos no método A. -33 -

Π

Método A 1) L1AIH42) Μ11Ο2

CH3COCH3/NaOH

1) NBS

2) Ph3P

R3, R3=H, CH3, -CH2CH2-

X = H, Cl, F, CN, S(0)2CH3, S(0)2CF3, Y = H,Cl,F,Br,S(0)2CF3 W = S, O -34-

Método B

H2S04/Cl2/Ag2S04

IV

Vd

A

1) nBuLi ou LDA 2) (PhS(0)2)2NF ou FCIO4

1) nBuLi ou LDA 2) Tf20 1) nBuLi ou LDA 2) NCS ou Cl2

1) nBuLi ou LDA 2) BrCN

-35-

Método C -35-

1) nBuLiouLDA vab n O τ· ιγ1α

' ν<ι’ϋ l)nBuLiouLDA 2) Tf20 . \2) (PhS(0)2)2NF ou FCIO4

1) nBuLi ou LDA |2)H20

X = F, Cl

Método D

NO

n ca.

1) nBuLi ou LDA

2) BrCN

1) nBuLi ou LDA 2) Tf20 1) nBuLi ou LDA 2) (PhS(0)2)2NF ou FCIO4

CF3S(0)2

Y = F, Cl

Método E

X = H, F, Cl Y = H, F, Cl Q2 - C(CH3)20H R3,R3 = H, CH3, -CH2CH2-W = 0,S

-38- Método F

Q2 r3,r3 = H, CH3,-CH2CH2- X = H, Cl, F, CN, S(0)2CF3 Y = H, Cl, F, Br, S(0)2CF3

Método G

1) CH3COCOONa 2) CH3OH/HCI

N COOCH3 XVI ácido tricloroisocianúrico

1) DffiAL2) S(0)Cl2 3) PI13P

Cl-

Cl N COOCH3xvn

Método A

Q2

OH Q2 = C(CH3)2OH, Βγ,Η, R3,R3 = H, CH3, -CH2CH2- -40-

1) CH2N2/Pd(OAc)2

2) MsCl 3) NaCN 4) KOH

COOH

1) nBuLi 2) Acetona 1) CH2N2 2) PPTS 3) Mn02 zyx

COOH

'r

OH

i' COOH

Compostos representativos A tabela 1 ilustra os compostos que são representativos da presente invenção. Nesta tabela Y1 representa -X2(C(R3)2)mQ1 e W1 representa -(C(R3)2)mZ2(CR3R4)pQ2 da Fórmula I.

Os compostos da tabela 1 têm a Fórmula Ic.

> W O <N ro W u o "θ' X x I <N CS CS ffi O a o <N CO a o u 'áT Λ o- CS (N (N a o a 0 CS co a u u 'ó? X o. 1 (N CS CS a o a o CS co a o u 'óT XI x cs i—H CS CS a u a 0 CS co a o u "θ' X X 1 CN CS CS a o a o CS CO a u 'w' u 'ST X X CS 1—Ή CS CS a o a 0 CS /—s co a u o 'áT X X 1 CN CS CS a o a o CS ro a u o 'άΓ X X CS 1—H CS CS a u a o CS co a 0 u 'S' X X 1 <N rH CS CS a o a o CS co a o u "õT X X CS <N <N a o a 0 CS co a u u '«r X X 1 CN rH CS CS a o a o CS /—s co a u u 'õT X X CS rH CS CS a o a 0 CS co a u o 'ω' X X 1 <N CS CS a υ Wh ffl "άΓ X X 1 <N (N CS a o a 0 CS CO a u u 'o' X X 1 CS CS a o u PU 1 O X O- 1 rH CS CS a u Wh Oh 1 O "αΓ Λ Ρ. "'t CS CS a u Wh Olh 1 O 'αΓ Λ α 1 CS CS a u > « CS O u CS a o 'wh' Oh 1 O i—H CS a u 00 a CS 0 u CS a u 'u' çu 1 0 1 CS a u 00 a CS 0 u CS a u P-, 1 0 1 rH CS a o 00 a CS o u CS a u 'Z* 0h O CS a u oo a CS 0 u CS a u V PU 1 0 1 rH CS a u 00 a CS 0 u CS a u PU 1 O CS a u C/3 a CS 0 u CS a u Oh 1 0 1 *h CS a u co a CS o u CS a u 'wh' 0h 0 1 rH CS a u CO a CS 0 o CS a u 'u' 0h 1 O 1 rH CS a u co a CS 0 u CS a u 0h 1 O 1 i—H CS a u 00 a CS 0 u CS a u 'u' PU ò 1 rH rH CS a u 00 a CS 0 u CS a u 0h 1 O t rH 1“H CS a u 00 a CS 0 u CS a u ZZ PU 1 0 1 rH rH CS a o oo a CS 0 u CS a u 'Wh' PU 1 0 1 H s—✓ CS a V o a CS o u CS a o PU o CS a u o a CS o u CS a u co a u υ CS a o co a CS o u CS a u co a u u CS a u co a CS o u CS a u co a u u PS a υ co >Η a u II a υ a u u a u II a u a u II a υ CS a u CS a u a u II a u a u II a u a u II a u a u II a u a u II a o a υ II a u a u II a u a υ II a u a u II a u a u II a u a u II a u a u II a u a u II a o w a o a o a υ x u u a u X u u X U x o X u u X u X X (N O oo U X o o a u X u u X υ u X u o X U X u o Q u u a u l-c PQ U u u u u a u a u PH o X o 0 u a u 0 υ u o o V u u u u U U u u ffl co co oo 00 co 00 00 co co co co o o CO co co co oo < a o a u a o a u a υ a u a o a o a u a u a u a u a u a u a U a u a υ a o C a u a u a u a V a u a u a u a u a u a u a o a u a u a u a o a u a u a u o 4) X X CS m X c·" 00 ON o rH rH CS rH m rH 1-H m rH r- rH 00

Tabela 1 (continuação)

Tabela 1 (continuação)

Tabela 1 (continuação) (Η ffl 'ãT Λ P- 1 <N i—H fN CN ffi U ÍH X 'ãT Λ O. (N ^H fN <N K u 1- m <u Λ o. 1 CN r*H fN fN a u Ih ffl 'u' XI P- CN 1-H 'W CN N tN a u ÍH m 'ω' X P. 1 (N ^H fN fN a u ÍH ffl 'ÕT X P- CN 1-H <N <N a u Ih m 'ω' X P. 1 tN ^H fN fN a u t- PQ V 4S 9- CN 1-H tN fN a u (H Μ 'ái' X (X <N ^H fN fN a u a o Ή' a ó ^H H Çu fN fN a u a 0 'B' m 1 0 "oT PS CL 1 fN fN a u w a o "B X < O 1 T—H <D X P- (N <N a u a 0 'B a 1 0 /*s OJ Λ CL 1 fN /-N fN a u a 0 Ή' X ó 1 r“H 'αΓ 4S o. ^H tN fN a u a 0 B~ X 1 0 1 ^H PS CL 1 fN S fN a υ a 0 X 1 0 1 »“H 'qÍ 4S a 4 ^H fN fN a u a 0 /—N S3 PQ 1 O 1 "αΓ 4S α 1 i-H fN /—S fN a u a 0 'p' a 6 1 ^H ^H Λ D. 4 fN fN a u a 0 Ή' X 1 0 1 i-H Λ & 1 tN fN a u K <N O U (N K u 'Xh'' PU 1 υ ^H CM ffi U oo K fN O u fN K U 'uÍ PU 1 0 1 r“H tN ffi U C/3 a CN 0 u rs a U 'X? PU 1 0 1 ^H fN a u zn a <N O U CN a u 'uÍ PU 1 o i—H fN a u ΖΛ a fN O U fN a u 'X? PU 1 0 1 **H tN a u ΖΛ a fN O U fN a u 'ui PU 1 0 1 ^H ^H fN a u 00 a fN O u tN a u 'ui CU o <N a u zn a fN O U <N a u 'Zi Ph 1 0 1 ^H fN a u CO a <N O O fN a u 'ui Ph 1 O tN a u t/3 a fN O V fN a u 'ui Ph 1 0 1 fH tN a u oo a tN O u fN a u 'H ρμ 1 O 1 fN a u ΧΛ a fN O U fN a u 'ui pL, 1 0 1 ^H fN a u ΖΛ a tN O V fN a u 'ui Ph 1 0 1 1-H fN a υ t/3 a fN O U tN a u 'ui ÇLi O ^H tN a u zn a fN O u fN a u 'ui PP 1 0 1 i^H Ϊ-Η fN a υ ΖΛ a fN O u fN a u 'ui Ph O 1-H <N a u ΖΛ a fN O O fN a u 'ui PP 1 O ^H fN a u ΧΛ a <N O u fN a u 'ui PU 1 O 1-H N—✓ fN a u 00 a fN O u fN a u 'ui Ph O tN a u co X u II X u ffi u II a u a u II a u a o II a u a u II a u a u II a u a u II a u a u II a V a u II a u a u II a u a u II a u a u II a o a u II a u a υ II a o a u II a u a u II a u a u II a u a υ II a u a u II a u X o u u Ph u u u Ph O u u Ph o tN O 00 U a u u Pp U a υ u u a υ Pp O a u u u Pp U u u Pp U 0 o Pp u Pp u u u u u pp U m Ph u fN /-N O 'w' co u Pp u u u )H X u a u a u u u a u pp u pp u u u u u Pp U PU u fN O ΖΛ u OO OO t/5 00 CO 00 00 00 00 00 00 00 (Z) CZJ t/3 G0 zn zn ΖΛ a o a u a u a o a u a u a U a u a u a u a o a u a u a u a u a u a u a u a u M u a u a u a u a u a u a u a u a o a u a u a u a u a u X u a u a u a o a u 1/Ί 00 m o X O) X Ό H· X ITl O X X o X 00 X σ\ X o 04 o> m r- o lssses=s®í®*

Tabela 1 (continuação) a 0 B PQ 1 0 1 ^H 'to' 43 Q. 1 <N fN a υ K O B PQ 1 0 1 ^H ^H 'JT 43 Ο ι CN fN K u M O B PQ 1 0 43 O. 1 fN fN ffi U a 0 Ή' PQ 1 0 1 T“H 'a? 43 ÇL 4 fN /-•V fN K u N*✓ ffi O B PQ 1 O ♦“H 'a? 43 ÇL 4^ fN fN ffi U K 0 B PQ 1 0 1 Ψ Ή <L> 43 CL 1 fN fN K u a 0 B PQ 1 0 1—H r-H "a? 43 CL 1 ^H fN fN ffi U a 0 B PQ 1 0 1 "αΓ 43 ÇL 4^ 1—i fN fN a u a 0 /—s PQ 1 O 1-H 'o' Λ Ο ι fN /—N fN a u a 0 'B' PQ 1 O 'ΪΓ 43 ÇL fN fN a u a 0 "B 1 O <υ 43 9- fN fN a u a o B m 1 0 1 1-H 'v 43 ÇL (N <N a o a 0 B a 1 0 1 'αΓ 43 CL 1 «N fN fN a u a o /-V 3 PQ 0 1 1—H <u O. 1 Tf T“H fN /—N fN a u a 0 PQ 1 α i—H i—H 43 ÇL 1—H fN fN a u Uh Ph Ò 'o' 43 CL 1 fN fN a u U Ph o B JS P. Tf <N a u u Ph 1 0 ✓—\ <L> 43 CL 1 Tf fN fN a u u Ph 1 O /—N <u 43 ÇL 4 fN fN a u a ΓΝ O 0 rs a υ Ph 1 0 1 ^-h fN K u 03 a <N O o fN a U 'C' Ph ò 1 <N ffi u 03 K fN O O fN a U Ph 1 υ j i-H <N a u 02 ffi fN O O fN K O Ph 1 ϋ 1 fN a u 03 ffi fN O O fN K U Ph 1 ϋ 1 i-H N·*' fN a u 02 M fN O O fN ffi U 'Z*' Ph 1 O 1 i—H fN ffi U 00 a fN O U fN a o 'ZZ Ph 1 0 1 fN a u 03 a fN O u fN a o 'Z* Ph 1 O % ^H fN a u 03 a fN O U fN a u 'u* Ph ϋ ^H fN a u 03 a fN O u <N a o Ph 1 0 1 i-H fN a u 03 a fN O u fN a u Ph ϋ ^H fN a u 02 a fN O u fN a U Ph 1 O ψ—H ^H fN a u 03 a fN O u a1 u Ph 1 O 1 1-H 1—H fN a u 02 a fN O u fN a u Ph 1 0 1 r—H 1—H fN a u 02 a fN O u fN a u 'u' Ph 1 O 1 fN a u 02 a fN O u fN a u fO a u u fN a u 02 a fN O u fN a u m a u V fN a u 02 a fN O u <N a o ro a u u fN a u 02 a fN O u fN a o m a u u fN a u 02 a U ΐ u « u II ffi u W u II a U a u II a u a u II M u W u u a u II a u a u II a u a u II a u a u II a u a u II a u a o II a V a u II a u a u II a o a o II a u a u II a o a u II a u a u II a u a u II a u fí a u <N /—S O s—✓ CO u z o u U u a u a u Po u a u u u Ph O 0 u Ph u ϋ u Ph U <N O un V z u u Ph U a u u u a u Ph u Ph U u u a u a O 0 u a o U Ph u Ph u u u u u Ph u fH Ph u fN /—S O oí U Pp u a u v- PQ U a o a u H V o a u 00 02 o 02 02 00 00 02 02 03 03 02 03 03 02 02 02 03 03 W u M u a u ffi u K u K U a u a u a u a u a o a o a u a u a u a u a u a u a V a u a u a u a u a o K o a u a u a u a u a u a u a V a o a u a u a u a u a u vo O r- 00 r- Os r- o 00 ^H 00 CS 00 ΓΛ oo OO m 00 VO 00 O 00 00 oo 0\ 00 o Os ON CN ON m a\ Tf o\

Tabela 1 (continuação)

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Ensaios para a Determinação da Actividade Biológica

As propriedades antagonistas leucotrienos dos compostos da presente invenção são avaliados utilizando os seguintes ensaios: 1. Ensaio de Ligação de Receptor [3H]LTD4 em células U937 diferenciado de DMSO (uma linha de célula monocítica humana); 2. Ligação de Receptor [3H]LTD4 em Membranas de Pulmões de Porcos da Guiné; Λ 3. Ligação de Receptor [ H]LTD4 em Membranas de Pulmões Humanos; 4. Traqueia de Porcos da Guiné In Vitro; e 5. Ensaios In Vivo em Porcos da Guiné Anestesiados.

Os ensaios acima são descritos por T.R. Jones et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. 1991. 69,1847-1854.

Ensaios de Ratazanas Asmáticas

Os ratazanas são obtidos de uma linha consanguínea de ratazanas asmáticas. Foram utilizados ratazanas tanto fêmeas (190-250 g) como machos (260-400 g).

Albumina de ovo (EA), grau V, cristalizado e liofilizado, é obtida da Sigma Chemical Co., St Louis. O hidróxido de alumínio é obtido de Regis Chemical Company, Chicago. Bimaleato de Metisergide é fornecido por Sandoz td., Basel.

Os desafios e subsequentes registos respiratórios são levados a cabo numa caixa plásticá transparente com as dimensões internas 10x6x4 polegadas. O topo da caixa é removível; em utilização, é firmemente segura num local por quatro grampos e um vedante de ar é mantido por uma macia junta de borracha. Pelo meio de cada ponta da câmara é inserido um nebulizador De Vilbiss (n° 40) através de vedação ar e cada extremo da caixa também tem uma saída. Um pneumotógrafo Fleisch n° 0000 é inserido num extremo da caixa e ligado a um transdutor de pressão volumétrica Grass (PT5-A) que é então ligado a um preamplificador Buxco Electronics (Buxco Electronics Inc., Sharon, Conn.). o preamplificador é ligado a um Dinógrafo Beckman Tipo R e a um computador Buxco consistindo de um analizador de forma de onda, "Data Aquisition Logger" com software especial. Enquanto se aerossolariza o antigéneo, as saídas são abertas e o pneumotógrafo é isolado da câmara. As saídas são fechadas e o pnemotógrafo e a câmara são ligados durante o registo do modo de respirar. Como desafio, é introduzido no nebulizador 2 mL de uma solução a 3% do antigéneo em solução salina e o aerosol é gerado com ar de uma pequena bomba de diafragma Potter operando a 10 psi e a um fluxo de 8 litros/minutos.

As ratazanas são sensibilizadas por injecção (subcutâneamente) 1 mL de uma suspensão contendo 1 mg EA e 200 mg de hidróxido de alumínio em solução salina. São utilizados entre os dias 12 e 24 depois da sensibilização. De forma a eliminar o componente serotina da resposta, as ratazanas são pre'tratadas intravenosamente 5 minutos antes do desafio com o aerossol com 3 pg/kg de metisergide. As ratazanas são então expostas a um aerossol de 3 % EA em solução salina por exactamente 1 minuto, então os seus perfis respiratórios são registados por mais 30 minutos. A duração da dispneia contínua é medida pelo computador Buxco.

Os compostos são geralmente administrados ou oralmente 2-4 horas antes do desafio ou intravenosamente 2 minutos antes do desafio. Eles são diissolvidos ou em suloção salina ou 1 % metocel ou suspenso em 1% metocel. O volume injectado é 1 mL/kg (intravenosamente) ou 10 mL/kg (oralmente). Antes do tratamento oral as ratazanas passam fome durante a noite. A actividade dos compostos é determinada em termos da sua capacidade para decrescer a duração da dispneia antigéneo induzida em comparação com um grupo de controlos tratado com veículo. Habitualmente, um composto é avaliado a uma série de doses e é determinado um ED50. Isto é definido como a dose (mg/kg) que vai inibir a duração dos sintomas a 50 %.

Mecanismos Pulmonares em Macacos Esquilo Treinados Conscientemente O procedimento teste envolve a colocação de macacos esquilo treinados em cadeiras em câmaras de exposição ao aerossol. Para fins de controlo, medições de mecanismos pulmonares dos parâmetros de respiração são registados por um período de cerca de 30 minutos para estabelecer o valor de controlo normal de cada macaco para esse dia. Para administração oral, os compostos são dissolvidos ou suspensos numa solução 1 % metocel (metilcelulose, 65HG, 400 cps) e dados num volume de 1 mL/kg de peso coíporal. Para administração por aerossol dos compostos, é utilizado um nebulizador ultrassónico DeVilbiss. Os períodos de pre'tratamento variam de 5 minutos até 4 horas antes dos macacos serem desafiados com doses de aerossol de leucotrieno D4 (LTD4) ou antigéneo Ascaris suum; diluição 1:25. A seguir ao desafio, cada minuto de dados é calculado por computador como uma variação de percentagem do valor de controlo para cada parametro respiratório incluindo resistência das vias aéreas (Rl) e elasticidade dinâmica (Cdyn). Os resultados para cada composto de teste são subsquentemente obtidos por um período mínimo de 60 minutos após o desafio que são então comparados com os valores de controlo de linha de base registados previamente na história para esse macaco. Adicionalmente, os valores totais para 60 minutos -51- depois do desafio para cada macaco (valores de teste e valores de linha de base histórica) e feita a média separadamente e são utilizados para calcular a percentagem de inibição total de LTD4 ou resposta de antigéneo Ascaris pelo composto teste. Para análise estatística, é utilizado o teste-t em pares. (Referências: McFarlane, C.S. et al., Prostaglandins, 28, 173-182 (1984) e McFarlane, C.S. et al., Agents Actions, 22, 63-68 (1987).)

Prevenção da Broncoconstricão Induzida em Carneiros Alérgicos A. Racional: Certos carneiros com sensibilidade conhecida a um antigéneo específico (Ascaris suum) respondem ao desafio de inalação resposta bronquial aguda e tardia. O curso de tempo de ambas as respostas aguda e tardia aproximam-se do curso de tempo observado em asmáticos e a modificação farmacológica de ambas as respostas é semelhante ao encontrado no homem. O efeito do antigéneo nestes carneiros são largamente observados nas vias aéreas grandes e são convenientemente monitorizadas como mudanças na resistência dos pulmões ou resistência específica dos pulmões. B. Métodos: Preparação Animal: São utilizados carneiros adultos com um peso médio de 35 kg (gama, 18 a 50 kg).todos os animais utilizados satisfazem dois critérios: a) têm uma reacção cutânea natural a diluições 1:1000 ou 1:10000 de extracto de Ascaris suum (Greer Diagnostics, Lenois, NC); e b) têm resposta prévia ao desafio de inalação com Ascaris suum com ambos uma broncoconstrição aguda e uma obstrução bronquial tardia (W.M. Abraham et al., Am. Rev. Resp. Dis., 128. 839-44 (1983)).

Mecanismo de Medição das Vias Aéreas: os carneiros não sedados são detidos numa carroça em decúbito ventral com as suas cabeças imobilizadas. Após anestesia topical dos corredores nasais com uma solução de 2% de -52- lidocaína, um cateter balão é enfiado por uma fossa nasal até ao esófago baixo. Os animais são então entubados com um tubo endotraqueal forçado através da outra fossa nasal utilizando uma broncoscopia de fibra óptica flexível como guia. A pressão pleural é estimada com um cateter de balão esofagial (cheio com 1 mL de ar), que é posicionado tal que a inspiração produza uma deflecção de pressão negativa com oscilações cardiogénicas claramente discemíveis. A pressão lateral na traqueia é medida com um furo no lateral no cateter (dimensão interna, 2,5 mm) enfiado em posição distai da ponta do tubo nasotraqueal. A pressão transpulmonar, a diferença entre a pressão traqueal e a pressão pleural, é medida com um transdutor de pressão diferencial (DP45; Validyne Corp., Northridge, CA). Para a medição da resistência pulmonar (RL), a extremidade do tubo nasotraqueal é ligado a um pneumotacógrafo (Fleisch, Dyna Sciences, Blue Bell, PA). Os sinais do fluxo e pressão transpulmonar são registados num osciloscópio (Modelo DR-12; Electronics for Medicine, White Plains, NY) que é ligado a um computador Digital PDP-11 (Digital Equipment Corp., Maynard, MA) para cálculo em linha do RL da pressão pulmonar, volume respiratório obtido por integração e fluxo. A análise de 10-15 respirações é utilizado para determinação do Rl- O volume de gás toráxico (Vtg) é medido num pletismógrafo de corpo, para obter a resistência pulmonar específica (SRL = Rl · Vtg).

Sistemas de Distribuição por Aerossol: Aerossóis de extracto de Ascarisi suum (1:20) são gerados utilizando um nebulizador médico descartável (Raindrop ®, Puritan Bennett), que produz um aerossol com a massa média de diâmetro aerodinâmico de 6,2 μΜ desvio padrão geométrico, 2,1) como determinado por um analizador de tamanho eléctrico (Modelo 3030; Thermal Sistems, St. Paul, MN). A saída do nebulizador é direccionada para uma peça em t plástica, da qual um dos terminais é ligado ao tubo nasotraqueal, o outro terminal é ligado à parte inspiradora de um respirador Harvard. O aerossol é distribuído a um volume corrente de 500 mL a uma razão de 20 por minuto. -53-

Assim, cada carneiro recebe uma dose equivalente de antigéneo tanto em amostras de drogas como placebo.

Protocolo Experimental: antes do desafio com o antigéneo são obtidas medições de linha de base de SRl, a infusão do composto teste é começada 1 hora antes do desafio, as medições do SRL repetidas e então os cameirosão sujeitos ao desafio de inalação com o antigéneo Ascaris suum. São obtidas medições de SRL imediatamente após o desafio de antigéneo e a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6,5, 7, 7,5, e 8 horas após o desafio de antigéneo. Placebo e drogas teste são separados pelo menos 14 dias. Num estudo posterior, é dado aos carneiros uma pílula grande dose do composto teste seguida por uma infusão do composto teste por 0,5-1 hora antes do desafio Ascaris e 8 horas após Ascaris como descrito acima.

Análise Estatística: é utilizada uma Kruskal-Wallis, um modo de teste da ANOVA para comparar as respostas agudas imediatas para o antigéneo e o pico de resposta tardia nos controlos e animais tratados com drogas. A invenção vai ser agora ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes nos quais, a menos indicação em contrário: (i) Todas as operações são levadas a cabo à temperatura ambiente, isto é, a uma temperatura na gama 18-25 °C; (ii) A evaporação foi levada a cabo utilizando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (600-4000 pascais: 4,5-30 mm Hg) com uma temperatura de banho até 60 °C; (iii) O curso das reacções foi seguido por cromatografia de camada fina -54- (TLC) e os tempos das reacções são dados apenas para ilustração; (iv) Os pontos de fusão não são corrigidos e 'd' indica decomposição; os pontos de fusão são os obtidos para os materiais preparados como descrito; pode resultar poliformismo no isolamento dos materiais com diferentes pontos de fusão em algumas preparações; (v) A estrutura e pureza de todos os produtos finais foram assegurados com pelo menos uma das seguintes técnicas: TLC, espectrometria de massa, espectrometria de ressonância magnética nuclear (RMN), ou dados de microanálise; (vi) Os rendimentos são dados apenas para ilustração; (vii) Quando fornecido, os dados de RMN estão na forma de valores delta (δ) para o diagnóstico principal de protão, fornecidos em partes por milhão (ppm) relativamente ao tetrametilsilano (TMS) como padrão interno, determinado a 300 MHz ou 400 MHz utilizando o solvente indicado; são utilizadas abreviações convencionais para a forma do sinal: s, singuleto; d, dupleto; t, tripleto; m, multipleto; br, largo; etc.: adicionalmente "Ar" significa um sinal aromático; (viii) Símbolos químicos têm o seu sentido habitual; as seguintes abreviações também são utilizadas: v (volume), w (peso), w (peso), p.e. (ponto de ebulição), p.f. (ponto de fusão), L (litro(s)), mL (mililitros), g (grama(s)), mg (miligrama(s)), mol (mole), mmol (milimoles), eq. (equivalente(s)). EXEMPLO 1 l-(Y('l('R~)-('3-(2-('3-clorotienor3.2-b1piridin-5-il)etenil)-fenilV3-f2-(l-hidroxi-l- metiletillfeniDtio)metil)-ciclopropaneacetato de sódio

Passo 1: 3-amino-2-formiltiofeno A uma solução agitada fria (0 °C) de hidreto de alumínio lítio em THF (380 mL, 1 M) foi adicionado 3-amino-2-tiofenocarboxilato de metilo (30 g, 190 mmol) em pequenas porções durante um período de 30 min. A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 1 hr. Foi adicionada água (15 mL) gota a gota muito lentamente seguida de adição lenta de NaOH aquoso (15 mL, 3,5 N). Então foi adicionada mais água (43 mL) e mais THF (300 mL). A mistura foi bem agitada por 30 min e então filtrada por celite. A celite foi lavada com mais THF. O filtrado foi concentrado a um óleo que foi redissolvido em 2 L de EtOAc. A solução de EtOAc foi seca com MgS04 anidro e filtrada. A solução resultante do crude 3-amino-2-hidroxi-tiofeno foi então tratado com Mn02 (100 g). A mistura foi agitada à r.t. por 20 hr e então filtrada por celite. O filtrado foi evaporado para dar 23,3 g (65 %) do composto em epígrafe. *H RMN (CDC13) δ 6,10 (2H,br s), 6,54 (1H, d, J= 5 Hz), 7,48 (1H, d, J= 5 Hz), 9,57 (1H, s).

Passo 2: Ácido tienor3.2-blpiridino-5-carboxílico A uma solução de 3-amino-2-formiltiofeno (10 g, 78 mmol) em EtOH (50 mL) foi adicionada uma mistura de NaOH aquoso (50 mL, 5 %) e piruvato de sódio (17,16 g, 156 mmol). A mistura foi aquecida a 60 °C por 2 hr. A mistura foi arrefecida e lavada com Et20:EtOAc 1:1 e então acidificada com HC1 1 N a pH 3 a 0 °C. A mistura foi filtrada e o sólido foi seco ao ar para dar 10 g (71 %).do composto em epígrafe. -56- ’Η RMN (CD3SOCD3) δ 7,68 (1Η, d,J= 5,5 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,28 (1H, d,J= 5,5 Hz), 8,65 (1H, d,J= 8,4 Hz).

Passo 3: Ácido 3-clorotienor3.2-blpiridino-5-carboxílico A uma solução de Ag2S04 (6,96 g, 22,3 mmol) em H2S04 conc. (60 mL) a 100° C foi adicionada ácido tieno[3,2-b]piridino-5-carboxílico (4 g, 22,3 mmol). Fez-se borbulhar Cl2 com agitação rápida por um período de 2 hr. A mistura foi arrefecida e vertida em gelo (250 mL). O precipitado de AgCl foi então filtrado. O filtrado foi diluído com água (500 mL) e deixado para cristalizar durante a noite a 0 °C. O produto foi filtrado foi seco ao ar para dar 3,04 g (64 %) do composto em epígrafe. 'H RMN (CD3SOCD3) δ 8,10 (1H, d,J= 8,4 Hz), 8,39 (1H, s), 8,72 (1H, d,J = 8,4 Hz).

Passo 4: 3-Cloro-5-íclorometií)tienor3.2-blpiridina O ácido do passo 3 foi esterificado com excesso de diazometano. A uma solução do correspondente éster (1,2 g, 5,6 mmol) em THF (10 mL) a -78 °C foi adicionado DIBAL (9,36 mL, 1,5 Μ). A mistura resultante foi agitada por uma hora a 0 °C. Foi adicionado metanol (0,5 mL) seguido pela adição de HC1 (10 mL, 0,5 Μ). A mistura foi extraída com EtOAc. O extracto orgânico foi seco com MgS04 anidro e concentrado sob vácuo. A cromatografia do produto bruto em sílica gel (eluído com 40 % EtOAc em hexano) deu 900 mg (100 %) do álcool correspondente. O álcool foi então refluxado em S(0)C12 (5 mL) por 5 min. O excesso de reagente foi removido sob vácuo. A mistura foi extraída com EtOAc. A concentração do extracto orgânico seco (MgS04 anidro) 1,2 g (98 %) do composto em epígrafe. -57-

Passo 5: Cloreto de ((3-clorotienoΓ3.2 -blpiridino-5-illmetilltrifenil-fosfónio A uma solução de 3-cloro-5-(clorometil)tieno[3,2-b]piridina (1,2 g, 5,5 mmol) em CH3CN (20 mL) a 100 °C foi adicionada ácido P(Ph)3 (2,88 g, 11 mmol). A mistura foi refluxada por 20 hr e foi então evaporada até à secura. Foi adicionado Et20 (8 mL). A mistura foi agitada vigorosamente e o sal cristalino foi filtrado e lavado com mais Et20 para dar 2,1 g (81 %) do composto em epígrafe. *H RMN (CD3SOCD3) δ 5,75 (2H, d, J= 18,75 Hz), 7,48 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,65-8,00 (15H, m), 8,25 (1H, s), 8,55 (1H, d, 7=7,5 Hz).

Passo 6: Sulfito de 1.1-ciclopropanodimetanol cíclico A uma solução do complexo BH3*THF (1 M em THF, 262 mL) foi adicionado 1,1-ciclopropanodicarboxilato de dietilo (25 g, 134 mmol) a 25 °C sob N2. A solução foi aquecida ao refluxo por 6 hr, arrefecida a r.t., e foi adicionado cautelosamente MeOH (300 mL). A solução foi agitada por 1 hr e então concentrada a um óleo. O diol bruto foi dissolvido em CH2C12 (234 mL) e foi adicionado SOCl2 (15,9 g,134 mmol) gota a gota por um período de 15 min a 25 °C. Após agitação por mais 15 min, a mistura foi lavada com NaHC03 aquoso. O extracto orgânico foi seco com Na2SC>4, filtrado e concentrado para dar quantitativamente o composto em epígrafe como um sólido branco.

Passo 7: l-íHidroximetiDciclopropanoacetonitrilo A uma solução do sulfito cíclico do passo 6 (14,7 g, 99 mmol) em DMF (83 mL) foi adicionado NaCN (9,74 g, 199 mmol). A mistura foi aquecida a 90 °C por 20 hr. No arrefecimento, foi adicionado EtOAc (400 mL) e a solução foi lavada com uma solução de NaHC03 (55 mL), H20 (4 x 55 mL), solução saturada de NaCl, e seco com Na2S04. A solução foi concentrada para dar 7,1 g (65 %) do composto em epígrafe.

Passo 8: 1 -(Acetiltiometillciclopropanoacetonitrilo A uma solução do álcool do passo 7 (42 g, 378 mmol) em CH2C12 seco (450 mL) a -30 °C foi adicionado Et3N (103,7 mL, 741 mmol) seguida por CH3S(0)2C1 (43,3 mL, 562 mmol) gota a gota. A mistura foi aquecida a 25 °C, lavada com NaHC03, seco com Na2S04, e concentrada em vácuo para dar o mesilato correspondente. O mesilato foi então dissolvido em DMF (450 mL) e arrefecido a 0 °C. foi adicionado tioacetato de potásssio (55,4 g, 485 mmol), e a mistura foi agitada a 25 °C por 18 hr. Foi adicionado EtOAc (1,5 L), a solução foi lavada com NaHC03, seca com Na2S04, e concentrada em vácuo para dar 45 g (70 %) do composto em epígrafe.

Passo 9: l-ÍMercaptometiDciclopropanoacetonitrilo de metilo A uma solução do nitrilo do passo 8 (45 g, 266 mmol) em MeOH (1,36 L) foi adicionado H20 (84 mL) e H2S04 conc. (168 mL). A mistura foi aquecida ao refluxo por 20 hr, arrefecida a 25 °C, foi adicionado H20 (1 L) e o produto foi extraído com CH2C12 (2 x 1,5 L). o extracto orgânico foi lavado com H20 e seco com Na2S04. A concentração da solução orgânica deu 36 g (93 %) do composto em epígrafe.

Passo 10: 3-(YÍ2-T etrahidropiranií)oxi)metillbenzaldeído

Isoftalaldeído (150 g, 1,1 mol) foi dissolvido em THF (lL)e EtOH -59- (1L) a 0 °C. foi adicionado NaBH4 em porções e a mistura agitada 1 hr a 0 °C. A adição de NH4OAc 25 % aq e extracção com EtOAc (2x) seguido de purificação por cromatografia de "flash" (20% -> 40 % EtOAc em hexanos) rendeu 60 g de 3-(hidroximetil)-benzaldeído.

Este álcool (0,44 mol) foi dissolvido em CH2C12 (500 mL). Foram adicionados DHP (50 g, 0,59 mol) e PTSA (1 g, 5 mmol) e a mistura foi agitada durante toda a noite a r.t. Após concentração sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (5 % —»15 % EtOAc em tolueno) para dar 85 g do composto em epígrafe.

Passo 11: 1-(3-(((2-7 etrahidropiranil)oxi)metil)fenil)-2-propen-1 -ol

Ao aldeído do passo 10 (85 g, 386 mmol) em tolueno (1 L) a 0 °C foi adicionado lentamente brometo de vinil magnésio em Et20 (450 mL, 1 M, 450 mmol) por um período de 30 minutos. Após agitação por 1 hr a 0 °C, a mistura reaccional foi parada com NH4OAc aq. a 25 % e extraído com EtOAc (3x). Evaporação e purificação por cromatografia de "flash" (15 % —> 25 % EtOAc em tolueno) renderam 82 g (86 %) do composto em epígrafe.

Passo 12: 2-(3-(3-(((2-7 etrahidropiranil)oxrímetil)fenilV3 -oxopropil)- benzoato de etilo O álcool alílico do passo 11 (24,8 g, 100 mmol) e 2-bromobenzoato de etilo (25,2 g, 110 mmol) foram dissolvidos em DMF (200 mL). LiCl (4,2 g, 100 mmol) Li0Ac«2H20 (25,5 g, 250 mmol) e n-Bu4N+Cl' (55 g, 200 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi desarejada três vezes. Foi então adicionado Pd(OAc)2 (1 g) e a mistura foi desarejada três vezes antes de ser aquecida a 100 °C com agitação por 1 hr. Após arrefecimento a r.t., a mistura -60- reaccional foi vertida em H20 (600 mL), NaHC03 aq. 10% (200 mL) e Et20 o produto bruto foi extraído com Et20 (2x), lavado com H20 e brine, e seca com Na2S04 antes de ser concentrada em vácuo. A purificação numa coluna curta de sílica gel (20 % EtOAc em hexanos) deu 34 g (86 %) do composto em epígrafe. *H RMN (CD3COCD3): δ 8,02 (1H, bs), 7,92 (1H, d) 7,88 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,50 (3H, m) 7,32 (1H, bt), 4,8 (1H, d), 4,70 (1H, bs), 4,54 (1H, d), 4,3 (2H, q), 3,82 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,35 (2H, m), 1,9-1,45 (8H, m), 1,32 (3H, t).

Passo 13: 2-(3-(S)-Hidroxi-3-(3-(((2-2(-tetrahidropiranil)oxfimetinfenillpro- pil)-benzoato de etilo O cetoéster do passo 12 (24,8 g, 62,5 mL) foi dissolvido em THF (230 mL) e arrefecido a -45 °C. A solução de THF (15 mL) do aducto tetrahidro-1 -metil-3,3 -difenil-1 H,3H-pirrolo[ 1,2-c] [ 1,3,2] oxazoborole.borano (J. Org.

Chem. 56, 751 (1991), 4,55 g, 15,6 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura resultante foi agitada 20 minutos a -45 °C. A esta solução foi adicionada gota a gota durante 30 minutos borano 1,0 M em THF. A mistura reaccional foi agitada 1 hr a -45 °C seguida por mais 2 hr com aquecimente fraco e lento a -20 °C. Após arrefecimento da solução a -40 °C, foi vertida em NH4OAc 25% aq (425 mL) e dietanolamina 1,0 M (40 mL) a 0 °C e agitada vigorosamente por 20 minutos. O composto em epígrafe foi extraído com EtOAc (3x), seco com MgS04 e concentrado sob pressão reduzida. O óleo bruto foi purificado por cromatografia "flash" (25% a 50% EtOAc em hexanos) para render 22,6 g (91 %) do produto como um óleo.

[a]D25 = -32,6 0 (c = 3, CHC13)

Passo 14: l(SV(3-(((2-2(-Tetrahidropiranil)oxi)metil)fenil)-3-(2-(l-hidroxi-l- metiletill fenillpropan-1 -ol

Foi refluxado CeCl3 anidro (17,25 g, 70 mmol) por 2,5 horas em THF (200 mL) utilizando uma armadilha Dean-Stark cheia com "molecular sieves" para remover H2O. A suspensão marfim foi arrefecida a -5 °C e foi adicionado gota a gota MeMgCl (114 mL, 3 M em THF, 340 mmol) enquanto se mantinha a temperatura interna entre -10 °C e 0 °C. A suspensão cinzenta foi agitada 2 hrs antes da adicção lenta do hidroxiéster do passo 13 (27,1 g, 68 mmol) como uma solução de THF (200 mL) através de uma cânula. A mistura resultante foi agitada 1,5 hr a 0 °C ou menos, e então vertida lentamente em HO Ac gelado 1M (1 L) e EtOAc (500 mL) e agitada por 30 minutos. Após ajuste do pH a 6-7, o composto bruto foi extraído com EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 aq saturado e de seguida com brine. A purificação numa coluna curta de silica gel (30 % a 50 % EtOAc em hexanos) rendeu 24,5 g (95 %) do composto em epígrafe.

Passo 15: 1 -(((HRV (3-(T f2-tetrahidropiranil)oxi)metil)fenilV3 -(2-(1 -hidroxi- 1 -metiletilifenilipropilVtioimetiliciclopropanacetato de metilo O diol do passo 14 (17,9 g, 46,6 mmol) foi dissolvido em CH3CN (40 mL) e DMF (10 mL) e arrefecido a -42 °C sob azoto. Foi adicionado diisopropil-etilamina (8,5 mL, 48,9 mmol) seguido de cloreto de metanossulfonilo (3,6 mL, 46,6 mmol) gota a gota. A solução foi agitada 1,5 hr com um agitador mecânico enquanto se mantinha a temperatura entre —42 °C e — 35 °C; então foi arrefecida a -45 °C. O tiol do passo 9 (7,84 g, 48,9 mmol) foi adicionado seguido por uma adição gota a gota de DMF (15 mL). Foi adicionado -62- ter-butóxido de potássio em THF (56 mL, 1,75 M, 97,9 mmol) à mistura reaccional durante 20 minutos utilizando uma bomba de seringa. A agitação foi contínua por 5 hr com aquecimento lento desde -35 °C a -22 °C, dando um gel translúcido muito fino. A reacção foi parada com NH4CI aq saturado (250 mL) e EtOAc (300 mL). O produto foi extraído com EtOAc, lavado com H20 e brine, e seco com MgSC>4. A purificação por cromatografia de "flash" (20 % a 30 % EtOAc em hexanos) deu 16,8 g (68 %) do composto em epígrafe.

Passo 16: l-( ((1 (RV (3 -(Hidroximetil)fenill-3-(2-Π -hidroxi-1 - metiletiDfenillpropill-tiolmetillciclopropanacetato de metilo

Ao hidroxiéster do passo 15 (9,02 g, 17,1 mol) em MeOH anidro (60 mL) sob azoto foi adicionado piridina (50 pL) seguido por PPTS (1,1 g, 4,3 mmol). A mistura reacional foi agitada 3,5 hr a 55 °C, depois a r.t. durante a noite antes da concentração em vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (500 mL) e lavado com H20, NaHC03 aq saturado, tampão NaH2P04 (pH = 4,5) e com brine. Após secagem com MgS04 e evaporação dos solventes, o resíduo foi purificado por cromatografia de "flash" (40 % a 60 % EtOAc em hexanos) dando 6,85 g (91 %) do composto em epígrafe. lH RMN (CD3COCD3): δ 7,41 (2H, m), 7,27 (3H, m) 7,09 (3H, m), 4,63 (2H, d), 4,19 (1H, m) 3,95 (1H, t), 3,88 (1H, s), 3,57 (3H, s), 3,1 (1H, ddd), 2,8 (1H, ddd), 2,5 (2H, s), 2,4 (2H, d), 2,17 (2H, m), 1,52 (6H, s), 0,52-0,35 (4H, m).

Passo 17: 1-(((1 (RV(3-Formilfenil)-3-(2-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil)propil)- tiolmetillciclopropanacetato de metilo

Ao hidroxiéster do passo 16 (6,8 g, 15,4 mmol) em EtOAc (150 -63- mL) a 50 °C foi adicionado MnC>2 (6,7 g, 76,8 mmol). Após agitação por 30 minutos a 50 °C foi adicionado mais Mn02 (6,7 g), 30 minutos mais tarde, foi adicionada uma terceira porção de Mn02 (6,7 g). Uma hora depois, a mistura reaccional aquecida foi filtrada por celite o bolo foi lavado com EtOAc adicional. A evaporação dos solventes deu 5,62 g do aldeído desejado (83 %). *H RMN (CD3COCD3): δ 10,4 (1H, s), 7,9 (1H, bs) 7,8 (2H, m), 7,58 (1H, t), 7,38 (1H, bd) 7,1 (3H, m), 4,1 (1H, t), 3,54 (3H, s), 3,13 (1H, ddd), 2,85 (1H, ddd), 2,51 (2H, s), 2,49 (2H, d), 2,2 (2H, m), 1,51 (6H, s), 0,52-0,32 (4H, m).

Passo 18: 1-(((1 (RV(3-(2-(3-Clorotieno|'3.2-blpiridin-5-il)-eteniDfenilV3-( 2- (1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil)propil)-tio)metil)ciclopropanacetato de metilo A uma solução do sal fosfónio do passo 5 (409 g, 0,85 mmol) em THF seco (5 mL) a -78 °C foi adicionada uma solução de ter-butóxido de potássio (0,716 mL, solução 1 M em THF). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente por 30 min, e depois arrefecida a -78 °C antes da adição do aldeído do passo 17 (300 mg, 0,7 mmol). A mistura foi agitada a -78 °C por 30 min, aquecida a 0 °C por 15 min. Foi adiconado NH4OAc aquoso e a mistura foi extraída com EtOAc. O extracto orgânico foi lavado com brine, seco com MgS04, e concentrado a um óleo. A cromatografia do óleo bruto em silica gel (eluída com 20 % EtOAc em hexanos) deu 420 mg (98 %) do composto em epígrafe. !H RMN (CD3COCD3): δ 0,35-0,55 (4H, m), 1,55 (6H, s) 2,1-2,3 (2H, m), 2,45 (2H, d, J= 7,5 Hz), 2,55 (2H, s) 2,8-2,95 (1H, m), 3,1-3,25 (1H, m), 3,55 (3H, s), -64- 4,05 (1Η, t,J= 7,5 Hz), 7,05-7,15 (4H, m), 7,4 (2H, d, J= 3,75 Hz), 7,5 (1H, d, J = 15 Hz), 7,6 (1H, m), 7,75 (1H, d,J= 7,5 Hz), 7,8 (1H, s), 7,85-7,95 (1H, d, J= 15 Hz), 8,05 (1H, s), 8,45 (1H, d, J= 8 Hz).

Passo 19: l-fnKRVO-^-O-clorotienorS.l-blpiridin-S-ilVetenillfeniD-S-^- ('l-hidroximetiletillfeniDpropilVtiolmetiDciclopropanacetato de sódio A uma solução do éster do passo 18 em THF (1 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH (1 N, 1,4 mL). A mistura foi agitada a 25 °C por 20 hr. Foi adiconado NH4CI e a mistura foi extraída com EtOAc. O extracto orgânico foi lavado com brine, seco com MgS04, e concentrado a um óleo. A cromatografia do óleo bruto em silica gel (eluída com 20 % EtOAc/5 % HOAc em hexano) deu 330 mg (79 %) do correspondente ácido. A este ácido em 3 mL de EtOH foi adicionaado NaOH (1 N, 1,0 equivalente). O solvente foi evaporado e 0 produto foi liofilizado para dar o composto em epígrafe.

Massa exacta para C33H33ClN03S2Na(M+l):

Calculada: 614,1566 Encontrada: 614,1566 *H RMN (CD3COCD3): δ 0,2-0,43 (4H, m), 1,53 (6H, 2s) 2,26 (2H, m), 2,28 (2H, s), 2,6 (2H, s) 2,75-2,85 (1H, m), 2,95-3,3 (1H, m), 4,04 (1H, dd, J=.7,5 Hz, J = 11,25 Hz), 7,01-7,08 (3H, m), 7,33-7,35 (3H, m), 7,42-7,47 (1H, d, J= 16,5 Hz), 7,53 (1H, d, J= 7 Hz), 7,65 (1H, s), 7,66 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,82-7,88 (1H, d, J= 17 Hz), 8,0 (1H, s), 8,34-8,37 (1H, d, J= 8,5 Hz). EXEMPLO 2 1-( (íl('R)-í3-í2-ÍTienor3.2-blDÍrídin-5-il)-etenil)fenil)-3-(,2-í 1 -hidroxi-1-metiletiP-feniD-propiD-tiolmetiDciclopropanacetato de sódio

Passo 1: Cloreto de ((tieno[3,2-blpiridin-5-il)metil)trifenilfosfónio

Utilizando o procedimento descrito nos passos 4-5 do exemplo 1, o ácido tieno[3,2-b]piridina-5-carboxílico foi convertido ao composto em epígrafe. *H RMN (CDC13): δ 7,2 (2H, dd), 7,5-8,0 (17H, m) 8,2 (2H, m).

Passo 2: 1 -(((1 (R)-(3-(2-(Tienor 3.2-blpiridin-5-il)etenil)fenil)-3-( 2-( 1 -hidro xi-l-metiletil)feni])-propil)tio)-metil)ciclopropanoacetato de sódio

Utilizando o procedimento descrito nos passos 18-19 do exemplo 1, o sal de fosfónio do passo 1 foi convertido ao composto em epígrafe. Ή RMN (CDCI3): δ 0,5 (4H, m), 1,6 (6H, 2s), 2,1 (2H, m), 2,4 (2H, m), 2,6 (2H, m), 2,9 (1H, m), 3,2 (1H, m), 4,0 (1H, t), 7,1 (3H, m), 7,2-7,5 (6H, m), 7,6 (2H, t), 7,8 (2H, t), 8,2 (1H, d, J= 8 Hz).

Análise calculada para C33H34N03S2Na:

Encontrada: C, 68,37; H, 5,91; N, 2,42 C, 68,54; H, 5,96; N, 2,46 -66- EXEMPLO 3 1-(((1 (R)-( 3-( 2-(3-Bromotienor3,2-b1pirídin-5-il)-etenil)fenil)-3-í2-( 1 -hidroxi-1 -metiletilVfenilípropifitiolmetiriciclopropanacetato de sódio

Passo 1: 3-Bromotienor3.2-b1piridin-5-carboxilato de metilo A uma solução de HC1 (10 %) em MeOH (10 mL) foi adicionado ácido tieno[3,2-b]piridina-5-carboxílico (1,0 g, 5,6 mmol, do passso 2, exemplo 1) e amistura aquecida ao refluxo por 2 hr. Após arrefecimento até r.t., metade do solvente foi removido por evaporação e o restante foi particionado entre EtOAc e H20. Foi adicionado NaHC03 sólido até o sistema permanecer básico. Separação, secagem, e evaporação da camada orgânica deu 0,75 g (70 %) do tieno[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo. A uma solução do tieno[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (0,400 g, 2,07 mmol) em 2 mL de CHCI3 a 0 °C foi borbulhado HC1 por 2 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e 0 sólido foi aquecido 12 hr a 70 °C num tubo selado numa mistura de bromo (2 mL) e CHC13 (2 mL). Após arrefecimento, foi adicionada uma solução de NaHC03 e amistura reaccional foi extraída com CH2C12 (3x 50 mL). As fases orgânicas foram lavadas com NaHS03 e secas Na2S04. Os solventes orgânicos foram evaporados e o brometo em epígrafe foi purificado por cromatografia de "flash" em sílica com EtOAc:Hexano 3:7 para dar 0,343 g (61 %). *H RMN (CDCI3): δ 4,06 (3H, m), 7,89 (1H, s) 8,19 (1H, d), 8,33 (1H, d). EM, m/e 272 (m+ +1). -67-

Passo 2: 3-Bromotienor 3.2-b1piridin-5-metanol A uma solução a -78 °C do éster metílico (0,388 g, 1,42 mmol) do passo 1 em 5 mL de THF foi adicionado DIBAL (3,55 mmol) durante 5 min. A mistura reaccional repousou 30 min após os quais a solução foi levada a 0 °C e parada com MeOH. Foi adicionada uma solução de tartrato de potássio sódio e a mistura extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca com Na2S04, e o solvente evaporado. O óleo bruto foi purificado por cromatografia "flash" em sílica com EtOAc.hexano 2:3 para dar 0,388 g (98 %) do álcool em epígrafe. *H RMN (CDC13): δ 3,97 (1H, t), 4,94 (2H, d) 7,29 (1H, d), 7,79 (1H, s), 8,16 (1H, d).

Passo 3: 3 -Bromo-5-(clorometiBtienoB .2-b]piridina A mistura do cloreto de fionilo (5 mL) e o álcool (0,331 g, 1,35 mmol) do passo 2 foi aquecida a 70 °C por 30 min após o qual o solvente foi evaporado. O resíduo foi recolhido em bicarbonato e extraído com diclorometano. As fases orgânicas foram secas com Na2S04 e o solvente removido. O produto bruto foi purificado por cromatografia "flash" em sílica com EtOAc:hexano 5:95 para dar 0,170 g, (48 %) do cloreto em epígrafe. *H RMN (CD3COCD3): δ 4,90 (2H, s), 7,58 (1H, d) 8,20 (1H, s), 8,55 (1H, d).

Passo 4: Cloreto de ((3-bromotienor3.2-b1piridm-5-il)metil)trifenilfosfónio A mistura do cloreto (0,165 g, 0,62 mmol) do passo 3 e trifenilfosfina (0,325 g, 1,24 mmol) em 4 mL de acetonitrilo foi refluxada por 12 hr. Após esse tempo a suspensão resultante foi arrefecida e o solvente removido. O sólido bruto foi triturado em acetona:éter 1:1 para render 0,296 g (91 %) do sal fosfónio em epígrafe. ‘H RMN (CDC13): δ 6,04 (2H, d), 7,58-7,71 (10H, m) 7,94-7,99 (6H, m), 8,08 (1H, d), 8,26 (1H, d).

Passo 5: 1-(((1 ÍRH3-(2-(3 -Bromotieno Γ3.2-blpiridin- 5-il)etenil)feniD-3-(2- (1 -hidroxi-1 -metiletill-fenillpropiMolmetiDciclopropanoacetato de metilo

Uma solução 1 molar de t-butóxido de potássio (0,57 mL, 0,57 mmol) foi adicionada a uma suspensão a -78 °C de sal fosfónio (0,290 g, 0,55 mmol) do passo 4, em 3 mL de THF. A temperatura foi levada a 0 °C por 20 min e depois voltou-se a baixar a -78 °C seguida pela adição de uma solução 0,5 molar de 1-(((1 (R)-(3 -formilfenil)-3 -(2-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-fenil)propil)tio)-metil)ciclopropanoacetato de metilo (1,47 mL, 0,44 mmol) do passo 17 do exemplo 1. O banho foi levado a 0 °C por 1 hr e a reacção da mistura foi parada com NH4OAc aq 25%. Os solventes orgânicos foram evaporados e o composto em epígrafe foi purificado por cromatografia de "flash" em sílica com EtOAc:hexano 30:70 para render 0,270 g (94 %). *H RMN (CD3COCD3): δ 0,38-0,51 (4H, m), 1,55 (6H, s) 2,22 (2H, m), 2,42 (2H, AB), 2,5 (2H, s) 2,89 (1H, m), 3,14 (1H, m), 3,57 (3H, s), 3,90 (1H, s), 4,05 (1H, t), 7,04-7,25 (3H, m), 7,50 (1H, d), 7,5 (1H, m), 7,70 (1H, d), 7,76 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,39 (1H, d).

Passo 6: 1-(((1 (RV ( 3-(2-(3 -Bromotienor3,2-blpiridin-5-il)-etenil)fenil)-3-( 2-(1 -hidroxi-1 -metiletilVfeniBpropiBtiolmetiDciclopropanoacetato de sódio -69-

Uma solução de NaOH 2 N (0,41 mL, 0,82 mmol) foi adicionada ao éster metílico (0,279 g, 0,41 mmol) do passo 5 em 2 mL de uma mistura de metanol/THF (0,5 mL/1,5 mL) e agitada por 12 hr. A solução foi vertida em NH4OAc aq 25 % e extraída com EtOAc. Os solventes orgânicos foram evaporados e o óleo bruto purificado por cromatografia "flash" em sílica com EtOAc.hexano com 2 % de ácido acético para render 0,224 g (86 %) do correspondente ácido carboxílico. Este ácido foi dissolvido em etanol e foi adicionado 1 eq de hidróxido de sódio (1 N). os solventes foram removidos e o óleo foi liofilizado para render 0,231 g (99 %) do composto em epígrafe.

Massa exacta para C33H33BrNaN03S2 + H+:

Calculada: 658,1060 Encontrada: 658,1061. EXEMPLO 4 l-(((l(R)-(3-(2-(2.3-Diclorotienor3.2-b1piridin-5-ilVetenil)fenil)-3-(2-(l-hidroxi-1-metiletilVfenillpropiDtiolmetillciclopropanacetato de sódio

Passo 1: 2.3-Diclorotienor3.2-blpiridin-5-carboxilato de metilo

Uma mistura de tieno[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (0,20 g, 1,03 mmol) e ácido tricloroisocianúrico (0,962 g, 4,14 mmol) foi refluxada em CH3CN por 16 hr. O solvente foi removido e o sólido bruto foi cromatografado em sílica gel com 5 % EtOAc em tolueno como eluente para dar 0,189 g (70 %) do composto em epígrafe. Ή RMN (CôDé): δ 3,55 (3H, s), 6,75 (1H, d, J= 6,5 Hz), 7,75 (1H, d, J= 6,5 Hz). -70-

Passo 2: 2.3 -Dicloro- 5-(clorometil)tienor 3.2-blpiridina

Utilizando os procedimentos descritos nos passos 2 e 3 do exemplo 3, o 2,3-diclórotieno[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,38 mmol) foi convertido em 99% de rendimento do composto em epígrafe. ’Η RMN (CDC13): δ 4,75 (2H, s), 7,50 (1H, d), 8,00 (1H, d).

Passo 3: Cloreto de ((2.3-diclorotienoΓ3.2-blpiridin-5-il)metiPtrifenilfosfó- nio

Utilizando o procedimento descrito no passo 4 do exemplo 3, o 2,3-dicloro-5-(clorometil)tieno[3,2-b]piridina (0,078 g, 0,30 mmol) foi convertido em 81 % de rendimento do composto em epígrafe. Ή RMN (CDC13): δ 6,05 (1H, d), 7,50-8,00 (16H, m), 8,42 (1H, d).

Passo 4: l-fíflíRVG-^-C^-DiclorotienorS^-blpiridin-S-illeteniDfenilVS- (2-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-fenilVpropil)tio)metil)ciclopropanoaceta-to de metilo

Utilizando o procedimento descrito no passo 18 do exemplo 1, o cloreto de ((2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)metil)trifenilfosfónio (0,280 g, 0,54 mmol) foi convertido em 77 % de rendimento do composto em epígrafe. *H RMN (CD3COCD3): δ 0,45 (4H, m), 1,56 (6H, s), 2,20 (2H, m), 2,42 (2H, AB), 2,56 (2H, s) 2,88 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,58 (3H, s), 4,06 (1H, t), 7,13 (3H, m), 7,40-7,50 (4H, m), 7,59 (1H, m), 7,71 (1H, d), 7,76 (1H, s), 7,92 (1H, d), 8,31 (1H, d). -71 -

Passo 5: 1-(((1 fR)-í3-í2-í2.3-Diclorotienor3.2-blpirídin-5-illetenillfenilV3- (2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-fenil)-propil)tio)metil)ciclopropanoaceta-to de sódio

Utilizando o procedimento descrito no passo 19 do exemplo 1, o éster metílico anterior (0,176 g, 0,27 mmol) foi convertido em 86 % de rendimento do composto em epígrafe.

Análise calculada para C33H32Cl2NNa03S2*5H20: C, 58,66; H, 5,22; N, 2,07; Cl, 10,49 Encontrada: C, 58,78; H, 5,15; N, 2,27; Cl 11,06 EXEMPLO 5 l-(((l(RV(3-(2-(3-Clorotienor3.2-b1piridin-5-ir)etir)-fenir)-3-(2-(l-hidroxi-l-metiletiD-fenil)propil)tio)metil)ciclopropanacetato de sódio

Passo 1: 1-(((1(11)-(3-(2-(3 -ClorotienoB .2-blpiridin-5-il)etiD-feniD-3-(2-(1- hidroxi-1 -metiletil)-fenil)propil)tio)metil)ciclopropanacetato de metilo A uma solução da olefina do passo 18 do exemplo 1 (270 mg, 0,456 mmol) em THF a 0 °C foi adicionado BH3 em THF (1 M) (1,6 mL, 1,37 mmol). A mistura foi agitada por 5 hr à temperatura ambiente. A adição de NH4OAc e extracção com EtOAc foram seguidas por cromatografia "flash" (15 % EtOAc em tolueno) proporcionaram 110 mg (41 %) do composto em epígrafe. -72-

Passo 2: l-(((l(R)“(3-(2-(3-Clorotienor3.2-blpiridin-5-il)etil)-fenil)-3-(2-(T- hidroxi-1 -metiletilVfeni1)propil)tio)metil)ciclopropanacetato de sódio

Seguindo os procedimentos descritos no passo 19 do exemplo 1, o éster do passo 1 foi hidrolizado para o ácido em 90 % de rendimento. RMN (300 MHz, CD3COCD3): δ 0,30-0,55 (4H, m), 1,50 (6H, 2s), 2,10-2,20 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,50 (2H, s) 2,80 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,15 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,45 (1H, m), 7,15-7,45 (8H, m), 8,00 (1H, s), 8,30 (1H, d). O sal de sódio do composto em epígrafe foi então preparado.

Análise calculada para C33H35C1NS203*3H20: C, 59,19; H, 6,18; N, 2,09 Encontrada: C, 59,16; H, 5,92; N, 2,08. EXEMPLO 6 l-ffnni)-í3-f2-f2-Clorotienor3.2-blpiridin-5-iDeteniD-fenilV3-f2-n-hidroxi-l-metiletill-fenillpropilltiolmetillciclopropanacetato de sódio

Passo 1: 2-Cloro-5-metiltienor3.2-blpiridina A uma solução de 5-metiltieno[3,2-b]piridina (3,60 g, 24 mmol) e N,N-diisopropilamina (100 pL) em THF (80 mL) a -78 °C foi adicionado gota a gota 16 ml de n-BuLi (1,6 M, 25,6 mmol). A mistura foi agitada a -78 °C por 20 min e então transferido por uma cânula para uma solução de N-clorossuccinimida (4,5 g, 34 mmol) em THF (300 mL) a -10 °C. A mistura foi agitada a -10 °C por -73 - 30 min. Foi então adicionada uma solução saturada de NH4CI e 0 produto foi extraído com EtOAc, seco com MgS04, e concentrada a um óleo. A cromato-grafia do óleo bruto em sílica gel (eluída com 15 % EtOAc em hexano) rendeu 3,60 g (81 %) do composto em epígrafe. !H RMN (CDCI3): δ 2,65 (3H, s), 7,12 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,34 (1H, s), 7,90 (1H, d,/=7,5 Hz).

Passo 2: 5-(BromometilV2-clorotienor3.2-blpiridina

Uma mistura do produto do passo 1 (0,371 g, 2,0 mmol), N-bromossuccinamida (0,396 g, 2,2 mmol), e peróxido de benzoílo em 10 mL de tetracloreto de carbono foi refluxada sob uma lampada de raios ultravioleta por 1 hr. Após arrefecimento à temperatura ambiente, o solvente foi removido e o brometo em epígrafe foi purificado por cromatografia de "flash" em sílica (eluída com 5 % EtOAc en hexano) para render 0,284 g (46 %). *H RMN (CDCI3): δ 4,63 (2H, s), 7,38 (1H, s), 7,40 (1H, d), 8,04 (1H, d).

Passo 3: Brometo de (T2-clorotienor3.2-blpiridin-5-il)metil)trifenil-fosfónio

Uma solução de brometo (0,304 g, 1,16 mmol) do passo 2 e trifenilfosfina (0,455 g, 1,73 mmol) em 6 mL de acetonitrilo foi agitada a r.t. por 20 hr. Foi adicionado éter e o sólido foi lavado com éter para render 0,550 g (91 %) do sal fosfónio em epígrafe. *H RMN (CD3COCD3-CD3SOCD3): δ 5,68 (2H, d), 7,37 (1H, s), 7,42 (1H, d), 7,75 (6Η, m), 7,80-7,95 (9H, m) 8,38 (1H, d). -74-

Passo 4: 1-(((1 (RH 3 -(2-( 2-Clorotienor3.2-b1piridin-5-il)etenil)fenilV3 -(2- (1 -hidroxi-1 -meti 1 eti 1 l-fenillpropiUtiolmetillciclopropanoacetato de sódio

Utilizando o procedimento descrito nos passos 18 e 19 do exemplo 1, o brometo (0,484 g, 0,91 mmol) do passo 3 foi convertido em 86 % de rendimento do composto em epígrafe. *H RMN (CDC13) do ácido δ 0,38-0,61 (4H, m), 1,61 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,20 (2H, m), 2,31-2,45 (2H, m), 2,50 (1H, d, J = 14 Hz), 2,62 (1H, d, ./= 13 Hz), 2,90 (1H, m), 3,19 (1H, m), 4,00 (1H, t), 7,08-7,19 (2H, m), 7,21-7,48 (8H, m), 7,57 (1H, d, J= 16 Hz), 7,69 (1H, s), 7,96 (1H, d, J= 8,2 Hz). EXEMPLO 7 1-(((1 (R)-( 3 -(2-(2-Fluorotienor 3.2-blpiridin-5-illetenilVfeniD-3-( 2-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-fenil)propil)tio)metiDciclopropanacetato de sódio

Passo 1: 2-Fluoro-5 -metiltienor3,2-blpiridina A uma solução de 2,23 g (15 mmol) de 5-metiltieno[3,2-b]piridina em 35 mL de THF foi adicionado 80 pL (0,6 mmol) de diisopropilamina, seguida pela adição de 10,3 mL de n-butil lítio (1,4 M em hexano) a -78 °C. Após agitação a -78 °C por 5 min, foi adicionada uma solução de 6,9 g (22 mmol) de N-fluoro bis(benzenossulfonilo)amida em 30 mL de THF. A solução foi agitada a -78 °C por 1 hr, aquecida a 0 °C, a agitada a 0 C por 2 hr. O "workup" aquoso com cloreto de amónio e acetato de etilo, seguida de purificação por cromatografia com tolueno/acetato de etilo = 6:1 deu 1,18 g (47 %) do composto em epígrafe. -75- *H RMN (CDC13): δ 7,87 (1Η, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, d, J= 8 Hz), 7,34 (1H, s), 6,88 (1H, d, J= 2,5 Hz), 2,64 (3H, s).

Também foi isolado outro produto, identificado como 2-(fenilsulfoni)-5-metiltieno[3,2-b]piridina. 'H RMN (CDCI3): Ô 2,69 (3H, s), 7,25 (1H, d), 7,27 (1H, s), 7,50-7,65 (3H, m), 8,05 (3H, m).

Passo 2: l-(((KRH3-í2-(2-Fluorotienor3.2-blpiridin-5-ir)etenir)fenilV3-(2- (1 -hidroxi-1 -metiletilVfenillpropilltiolmetillciclopropanacetato de sódio O composto em epígrafe foi preparado utilizando o procedimento descrito nos passos 2-4 do exemplo 6,. RMN δ 0,24,45 (4H, m), 1,5-1,53 (6H, 2s), 1,13-2,35 (2H, m), 2,35 (2H, s), 2,6 (2H, d, /= 5 Hz), 2,77-2,85 (1H, m), 3,1-3,25 (1H, m), 4,03 (1H, t, J= 7,5 Hz), 7,0-7,07 (4H, m), 7,3-7,37 (4H, m), 7,46 (1H, s), 7,49 (1H, d, J= 8 Hz), 7,68-7,71 (1H, d, J= 9 Hz), 7,76 (1H, s), 8,17 (1H, d, J= 8 Hz). EXEMPLO 8 1-(Y(T (RVÍ 3-(2-( 2.3 -Difluorotienor3.2-b1piridin-5-iDetenillfenil)-3-(2-( 1 -hidroxi-1-metiletillfeniLpropiLtiolmetiliciclopropanacetato de sódio

Passo 1: 2.3-Difluoro-5-metiltienor3.2-blpiridina A uma solução a -78 °C de 2-fluoro-5-metiltieno[3,2-b]-piridina -76- (exemplo 7, passo 7) (1,00 g, 6,00 mmol) em 30 mL de THF foi adicionado n-butil lítio (6,6 mmol). Após 5 min a temperatura foi levada a -20 °C e fez-se borbulhar fluoreto de perclorilo por 0,5 min. A mistura reaccional foi levada a 0°C, vertido para uma solução a 10 % de NaHC03 e extraído com EtOAc. Os solventes foram evaporados e o composto em epígrafe foi purificado por cromatografia em sílica com EtOAc:Hexano 1:3 para render 0,376 g (34 %). 'H RMN (CDC13): δ 2,67 (3H, s), 7,81 (1H, d), 7,84 (1H, d).

Passo 2: 5-Bromometil-2.3-difluorometiltienor3.2-blpiridina O produto do passo 1 (0,518 g, 2,8 mmol), N-bromo-succinimida (0,548 g, 3,08 mmol), e peróxido de benzoílo (0,034 g, 0,14 mmol) em 12 mL de tetracloreto de carbono foram refluxados sob uma lâmpada de raios ultravioleta por 2 hr. Após arrefecimento à temperatura ambiente, o solvente foi removido e o brometo em epígrafe foi purificado por cromatografia de "flash" em sílica com tolueno para render 0,341 (46 %). xtt RMN (CDC13): δ 4,67 (2H, s), 7,49 (1H, d), 7,98 (1H, dd).

Passo 3: Brometo de (Y2.3-difluorotienor3.2-blpiridin-5-il)metiDtrifenillfos- fónio

Uma solução do brometo (0,335 g, 1,27 mmol) do passo 2 e trifenilfosfina (0,366 g, 1,40 mmol) em 4 mL de acetonitrilo foram agitadas a r.t. por 20 hr. O solvente foi removido e o sólido bruto foi triturado em acetona: éter 1:1 para dar 0,493 g (74 %) do sal fosfónio em epígrafe. *H RMN (CDCI3): δ 5,96 (2H, d), 7,63-8,04 (16H, m), 8,21 (1H, d). -77-

Passo 4: l-ífnrR)-í3-í2-í2.3-difluorotienoF3.2-b1pirídin-5-il)etenil)fenil)-3- (2-(l-hidroxi-l-metiletil)fenil)propil)tio)metiPciclopropanacetato de metilo

Utilizando o procedimento descrito no passo 18 do exemplo 1, o brometo de fosfónio (0,484 g, 0,91 mmol) do passo 3 foi convertido com 66 % de rendimento do composto em epígrafe. !H RMN (CD3COCD3) δ 0,45 (4H, m), 1,55 (6H, s), 2,20 (2H, m), 2,40 (2H, sistema AB), 2,55 (2H, s), 2,89 (1H, m), 3,18 (1H, dt), 3,57 (3H, s), 3,90 (1H, s), 7,10-7,25 (3H, m), 7,35-7,45 (4H, m), 7,56 (1H, m), 7,62 (1H, d), 7,75 (1H, s), 7,85 (1H, d), 8,23 (1H, d).

Passo 5: l-(((\(R)-(3-(2-(2.3-Difluorotienol3.2-b1piridin-5-il)etenil)fenil)-3- (2-( 1 -hidroxi-1 -metiletiDfeniDpropintioímetiriciclopropanacetato de sódio A uma solução do éster metílico (0,200 g, 0,33 mmol) do passo 4 numa mistura 1:1 de THF:H20 (1,6 mL) foi adicionado LiOH (0,016 g, 0,66 mmol) sólido. Após dois dias de agitação a solução foi vertida numa solução a 10% de NH4OAC e extraída com EtOAc. Os solventes orgânicos foram evaporados e o óleo bruto purificado por cromatografia "flash" em sílica com EtOAc:Hexano 4:6 com ácido acético 2 % para render 0,183 g (94 %) do correspondente ácido carboxílico. Este ácido foi dissolvido em etanol e foi adicionado 1 equivalente de hidróxido de sódio. Os solventes foram removidos e o óleo resultante foi recolhido em água e liofilizado para render 0,183 g (96 %) do composto em epígrafe.

Análise calculada para C33H32F2NNa03S2«2H20: C, 60,80; H, 5,58; N, 2,5 Encontrada: C, 60,85; H, 5,11; N, 2,14. -78- EXEMPLO 9 1-(((1 (RX3-( 2-( 2-Cloro-3-fluorotienor3.2-b1piridin-5-il)eteniDfenilV3-( 2-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil)propil)tio)metiDciclopropanacetato de sódio

Passo 1: 2-Cloro-3-fluoro-5-metiltieno[3.2-b1piridina A uma solução de 550 mg (3 mmol) de 2-cloro-5-metiltieno-[3,2-bjpiridina (exemplo 6, passo 1) e 14 pL (0,1 mmol) de diisopropil-amina em 12 mL de THF foi adicionado 2,3 mL de n-butil lítio (1,4 M em hexano) a -78 °C. Após agitação por 10 min a -78 °C, fez-se borbulhar na reacção FCIO4 por 15 sec. A cor vermelho escuro rapidamente virou para amarelo. A reacção foi agitada a -78 °C porl5 min, aquecida a 0 °C e agitada por 15 min. Foi adicionado cloreto de amónio aquoso e 0 produto foi extraído com acetato de etilo. A purificação por cromatografia em sílica gel com tolueno/acetato de etilo =10:1 deu 340 mg (57 %) do composto em epígrafe. ln RMN (CDCI3) δ 7,88 (1H, dd, J= 8 Hz, J = 0,5 Hz), 7,20 (1H, d, J= 8 HZ), 2,70 (3H, s).

Passo 2: 5-(Bromometil)-2-cloro-3-fluorotienor3.2-b1piridina O composto em epígrafe foi preparado utilizando o procedimento descrito no passo 2 de exemplo 8. Ή RMN (CDCI3) δ 8,0 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 0,5 Hz), 7,52 (1H, d, J= 8 HZ), 4,69 (2H, s).

Passo 3:

Brometo de ((-2-cloro-3-fluorotienor3.2-b1piridin-5-il)metil)trifenilfosfónio O composto em epígrafe foi preparado utilizando o procedimento descrito no passo 3 de exemplo 8. RMN (DMSO-de) δ 8,46 (1H, d, J= 8 Hz), 7,88-7,68 (15H, m), 7,42 (1H, d, J = 8 Hz), 5,67 (2H, d,J=14Hz).

Passo 4: l-(((líRy(3-(2-(2-Cloro-3-fluorotienor3.2-blpiridin-5-iDeteniDfe- nil)-3 -(2-( 1 -hidroxi-1 -metiletiPfeniOpropiPtioimetiPciclopropana-cetato de metilo O composto em epígrafe foi preparado a partir do sal do passo 3 utilizando o procedimento descrito no passo 18 de exemplo 1. ]H RMN (CDC13) δ 7,95 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 14 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,38-7,08 (m, 7H), 3,92 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,49 (s, 2H), 2,38 (s, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 0,50 (m, 4H).

Passo 5: 1-(((1 (R)-(3-(2-(2-Cloro-3-fluorotienor3.2-blpiridin-5- iDeteniDfenilV 3-( 2-( 1 -hidroxi-1 - metiletillfenillpropilltiolmetillciclopropanacetato de sódio O composto em epígrafe foi preparado a partir do éster metílico do passo 4 utilizando o procedimento descrito no passo 19 de exemplo 1. 'H RMN (CDCI3) δ 7,90 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,66 (d, / = 5 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,50 (m, J= 9 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,35-7,05 (m, 7H), 3,97 (t, J= 1 -80- Ηζ, 1Η), 3,16 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,58-2,34 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 0,47 (m, 4H). EXEMPLO 10 l-í(TlíR)-(,3-í2-r3-Cloro-2-fluorotienor3.2-b1pirídin-5-il)etenil)fenilV3-(2-(l-hidroxi-1 -metiletil)fenil)propil)tio)metiDcicloprc>panacetato de sódio

Passo 1: 3-Cloro-2-fluoro-5-metiltienor3.2-blpiridina A uma, solução de 461 mg (2,74 mmol) de 2-fluoro-5-metiltie-no[3,2-]piridina (exemplo 7, passo 1) e 14 pL (0,1 mmol) de diisopropilamina em 12 mL de THF foi adicionado 2,15 mL de n-butil lítio (1,4 N em hexano) a -78 °C. Após agitação a -78 °C por 10 min, uma solução de 585 mg (4,4 mmol) de N-clorossuccinimida em 10 mL de THF foi adicionada a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C por 20 min, aquecida a 0 °C, agitada a 0 °C por 30 min, e então partilhada entre cloreto de amónio aquoso e acetato de etilo. A purificação por cromatografia em sílica gel com hexano/acetato de etilo = 8:1 deu 350 mg (63 %) do composto em epígrafe. *H RMN (CDC13) δ 7,88 (d, J= 8, 1H), 7,18 (d, J= 8, 1H), 2,70 (s, 3H).

Passo 2: 1-(((1 (R)-( 3-(2-( 3 -Cloro-2-fluorotieno Γ 3.2-b1piridin-5-il)etenil)fe- nilV3-(2-( 1 -hidroxi-1 -metiletiPfenil)propil)tio)metil)ciclopropana-cetato de sódio O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo 1 utilizando os procedimentos descritos nos passos 2-5 de exemplo 8. Ή RMN (CD3COCD3) δ 0,2-0,55 (4H, m), 1,5 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,1 (2H, m), -81 - fbS00BS9 2,25 (2H, s), 2,65 (2H, s), 2,65 (2H, s), 2,70-2,85 (1H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 4,05 (1H, t,J= 7,5 Hz), 6,95-7,1 (3H, m), 7,3-7,4 (4H, m), 7,5 (1H, d,J= 7,5 Hz), 7,65 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,7 (1H, s), 7,85 (1H, d, J= 15 Hz), 8,28 (1H, d, J = 7,5 Hz). EXEMPLO 11 l-r<YHRM3-f2-f2-fFenilsulfonil)tienor3.2-blpirídin-5-il)etenil)fenil)-3-í2-n-hidroxi-1 -metiletiDfeniLpropiLtio^metiDciclopropanacetato de sódio O composto em epígrafe foi preparado a partir 2-(fenilsulfonil)-5-metil-tieno[3,2-b]piridina isolado do passo 1 do exemplo 7, seguindo os procedimentos dos passos 2-4 de exemplo 6. *H RMN do ácido (CDC13) δ 0,36-0,53 (3H, m), 0,58 (1H, m), 1,61 (3H, s), 1,63 (3H, s), 2,05 (1H, s), 2,19 (2H, m), 2,34-2,52 (3H, m), 2,60 (1H, d), 2,90 (1H, m), 3,19 (1H, m), 4,0 (1H, t), 7,07-7,20 (3H, m), 7,23-7,38 (4H, m), 7,43 (1H, m), 7,50-7,70 (6H, m), 8,03-8,13 (4H, m).

Análise calculada para C39H38NNa05S3*3,6H20: C, 59,69; H, 5,81; N, 1,78 Encontrada: C, 59,68; H, 5,70; N, 1,52. EXEMPLO 12 l-(((l(R)-(3-(2-(2.3-Diclorofuror3.2-b1piridin-5-il)etenil)fenir)-3-(2-(l-hidroxi-l-metiletiDfeniDpropiDtiolmetiDciclopropanacetato de sódio

Passo 1: 2-(trimetilsilil)-6-metilfuror3.2-b]piridina A uma mistura de 2-iodo-6-metilpiridina-3-ol (20 g, 85 mmol), Cul (2,1 g, 11 mmol), trimetilsilil acetileno (23,4 g, 238 mmol), e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (5,37 g, 7,65 mmol) em Et3N (380 mL) foram aquecidos ao refluxo por 20 hr. A mistura foi arrefecida e diluída com éter e filtrada por celite. O filtrado foi concentrado em vácuuo e o resíduo foi cromatografado em sílica gel (eluída com 10 % EtOAc em hexano) para dar 15 g (86 %) do composto em epígrafe. *H RMN (CD3COCD3) δ 0,40 (9H, s), 2,54 (3H, s), 7,12 (1H, d, J= 8 Hz), 7,14 (1H, s), 7,75 (1H, d, J= 8 Hz).

Passo 2: 2.3-Dicloro-5-metilfuror3.2-b1piridina A uma solução de 2-trimetilsilil-5-metilfurano[3,2-b]piridina (1,05 g, 5,15 mmol) em CH2CI2 (16 mL) a 0°C foi adicionado ácido tricloroisocianúri-co (1,2 g, 5,15 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C por 30 min e depois a r.t. por 20 hr. foi adicionada uma solução de 30% EtOAc em hexano. A mistura resultante foi filtrada por uma camada fina de sílica gel e eluída com mais 30 % EtOAc em hexano. A evaporação do filtrado deu 1,0 g (96 %) do composto em epígrafe. *H RMN (CD3COCD3) δ 2,61 (3H, s), 7,33 (1H, d, J= 8 Hz), 7,84 (1H, d, J= 8 Hz).

Passo 3: Brometo de (Y2.3-diclorofuror3.2-blpiridin-5-illmetintrifenilfosfó- nio A uma solução de 2,3-dicloro-5-metilfurano[3,2-b]piridina (0,5 g, 2,47 mmol) em CC14 (15 mL) foi adicionado N-bromosuccinimida (0,44 g, 2,47 -83- mmol) e peróxido de benzoílo (2 mg). A mistura foi agitada e fotolizada utilizando uma lâmpada de raios ultravioleta por 1 hr. A mistura resultante foi arrefecida e filtrada por celite. A evaporação do filtrado deu um óleo que foi depois dissolvido em CH3CN (10 mL). Foi adicionada trifenilfosfina (1,29 g, 4,94 mmol) e a mistura foi agitada a r.t. por 20 hr. O solvente foi removido e o resíduo foi triturado com éter para dar 1 g (77 %) do composto em epígrafe após filtração. *H RMN (CDC13) δ 5,9 (2H, d, J= 15 Hz), 7,55-8,0 (16H, m), 8,2 (1H, d, J= 9 Hz).

Passo 4: 1-(((1 (RV (3 -(2-(2.3 -DiclorofuroD.2-blpiridin-5-illetenillfenilV3- (2-( 1 -hidroxi-1 -metiletiDfenil)propiDtiolmetil)ciclopropanacetato de metilo

Utilizando o procedimento descrito no passo 18 do exemplo 1, o sal fosfónio do passo 3 foi convertido no composto em epígrafe com 92 % de rendimento. *H RMN (CD3COCD3) δ 0,40-0,50 (4H, m), 1,53 (6H, s), 2,20 (2H, m), 2,40 (2H, sistema AB), 2,57 (2H, s), 2,90 (1H, m), 3,15 (1H, s), 3,59 (3H, s), 3,9 (1H, s), 4,05 (1H, t), 7,10 (3H, m), 7„04 (4H, m), 7,55 (1H, m), 7,62 (1H, d), 7,74-7,80 (2H, m), 7,91 (1H, d).

Passo 5: l-(((l(RV(3-(2-(2.3-Diclorofuror3.2-b1nirídÍn-5-illetenillfenilV3- (2-( 1 -hidroxi-1 -metiletiDfeniPpropiDtiolmetillciclopropanacetato de sódio

Utilizando o procedimento descrito no passo 19 do exemplo 1, o éster metílico do passo 4 (0,176 g, 0,27 mmol) foi convertido no composto em -84- epígrafe com 86 % de rendimento.

Análise calculada para CssH^CkNNaCLSeSPLO: C, 60,08; H, 5,36; N, 2,12; Cl, 10,75 Encontrada: C, 60,04; H, 5,01; N, 2,06; Cl, 11,07. EXEMPLO 13 \-(((\ (RVí 3 -(2-(3-Clorofuror3.2-blpiridin-5-il)etenil')fenil)-3-( 2-( 1 -hidroxi-1 -metiletilVfenilVpropilltiolmetiDciclopropanacetato de sódio

Passo 1: 3 -Cloro-5-metilfuror3.2-blpiridina A uma solução de 2,3-dicloro-5-metilfuro[3,2-b]piridina (0,661 g, 3,27 mmol) (exemplo 12, passo 2) em 16 mL de THF foi adicionado uma solução de t-butil lítio 1,7 M (4,04 mL, 6,87 mmol). Após 30 min a solução foi parada a -78 °C com metanol e uma solução de NH4C1. A reacção foi levada à temperatura ambiente e extraída com EtOAc. Os solventes orgânicos foram evaporados e o composto em epígrafe foi purificado por cromatografia "flash" em sílica com EtOAc:hexano 1:4 para render 0,444 g (81 %). lH RMN (CDC13) δ 2,71 (3H, s), 7,16 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,84 (1H, s).

Passo 2: 5-Bbromometil-3-clorofuror3.2-blpiridina

Utilizando 0 procedimento descrito no passo 2 do exemplo 8, o 3-cloro-5-metilfuro[3,2-b]piridina (0,245 g, 1,46 mmol) foi convertido com 46 % de rendimento no composto em epígrafe. *H RMN (CDCI3) δ 4,70 (2H, s), 7,50 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,90 (1H, s). -85-

^gggggBSSBSBEB

Passo 3: Brometo de (Y3-clorofurop.2-blpiridin-5-il)metil)trifenilfosfónio

Utilizando o procedimento descrito no passo 3 do exemplo 8, o 5-bromometil-3-clorofurano[3,2-b]piridina (0,162 g, 0,65 mmol) foi convertido com 86 % de rendimento no composto em epígrafe. *H RMN (CDC13) δ 5,90 (2H, m), 7,55-8,00 (17H, m), 8,25 (1H, d).

Passo 4: l-(((l(RV(3-(2-(3-Clorofuror3.2-blpiridin-5-illetenil)fenilV3-(2-(l- hidroxi-1 -metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanacetato de metilo

Utilizando o procedimento descrito no passo 18 do exemplo 1, o brometo de ((3-clorofuro[3,2-b]piridin-5-il)metil)trifenilfosfónio (0,273 g, 0,53 mmol) foi convertido com 75 % de rendimento no composto em epígrafe. *H RMN (CD3COCD3) δ 0,40-0,55 (4H, m), 1,55 (6H, s), 2,23 (2H, m), 2,40 (2H, sistema AB), 2,58 (2H, s), 2,90 (1H, m) 3,20 (1H, m) 3,60 (3H, s), 3,90 (1H, t), 7,13 (2H, m), 7,40-7,60 (6H, m), 7,65 (1H, d), 7,70-7,85 (2H, m), 7,95 (1H, d), 8,30 (1H, s).

Passo 5: l-(((UR)-(3-(2-(3-Clorofuror3.2-blpiridin-5-il)etenillfenilV3-(2-(l- hidroxi-1 -metiletillfenillpropiOtiolmetillciclopropanacetato de sódio

Utilizando o procedimento descrito no passo 5 do exemplo 8, o éster metílico (0,160 g, 0,28 mmol) do passo 4 foi convertido com 83 % de rendimento no composto em epígrafe. -86-

Análise calculada para C33H33ClNNa0S4«2H20: C, 62,49; H, 5,89; N, 2,21; Cl, 5,59 Encontrada: C, 62,23; H, 5,33; N, 2,20; Cl, 5,34. EXEMPLO 14

l-(Y3-f2-Bromofeniin-G-í2-í2.3-diclorotienor3.2-blpiridin-5-il)-etenir)-fenil)-propoxi)-metil)ciclopropanacetato de sódio (RI

Passo 1: 3-f2-BromofenilV 1-Í3-ÍÍ í2-tetrahidroDÍraniDoxiVmetillfenilV 1 - propanona

Uma mistura do álcool alílico do exemplo 1, passo 11, (30,14 g, 121 mmol), 1,2-dibromobenzeno (16 mL), Pd(OAc)2 (830 mg), LiCl (5,38 g), Li0Ac*2H20 (31,6 g), e Bu4NC1 (67,96 g) em 240 mL de DMF foi desarejado e aquecido aos 85 °C sob N2 por 30 min e aos 90 °C por 45 min. Foi depois adicionada a gelo e NH4OAc aq a 25 % (2L). A cetona em epígrafe foi extraída em EtOAc, seca com Na2S04 e purificada por cromatografia "flash" em sílica com EtOAc:hexano 10:90; rendimento 29.53 g (60 %). Ή RMN (CDC13) δ 7,97 (1H, s), 7,90 (1H, d), 7,57 (2H, t), 7,45 (1H, dd), 7,32 (1H, dd), 7,24 (1H, dd) 7,09 (1H, m) 4,83 (1H, d), 4,74 (1H, t), 4,55 (1H, m), 3,92 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,32 (2H, m), 3,20 (2H, m), 1,95-1,45 (6H, m).

Passo 2: 3 -(2-BromofenilV 1 -(R)-f 3-(( f 2-tetrahidropiranir)oxi)metil)fenil)-1 - propanol A uma solução da cetona do passo 1 (29,00 g, 72 mmol) em 260 mL de THF anidro a -55 °C (temperatura da mistura reaccional) foi adicionada gota a gota uma solução de (S)-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-lH,3H- -87- pirrolo[l,3,2]oxazaborole (4,07 g, 0,2 equiv.; J. Org. Chem., 56, 751 (1991)) em 70 mL de THF, seguido por borano 1,0 M em THF (75 mL). Permitiu-se então que a reacção aquecesse a -20 °C por 3 hr. Foi depois arrefecida a -45 °C, parada com dietanolamina aq 10 %, e aquecida até à temperatura ambiente. Foi depois adicionado NH4OAc aq 25 % e o álcool quiral foi extraído em EtOAc, seco com Na2S04, e filtrado por sílica com EtOAc:tolueno 5:95 a 10:90; rendimento: 27,52 g, 94 %. Ή RMN (CDCI3) δ 7,53 (1H, d), 7,40-7,16 (6H, m), 7,05 (1H, m), 4,80 (1H, d), 4,72 (2H, m), 4,50 (1H, d) 3,93 (1H, m) 3,55 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,80 (2H, m), 1,95 (1H, d, OH), 1,90-1,48 (6H, m).

Passo 3: 2-( (3 -(2-BromofenilV 1-ÍRW3-Í ((2-tetrahidropiraniDoxilmetillfe- nilVpropoxilmetillpropenoato de metilo

Foi adicionado NaH 95 % (2,4 g, 100 mmol) em porções, a 0 °C, a uma solução agitada do álcool do passo 2 (29,5 g, 73 mmol) em 400 mL de DMF e a mistura foi agitada a 0 °C por 1 hr. foi depois adicionado 2-(bromometil)acrilato de metilo (10 mL, 88 mmol) e a mistura foi agitada por 8 hr a 0 °C, e à temperatura ambiente por toda a noite. Foi parada com NH4C1 aq saturado e o produto extraído em éter, lavado com brine, seco com Na2S04, e purificado por cromatografia "flash" com EtOAc:hexano 1:5; rendimento: 20,0 g (82 %). !H RMN (CDCI3) δ 7,50 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,37-7,17 (6H, m), 7,04 (1H, m), 6,33 (1H, br, s), 5,97 (1H, br, s), 4,79 (1H, d, J= 11 Hz) 4,70 (1H, m) 4,50 (1H, d, J= 11 Hz), 4,35 (1H, dd), 4,12 (1H, d), 4,02 (1H, d), 3,92 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,55 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,12 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,90-1,50 (6H,m). -88-

Passo 4: 2-(( 3 -('2-BromofenilV 1 -(R)-( 3-(Y (2-tetrahidropiranil)oxi)metil)fe- nilVpropoxi)metil)-2-proOen-1 -ol A uma solução do éster do passo 3 (29,69 g, 59 mmol) em 300 mL de CH2C12 a -78 °C foi adicionada lentamente uma solução de hidreto de diisobutilaluminiol,5 M em tolueno (99 mL, 149 mmol) e a mistura foi agitada a -78 °C por 30 min. Foi depois adicionado ácido tartárico 2M e a solução foi neutralizada com NaOH 10 N. O produto foi extraído em EtOAc, seco com Na2S04, e concentrado para dar 26,90 g, 96 %, do álcool em epígrafe. !H RMN (CDC13) δ 7,52 (1H, d), 7,38-7,13 (6H, m), 7,03 (1H, m), 5,14 (2H, sistema AB), 4,80 (1H, d) 4,74 (1H, t) 4,53 (1H, d), 4,33 (1H, dd), 4,30 (2H, sistema AB), 3,97 (1H, d), 3,92 (1H, m), 3,88 (1H, d), 3,55 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,19-1,50 (9H, m).

Passo 5: 1 -((3-í2-Bromofenil)-1 -(RH3-(((2-tetrahidropiranilloxilmetiPfe- nilVpropoxilmetiDciclopropanometanol A 0 °C, foram adicionado em porções e simultaneamente de Pd(OAc)2 (500 mg) e CH2N2 ~0,4 M em éter (1,84) a uma solução do álcool alílico do passo 4 (20,45 g, 43,0 mmol) em 80 mL de THF. Quando a reacção estava completa, a mistura foi filtrada por um pequeno enchimento de sílica e concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia de "flash" em sílica com EtOAc:tolueno 15:85 para dar 12,40 g (59 %) do composto em epígrafe. *H RMN (CDC13) δ 7,51 (1H, d), 7,38-7,14 (6H, m), 7,05 (1H, m), 4,79 (1H, 2d) 4,72 (1H, br s) 4,50 (1H, 2d), 4,25 (1H, dd), 3,92 (1H, m), 3,65 (1H, m), 3,54 (2H, m), 3,28 (2H, sistema AB), 2,90 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,18-1,50 (8H, m), 0,55 (2H, m), 0,43 (2H, m).

Passo 6: 1-(( 3 -(2-Bromofenil)-1 -(10-(3-f ((2-tetrahidropiranil)oxi)metil)fe-niD-propoxilmetiDciclopropano-acetonitrilo

Cloreto de metanossulfonilo (2,90 mL, 37,5 minol) e trietilamina (6,5 mL, 46,6 mmol) foram adicionados a uma solução do álcool do passo 5 (15,30 g, 31,3 mmol) em 200 ml de CH2CI2 a -40 °Cea solução foi agitada a -40 °C por 30 min e a 0 °C por 1 hr. Foi depois adicionado NaHCC>3 aq saturado e o mesilato foi extraído em CH2C12, seco com Na2S04, concentrado, e duas vezes lavado com tolueno. A uma solução deste mesilato em 240 mL do dimetilsulfóxido anidro foi adicionado NaCN (7,69, 157 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. Foi depois adiconada água (1 L), seguida de 250 mL de NaHC03 saturado e o produto foi extraído em éter, lavado com brine, seco com Na2S04, e purificado por cromatografia "flash" em sílica com EtOAc:tolueno 5:95; rendimento: 13,43 g (86 %). *H RMN (CDCI3) δ 7,54 (1H, d), 7,38-7,15 (6H, m), 7,06 (1H, m), 4,80 (1H, d) 4,72 (1H, m) 4,50 (1H, d), 4,26 (1H, dd), 3,94 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,32 (2H, d), 3,09 (2H, m), 2,93 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,75 (1H, d), 2,45 (1H, d), 2,18-1,50 (8H, m), 0,68-0,49 (4H, m).

Passo 7: Ácido l-((3-(2-bromofenil)-l-(R)-(3-(((2-tetrahidropiranil)oxi)me- tiDfenilVpropoxilmetiDciclopropanoacético

Uma mistura do nitrilo do passo 6 (13,22 g, 26,5 mmol), KOH 8N (330 mL), e EtOH (130 mL) foi aquecida ao refluxo por 17 hr. NH4OAc aq 25 % (500 mL) e AcOH (190 mL) foram adicionados à temperatura ambiente (para dar pH~6) e o produto foi extraído em EtOAc e seco com Na2S04. Cromatografia "flash" do resíduo com EtOAc:tolueno:AcOH 10:90:1 deu 10,34 g (75 %de rendimento) do ácido em epígrafe. ‘H RMN (CDC13) δ 7,52 (1Η, d), 7,35-7,10 (6H, m), 7,06 (1H, m), 4,79 (1H, d) 4,74 (1H, m) 4,54 (1H, d), 4,38 (1H, m), 3,94 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,39 (1/2H, d), 3,28 (1/2H, d), 3,20 (1/2H, d), 3,03 (1/2H, d), 2,89 (1H, m), 2,78 (1/2H, m), 2,78 (1/2H, d), 2,65 (1/2H, d), 2,45 (1/2H, d), 2,28 (1/2H, d), 2,18 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,95-1,50 (6H, m), 0,62-0,43 (4H, m).

Passo 8: 1-((3-(2-BromofenilV 1 -(RV(3-(hidroximetinfenil)-propoxi)metilV ciclopropanoactato de metilo O ácido do passo 7 (1,816 g, 3,51 mmol) foi esterificado com CH2N2 a 0 °C em éter:THF. O excesso de CH2N2 foi destruído com AcOH e 0 produto foi concentrado e duas vezes lavado com tolueno. Este éster foi dissolvido em 20 mL de MeOH e depois foram adicionados piridina (7 pL) e p-toluenossulfonato de piridinio (220 mg, 0,88 mmol). Após 6 dias de agitação, o solvente foi evaporado. Foi depois adicionado NH4OAc aq 25 % e o produto foi extraído em EtOAc, seco com Na2S04, e purificado por cromatografía "flash” em sílica com EtOAc:hexano 30:70; rendimento: 1,53 g, (97 %). *H RMN (CDCI3) δ 7,50 (1H, d), 7,35-7,18 (6H, m), 7,04 (1H, m), 4,70 (2H, d), 4,21 (1H, dd), 3,63 (3H, s), 3,18 (2H, sistema AB), 2,93 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,45 (2H, s), 2,08 (1H, d), 1,98 (1H, m), 1,95 (1H, t. OH), 0,58-0,40 (4H, m).

Passo 9: l-((3-(2-BromofenilVl-(3-(2-(2.3-diclorotienor3.2-b1piridin-5-ilV etenilVfenil)-propoxi)-metil)ciclopropanacetato de sódio (R)

Utilizando o procedimento do exemplo 1, passos 17-19, mas utilizando brometo de ((2,3-diclorotieno[3,2-b]piridina-5-il)metil)trifenilfosfónio (exemplo 4, passo 3) no passo 18, foi preparado 0 composto em epígrafe a partir do éster do passo 8. -91 - !H RMN (ácido livre, CDC13) δ 8,02 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,60-7,48 (4H, m), 7,43-7,34 (2H, m), 7,28-7,19 (3H, m) 7,07 (1H, m), 4,34 (1H, dd), 3,38 (1H, d), 3,19 (1H, d), 2,93 (1H, m), 2,80 (1H, m), 2,70 (1H, d), 2,49 (1H, d), 2,18 (1H, m), 2,08 (1H, m), 0,64-0,47 (4H, m). EXEMPLO 15 1-((1 (RV(3-(2-(2.3-Diclorotienor3.2-b1piridin-5-iDetenil)fenir)-3-(2-( 1 -hidroxi-1 -metiletilVfenillpropoxilmetiDciclopropanacetato de sódio

Passo 1: l-((l(RV(3-(2-(2.3-Diclorotienor3.2-blpiridin-5-illetenil1fenil)-3- (2-0 -hidroxi-1 -metiletill-feniDpropoxilmetiDciclopropanacetato de metilo A uma solução gelada do ácido do exemplo 14, passo 7 (2,216 g, 4,28 mmol) em 30 mL de THF a -100 °C foi adicionado BuLi 1,6M em hexanos (5,9 mL) e a mistura foi agitada a -78 °C por 30 min. Foi depois adiconada acetona (630 pL, 8,6 mmol) e a mistura foi agitada a -78 °C por 1 hr e foi depois permitido aquecer a -20 °C. Foi então adicionada uma solução saturada de NH4CI aq e os produtos foram extraídos em EtOAc. A 0 °C, foi adicionado diazometano ~0,5 M. Quando a esterificação estava completa, o excesso de CH2N2 foi destruído com AcOH. A solução foi seca com Na2S04, concentrada e lavado com tolueno.

Cromatografia "flash" do resíduo com EtOAc:hexano 15:85 a 35:65 deu primeiro, o material de partida reduzido (desbromado), segundo, o produto de adição da acetona α ao éster e terceiro, o produto em epígrafe. -92- *H RMN (CDCI3) δ 7,40 (1Η, d), 7,34-7,08 (7H, m), 4,80 (1H, d), 4,72 (1H, m) 4,50 (1H, d), 4,33 (1H, dd), 3,93 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,57 (1H, m), 3,30 (1H, d), 3,20 (1H, m), 3,14 (1H, d), 2,96 (1H, m), 2,58 (1H, d), 2,33 (1H, d), 2,17-1,48 (8H, m), 1,65 (6H, 2s), 1,27 (1H, s, OH), 0,51 (4H, m).

Passo 2: l-í(l(Ryí3-(2-í2.3-Diclorotienor3.2-b1piridin-5-iLeteniDfeniiy3- (2-(1 -hidroxi-1 -metiletiD-feniLpropoxilmetiDciclopropanacetato de sódio

Utilizando o procedimento do exemplo 1, passos 16-19, mas utilizando brometo de ((2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)metil)trifenilfosfónio (exemplo 4, passo 3) no passo 18, o sal de sódio em epígrafe foi preparado a partir do éster do passo 1. !H RMN (ácido livre, CDC13) δ 8,00 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,60-7,50 (3H, m), 7,42-7,30 (3H, m), 7,26 (2H, m), 7,20-7,08 (2H, m), 4,45 (1H, dd), 3,30 (1H, m), 3,31 (1H, d), 3,30 (1H, d), 2,95 (1H, m), 2,58 (1H, d), 2,38 (1H, d), 2,18 (1H, m), 2,07 (1H, m), 1,70 (6H, 2s), 0,64-0,47 (4H, m). EXEMPLO 16 l-(((3-(4-Ciclopropilfeniiyi-(Ry(3-(2-(2.3-diclorotienor3.2-blpiridin-5-il)etenil)feniiypropiiytioimetil)ciclopropanacetato de sódio

Passo 1: 3-0 -Hidroxi-2-propen-1 -iDbenzonitrilo

Foi adicionado gota a gota a -10 °C brometo de vinilmagnésio m THF (202 mL, 0,201 mmol) a 3-cianobenzaldeído (25 g, 0,190 mmol) em THF (576 mL). Após 1 min, a mistura reaccional foi vertida numa solução fria de acetato de amónio aquoso 25 % e extraída com EtOAc. A mistura resultante foi purificada por cromatografia "flash" para providenciar 17,5 g (60 %) do prosuto em epígrafe.

Passo 2: 3-( 1 -Hidroxi-2-propen-1 -iDbenzaldeído

Ao nitrilo (passo 1) (17,0 g, 0,107 mmol) em THF (465 mL) a -78 °C foi adicionado gota a gota uma solução DIBAL (157 mL, 0,235 mmol). A mistura resultante foi levada lentamente a 0 °C. No final, a mistura reaccional foi vertida numa solução de ácido tartárico aquoso 10 % (1 L). Após agitação por um período de 1 hr, o produto em epígrafe foi extraído com EtOAc e purificado por cromatografia "flash" (40 % a 50 % EtOAc em hexano) para dar 15 g (88 %) do aldeído.

Passo 3: 1 -(3-(2-(2.3-DiclorotienoΓ3.2-b1piridin-5-illetenil)fenilV2-propen- l-ol A uma suspensão do sal fosfónio do exemplo 4, passo 3, (10 g, 19,4 mmol) em THF (110 mL) a -78 °C foi adicionado ter-butóxido de potássio em THF (17,8 mL, 17,8 mmol). Após 10 min a 0 °C, a mistura amarela foi levada a temperatura ambiente por um período de 15 min e depois arrefecida a -78 °C. O aldeído do passo 2 (2,63 g, 16,23 mmol) em THF (40 mL) foi então adicionado e a mistura foi agitada 1 hr a 0 °C à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi neutralizada por adição de uma solução de acetato de amónio aquoso a 25 %, extraída com EtOAc e purificada por cromatografia "flash" deu 4,0 g (70 %) dó produto olefínico.

Passo 4: 3-(4-Ciclopropilfenil)-l-í3-f2-í2.3-diclorotienor3.2-blpiridin-5- illetenilV fenillpropan-1 -ona

Foi borbulhado azoto numa mistura do álcool alílico do passo 3 -94- (1,0 g, 2,77 mmol), 4-(iodofenil)ciclopropano (1,35 g, 5,50 mmol), cloreto de lítio (135 mg), acetato de lítio (749 mg), e acetato de paládio (50 mg) em DMF (6,98 mL). A mistura foi aquecida sob azoto a 70 °C por um período de 10 min. Após o tratamento com uma solução de acetato de amónio aquoso a 25 % e EtOAc, a fase orgânica foi evaporada à secura. O sólido resultante foi tratado com acetona para dar 650 mg da cetona como um sólido branco. O filtrado foi purificado em silica gel para dar um extra de 200 mg da cetona.

Passo 5: 3-(4-CiclopropilfenilV 1 -(S¥3-(2-(2.3 -diclorotieno Γ 3.2-b1piridin-5- ili-eteninfenilipropan-1 -ol A uma solução de CH2C12 (4,0 mL) de (l)-B-clorodiisopino-canfilborano (904 mg, 2,82 mmol) a 30 °C foi adicionada uma solução da cetona do passo 4 (45 mg, 0,934 mmol) em CH2C12 (4,6 mL). A temperatura foi subida lentamente até 0 °C por 3 hr. Uma solução saturada de NH4C1 foi então adicionada e a mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. Após neutralização com uma solução de NH4OAc aquoso a 25%, o produto foi extraído com EtOAC. Após evaporação, foi então adiconado éter ao resíduo seguido de uma solução de HC1 IN. O sal hidrocloreto foi filtrado e lavado três vezes com éter. A uma suspensão do sal em água e EtOAc foi adicionada uma solução de NaOH IN e dietanolamina (10 %). Após evaporação, foram obtidas 270 mg (60 %) do álcool quiral desejado.

Passo 6: 5-(2-(3-(3-(4-CiclopropilfenilVl-(S)(metanossulfoniloxi)propir)fe- ninetenilV2.3-diclorotienor3.2-blpirídina A uma solução do álcool (passo 5)(230 mg, 0,47 mmol) em CHC12 (2,5 mL) foi adicionada a -40 °C Et2N (100 pL, 0,717 mmol) e MsCl (45,0 pL, 0,574 mmol). A mistura resultante foi então aquecida a 0 °C. Após um período de 10 min, foi adicionada uma solução saturada de NaHCOs. O mesilato foi extraído -95- com CH2CI2, seco com Na2S04, evaporado e co-destilado duas vezes com tolueno e utilizado como tal para o próximo passo.

Passo 7: l-((Y3-(4-CiclopropilfeniD-l-ÍRW3-(2-(2,3-diclorotienor3,2- blDiridin-S-ilVeteninfenillpropilltioimetiliciclopropanacetato de sódio

Fez-se borbulhar N2 numa solução do ácido tiol obtido por hidrólise do éster do passo 9, exemplo 1 (63,0 mg, 0,431 mmol) em THF (1,7 mL). Foi depois adicionado gota a gota n-butil lítio durante 15 min a -15 °C. Após um \ período de 15 min a -15 °C, subiu-se lentamente a temperatura até -5 °C. A resultante suspensão espessa a -20 °C foi adicionada uma solução do mesilato (passo 6) (230 mg, 0,411 mmol) em THF (1,7 mL). Aumentou-se a temperatura lentamente a -5 °C depois para 0 °C e temperatura ambiente. Após 2 horas, a solução límpida foi quenched pela adição de uma solução aquosa de NH4Oac 25 %, extraída com EtOAc e seca com Na2S04. o produto em epígrafe foi purificado por cromatografia "flash" com 50 % EtOAc em hexano seguida por 50 % EtOAc em hexano com 1 % HO Ac para dar 160 mg (75 %) de material. ’H RMN (300 MHz, CD3COCD3) δ 0,30-0,50 (4H, m), 0,60-0,85 (4H, m), 1,85 (1H, m), 2,15 (2H, m) 2,48 (2H, s), 2,55 (2H, sistema AB), 2,60 (2H, m), 3,95 (1H, t), 7,00 (4H, sistema AA BB), 7,30-7,45 (3H, m), 7,60 (1H, m), 7,68 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,98 (1H, d), 8,49 (1H, d).

Lisboa, 6 de Julho de 2000

JORGE CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (13)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula:

   em que: B é S ou O; R é C ^alquilo, C3.7cicloalquilo, C2-7alcenilo, Cs^cicloalcenilo, C2-7alcinilo, C5. 7cicloalcinilo, -CF3, -CH2F, -CHF2, Ph(R26)2, CH2Ph(R26)2, ou CH2CH2Ph(R26)2 ou dois grupos R ligados ao mesmo átomo podendo formar um anel até 8 membros compreendendo átomos de carbono e até 2 heteroátomos escolhidos de 0,S eN; R3 é H ou R2; R4 é H, halogéneo, CN, CF3, ou S(0)2R2; R5 é H ou halogéneo; R6 é -(CH2)s-C(R7)2-(CH2)s-R8 ou -CH2CON(R20)2; *7 R é H, Cj^alquilo ou C3.7cicloalquilo; Q R é A) um radical heterocíclico monocíclico ou bicíclico contendo desde 3 a 12 átomos de carbono ncleares e 1 ou 2 heteroátomos nucleares selecionados de N, S e O e com cada anel no radical heterocíclico sendo formado de 5 ou 6 átomos, ou B) o radical W-R9; R9 contém até 21 átomos de carbono e é (1) um radical hidrocarboneto ou (2) um radical acilo de um ácido carboxílico orgânico acíclico ou monocíclico contendo -2- não mais que 1 heteroátomo no anel; R11 é Q.yalquilo, C3.7cicloalquilo, -COR14, Ph(R26)2, CH2Ph(R26)2, ou CH2CH2Ph(R26)2; R12 é H, R11, ou dois grupos R12 ligados ao mesmo N podendo formar um anel saturado de 5 ou 6 membros compreendendo átomos de carbono e até dois heteroátomos escolhidos de O, S, e N; R13 é Ci.7alquilo, C2.7alcenilo, C2-7alcinilo, C3_7cicloalquilo, C3_7cicloalcenilo, C5. 7cicloalcinilo, -CF3, Ph(R26)2, CH2Ph(R26)2, ou CH2CH2Ph(R26)2; R14 é H ou R13;,20 , 26\ ,26\ Rzu é H, C^alquilo, C3.7cicloalquilo, Ph(R26)2, CH2Ph(RZ0)2, ou CH2CH2Ph(RZ0)2 ΛΛ ou dois grupos R ligados ao mesmo N podendo formar um anel saturado de 5 ou 6 membros compreendendo átomos de carbono e até dois heteroátomos escolhidos de O, S, e N; R23 e R24 são cada um independentemente H, Ci.7alquilo, C3.7cicloalquilo, -CN, -CF3, COR3, C02R7, CON(R20)2, OR3, SR2, S(0)R2, S(0)2R2, N(R12)2 ou halogéneo; R26 é H, Ci.7alquilo, C3.7cicloalquilo, -SR27, -OR28, -N(R28)2, -C02R7, CON(R28)2, -COR7, -CN, CF3, N02, SCF3, ou halogéneo; R é Ci_7alquilo, C3_7cicloalquilo, fenilo, ou benzilo; R é R , H, ou COR , para dois grupos R ligados ao mesmo N podendo formar um anel saturado de 5 ou 6 membros compreendendo átomos de carbono e até dois heteroátomos escolhidos de O, S, e N; mem' são cada um independentemente 1-6; p' é 0 ou 1; s é 0-3; Q1 é C02R3, C02R6, -C0NHS(0)2R13, tetrazol-5-ilo, ou C(R3)2OH; Q2 é C(R3)2OR3, halogéneo, Ci_7alquilo, ou C3_7cicloalquilo; X2 é S ou O; Y é -CH=CH-, -CH2-0-, -CH2-CH2-, -C=C-, ou -3-

   Z2 é HET (R23R24); e HET é um diradical de benzeno ou tiofeno; e em que C3.7CÍcloalquilo define um hidrocarboneto contendo um ou mais anéis de 3 a 7 átomos de carbono com o hidrocarboneto tendo até 7 átomos de carbono; Cs.ycicloalcenilo define um grupo alcenilo de 3 a 7 átomos de carbono o que inclui um anel de 3 a 7 átomos de carbono e em que cada dupla ligação alcenilo pode estar localizada em qualquer parte da estrutura; e Cs^cicloalcinilo define um grupo alcenilo de 3 a 5 átomos de carbono que inclui um anel de 3 a 5 átomos de carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. 2. Um composto da reivindicação 1 de fórmula:

   em que R3 é H, C^alquilo, C3_7CÍcloalquilo, ou dois R3 ligados ao mesmo carbono podendo formar um anel de 3 ou 6 membros, opcionalmente contendo um oxigéneo ou um enxofre; -4- R4 é um H, halogéneo, -CN, CF3, ou -S(0)2R2; R23 e R24 independentemente H, halogéneo, Q^alquilo ou Cs.ycicloalquilo; m e m' são independentemente 1-5; p' é 0 ou 1; Q1 é -CO2R3, tetrazole-5-ilo, ou -C0NHS(0)2R13; e Q2 é H, C(R3)2OH, ou OR15.
3. 3. Um composto da reivindicação 1 de fórmula:

   em que os substituintes são os seguintes:

   Tabela 1 > K O CM co K u Sw' U 'ω' Ç. CS cí ts ffi O a o CM PO a u u 'o' 43 O. í <N l-H S—✓ CM /*“S CM a u a o CM co a u u 'óT 43 o. cs 1—H CM CM a u a o CM co a o u π 43 Ç. CS CM CM a o a 0 CM rO a o o 'õT 43 & 1 CS r-H S—✓ CM CM a u a 0 CM co a u u '«T 43 P- 1 <N S-τ' CM CM a o a o CM PO a u o 'ôT . 43 «? <N r-H CM CM a o a o CM PO a u u 'óT 43 ÇL CS <N (N a o a o CM PO a u u π 43 O- CS s_✓ (N (N a u a 0 CM PO a u u 'ÕT 43 & 1 CS l-H CM /—1S CM a u a 0 CM PO a u o 'ω' 43 O- 1 <S CM CM a o a 0 CM pó a u u 'ω' 43 & 1 (N r—4 CM CM a V g CM PO a u u 'õT 43 O. PS CM CM a υ ca 'ST 43 & PS CM a u a o CM PO a u u αΓ 43 & 1 fS CM CM a u PU 1 o o. CM CM a u u PU 1 0 4h o. 1 CM CM a u |H Ph 0 'ω' 43 P- •4 CM CM a o a CM O u CM a u 'Z-' PU o l-H CM K o 00 a CM O O CM a u 'ZZ Oh 1 O ^H ?-H CM a u C/3 a CM O u CM a o 'ZZ PU 1 O l-H l-H CM a u C/3 a CM O u CM a u 'ZZ PU 1 O l-H CM a u C/3 a CM O u CM a o ZZ PU 1 O ^H l^H CM a u C/3 a CM O u. CM a u: P|H u a u ¢/3 a CM O O CM a u ZZ PU Ò 1 ^H CM a u C/3 a CM O O CM a u ZZ Ph 1 0 1 1“H CM a u C/3 a CM O O CM a u ZZ PU 1 o ^H CM a u &0 a CM O u CM a u ZZ PU 1 0 1 i—H i—4 CM a u C/3 a CM O u CM a u ZZ PU 1 O CM a u C/3 a CM O u CM a u 'Z* Oh 1 O CM a u C/3 a CM O CM a υ ττ1 (¾ 1 O CM a υ C/3 a CM O u CM a u 'ZZ Ph Ò CM a u o a CM O u CM a o 'ZZ' PU 1 o S-x' CM a u o a CM O u CM a u PO a u u CM a u C/3 a CM O u CM a u PO a u u CM a u C/3 a CM O u CM a u PO a u u CM a u 00 K u II a o a u II a u a u II a o a u II a u CM a u CM a o a u II a u a u II a u a o II a u a u II a o a u II a u a u II a o a u II a υ a u II a u. a o II a V a u II a o a u II a u a u II a o a u II a o w a u a u a o a u υ a o a υ u pp u Pp U a u u Pp U 43 Pp <N O oo U υ υ a u hJ υ V hj u u a u u Pp U h-l u u Q 0 u a υ l-H a o 0 u o u a o a u pp u Pp o u u a u u u υ υ u u u o 0 u 0 u u u « 00 c/3 00 C/D ¢/1 G0 C/3 C/3 C/3 C/3 G0 o ο C/3 C/3 C/3 C/3 C/3 < X o a V a u a o a u a u a u a u a u a u a u a u a υ a u a V a u a o a u < a u a u a u a u a u a u a u a u a υ a u a u a u a υ a u a u a u a u a u % <D XI w <N m Ό r- 00 Os o 1—4 CS co 1—4 l-H Ό r-H r- 00 l-H

   Tabela 1 (continuação) Oh ϋ 'cT Çl ΓΝ ΓΝ X o X O CN ro a u u Ίΰ' Λ o. 1 <N ^H CN CN X o Vh Ph ò 'ν' 40 d 1 ^H CN CN a u Oh 1 0 'v 40 α 1 ^H CN /—S CN a u W' u Oh 1 O 'ν' 40 α 1 CN CN a u t-l Oh 1 O 'αΓ Λ Ο ι ^H CN CN a o a 0 CN co a u o -o X x 1 <N CN CN a u a o CN PO a o u 'ω' Λ α CN CN CN a u a 0 CN PO a u u . "άΓ X X 1 CS CN /—N CN a u 'w' a 0 CN ro a u u 'u' X x 1 <N ^H CN CN a o a 0 CN PO a u u 'ÓT X X 1 <N CN CN a u Vh m "ãr X α CN ΓΗ a u a 0 CN PO a u u 'ó? J3 O- 1 <S^ CN CN a u a o CN PO a u o 'ÓT X X CN^ CN CN a u a 0 CN PO a u u 'õT X X 1 ^H CN CN a u X o CN PO a u u "θ' O- CN CN CN a u X Ph CN CN a u a 0 CN PO a u u 'ω' X X 1 CS «s I^H CN CN a u a 0 CN pó a u u 'ν' X X 1 CS CN CN a u X (N O u CN K u /—N ro W u u CN X O 00 a CN O u CN X U 'Π' Oh Ò 1 i-h CS X U C/2 a CN O u CN a u ro a o u CN a o co a CN O u CN a u PO a u o CN a o oo a CN O u CN a u ro a o u CN a u oo a CN O u CN a u PO a u u CN a u 00 a CN O u CN a V 'u' Oh 1 0 1 CN a Ό oo a CN O u CN a u 'u' Oh 1 0 1 ^H ^H Sw' CN a u 00 a CN O u CN a u 'Ή' Oh 1 0 1 ^H ^H CN a u 00 a CN O u CN a u 0h V 1 t-H T-H CN a u 00 a CN O u CN a u Oh 1 0 1 1—H CN a u 00 a CN O V CN a u 'u' Oh 1 O 1 t*H CN a u ΧΛ a CN O o CN - a u 'Xh' Oh 1 0 1 t^H CN a u 00 a CN O u CN a u Oh 1 O 1 ^-H T-H CN a u oo a CN O O CN a o 'Th' Ph ó r-H CN a u 00 a CN O u CN a u 'u' Oh 1 O 1 1-H CN a u (72 a CN O u CN a u Oh Ò CN a u 00 a CN O u CN a u 'u' Ph c!> 1 ^H CN a u 00 a CN O u CN a 0 Oh 1 0 1 CN a u 00 X O II ffi U a u II a u a o II a u a u II a u a u II a u a u II a u a u II a u a u II a u a o II a u a u II a o a u II a u a u II a u a u II a o a u II a u a u II a u a u II a u a u II a u a u II a u a u II a u Ph u a o u u ro Ph u CN O χλ O u u Ph u 0 u ro a u CN O ΧΛ U u u 0 V a u PO Ph u o Ph u a u u u Ph u Ph U PP U u o Ph o Ph u rO Ph u CN O OO u Ph U 0 V >H m u CO Oh u CN O OO U PP u u o a u a u £ a u Ph U Ph U u u a u Ph O PO ptH u CN O ΧΛ Ό OO CO 00 OO OO 00 00 oo oo o o co o O O o co O O X Ό a u a u a u a u a u a U a o a D a u a u a o a u a V a u a u a u a u a u X Ό a u a u a u a o a u a u a o a u a u a u a CJ a u a u a u a V Z a u a u os o CN ^H CN CS CS m CS CS in CS so CN O CS 00 <N Os CN O m ^H m CS m cn m ir> m Ό cn r- Tabela 1 (continuação) K 0 rs ro K o u "θ' X p 1 CN l-H CN CN ffi U a 0 <N /-"Ν co a o u /—s <D Λ P. 1 CN l-H rs CN a u a o CN Cl a u u 'ST X O. CN ^H ΓΝ CN X u Lh PQ 'áT X O. 1 CN l-H CN CN a u Lh ffl ω X p 1 CN r*H CN CN a u Lh PQ 'S' X P l CN ^H 'W' CN ✓—S CN a u Lh pq 'á? X P CN CN CN a u 1-x PQ 'aT X p 1 CN l-H CN CN a u Lh PQ 'S' X o. 1 CN f-H CN CN a u Lh PQ 'õT XI ÇL CN <N a u t-X Ph 0 ZZ 1 T-H CN CN a o Lh PQ 'áT X P. 1 CN ^H CN CN a u Lh PQ 'óT X P 1 CN l-H CN CN a u Lh m X P 1 CN r-H CN CN a u Lh PQ 'αΓ X P 1 CN l-H CN CN a u I-H m 'ω' X P 1 CN r-H CN CN a u m 'o X P 1 CN ^H CN CN a u Lh PQ 'áT X P CN ^H CN /-“V CN a u PQ 'ô? X P 1 CN CN CN a u X CN O u CN ffi u 'Ίχ' Ah 1 O ^H rs X o X CN 0 o CN X u Έχ' Oh 1 0 1 r-H <N X o Ui X CN O o CN a u Ph 1 O l“H CN a u 00 a CN O u CN a u 'ZZ Ah 1 0 1 ^H r-H CN a u 00 a CN O u CN a u ZZ Ph 1 O CN a u 00 a CN O u CN a u ZZ Ph 1 O 1 ^H l-H '•w' CN a u 00 a CN O υ CN a υ ZZ Ph 1 0 1 CN a u 00 a CN O u CN a u ZZ Ah 1 0 1 ^H r-H CN a u 00 a CN O u CN a u ZZ Ph O r-H CN a o m a CN O u CN a u ZZ Ah 1 0 1 CN a u 00 a CN O V CN a υ ZZ Ah 1 O 1 l-H l-H N—✓ CN a V Ui a CN O u CN a u Ah 1 O r^ H CN a u co a CN O u CN a u Ah 1 O ^H CN a u Ui a CN O O CN a u 'Z* Ah 1 O CN a u 00 a CN O V CN a u -a P, 1 O 1 CN a u co a CN O u CN a u 'ZZ Ah 1 α ^H CN a u 00 a CN O O CN a u 'ZZ Ah 1 0 1 r—H ^H CN a u 00 a CN O u CN a u 'ZZ Ah 1 O iH CN a u 00 a CN O O CN a u 'ZZ Ah 1 O CN a u Ui K u II a u X u II X υ a u II a u a u II a υ a u II a u a u II a u a u II a o a u II a u a u II a o a o II a u a u II a o a u II a u a u II a u a u II a o a V II a υ a u II a u a u II a o a u II a u a u II a u en Ph u CN o oí u z o u ph o a o G V a u Ph o a u G o (X u u o Ui u G o C-> a u CN O Ui U fc o u G u a u a u X o Ph O G u Lh a o a u a u G u a o X u X U G u u o Ph u r*"> Ph u CN O Ui U Ph O G u a u a υ G u a υ O o o 00 00 Ui 00 m 00 Ui Ui Ui Ui 00 Ui 00 O Ui Ui X u X u a u a u a υ a o a o a V a u a o a u a u a υ a u a u a u a u a u a u X u a u a o a u a u a u a u a u a u a u a u a u a u a V a u a u a u a u a o 00 cn C\ O N- ^r <N m ir> VO t> 00 σ\ O uo (N ir> m m tT) \Q Tabela 1 (continuação) S-H ffl 'õT Λ A. 1 C4 04 04 a u 1-4 PQ "Ój AS D. (N <N 04 a o u- 'o A3 CL 1 04 o4 a o pq “άΓ A o. 1 <N f»h 04 04 a u pq 'ω' .A <N <s CH a u S-H pq 'õT rA <N <N 04 a u t-l cs 'o 43 P- 1 04 04 a u Vh PQ 'ÕT AS & I <N Τ-Η 04 04 a υ ím PQ 'S' AS P. C4 04 04 a u a 0 y-v P PQ 1 Q 1 i—H 'eT -A CL 04 04 a u a 0 P PQ 1 O /"S Θ 43 α 04 04 a u s /—N =5 PQ 6 1 "θ' Λ ρ. 1 04 04 a u a 0 'Â' PQ 1 0 "θ' Λ CL 1 04 04 a u a o r—\ A PQ ò <D •A 9- H 04 \ 04 a u a 0 'Â' m 1 Ç> 1-H 'oj' 4 04 04 a o a 0 P PQ 1 O <υ 9- 04 04 a u a o 'Â' PQ 4 0 1 "θ' 43 P. 04 04 a u a 0 Ή' PQ 1 0 1 "θ 43 P. 1 04 04 a u a 0 'Â' PQ 1 0 1 1·“»* "θ' 43 04 04 a u a a a a a a a, a a a a a a a a a a a a o o o o o o o ó ó’ ó1 <5 ó1 6 ó ó1 o o o o u u u o u u u u u o u o o o υ u u u u a a a a a a a' a a á1 a iB á’ a a’ a’ a a a u u u u u u u O o u u u u o u u o u υ o -θ' Ah Ah Ah £ Ah Ah £ aJ A Ah Ah Ah Ah Ah Ah Ah Ah Ah Ah O ò ò o ò O o ò a ó Ò O ό O O O O O O ,_i <P^ T“H ··> * Τ' Τ' * J' w w O w a a a à1 à‘ a' a’ a a1 a a a’ a’ a a a a a a u u u u u u u u u u u u u υ u υ u u u OO Vi Vi Vi Vi Vi Vi 00 00 Vi Vi oo Vi Vi co Vi Vi </3 Vi a a a a a a a a a a a a a a a a a a a u u u u u u u u o u u u u u u o u u u || II II II II II II II II II II II II II II II II II II a a a a a a a a a a a a a a a a a a a u u o u u o o o o u u υ u u u u o u u m Ph a G Ah G Ah G U 04 Z r ί Ah a G a Ah a G Ah u Ah u u o u u O o O u O o u u u u υ O o U u 00 υ m Ph m IXi u u Ah Ah 0 u Ah 04 Ah G J-i PQ a a G a Ah Ah G G Ah 04 O U u u O O, u u o V u o Ό u u u u u O Vi co U U Vi Vi Vi Vi Vi Vi Vi 00 00 Vi Vi Vi Vi Vi 00 Vi Vi 00 t/3 a a a a a a a a a a a a a a a a a a a u u u u u u u o u u u u u o u u u u u a a a a a a a a a a a a a a a a a a a u u u o u u u υ u u u u u u u υ υ u u r- 00 os o <N m SO o 00 σ\ o (N m m in LO Ό SO Ό so so O so Ό SO o O o r- Tabela 1 (continuação)

   Tabela 1 (continuação) u P 1 0 ,·—“S <U 43 P 1 CS CS a u u P 1 0 'JT Λ P 1 CS CS a u U P 1 υ Λ p CS CS a cj ffl 'ÓT Λ Cl 1 CN y-^ CS CS a u J- P 1 0 'cT P 1 CS /<—s CS a u Ul P 1 O /—N 0 43 P 1 CN CS a u U P ò 'v 43 P 1 CS CS a u 1—1 P 1 O 'ÕT 43 P ^ i CS CS a υ U P 1 0 'ν' 43 P 1 CS CS a o Ul P 6 'õT 43 P tr“H CS CS a cj u P 1 0 'ν' 43 P 1 '"t CS CS a u Ul P ò "αΓ 43 9- CS CS a u Ui P t O 'v' 43 P H CS CS a u Ui P 1 0 V 43 P 1 CS /-~N CS a u 'w' U P 1 O 1 O 1 'v 43 P CS CS a u u m Λ D. 1 CS CS a u a o /-s CS N m a u u 'ω' Λ Çl <N (N a CJ a CS o cj CS a u cn a o υ CS a o 00 a CS O O CS a u a o u CS a u 00 a CS o cj CS a u m a u u <N a cj 00 a CS 0 u CS a cj Ή' P 1 O 1 i-H CS a V o a CS o u CS a u Γ*Ί a u υ CS a o 00 a CS o u CS a u Γ*Ί a o u CS a u 00 a CS O cj CS a u cO a o u CS a u oo a CS o υ a" cj cn a υ o CS a u 00 a CS o u CS a cj co a u u CS a u C/3 a CS o u CS a u CO a cj υ CS a u oo a CS o o CS a cj o a o u CS a o C/3 a CS o u CS a cj ΓΟ a o u CS a cj oo a CS O u CS a υ CO a o υ a1 υ C/3 a CS o o CS a u a u o CS a u C/3 a CS 0 u CS a o 'Z* P 1 o 1—^ CS a u 00 a CS 0 CJ CS a CJ 'Z? P 1 0 1 CS a υ 00 a CS 0 u CS a u P 1 O s CS a o C/3 a a a a a a a a a a a a a a a a a cj u u u cj u u CJ cj u o u u u u u o || II || II II II II II II II II II II II II II II a a a a a a a a a a a a a a a a a u o υ cj o o υ υ o u cj u u u υ u CJ CO a a G h G h G o CS fc M G a a Hh a G G G G u o o u CJ u o w u u u u cj Ό u u CJ u C/3 U & (Jh G G (J-, u CS ptH G a a G a U-, G G G U u u o u o u cj o u u o Ό u u u u C/3 U C/3 C/3 00 C/3 C/3 00 C/3 C/3 o C/3 C/3 C/3 C/3 C/3 C/3 C/3 C/3 a a a a a a a a a a a a a a a a a o o o o o o o u CJ u o o υ u CJ o CJ a a a a a a a a a a a a a a a a a CJ u υ CJ u cj CJ υ o o cj o υ u υ υ CJ o CS ro un ^3 r--- 00 U"> \o (n VO oo ON O o o o o o O o o <N CS CS o\ ON On i—H H 1—H -11 -
4. 4. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto das reivindicações 1, 2 ou 3 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.
5. 5. A composição farmacêutica da reivindicação 4 adicionalmente compreedendo uma quantidade eficaz de um segundo ingrediente activo seleccionado de um grupo consistindo de drogas anti-inflamatórias não esteroidais; agentes análgésicos periféricos; inibidores cicloxigenase; antagonistas leucotrienos; inibidores de biossíntese leucotrieno; antagonistas receptores Hi- ou H2-; agentes antihistamínicos; antagonistas de prostaglandinas; e antagonistas ACE.
6. 6. Uma composição farmacêutica da reivindicação 5, em que o segundo ingrediente activo é uma droga anti-inflamatória não esteroidal.
7. 7. Uma composição farmacêutica da reivindicação 6, em que a razão peso do dito composto da reivindicação 1, 2 ou 3 do dito segundo ingrediente activo varia entre cerca de 1000:1 até 1:1000.
8. 8. Um composto da reivindicação 1, 2 ou 3 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilizar na prevenção da acção leucotrieno.
9. 9. Um composto da reivindicação 1, 2 ou 3 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilizar no tratamento da asma.
10. 10. Um composto da reivindicação 1, 2 ou 3 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilizar no tratamento de uma doença inflamatória do olho de um mamífero. -12-
11. 11. Um composto da reivindicação 1, 2 ou 3 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a produção de um medicamento para a prevenção da ácção do leucotrieno.
12. 12. Um composto da reivindicação 1, 2 ou 3 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a produção de um medicamento para utilizar no tratamento da asma.
13. 13. Um composto da reivindicação 1, 2 ou 3 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a produção de um medicamento para utilizar no tratamento de uma doença inflamatória do olho de um mamífero. Lisboa, 6 de Julho de 2000 V JORGE CRUZ Ãpflte Oficial da Propriedade Industrie RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA