DE69328540T2

DE69328540T2 - Diaryl 5,6-kondensierte heterozyklische Säuren als Leukotrienantagonisten

Info

Publication number: DE69328540T2
Application number: DE69328540T
Authority: DE
Inventors: Claude Dufresne; Yves Gareau; Marc Labelle; Cheuk K. Lau; Yves Leblanc; Yi Bin Xiang; Robert N. Young
Original assignee: Merck Frosst Canada and Co
Current assignee: Merck Canada Inc
Priority date: 1992-12-22
Filing date: 1993-12-15
Publication date: 2001-01-04
Anticipated expiration: 2013-12-16
Also published as: EP0604114B1; IL108050A; RU2154065C2; HUT71810A; AU5257993A; NO952495D0; NO952495L; CA2111372A1; CZ290829B6; CZ165395A3; CN1040213C; NZ258835A; AU672837B2; FI953104A0; CA2111372C; PT604114E; ATE192448T1; EP0604114A1; HU9501842D0; GR3033985T3

Description

HINTERGRUND

Die Leukotriene bilden eine Gruppe von lokal wirkenden Hormonen, die in lebenden Systemen aus Arachidönsäure gebildet werden. Die Hauptleukotriene sind Leukotrien B&sub4; (abgekürzt als LTB&sub4;), LTC&sub4;, LTD&sub4; und LTE&sub4;. Die Biosynthese dieser Leukotriene beginnt mit der Einwirkung des Enzyms 5- Lipoxygenase auf Arachidonsäure, um das als Leukotrien A&sub4; (LTA&sub4;) bekannte Epoxid zu erzeugen, das durch nachfolgende enzymatische Schritte in die anderen Leukotriene umgewandelt wird. Weitere Details zur Biosynthese sowie zum Metabolismus der Leukotriene sind in Leukotrienes and Lipoxygenases, Hrsg. J. Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989) zu finden. Die Wirkungen der Leukotriene in lebenden Systemen und ihr Beitrag zu verschiedenen Krankheitsstadien werden ebenfalls in dem Buch von Rokach diskutiert.
Das US-Patent 4 957 932, Young et al., offenbart Verbindungen der Formel 1 als Leukotrienantagonisten und Leukotrienbiosyntheseinhibitoren. Die vorliegenden Verbindungen unterscheiden sich von denen von Young hauptsächlich durch einen unterschiedlichen heterocyclischen Ring auf der linken Seite der Struktur. Fujikawa beschreibt in der EP 367 235 das Thieno[2,3-b]pyridin 2, der Verbindungspunkt und die Beschaffenheit des Hauptsubstituenten sind jedoch anders als bei den vorliegenden Verbindungen. Musser et al. geben für die Verbindungen 3 in dem US-Patent 4 794 188 an, daß sie Lipoxygenaseinhibitoren sind und antiinflammatorische und antiallergische Wirkungen haben. Verbindung 3 unterscheidet sich jedoch von den vorliegenden Verbindungen hauptsächlich dadurch, daß Ar&sub1; anders als unsere HETA-Gruppierung ist. Somit sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung neu.
Young, et al.
US-Pat. 4 957 932
Fujikawa
EP 367 235
3. Ar&sub1;-X-Ar-Z-(R)n'
Musser et al.
US-Pat. 4 794 188
Die EP-A-480716 und die EP-B-480717 offenbaren gesättigte und ungesättigte Hydroxyalkylchinolinsäuren als Leukotrienantagonisten mit einer ähnlichen Struktur wie die Komponenten der vorliegenden Erfindung. Sie offenbaren oder empfehlen keine Verbindungen, bei denen der Chinolinrest durch eine pyridinkondensierte Sgliedrige Heteroarylgruppe substituiert ist.
Die EP-A-535925, die für die Zwecke von Artikel 54(3) und (4) EPÜ relevant ist, offenbart (Bicyloheteroarylmethoxy)indole als Leukotrienbiosyntheseinhibitoren.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft 5,6-kondensierte heterocyclische Säuren mit Wirkung als Leukotrienantagonisten, Verfahren für deren Herstellung und Verfahren und pharmazeutische Formulierungen zur Verwendung dieser Verbindungen bei Säugetieren (insbesondere Menschen).
Wegen ihrer Wirkung als Leukotrienantagonisten sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Antiasthmatika, Antiallergika, Antiphlogistika und als zytoprotektive Mittel geeignet. Sie sind auch zur Behandlung von Angina, Zerebralkrampf, Glomerulnephrose, Hepatitis, Endotoxämie, Uveitis und Allotransplantatabstoßung geeignet.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Verbindungen der Erfindung werden am besten durch Formel I dargestellt:
worin:
B S oder O ist,
R² C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, C&sub2;&submin;&sub7;-Alkinyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkinyl, -CF&sub3;, -CH&sub2;F, -CHF&sub2;, Ph(R²&sup6;)&sub2;, CH&sub2;Ph(R²&sup6;)&sub2; oder CH&sub2;CH&sub2;Ph(R²&sup6;)&sub2; ist oder zwei R²-Gruppen, die an dasselbe Atom gebunden sind, einen Ring aus bis zu 8 Gliedern bilden können, welcher Kohlenstoffatome und bis zu 2 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, enthält,
R³ H oder Halogen ist,
R&sup4; H, Halogen, CN, CF, oder -CH&sub2;CON(O)(R²&sup0;)&sub2; ist,
R&sup5; H oder Halogen ist,
R&sup6; -(CH&sub2;)s-C(R&sup7;)&sub2;-(CH&sub2;)s-R&sup8; oder -CH&sub2;CON(R²&sup0;)&sub2; ist,
R&sup7; H, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist,
R&sup8; A) ein monocyclischer oder bicyclischer heterocyclischer Rest ist, der 3 bis 12 Kern-Kohlenstoffatome und 1 oder 2 Kern-Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthält, und wobei jeder Ring in dem heterocyclischen Rest aus 5 oder 6 Atomen gebildet ist, oder B) der Rest W-R&sup9; ist,
R&sup9; bis zu 21 Kohlenstoffatome enthält und (1) ein Kohlenwasserstoffrest oder (2) ein Acylrest einer organischen acyclischen oder monocyclischen Carbonsäure mit nicht mehr als 1 Heteroatom im Ring ist,
R¹¹ C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, -COR¹&sup4;, Ph(R²&sup6;)&sub2;, CH&sub2;Ph(R²&sup6;)&sub2; oder CH&sub2;CH&sub2;Ph(R²&sup6;)&sub2; ist,
R¹² H, R¹¹ ist oder zwei R¹²-Gruppen, die an dasselbe N-Atom gebunden sind, einen gesättigten Ring aus 5 oder 6 Gliedern bilden können, welcher Kohlenstoffatome und bis zu zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, umfaßt,
R¹³ C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub7;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkinyl, -CF&sub3;, Ph(R²&sup6;)&sub2;, CH&sub2;Ph(R²&sup6;)&sub2; oder CH&sub2;CH&sub2;Ph(R²&sup6;)&sub2; ist,
R¹&sup4; H oder R¹³ ist,
R²&sup0; H, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Ph(R²&sup6;)&sub2;, CH&sub2;Ph(R²&sup6;)&sub2; oder CH&sub2;CH&sub2;Ph(R²&sup6;)&sub2; ist oder zwei R²&sup0;-Gruppen, die an dasselbe N-Atom gebunden sind, einen gesättigten Ring aus 5 oder 6 Gliedern bilden können, welcher Kohlenstoffatome und bis zu zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, umfaßt,
R²³ und R²&sup4; jeweils unabhängig H, C&sub1;&sub7;-Alkyl, C&sub3;&sub7;-Cycloalkyl, -CN, CF&sub3;, COR³, CO&sub2;R&sup7;, CON(R²&sup0;)&sub2;, OR³, SR2, S(O)R², S(O)&sub2;R², N(R¹²)&sub2; oder Halogen sind,
R²³ H, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, -SR²&sup7;, -OR²&sup8;, -N(R²&sup8;)&sub2;, -CO&sub2;R&sup7;, CON(R²&sup8;)&sub2;, -COR&sup7;, -CN, CF&sub3;, NO&sub2;, SCF&sub3; oder Halogen ist,
R²&sup7; C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl ist,
R²&sup8; R²&sup7;, H oder COR&sup7; ist oder zwei R²&sup8;-Gruppen, die an dasselbe N-Atom gebunden sind, einen gesättigten Ring aus 5 oder 6 Gliedern bilden können, welcher Kohlenstoffatome und bis zu 2 Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, umfaßt,
m und m' jeweils unabhängig 1-6 sind,
p' 0 oder 1 ist,
s 0-3 ist,
Q¹ CO&sub2;R³, CO&sub2;R&sup6;, -CONHS(O)&sub2;R¹³, Tetrazol-5-yl oder C (R³)&sub2;OH ist,
Q² C(R³)&sub2;OR³, Halogen, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist,
X² S oder O ist,
Y -CH=CH-, -CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, -C C- oder
ist,
Z² HET(R²³R²&sup4;) ist und
HET ein zweibindiger Benzol- oder Thiophenrest ist, und worin C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl einen Kohlenwasserstoffrest mit einem oder mehreren Ringen aus 3 bis 7 Kohlenstoffatomen definiert, wobei der Kohlenwasserstoffrest insgesamt bis zu 7 Kohlenstoffatome enthält, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl eine Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen definiert, einschließlich eines Ringes aus 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, und wobei die Alkenyl-Doppelbindung sich an einer beliebigen Stelle in der Struktur befinden kann, und
C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkinyl eine Alkinylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen definiert, einschließlich eines Ringes aus 3 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Eine Gruppe von besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I wird von Formel Ib beschrieben:
worin:
R³ H, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist oder zwei R³-Gruppen, die an denselben Kohlenstoff gebunden sind, einen Ring aus 3 bis 6 Gliedern bilden können, welcher gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom enthält,
R&sup4; H, Halogen, -CN, CF&sub3; oder -S(O)&sub2;R² ist,
R²³ und R²&sup4; unabhängig H, Halogen, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl sind, m und m' unabhängig 1-5 sind,
p' 0 oder 1 ist,
Q¹ -CO&sub2;R³, Tetrazol-5-yl oder -CONHS(O)&sub2;R¹³ ist und
Q² H, C(R³)&sub2;OH oder OR¹&sup5; ist.

Definitionen

Die folgenden Abkürzungen haben die angegebenen Bedeutungen:
Ac = Acetyl
AIBN = 2,2'-Azobisisobutyronitril
Bn = Benzyl
DHP = 2,3-Dihydro-4H-pyran,
DIBAL = Diisobutylaluminiumhydrid
DIPHOS = 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan
DMAP = 4-(Dimethylamino)pyridin
DMF = N,N-Dimethylformamid
DMSO = Dimethylsulfoxid
Et&sub3;N = Triethylamin
Fur = Furandiyl
KHMDS = Kaliumhexamethyldisilazan
LDA = Lithiumdiisopropylamid
mCPBA = meta-Chlorperoxybenzoesäure
Ms = Methansulfonyl = Mesyl
MSO = Methansulfonat = Mesylat
NBS = N-Bromsuccinimid
NCS = N-Chlorsuccinimid
NSAID = Nichtsteroidale Antiphlogistika
PCC = Pyridiniumchlorchromat
PDC = Pyridiniumdichromat
Ph = Phenyl
Phe = Benzoldiyl
PPTS = Pyridinium-p-toluolsulfonat
pTSA = p-Toluolsulfonsäure
Pye = Pyridindiyl
RT = Raumtemperatur
rac. = racemisch
Tdz = 1,2,5-Thiadiazol-3,4-diyl
Tf = Trifluormethansulfonyl = Triflyl
TfO = Trifluormethansulfonat = Triflat
Th = 2- oder 3-Thienyl
THF = Tetrahydrofuran
Thi = Thiophendiyl
THP = Tetrahydropyran-2-yl
DC = Dünnschichtchromatographie
Ts = p-Toluolsulfonyl = Tosyl
TsO = p-Toluolsulfonat = Tosylat
Tz = 1H(oder 2H)-Tetrazol-5-yl
C&sub3;H&sub5; = Allyl

Alkylgruppenabkürzungen

Me = Methyl
Et = Ethyl
n-Pr = n-Propyl
i-Pr = Isopropyl
n-Bu = n-Butyl
i-Bu = Isobutyl
s-Bu = sek.-Butyl
t-Bu = tert.-Butyl
c-Pr = Cyclopropyl
c-Bu = Cyclobutyl
c-Pen = Cyclopentyl
c-Hex = Cyclohexyl
Die Bezeichnungen Alkyl, Alkenyl und Alkinyl bedeuten lineare, verzweigte und cyclische Strukturen und Kombinationen davon.
Die Bezeichnung "Alkyl" umfaßt "Cycloalkyl" und "Niedrigalkyl" und reicht soweit, daß Kohlenstoff-Fragmente mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen umfaßt sind. Beispiele für Alkylgruppen sind u. a. Octyl, Nonyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Eicosyl, 3,7-Diethyl-2,2- dimethyl-4-propylnonyl und dergleichen.
"Niedrigalkyl" umfaßt "Niedrigcycloalkyl" und bedeutet Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Niedrigalkylgruppen sind u. a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, s- und t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und dergleichen.
"Cycloalkyl" umfaßt "Niedrigcycloalkyl" und bedeutet einen Kohlenwasserstoff, der einen oder mehrere Ringe aus 3 bis 12 Kohlenstoffatomen enthält, wobei der Kohlenwasserstoff bis zu insgesamt 20 Kohlenstoffatome besitzen kann. Beispiele für Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Cyclododecylmethyl, 2-Ethyl-1-bicyclo[4.4.0]- decyl und dergleichen.
"Niedrigcycloalkyl" bedeutet einen Kohlenwasserstoff mit einem oder mehreren Ringen aus 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei der Kohlenwasserstoff bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten kann. Beispiele für Niedrigcycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclopropylmetyl, Cyclobutyl, 2-Cyclopentylethyl, Cycloheptyl, Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl und dergleichen.
Die Bezeichnung "Alkenyl" umfaßt "Cycloalkenyl" und "Niedrigalkenyl" und bedeutet Alkenylgruppen mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkenylgruppen sind u. a. Allyl, 5-Decen-1-yl, 2-Dodecen-1-yl und dergleichen.
"Niedrigalkenyl" umfaßt "Niedrigcycloalkenyl" und bedeutet Alkenylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Niedrigalkenylgruppen sind u. a. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Methyl-2-butenyl und dergleichen.
"Cycloalkenyl" umfaßt "Niedrigcycloalkenyl" und bedeutet Alkenylgruppen mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, die einen Ring aus 3 bis 12 Kohlenstoffatomen enthalten und wobei sich die Alkenyl-Doppelbindung an beliebiger Stelle in der Struktur befinden kann. Beispiele für Cycloalkenylgruppen sind Cyclopropen-1-yl, Cyclohexen-3-yl, 2-Vinyladamant-1-yl, 5- Methylendodec-1-yl und dergleichen.
"Niedrigcycloalkenyl" bedeutet Alkenylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die einen Ring aus 3 bis 7 Kohlenstoffatomen umfassen und wobei sich die Doppelbindung an beliebiger Stelle in der Struktur befinden kann. Beispiele für Niedrigcycloalkenylgruppen sind Cyclopropen-1-yl, Cyclohexen-3-yl, 2-Cyclopentylethen-1-yl und dergleichen.
Die Bezeichnung "Alkinyl" umfaßt "Cycloalkinyl" und "Niedrigalkinyl" und bedeutet Alkinylgruppen mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkinylgruppen sind Ethinyl, 2-Pentadecin-1-yl, 1-Eicosin-1-yl und dergleichen.
"Niedrigalkinyl" umfaßt "Niedrigcycloalkinyl" und bedeutet Alkinylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Niedrigalkinylgruppen sind u. a. Ethinyl, Propargyl, 3-Methyl-1-pentinyl, 2-Heptinyl und dergleichen.
"Cycloalkinyl" umfaßt "Niedrigcycloalkinyl" und bedeutet Alkinylgruppen mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen, die einen Ring aus 3 bis 20 Kohlenstoffatomen enthalten. Die Alkinyl-Dreifachbindung kann sich an beliebiger Stelle in der Struktur befinden, mit der Maßgabe, daß, wenn sie sich innerhalb eines Rings befindet, ein solcher Ring aus 10 oder mehr Gliedern bestehen muß. Beispiele für Cycloalkinyl sind Cyclododecin-3-yl, 3-Cyclohexyl-1-propin-1-yl und dergleichen.
"Niedrigcycloalkinyl" bedeutet Alkinylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, die einen Ring aus 3 bis 5 Kohlenstoffatomen umfassen. Beispiele für Niedrigcycloalkinyl sind Cyclopropylethinyl, 3-(Cyclobutyl)- 1-propinyl und dergleichen.
"Niedrigalkoxy" bedeutet Alkoxygruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen mit einer geraden, verzweigten oder cyclischen Konfiguration.
Beispiele für Niedrigalkoxygruppen sind u. a. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy; Cyclopropyloxy, Cyclohexyloxy und dergleichen.
"Niedrigalkylthio" bedeutet Alkylthiogruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen mit einer geraden, verzweigten oder cyclischen Konfiguration. Beispiele für Niedrigalkylthiogruppen sind u. a. Methylthio, Propylthio, Isopropylthio, Cycloheptylthio usw. Zum Beispiel bedeutet die Propylthiogruppe -SCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;.
"Niedrigalkylsulfonyl" bedeutet Alkylsulfonylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen mit einer geraden, verzweigten oder cyclischen Konfiguration. Beispiele für Niedrigalkylsulfonylgruppen sind Methylsulfonyl, 2- Butylsulfonyl, Cyclohexylmethylsulfonyl usw. Zum Beispiel bedeutet die 2- Butylsulfonylgruppe -S(O)&sub2;CH(CH&sub3;)CH&sub2;OH&sub3;.
Die Bezeichnung "Alkylcarbonyl" umfaßt "Niedrigalkylcarbonyl" und bedeutet Alkylcarbonylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen mit einer geraden, verzweigten oder cyclischen Konfiguration. Beispiele für Alkylcarbonylgruppen sind Formyl, 2-Methylbutanoyl, Octadecanoyl, 11-Cyclohexylundecanoyl und dergleichen. Somit ist die 11-Cyclohexylundecanoylgruppe c-Hex-(CH&sub2;)&sub1;&sub0;-CO-.
"Niedrigalkylcarbonyl" bedeutet Alkylcarbonylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen mit einer geraden, verzweigten oder cyclischen Konfiguration. Beispiele für Niedrigalkylcarbonylgruppen sind Formyl, 2-Methylbutanoyl, Cyclohexylacetyl usw. Zum Beispiel bedeuten die 2-Methylbutanoylgruppen -COCH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub3;.
Die Bezeichnung Ph(R²&sup6;)&sub2; bedeutet eine Phenylgruppe, die durch zwei R²&sup6;-Substituenten substituiert ist.
Halogen umfaßt F, Cl, Br und I.
Es ist beabsichtigt, daß die Definition von irgendeinem Substituenten (z. B. R&sup7;, R¹², R²&sup6; usw.) in einem speziellen Molekül unabhängig von dessen Definition anderswo im Molekül ist. Somit bedeutet -N(R¹²)&sub2; -NHH, -NHCH&sub3;, -NHC&sub6;H&sub5; usw.
Die Ringe, die sich bilden, wenn sich zwei R²-Gruppen verbinden, sind u. a. Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan, Oxetan, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Tetrahydrothiophen, Tetrahydrothiopyran, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin.
Die Heterocyclen, die sich bilden, wenn sich zwei R¹²-, R²&sup0;- oder R²&sup7;- Gruppen durch N verbinden, sind u. a. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin und N-Methylpiperazin.
Wenn Q¹ und R²² und die Kohlenstoffe, durch die sie gebunden sind, einen Ring bilden, sind die dabei gebildeten Ringe u. a. Lactone, Lactame und Thiolactone.
Die Prodrug-Ester von Q (d. h. wenn Q = COOR&sup6;) sollen die Ester umfassen, wie sie z. B. von Saari et al., J. Med. Chem., 21, Nr. 8, 746-753 (1978), Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 32, Nr. 6, 2241-2248 (1984) und Bundgaard et al., Med. Chem., 30, Nr. 3, 451-454 (1987), beschrieben sind. Innerhalb der Definition von R&sup8; sind einige repräsentative monocyclische oder bicyclische heterocyclische Reste:
2,5-Dioxo-1-pyrrolidinyl,
(3-Pyridinylcarbonyl)amino,
1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl,
1,3-Dihydro-2-H-isoindol-2-yl,
2,4-Imidazolindion-1-yl,
2,6-Piperidindion-1-yl,
2-Imidazolyl,
2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl,
Piperidin-1-yl,
Morpholin-1-yl und
Piperazin-1-yl.
Die Bezeichnung "Standardaminosäure" bedeutet die folgenden Aminosäuren: Alanin, Asparagin, Asparaginsäure, Arginin, Cystein, Glutaminsäure, Glutamin, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin und Valin. (Sieh F. H. C. Crick, Symposium of the Society of Experimantal Biology, 1958 (12), S. 140.)

Optische Isomere - Diastereomere - Konfigurationsisomere

Einige der hier beschriebenen Verbindungen enthalten ein oder mehrere Asymmetriezentren und können somit Diastereoisornere und optische Isomere bilden. Die vorliegende Erfindung soll solche möglichen Diastereoisomere sowie deren racemische und aufgetrennte, enantiomerenreine Formen und pharmazeutisch annehmbare Salze davon umfassen.
Einige der hier beschriebenen Verbindungen enthalten olefinische Doppelbindung, und, sofern nichts anderes angegeben ist, sollen sie sowohl E- als auch Z-Konfigurationsisomere umfassen.

Salze

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und können auch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile enthalten. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen, einschließlich anorganischer Basen und organischer Basen, hergestellt wurden. Salze, die von anorganischen Basen abgeleitet sind, sind u. a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II) -, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium-, Zinksalze und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze, die von pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen abgeleitet sind, sind u. a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauschharzen, wie z. B. Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen.
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist, können Salze aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren, einschließlich anorganischen und organischen Säuren, hergestellt werden. Solche Säuren sind u. a. Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutam-, Bromwasserstoff-, Salz-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Succin-, Schwefel-, Wein-, p- Toluolsulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Citronen-, Bromwasserstoff-, Salz-, Malein-, Phosphor-, Schwefel- und Weinsäure.
Man wird verstehen, daß bei der Diskussion der folgenden Behandlungsverfahren Hinweise auf die Verbindungen der Formel I auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen sollen.

Nutzen

Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I, die Wirkungen der Leukotriene zu inhibieren, macht sie zur Verhinderung oder Umkehrung der durch die Leukotriene in einem menschlichen Subjekt hervorgerufenen Symptome geeignet. Dieser Antagonismus der Leukotrienwirkungen zeigt, daß die Verbindungen und deren pharmazeutische Zusammensetzungen bei Säugern und insbesondere Menschen geeignet sind zur Behandlung, Verhinderung oder Verbesserung von: 1) Lungenstörungen, einschließlich Erkrankungen wie Asthma, chronischer Bronchitis und damit verbundenen obstruktiven Atemwegserkrankungen, 2) Allergien und allergischen Reaktionen, wie z. B. allergischer Rhinitis, Kontaktdermatitis, allergischer Konjunktivitis und dergleichen, 3) Entzündung, wie z. B. Arthritis oder entzündlicher Darmerkrankung, 4) Schmerz, 5) Hautstörungen, wie z. B. atopisches Ekzem und dergleichen, 6) kardiovaskulären Störungen, wie z. B. Angina, Myokardischämie, Hypertension, Plättchenaggregation und dergleichen, 7) Niereninsuffizienz, hervorgerufen durch Ischämie, die durch immunologische oder chemische (Cyclosporin) Äthiologie verursacht wird, 8) Migräne oder Cluster-Kopfschmerz, 9) okulären Zuständen, wie z. B. Uveitis, 10) Hepatitis, die von chemischen, immunologischen oder infektiösen Reizen verursacht wird, 11) Trauma- oder Schockzuständen, wie z. B. Brandverletzungen, Endotoxämie und dergleichen, 12) Allotransplantatabstoßung, 13) Verhinderung von Nebenwirkungen, die mit der therapeutischen Verabreichung von Cytokininen, wie z. B. Interleukin 1I und Tumornekrosefaktor, in Zusammenhang stehen, 14) chronischen Lungenerkrankungen, wie z. B. zystische Fibrose, Bronchitis und andere Erkrankungen der kleinen und großen Atemwege, und 15) Cholezystitis.
Somit können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch verwendet werden, um Säugetiererkrankungszustände (insbesondere Erkrankungen beim Menschen) zu behandeln oder zu verhindern, wie z. B. erosiver Gastritis; erosiver Esophagitis; Diarrhöe; Zerebralkrampf; vorzeitigen Wehen; Spontanabort; Dysmenorrhoe; Ischämie; schädlicher wirkstoffverursachter Schädigung oder Nekrose von hepatischem, pankreatischem, renalem oder myokardialem Gewebe; Leberparenchymschaden, der durch hepatoxische Mittel, wie z. B. CCl&sub4; und D-Galactosamin, verursacht wird; ischämischem Nierenversagen; durch Krankheit verursachter Leberschädigung; gallensalzvermittelter Pankreas- oder Magenschädigung; trauma- oder streßvermittelter Zellschädigung; und glycerinvermitteltem Nierenversagen. Die Verbindungen zeigen auch zytoprotektive Wirkung.
Die zytoprotektive Wirkung einer Verbindung kann sowohl bei Tieren als auch beim Menschen beobachtet werden, indem die erhöhte Wiederstandsfähigkeit der Gastrointestinalschleimhaut gegen die schädlichen Wirkungen starker Reizmittel, z. B. die ulcerogenen Wirkungen von Aspirin oder Indomethacin, beobachtet wird. Zusätzlich zu dem Verringern der Wirkung von nichtsteroidalen Antiphlogistika auf den Gastrointestinaltrakt, zeigen Untersuchungen an Tieren, daß zytoprotektive Verbindungen die durch orale Verabreichung starker Säuren, starker Basen, Ethanol, hypertonischer Kochsalzlösungen und dergleichen hervorgerufenen gastrischen Verletzungen verhindern werden.
Zwei Versuche zur Messung der zytoprotektiven Eignung können durchgeführt werden. Diese Versuche sind: (A) ein Versuch zur ethanolvermittelten Verletzung und (B) ein Versuch zur indomethacinvermittelten Geschwürbildung, und diese sind in der EP 140 684 beschrieben.

Dosisbereiche

Die Größe der prophylaktischen oder therapeutischen Dosis einer Verbindung der Formel I wird natürlich mit der Natur und der Schwere des zu behandelnden Zustandes und mit der speziellen Verbindung der Formel I und ihrem Verabreichungsweg variieren. Sie wird auch entsprechend dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechverhalten des einzelnen Patienten variieren. Im allgemeinen liegt der Tagesdosisbereich zur antiasthmatischen, antiallergischen oder antiinflammatorischen Verwendung und allgemein für Verwendungen, die nicht der Zytoprotektion dienen, innerhalb des Bereichs von etwa 0,001 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht eines Säugers, vorzugsweise von 0,01 mg bis 10 mg pro kg und besonders bevorzugt von 0,1 bis 1 mg pro kg in Einzel- oder getrennten Dosen. Andererseits kann es in manchen Fällen notwendig sein, Dosen außerhalb dieser Grenzen zu verwenden.
Zur Verwendung, wo eine Zusammensetzung zur intravenösen Verabreichung eingesetzt wird, ist ein geeigneter Dosisbereich zur antiasthmatischen, antiinflammatorischen oder antiallergischen Verwendung etwa 0,001 mg bis etwa 25 mg (vorzugsweise 0,01 mg bis etwa 1 mg) einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht pro Tag und zur zytoprotektiven Verwendung etwa 0,1 mg bis etwa 100 mg (vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 100 mg und besonders bevorzugt etwa 1 mg bis etwa 10 mg) einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht pro Tag.
In dem Fall, bei dem eine orale Zusammensetzung eingesetzt wird, ist ein geeigneter Dosisbereich zur antiasthmatischen, antiinflammatorischen oder antiallergischen Verwendung z. B. etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg pro kg, und zur zytoprotektiven Verwendung 0,1 mg bis etwa 100 mg (vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 100 mg und besonders bevorzugt etwa 10 mg bis etwa 100 mg) einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht pro Tag.
Zur Behandlung von Erkrankungen des Auges können ophthalmische Zubereitungen zur okulären Verabreichung verwendet werden, die 0,001-1 gew.-%ige Lösungen oder Suspensionen der Verbindungen der Formel I in einer annehmbaren ophthalmischen Formulierung enthalten.
Die genaue Menge einer Verbindung der Formel I, die als ein zytoprotektives Mittel verwendet werden soll, wird u. a. davon abhängen, ob sie verabreicht wird, um beschädigte Zellen zu heilen, oder um weitere Schädigung zu verhindern, sie wird abhängen von der Natur der beschädigten Zellen (z. B. Gastrointestinalgeschwüre gegenüber nephrotischer Nekrose) und von der Natur des verursachenden Mittels. Ein Beispiel für die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Verhinderung von zukünftiger Schädigung würde die gemeinsame Verabreichung der Verbindung der Formel I mit einem NSAID, das ansonsten eine solche Schädigung verursachen könnte (z. B. Indomethacin), sein. Für eine solche Verwendung wird die Verbindung der Formel I 30 Minuten vor bis 30 Minuten nach der Verabreichung des NSAID verabreicht. Vorzugsweise wird sie vor oder gleichzeitig mit dem NSAID verabreicht (zum Beispiel in einer Kombinationsdosisform).

Pharmazeutische Zusammensetzungen

Jeder beliebige Verabreichungsweg kann zur Versorgung eines Säugers, insbesondere eines Menschen, mit einer wirksamen Dosis einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Zum Beispiel können orale, rektale, topische, parenterale, okuläre, pulmonäre, nasale Wege und dergleichen verwendet werden. Dosisformen sind u. a. Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Cremes, Salben, Aerosole und dergleichen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und können auch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile enthalten. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren, einschließlich anorganischer Basen oder Säuren und organischer Basen oder Säuren, hergestellt sind.
Die Zusammensetzungen umfassen zur oralen, rektalen, topischen, parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und intravenösen), okulären (ophthalmischen), pulmonaren (nasale oder bukkale Inhalation) oder nasalen Verabreichung geeignete Zusammensetzungen, obwohl der am besten geeignete Weg in jedem gegebenen Fall von der Natur und der Schwere der zu behandelnden Zustände und von der Natur des Wirkstoffes abhängen wird. Sie können zweckmäßigerweise in Einheitsdosisform vorgelegt und durch jedes beliebige auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannte Verfahren hergestellt werden.
Zur Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zweckmäßigerweise in Form eines Aerosolsprays durch unter Druck stehende Packungen oder Zerstäuber zugeführt. Die Verbindungen können auch als Pulver zugeführt werden, die formuliert sein können, und die Pulverzusammensetzung kann mit Hilfe einer Insufflationspulverinhaliervorrichtung inhaliert werden. Das bevorzugte Abgabesystem zur Inhalation ist ein Aerosol zur Inhalation einer abgemessenen Dosis (MDI), die als eine Suspension oder Lösung einer Verbindung der Formel I in geeigneten Treibmitteln, wie z. B. Fluorkohlenstoffen oder Kohlenwasserstoffen, formuliert sein kann.
Geeignete topische Formulierungen der Verbindung I sind u. a. transdermale Vorrichtungen, Aerosole, Cremes, Salben, Lotionen, Stäube, Puder und dergleichen.
Bei der praktischen Verwendung können die Verbindungen der Formel I als der Wirkstoff in inniger Vermischung mit einem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Compoundierverfahren kombiniert werden. Der Träger kann eine breite Vielfalt an Formen annehmen, in Abhängigkeit der zur Verabreichung erwünschten Form der Zubereitung, z. B. oral oder parenteral (einschließlich intravenös). Bei der Herstellung der Zusammensetzungen für orale Dosisformen kann irgendeines der üblichen pharmazeutischen Medien eingesetzt werden, wie z. B. Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsstoffe, Farbmittel und dergleichen, im Falle von oralen flüssigen Zubereitungen, wie z. B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen; oder Träger, wie z. B. Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen, im Falle von oralen festen Zubereitungen, wie z. B. Pulvern, Kapseln und Tabletten, wobei die festen oralen Zubereitungen den flüssigen Zubereitungen vorgezogen werden. Aufgrund ihrer Leichtigkeit der Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, wobei in diesem Fall selbstverständlich feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Falls erwünscht können Tabletten durch wäßrige oder nichtwäßrige Standardverfahren überzogen werden.
Zusätzlich zu den oben angegebenen üblichen Dosisformen können die Verbindungen der Formel I auch durch Mittel und/oder Abgabevorrichtungen zur gesteuerten Abgabe verabreicht werden, wie z. B. durch diejenigen, die in den US-Patenten mir den Nummern 3 845 770, 3 916 899, 3 536 809, 3 598 123, 3 630 200 und 4 008 719 beschrieben sind, wobei deren Offenbarungen hiermit durch Inbezugnahme mitumfaßt sind.
Zur oralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können als getrennte Einheiten, wie z. B. Kapseln, Kachets oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffes enthalten, als Pulver oder Granulate oder als eine Lösung oder eine Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit, einer nichtwäßrigen Flüssigkeit, einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl- Flüssigemulsion vorgelegt werden. Solche Zusammensetzungen können durch irgendeines der pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden, alle diese Verfahren umfassen jedoch den Schritt des Inverbindungbringens des Wirkstoffes mit dem Träger, der ein oder mehrere notwendigen Inhaltsstoffe beinhaltet. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und inniges Vermischen des Wirkstoffes mit flüssigen Trägern oder feinteiligen festen Trägern oder mit beiden und, falls notwendig, anschließendes Formen des Produkts in die erwünschte Darbietungsform hergestellt. Zum Beispiel kann eine Tablette durch Pressen oder Formen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Begleitinhaltsstoffen hergestellt werden. Gepreßte Tabletten können durch Pressen des Wirkstoffes zu einer freifließenden Form, wie z. B. Pulver oder Körnchen, gegebenenfalls mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven oder Dispersionsmittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen einer Mischung der mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel benetzten pulverförmigen Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Es ist erwünscht, daß jede Tablette etwa 1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes und jedes Kachet oder jede Kapsel etwa 1 bis etwa 500 mg des Wirkstoffes enthält.
Folgende Beispiele sind repräsentative pharmazeutische Dosisformen für die Verbindungen der Formel I:

Inlizierbare Suspension (I. M.) mg/ml

Verbindung der Formel I 10
Methylcellulose 5,0
Tween 80 0,5
Benzylalkohol 9,0
Benzalkoniumchlorid 1,0
Wasser zur Injektion auf ein Gesamtvolumen von 1 ml

Tablette mg/Tablette

Verbindung der Formel I 25
Mikrokristalline Cellulose 415
Providon 14,0
Vorgelatinierte Stärke 43,5
Magnesiumstearat 2,5
500

Kapsel mg/Kapsel

Verbindung der Formel I 25
Lactosepulver 573, 5
Magnesiumstearat
600

Aerosol Pro Kanister

Verbindung der Formel I 24 mg
Lecithin, NF Flüssigkonzentrat 1,2 mg
Trichlorfluormethan, NF 4,025 g
Dichlordifluormethan, NF 12,15 g

Kombinationen mit anderen Arzneistoffen

Zusätzlich zu den Verbindungen der Formel I, können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung auch andere Wirkstoffe enthalten, wie z. B. Cyclooxygenaseinhibitoren, nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs), peripher wirksame Analgetika, wie z. B. Zomepiracdifluni sal, und dergleichen. Das Gewichtsverhältnis der Verbindung der Formel I zum zweiten Wirkstoff kann variiert werden und wird von der wirksamen Dosis jedes Inhaltsstoffes abhängen. Im allgemeinen wird von jedem eine wirksame Dosis verwendet werden. Somit wird, wenn zum Beispiel eine Verbindung der Formel I mit einem NSAID kombiniert wird, das Gewichtsverhältnis der Verbindung der Formel I zum NSAID im allgemeinen im Bereich von etwa 1000 : 1 bis etwa 1 : 1000, vorzugsweise etwa 200 : 1 bis etwa 1 : 200, liegen. Kombinationen aus einer Verbindung der Formel I und anderen Wirkstoffen werden im allgemeinen ebenfalls innerhalb des oben genannten Bereichs liegen, in jedem Fall sollte jedoch eine wirksame Dosis von jedem Wirkstoff verwendet werden.

NSAIDs können in fünf Gruppen eingeordnet werden:

(1) die Propionsäurederivate,
(2) die Essigsäurederivate,
(3) die Fenamatderivate,
(4) die Oxicame und
(5) die Biphenylcarbonsäurederivate
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Die Propionsäurederivate, die verwendet werden können, umfassen: Alminoprofen, Benoxaprofen, Bucloxinsäure, Carprofen, Fenbufen, Fenoprofen, Fluprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indoprofen, Ketoprofen, Miroprofen, Naproxen, Oxaprozin, Pirprofen, Pranoprofen, Suprofen, Tiaprofensäure und Tioxaprofen. Strukturell verwandte Propionsäurederivate mit ähnlichen analgetischen und antiinflammatorische Eigenschaften sollen ebenfalls in dieser Gruppe beinhaltet sein.
Somit sind "Propionsäurederivate", wie sie hier definiert sind, nichtnarkotische Analgetika/nichtsteroidale Antiphlogistika mit einer freien -CH(CH&sub3;)COOH- oder -CH&sub2;CH&sub2;COOH-Gruppe (die gegebenenfalls in der Form einer pharmazeutisch annehmbaren Salzgruppe vorliegen kann, z. B. -CH(CH&sub3;)COO&supmin;Na&spplus; oder -CH&sub2;CH&sub2;COO&supmin;Na&spplus;), die typischerweise direkt oder mittels einer Carbonylfunktion an ein Ringsystem, vorzugsweise an ein aromatisches Ringsystem, gebunden ist.
Die Essigsäurederivate, die verwendet werden können, umfassen: Indomethacin, das ein bevorzugtes NSAID ist, Acemetacin, Alclofenac, Clidanac, Diclofenac, Fenclofenac, Fenclozinsäure, Fentiazac, Furofenac, Ibufonac, Isoxepac, Oxpinac, Sulindac, Tiopinac, Tolmetin, Zidometacin und Zomepirac. Strukturell verwandte Essigsäurederivate mit ähnlichen analgetischen und antiinflammatorischen Eigenschaften sollen ebenfalls von dieser Gruppe umfaßt sein.
Somit sind "Essigsäurederivate", wie sie hier definiert sind,
nichtnarkotische Analgetika/nichtsteroidale Antiphlogistika mit einer freien -CH&sub2;COOH-Gruppe (die gegebenenfalls in der Form einer pharmazeutisch annehmbaren Salzgruppe, z. B. -CH&sub2;COO&supmin;Na&spplus;, vorliegen kann), die typischerweise direkt an ein Ringsystem, vorzugsweise an ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, gebunden ist.
Die Fenamatderivate, die verwendet werden können, umfassen: Flufenaminsäure, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Nifluminsäure und Tolfenaminsäure. Strukturell verwandte Fenamatderivate mit ähnlichen analgetischen und antiinflammatorischen Eigenschaften sollen ebenfalls von dieser Gruppe umfaßt sein.
Somit sind "Fenamatderivate", wie sie hier definiert sind, nichtnarkotische Analgetika/nichtsteroidale Antiphlogistika, welche die Grundstruktur:
enthalten, die eine Vielzahl an Substituenten tragen kann und worin die freie -COOH-Gruppe in der Form einer pharmazeutisch annehmbaren Salzgruppe, z. B. -COO&supmin;Na&spplus;, vorliegen kann.
Die Biphenylcarbonsäurederivate, die verwendet werden können, umfassen: Diflunisal und Flufenisal. Strukturell verwandte Biphenylcarbonsäurederivate mit ähnlichen analgetischen und antiinflammatorischen Eigenschaften sollen ebenfalls von dieser Gruppe umfaßt sein.
Somit sind "Biphenylcarbonsäurederivate", wie sie hier definiert sind, nichtnarkotische Analgetika/nichtsteroidale Antiphlogistika, welche die Grundstruktur:
enthalten, die eine Vielzahl an Substituenten tragen kann und worin die freie -COOH-Gruppe in der Form einer pharmazeutisch annehmbaren Salzgruppe, z. B. -COO&supmin;Na&spplus;, vorliegen kann.
Die Oxicame, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen: Isoxicam, Piroxicam, Sudoxicam und Tenoxican. Struktu rell verwandte Oxicame mit ähnlichen analgetischen und antiinflammatorischen Eigenschaften sollen ebenfalls von dieser Gruppe umfaßt sein.
Somit sind "Oxicame", wie sie hier definiert sind, nichtnarkotische Analgetika/nichtsteroidale Antiphlogistika, welche die allgemeine Formel:
haben, worin R ein Aryl- oder Heteroarylringsystem ist.
Die folgenden NSAIDs können ebenfalls verwendet werden: Natrium- Amfenac, Aminoprofen, Anitrazafen, Antrafenin, Auranofin, Bendazaclysinat, Benzydanin, Beprozin, Broperamol, Bufezalac, Cinmetacin, Ciproquazon, Cloximat, Dazidamin, Deboxamet, Delmetacin, Detomidin, Dexindoprofen, Diacerein, Difisalamin, Difenpyramid, Emorfazon, Enfenaminsäure, Enolicam, Epirizol, Etersalat, Etodolac, Etofenamat, Fanetizolmesylat, Fenclorac, Fendosal, Fenflumizol, Feprazon, Floctafenin, Flunixin, Flunoxaprofen, Fluproquazon, Fopirtolin, Fosfosal, Furcloprofen, Glucametacin, Guaimesal, Ibuproxam, Isofezolac, Isonixim, Isoprofen, Isoxicam, Lefetamin-HCl, Leflunomid, Lofemizol, Calcium-Lonazolac, Lotifazol, Loxoprofen, Lysinclonixinat, Natrium-Meclofenamat, Meseclazon, Nabumeton, Nictindol, Nimesulid, Orpanoxin, Oxametacin, Oxapedol, Perisoxalcitrat, Pimeprofen, Pimetacin, Piproxen, Pirazolac, Pirfenidon, Proglumetacinmaleat, Proquazon, Pyridoxiprofen, Sudoxicam, Talmetacin, Talniflumat, Tenoxicam, Thiazolinbutazon, Thielavin B, Tiaramid-HCl, Tiflamizol, Timegadin, Tolpadol, Tryptamid und Ufenamat.
Die folgenden NSAIDs, die durch Firmencodenummern bezeichnet sind (siehe z. B. Pharmaproiects), können ebenfalls verwendet werden: 480156S, AA861, AD1590, AFP802, AFP860, AI77B, AP504, AU8001, BPPC, BW540C, CHINOIN 127, CN100, EB382, EL508, F1044, GV3658, ITF182, KCNTEI6090, KME4, LA2851, MR714, MR897, MY309, ON03144, PR823, PV102, PV108, R830, RS2131, SCR152, SH440, SIR133, SPAS510, SQ27239, ST281, SY6001, TA60, TAI-901 (4-Benzoyl-1-indancarbonsäure), TVX2706, U60257, UR2301 und WY41770.
Schließlich sind NSAIDs, die ebenfalls verwendet werden können, u. a. die Salicylate, insbesondere Acetylsalicylsäure, und die Phenylbutazone und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Zusätzlich zu Indomethacin, sind andere bevorzugte NSAIDs Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulindac und Tolmetin.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Formel-I-Verbindungen enthalten, können auch Inhibitoren für die Biosynthese der Leukotriene enthalten, wie sie z. B. in der EP 138 481 (24. April 1985), der EP 115 394 (8. August 1984), der EP 136 893 (10. April 1985) und der EP 140 709 (8. Mai 1985) offenbart sind, welche hiermit durch Inbezugnahme mitumfaßt sind.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Kombination mit Leukotrienantagonisten verwendet werden, wie z. B. denjenigen, die in der EP 106 565 (25. April 1984) und der EP 104 885 (4. April 1984) offenbart sind, welche hiermit durch Inbezugnahme mitumfaßt sind, und mit anderen im Stand der Technik bekannten, wie z. B. denjenigen, die in der EP 56 172 (21. Juli 1982) und der EP 61 800 (10. Juni 1982) und in der UK-Patentschrift 2 058 785 (15. April 1981) offenbart sind, welche hiermit durch Inbezugnahme mitumfaßt sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche die Formel-I-Verbindungen enthalten, können als den zweiten Wirkstoff auch Prostaglandinantagonisten, wie z. B. diejenigen, die in der EP 11 067 (28. Mai 1980) offenbart sind, oder Thromboxanantagonisten, wie z. B. diejenigen, die in dem US- Patent 4 237 160 offenbart sind, enthalten. Sie können auch Histidindecarboxylaseinhibitoren, wie z. B. das in dem US-Patent 4 325 961 beschriebene α-Fluormethylhistidin, enthalten. Die Verbindungen der Formel I können vorteilhafterweise auch mit einem H&sub1;- oder H&sub2;-Rezeptorantagonist, wie z. B. Acetamazol, Aminothiazdiazolen, die in der EP 40 696 (2. Dezember 1981) offenbart sind, Benadryl, Cimetidin, Famotidin, Framamin, Histadyl, Phenergan, Ranitidin, Terfenadin, und ähnlichen Verbindungen, wie z. B. denjenigen, die in den US-Patenten mit den Nummern 4 283 408, 4 362 736 und 4 394 508 offenbart sind, kombiniert werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch einen K&spplus;/H&spplus;-ATPase-Inhibitor, wie z. B. das in dem US-Patent 4 255 431 offenbarte Omeprazol, und dergleichen enthalten. Verbindungen der Formel I können auch mit den meisten zellstabilisierenden Mitteln, wie z. B. 1,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan und verwandten Verbindungen, die in den Britischen Patentschriften 1 144 905 und 1 144 906 beschrieben sind, geeignet kombiniert werden. Eine weitere nützliche pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt die Formel-I- Verbindungen in Kombination mit Seretoninantagonisten, wie z. B. Methysergid, den Serotoninantagonisten, die in Nature, 316, 126-131 (1985) beschrieben sind, und dergleichen. Jede der Druckschriften, auf die in diesem Abschnitt verwiesen wird, ist hiermit durch Inbezugnahme hier mitumfaßt.
Andere vorteilhafte pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten die Formel-I-Verbindungen in Kombination mit Anticholinergika, wie z. B. Ipratropiumbromid, Bronchodilatoren, wie z. B. dem beta-Agonist Salbutamol, Metaproterenol, Terbutalin, Fenoterol und dergleichen, und den Antiasthmatika Theophyllin, Cholintheophyllinat und Enprofyllin, den Calciumantagonisten Nifedipin, Diltiazem, Nitrendipin, Verapamil, Nimodipin, Felodipin usw., und den Corticosteroiden Hydrocortison, Methylprednisolon, Betamethason, Dexamethason, Beclomethason und dergleichen.

Syntheseverfahren

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden. Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Verfahren A

Methylester II wird mit einem Überschuß Reduktionsmittel, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie z. B. THF, bei 0ºC behandelt, um Alkohol zu ergeben, der mit einem Reagenz, wie z. B. Mangandioxid, oxidiert wird, um Aldehyd III zu ergeben. Verbindung III wird mit Aceton in einem basischen Medium kondensiert, um Thienopyridin IV zu ergeben, das gemäß den in den Verfahren B, C und D beschriebenen Verfahren in 2,3-disubstituiertes Thienopyridin V umgewandelt wird. Die Behandlung von Thienopyridin V mit einem Halogenierungsmittel, wie z. B. NBS, gefolgt von der Umsetzung mit Triphenylphosphin, ergibt Phosphoniumsalz VI. Die Umsetzung von VI mit Aldehyd VII in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. Kalium-tert.-butoxid, Kaliumbis(trimethylsilyl)amid oder Butyllithium, gefolgt von der Hydrolyse mit wäßrigem Natriumhydroxid, ergibt VIII. Beispiele für VII sind in dem US-Patent 5 104 882 (Verfahren D und I) in der EP 480 717 (Verfahren H) sowie in den vorliegenden Beispielen beschrieben.

Verfahren B

Die Behandlung von Thienopyridin IV, das durch Verfahren A erhalten wurde, mit einem Chlorierungsmittel, wie z. B. Trichlorisocyanursäure oder Sulfurylchlorid, ergibt 2,3-Dichlorthienopyridin Ve. Die Umsetzung von IV mit Chlor in konz. Schwefelsäure in Gegenwart von Silbersulfat ergibt 3- Chlorthienopyridin Vf. Die Behandlung von IV mit starker Base, wie z. B. Alkyllithium oder LDA, ergibt Thienopyridin-2-yl-Anion, das mit verschiedenen Elektrophilen reagiert, um verschiedene Substitution an der 2- Stellung von IV zu ergeben; z. B. reagiert das Anion 1) mit NCS oder Chlor, um 2-Chlorthienopyridin Va zu ergeben, es reagiert 2) mit N-Fluorbis- (benzolsulfonyl)amid (PhS(O)&sub2;)&sub2;NF oder Fluorperchlorat (FClO&sub4;), um 2- Fluorthienopyridin Vb zu ergeben, es reagiert 3) mit Bromcyan (BrCN), um 2-Cyanothienopyridin Vc zu ergeben, und es reagiert 4) mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid, um 2-Trifluormethylsulfonylthienopyridin Vd zu ergeben.

Verfahren C

2-Chlor- oder 2-Fluorthienopyridin (Va,b) wird durch die folgenden Sequenzen in verschiedene 2,3-disubstituierte Thienopyridine umgewandelt:
1) die Deprotonierung von 2-Chlor- oder 2-Fluorthienopyridin (Va,b) mit einer starken Base, wie z. B. einem Alkyllithium oder LDA, ergibt 2-Chlor- oder 2-Fluorthienopyridin-3-yl-Anion; 2) die Umsetzung des Anions mit verschiedenen Elektrophilen, um verschiedene 2,3-disubstituierte Thienopyridine zu bilden: z. B. die Umsetzung mit N-Fluorbis(benzolsulfonyl)amid oder Fluorperchlorat, um Vh zu ergeben; die Umsetzung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid, um Vi zu ergeben; die Umsetzung mit N-Bromsuccinimid oder Brom, um Vj zu ergeben; und die Umsetzung mit N-Chlorsuccinimid oder Chlor, um Vk zu ergeben.
2-Chlor-3-fluorthienopyridin (Vh, X = Cl) wird durch die folgenden Sequenzen in 3-Fluorthienopyridin (Vg) umgewandelt: 1) Umsetzung mit tert.-Butyllithium in THF; 2) Protonierung mit Wasser.

Verfahren D

3-Chlor- oder 3-Fluorthienopyridin (Vf,g), das durch Verfahren B und Verfahren C hergestellt wurde, wird mit einer starken Base, wie z. B. Alkyllithium oder LDA, deprotoniert, um 3-Chlor- oder 3-Fluorthienopyridino-2-yl-Anion zu ergeben, welches mit verschiedenen Elektrophilen reagiert, um 2,3-disubstituierte Thienopyridine zu ergeben; z. B. ergibt die Umsetzung mit Bromcyan Vl, die Umsetzung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid ergibt Vm, die Umsetzung mit Methansulfonylchlorid ergibt Vn, die Umsetzung mit N-Fluorbis(benzolsulfonyl)amid oder Fluorperchlorat ergibt Vo, und die Umsetzung mit N-Chlorsuccinimid oder Chlor ergibt Vp.

Verfahren E

Die Doppelbindung in Verbindung VIII wird durch Boran in THF zu einer Einfachbindung reduziert. Daher ergibt die Behandlung von VIII mit einem Überschuß Boran in THF, gefolgt von der Hydrolyse des Methylesters, die Säure IX.

Verfahren F

Das Iodpyridin XI reagiert mit Trimethylsilylacetylen (X) in Gegenwart von Kupfer(I)iodid und Triphenylphosphinpalladium(II)chlorid- Komplex, um Furanopyridin XII zu ergeben, das durch Chlorierung mit Trichlorisocyanursäure oder Sulfurylchlorid in 2,3-Dichlorfuranopyridin XIVa oder durch Desilylierung mit Fluorwasserstoff in Gegenwart von Pyridin in XIII umgewandelt wird. Sowohl XIVa als auch XIII werden durch die in den Verfahren B, C, D und J beschriebenen Umsetzungen in verschiedene 2,3-disubstituierte Furanopyridine XIV umgewandelt. Schließlich wird XIV durch Anwendung der in Verfahren A beschriebenen Verfahren in Säure XV umgewandelt.

Verfahren G

Der Aldehyd III, der gemäß Verfahren A hergestellt wurde, wird mit Natriumpyruvat kondensiert, gefolgt von der Veresterung mit Methanol in Gegenwart von konz. Salzsäure, um Methylester XVI zu ergeben. Die Chlorierung von XVI entweder mit Sulfurylchlorid oder mit Trichlorisocyanursäure ergibt 2,3-Dichlorthienopyridin XVII. XVII wird durch die folgende Sequenz in Phosphoniumsalz XVIII umgewandelt: 1) Reduktion mit DIBAL in THF, 2) Austausch der Hydroxygruppe gegen ein Chlor durch Reaktion mit einem Chlorierungsmittel, wie z. B.: Thionylchlorid, und 3) Umsetzung mit Triphenylphosphin in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Toluol oder Acetonitril. XVIII wird durch das in Verfahren A beschriebene Verfahren in das Endprodukt VIII umgewandelt.

Verfahren K

Keton XXVIII wird durch die folgende Sequenz in den chiralen allylischen Alkohol XXIX umgewandelt: 1) chirale Reduktion durch das Corey-Verfahren (BH&sub3;/Oxazaborolidin-Komplex (J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551 und 7925)), 2) Umsetzung mit α-Brommethylacrylester in Gegenwart von Base, und 3) Reduktion mit DIBAL. Die Behandlung von XXIX mit Diazomethan/Pd(OAc)&sub2;, dann mit Mesylchlorid und Triethylamin, gefolgt vom Austausch gegen Natriumcyanid, und anschließend die Hydrolyse mit Kaliumhydroxid, ergibt Säure XXX. Säure XXX wird durch Lithiierung mit nBuLi, gefolgt von der Zugabe von Aceton, in den tert.-Alkohol XXXI überführt.
Sowohl XXX als auch XXXI werden durch die folgenden Reaktionen in die Aldehyde XXXII und XXXIII umgewandelt: 1) Veresterung mit Diazomethan, 2) Entfernung der THP-Schutzgruppe mit PPTS, und 3) Oxidation mit Mangandioxid. Die Aldehyde XXXII und XXXIII werden durch das in Verfahren A beschriebene Verfahren in die End-Säure XXXIIIa umgewandelt. VERFAHREN A
Q² = C(CH&sub3;)&sub2;OH, Br, H,
R³, R³ = H, CH&sub3; -CH&sub2;CH&sub2;-
X = H, Cl, F, CN, S(O)&sub2;CH&sub3;, S(O)&sub2;CF&sub3;,
Y = H, Cl, F, Br, S(O)&sub2;CF&sub3;
W = S, O VERFAHREN B VERFAHREN C VERFAHREN D VERFAHREN E
X = H, F, Cl
Y = H, F, Cl
Q² = C(CH&sub3;)&sub2;OH
R³, R³ = H, CH&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;-
W = O, S VERFAHREN F
Q² = C(CH&sub3;)&sub2;OH, Br, H,
R³, R³ = H, CH&sub3;-CH&sub2;CH&sub2;-
X = H, Cl, F, CN, S(O)&sub2;CF&sub3;
Y = H, Cl, F, Br, S(O)&sub2;CF&sub3; VERFAHREN G
Q² = C(CH&sub3;)&sub2;OH, Br, H,
R³, R³ = H, CH&sub3;-CH&sub2;CH&sub2;- VERFAHREN K
Q² = Br, C(CH&sub3;)&sub2;OH

Repräsentative Verbindungen

Tabelle 1 veranschaulicht Verbindungen, die für die vorliegende Erfindung repräsentativ sind. In dieser Tabelle steht Y¹ für -X²(C(R³)&sub2;)mQ¹, und W¹ steht für -(C(R³)&sub2;)m'Z²(CR³R&sup4;)p'Q² aus Formel I.
Die Verbindungen der Tabelle 1 haben die Formel Ic. Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung)

Versuche zur Bestimmung der biologischen Aktivität

Die Leukotrienantagonist-Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch folgende Versuche ermittelt:
1. [³H]LTD&sub4;-Rezeptorbindungsversuch in DMSO-differentiierten U937- Zellen (eine menschliche monozytische Zell-Linie);
2. [³H]LTD&sub4;-Rezeptorbindung an Meerschweinchenlungenmembranen;
3. [³H]LTD&sub4;-Rezeptorbindung an Menschenlungenmembranen;
4. In-Vitro-Meerschweinchen-Trachea; und
5. In-Vivo-Versuche an anästhesierten Meerschweinchen.
Die obigen Versuche werden von T. R. Jones et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. 1991, 69, 1847-1854, beschrieben.

Versuch mit asthmatischen Ratten

Ratten werden von einer Inzuchtlinie asthmatischer Ratten erhalten. Sowohl weibliche (190-250 g) als auch männliche (260-400 g) Ratten werden verwendet.
Eialbumin (EA), Grad V, kristallisiert und gefriergetrocknet, wird von Sigma Chemical Co., St. Louis, erhalten. Aluminiumhydroxid wird von der Regis Chemical Company, Chicago, erhalten. Methysergidbimaleat wird von Sandoz Ltd., Basel, zur Verfügung gestellt.
Die Reizung und die nachfolgenden respiratorischen Aufzeichnungen werden in einer durchsichtigen Kunststoffbox mit den Innenabmessungen 10 · 6 · 4 Inch durchgeführt. Das Oberteil der Box ist abnehmbar; während des Gebrauchs wird es durch vier Klammern festgehalten, und durch eine Weichgummidichtung wird eine luftdichte Versiegelung aufrechterhalten. Durch die Mitte eines jeden Endes der Kammer wird ein DeVilbiss-Zerstäuber (Nr. 40) durch eine luftdichte Abdichtung eingeführt, und jedes Ende der Box hat auch einen Auslaß. Ein Fleisch-Nr. 0000-Pneumotachograph wird in ein Ende der Box eingeführt und mit einem volumetrischen Grass-Drucktransducer (PT5-A) verbunden, der dann mit einem Buxco-Elektronics-Vorverstärker (Buxco Electonics Inc., Sharon, Conn.) verbunden wird. Der Vorverstärker ist mit einem Beckman-Typ-R-Dynograph und mit einem Buxco- Computer, der aus einem Wellenformanalysator und einem Datensammelaufzeichnungsgerät mit spezieller Software besteht, verbunden. Während das Antigen versprüht wird, sind die Auslässe geöffnet, und der Pneumatograph ist von der Kammer abgetrennt. Die Auslässe werden geschlossen und der Pneumatograph und die Kammer während der Aufzeichnung der Atmungsmuster verbunden. Zur Reizung werden 2 ml einer 3%igen Lösung von Antigen in Salzlösung in jeden Zerstäuber gegeben und das Aerosol mit Luft aus einer kleinen Potter-Membranpumpe, die mit 10 psi und einem Fluß von 8 Liter/Minute arbeitet, erzeugt.
Die Ratten werden durch Injektion (subkutan) von 1 ml einer Suspension, die 1 mg EA und 200 mg Aluminiumhydroxid in Salzlösung enthält, sensibilisiert. Sie werden zwischen dem 12. und dem 24. Tag nach der Sensibilisierung eingesetzt. Um die Serotonin-Komponente der Reaktion zu eliminieren, werden die Ratten intravenös 5 Minuten vor der Aerosolreizung mit 3,0 ug/kg Methysergid vorbehandelt. Die Ratten werden dann exakt 1 Minute lang einem Aerosol aus 3% EA in Salzlösung ausgesetzt, anschließend werden weitere 30 Minuten lang ihre Atmungsprofile aufgezeichnet. Die Dauer der kontinuierlichen Dyspnoe wird durch den Buxco-Computer gemessen.
Die Verbindungen werden im allgemeinen entweder oral 2-4 Stunden vor der Reizung oder intravenös 2 Minuten vor der Reizung verabreicht. Sie sind entweder in Salzlösung oder in 1% Methocel gelöst oder in 1% Methocel suspendiert. Das injizierte Volumen beträgt 1 ml/kg (intravenös) oder 10 ml/kg (oral). Vor der oralen Behandlung läßt man die Ratten über Nacht hungern. Die Aktivität von Verbindungen wird durch ihre Fähigkeit, die Dauer der antigen-induzierten Dyspnoe im Vergleich mit einer Gruppe vehikelbehandelter Kontrollen zu verringern, bestimmt. In der Regel wird eine Verbindung bei einer Reihe von Dosen untersucht und ein ED&sub5;&sub0;-Wert ermittelt. Dieser ist definiert als die Dosis (mg/kg), welche die Dauer der Symptome zu 50% inhibieren würde.

Lungenmechaniken bei trainierten, bei Bewußtsein befindlichen Totenkopfäffchen

Das Testverfahren umfaßt das Setzen von trainierten Totenkopfäffchen auf Stühle in Aerosoleinwirkungskammern. Für Kontrollzwecke werden Lungenmechanikmessungen von Atmungsparametern über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten aufgezeichnet, um die normalen Kontrollwerte eines jeden Affens für diesen Tag zu ermitteln. Zur oralen Verabreichung werden die Verbindungen in einer 1%igen Methocel-Lösung (Methylcellulose, 65HG, 400 cps) gelöst oder suspendiert und in einem Volumen von 1 ml/kg Körpergewicht verabreicht. Zur Aerosolverabreichung von Verbindungen wird ein DeVilbiss- Ultraschall-Zerstäuber verwendet. Die Vorbehandlungszeiten variieren von 5 Minuten bis 4 Stunden, bevor die Affen mit Aerosoldosen von entweder Leukotrien D&sub4; (LTD&sub4;) oder Ascaris suum-Antigen, Verdünnung 1 : 25, gereizt werden.
Im Anschluß an die Reizung wird jede Datenminute vom Computer als eine prozentuale Abänderung von den Kontrollwerten für jeden Atmungsparameter gemessen, einschließlich Atemwegswiderstand (RL) und dynamischer Nachgiebigkeit (Cdyn). Die Ergebnisse für jede Testverbindung werden nachfolgend über eine Zeitdauer von minimal 60 Minuten nach der Reizung aufgenommen, welche dann mit zuvor erhaltenen historischen Basislinien- Kontrollwerten für diesen Affen verglichen werden. Zusätzlich wird von den Gesamtwerten 60 Minuten nach der Reizung für jeden Affen (historische Basislinienwerte und Testwerte) getrennt der Durchschnitt ermittelt und dieser verwendet, um die prozentuale Gesamtinhibierung von LTD&sub4;- oder Ascaris-Antigenreaktion durch die Testverbindung zu berechnen. Zur statistischen Analyse wird ein gepaarter t-Test verwendet (Literatur: C. S. McFarlane et al., Prostaglandins, 28, 173-182 (1984) und C. S. McFarlane et al., Agents Actions 22, 63-68 (1987)).

Verhinderung von induzierter Bronchialverengung bei allergischen Schafen

A. Grundprinzip. Bestimmte allergische Schafe mit bekannter

Sensibilität für ein bestimmtes Antigen (Ascaris suum) sprechen auf eine Inhalationsreizung mit akuten und späten bronchialen Reaktionen an. Der Zeitverlauf sowohl der akuten als auch der späten bronchialen Reaktionen entspricht ungefähr dem Zeitverlauf, der bei Asthmatikern beobachtet wird, und die pharmakologische Modifizierung beider Reaktionen ist ähnlich zu der, die beim Menschen gefunden wird. Die Auswirkungen von Antigen bei diesen Schafen werden größtenteils in den großen Atemwegen beobachtet und werden zweckmäßigerweise als Änderungen des Lungenwiderstandes oder des spezifischen Lungenwiderstandes aufgezeichnet.

B. Verfahren. Tierpräparation: Erwachsene Schafe mit einem

mittleren Gewicht von 35 kg (Bereich von 18 bis 50 kg) werden verwendet. Alle verwendeten Tiere erfüllen zwei Kriterien: a) Sie haben eine natürliche kutane Reaktion auf 1 : 1000- oder 1 : 10000-Verdünnungen von Ascarissuum-Extrakt (Greer Diagnostics, Lenois, NC), und b) sie haben zuvor auf eine Inhalationsreizung mit Ascaris suum sowohl mit einer akuten Bronchialverengung als auch mit einer späten Bronchialverstopfung reagiert (W. M. Abraham et al., Am. Rev. Resp. Dis., 128, 839-844 (1983)).
Messung der Atemwegsmechaniken: Die unsedierten Schafe werden auf dem Bauch liegend in einen Wagen gesperrt, wobei sie ihre Köpfe nicht bewegen können. Nach der topischen Anästhesie der Nasenwege mit 2%iger Lidocain-Lösung wird durch ein Nasenloch ein Ballonkatheter in die untere Speiseröhre geschoben. Die Tiere werden dann durch das andere Nasenloch unter Verwendung eines flexiblen faseroptischen Bronchoskops als Führung mit einer Endotrachealröhre mit Manschette intubiert. Der Pleuraldruck wird mit dem Speiseröhren-Ballonkatheter (mit 1 ml Luft gefüllt) unter sucht, der so positioniert ist, daß das Einatmen einen negativen Druckausschlag mit deutlich erkennbaren kardiogenen Oszillationen erzeugt. Der Lateraldruck in der Luftröhre wird mit einem Nebenlochkatheter (Innenabmessung 2,5 mm) gemessen, der durch die Nasotrachealröhre geschoben und distal zu deren Spitze positioniert wird. Der Transpulmonardruck, die Differenz zwischen dem Trachealdruck und dem Pleuraldruck, wird mit einem Differentialdruckwandler (DP45, Validyne Corp., Northridge, CA) gemessen. Zur Messung des Lungenwiderstandes (RL) wird das Maximalende der Nasotrachealröhre mit einem Pneumotachographen (Fleisch, Dyna Sciences, Blue Bell, PA) verbunden. Die Fluß- und Transpulmonardrucksignale werden auf einem Oszilloskop (Modell DR-12; Electronics for Medicine, White Plains, NY), das mit einem PDP-11-Digital-Computer (Digital Equipment Corp., Maynard, MA) zur Online-Berechnung von RL aus Transpulmonardruck, Respirationsvolumen, erhalten durch Integration, und Fluß ausgestattet ist, aufgezeichnet. Die Analyse von 10-15 Atemzüge wird zur Bestimmung von RL verwendet. Das Thoraxgasvolumen (Vtg) wird in einem Körperplethysmographen gemessen, um den spezifischen Lungenwiderstand (SRL = RL * Vtg) zu erhalten.
Aerosolabgabesysteme: Aerosole für Ascaris suum-Extrakt (1 : 20) werden durch Verwendung eines medizinischen Einmal-Zerstäubers (Raindrop®, Puritan Bennett) erzeugt, der ein Aerosol mit einem massengemittelten aerodynamischen Durchmesser von 6,2 uM (geometrische Standardabweichung 2,1), gemessen durch einen elektrischen Größenanalysator (Modell 3030; Thermal Systems, St. Paul, MN), erzeugt. Der Ausstoß aus dem Zerstäuber wird in ein Kunststoff-T-Stück geleitet, wobei ein Ende davon mit der Nasotrachealröhre und das andere Ende mit dem Einatmungsteil eines Harvard-Respirators verbunden ist. Das Aerosol wird bei einem Flutvolumen von 500 ml mit einer Rate von 20 pro Minute abgegeben. Somit erhält jedes Schafeine äquivalente Antigendosis sowohl in Placebo- als auch in Arzneistoffversuchen.
Versuchsprotokoll: Bevor Antigenreizbasislinienmessungen von SRL aufgenommen werden, wird die Infusion der Testverbindung eine Stunde vor der Reizung begonnen, die Messung von SRL wird wiederholt, und anschließend erhält das Schafeine Inhalationsreizung mit Ascaris-suum- Antigen. Die SRL-Messungen werden unmittelbar nach der Antigenreizung und 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6,5, 7, 7,5 und 8 Stunden nach der Antigenreizung aufgenommen. Die Placebo- und Arzneistofftests liegen wenigstens 14 Tagen auseinander. Bei einer weiteren Untersuchung werden den Schafen eine Bolusdosis der Testverbindung verabreicht, gefolgt von einer Infusion der Testverbindung 0,5-1 Stunde vor der Ascaris-Reizung und 8 Stunden nach Ascaris, wie es oben beschrieben ist.
Statistische Analyse: Ein Kruskal-Wallis-Einweg-ANOVA-Test wird verwendet, um die akuten unmittelbaren Reaktionen auf Antigen und die späte Spitzenreaktion bei den Kontrollen und den arzneistoffbehandelten Tieren zu vergleichen.
Die Erfindung wird jetzt durch die folgenden nichtlimitierenden Beispiele veranschaulicht, in denen, sofern nichts anderes angegeben ist:
(i) alle Vorgänge bei Raum- oder Umgebungstemperatur, d. h. bei einer Temperatur im Bereich von 18-25ºC, durchgeführt wurden;
(ii) das Eindampfen des Lösungsmittels durch Verwendung eines Rotationsverdampfers unter vermindertem Druck (600-4000 Pascal: 4,5-30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60ºC durchgeführt wurde;
(iii) der Reaktionsverlauf durch Dünnschichtchromatographie (DC) verfolgt wurde und die Reaktionszeiten nur zur Veranschaulichung angegeben sind;
(iv) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und "Zers." Zersetzung bedeutet; die angegebenen Schmelzpunkte diejenigen sind, die für die wie beschrieben hergestellten Materialien erhalten wurden; Polymorphismus zur Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten führen kann;
(v) die Struktur und Reinheit aller Endprodukte durch wenigstens eines der folgenden Verfahren bestätigt wurde: DC, Massenspektrometrie, magnetische Kernresonanzspektroskopie (NMR) oder mikroanalytische Daten;
(vi) Ausbeuten nur zur Veranschaulichung angegeben sind;
(vii) NMR-Daten, wenn sie angegeben sind, in Form von delta(b)-Werten für die diagnostischen Haupt-Protonen sind, angegeben in Teilen pro Millionen Teile (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als ein interner Standard, aufgenommen bei 300 MHz oder 400 MHz unter Verwendung des angegebenen Lösungsmittels; herkömmliche Abkürzungen, die für die Signalform verwendet werden, folgende sind: s Singulett, d Dublett, t Triplett, m Multiplett, br. breit, usw., außerdem bedeutet "Ar" ein aromatisches Signal;
(viii) chemische Symbole ihre üblichen Bedeutungen haben, wobei auch die folgenden Abkürzungen verwendet worden sind: Vol. (Volumen), Gew. (Gewicht), Sdp. (Siedpunkt), Schmp. (Schmelzpunkt), 1 (Liter), ml (Milliliter), g (Gramm), mg (Milligramm), mol (Mol), mmol (Millimol), Äqu. (Äquivalente).

BEISPIEL 1

Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(3-chlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)ethenyl)phenyl- 3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanacetat

Schritt 1: 3-Amino-2-formylthiophen

Zu einer kalten (0ºC) gerührten Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF (380 ml, 1M) wurde Methyl-3-amino-2-thiophencarboxylat (30 g, 190 mmol) in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0ºC gerührt. Wasser (15 ml) wurde tropfenweise sehr langsam zugegeben, gefolgt von der langsamen Zugabe von wäßrigem NaOH (15 ml, 3,5 N). Anschließend wurden weiteres Wasser (43 ml) und THF (300 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gut gerührt, dann durch Celite filtriert. Das Celite wurde mit weiterem THF gewaschen. Das Filtrat wurde zu einem Öl eingeengt, das in 2 1 EtOAc erneut gelöst wurde. Die EtOAc-Lösung wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Die resultierende Lösung des rohen 3- Amino-2-hydroxymethylthiophens wurde dann mit MnO&sub2; (100 g) behandelt. Die Mischung wurde bei RT 20 Stunden lang gerührt und dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, um 23,3 g (65%) der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 6,10 (2H, br. s), 6,54 (1H, d, J = 5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 5 Hz), 9, 57 (1H, s).

Schritt 2: Thieno[3,2-b]pyridin-5-carbonsäure

Zu einer Lösung von 3-Amino-2-formylthiophen (10 g, 78 mmol) in EtOH (50 ml) wurde eine Mischung aus wäßrigem NaOH (50 ml, 5%) und Natriumpyruvat (17,16 g, 156 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang auf 60ºC erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Et&sub2;O : EtOAc, 1 : 1, gewaschen und dann bei 0ºC mit 1 N Mcl auf pH 3 angesäuert. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff luftgetrocknet, um 10 g (71%) der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 7,68 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,28 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,65 (1H, d, J = 8,4 Hz).

Schritt 3: 3-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-5-carbonsäure

Zu einer Lösung von Ag&sub2;SO&sub4; (6,96 g, 22,3 mmol) in konz. H&sub2;SO&sub4; (60 ml) bei 100ºC wurde Thieno[3,2-b]pyridin-5-carbonsäure (4 g, 22,3 mmol) zugegeben. Cl&sub2; wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden durch die kräftig gerührte Mischung geleitet. Die Mischung wurde abgekühlt und anschließend in Eis (250 ml) gegossen. Das AgCl fiel aus und wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt, und man ließ es bei 0ºC über Nacht kristallisieren. Das Produkt wurde filtriert und luftgetrocknet, um 3,04 g (64%) der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;) δ 8,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,39 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 8,4 Hz).

Schritt 4: 3-Chlor-5-(chlormethyl)thieno[3,2-b]pyridin

Die Säure von Schritt 3 wurde mit einem Überschuß an Diazomethan verestert. Zu einer Lösung des entsprechenden Esters (1,2 g, 5,6 mmol) in THF (10 ml) bei -78ºC wurde DIBAL (9,36 ml, 1,5M) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang bei 00 gerührt. Methanol (0,5 ml) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von HCl (10 ml, 0,5M). Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfr. MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Chromatographie des Rohprodukts auf Kieselgel (mit 40% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel) ergab 900 mg (100%) des entsprechenden Alkohols. Der Alkohol wurde dann 5 Minuten lang in S(O)Cl&sub2; (5 ml) refluxiert. Das überschüssige Reagenz wurde unter Vakuum entfernt. Anschließend wurde NaHCO&sub3; zugegeben. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Das Einengen des getrockneten (wasserfr. MgSO&sub4;) organischen Extrakts ergab 1,2 g (98%) der Titelverbindung.

Schritt 5: ((3-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)methyl)triphenylphosphoniumchlorid

Zu einer Lösung von 3-Chlor-5-(chlormethyl)thieno[3,2-b]pyridin (1,2 g, 5,5 mmol) in CH&sub3;CN (20 ml) wurde P(Ph)&sub3; (2,88 g, 11 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden lang refluxiert und dann zur Trockene eingedampft. Et&sub2;O (8 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde kräftig gerührt und das kristalline Salz abfiltriert und mit weiterem Et&sub2;O gewaschen, um 2,1 g (81%) der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CD&sub3;SOCD&sub3;) δ 5,75 (2H, d, J = 18,75 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,65-8,00 (15H, m), 8,25 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 7,5 Hz).

Schritt 6: cyclisches 1,1-Cyclopropandimethanolsulfit

Zu einer Lösung von BH&sub3;·THF-Komplex (1M in THF, 262 ml) wurde Diethyl-1,1-cyclopropandicarboxylat (25 g, 134 mmol) bei 25ºC unter N&sub2; zugegeben. Die Lösung wurde 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, auf RT abgekühlt und vorsichtig mit MeOH (200 ml) versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann zu einem Öl eingeengt. Das rohe Diol wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (234 ml) gelöst und tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten bei 250 mit SOCl&sub2; (15,9 g, 134 mmol) versetzt. Nach weiterem 15minütigem Rühren wurde die Mischung mit wäßrigem NaHCO&sub3; gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, um quantitativ die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.

Schritt 7: 1-(Hydroxymethyl)cyclopropanacetonitril

Zu einer Lösung des cyclischert Sulfit-Produkts von Schritt 6 (14,7 g, 99 mmol) in DMF (83 ml) wurde NaCN (9,74 g, 199 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden lang auf 90ºC erhitzt. Beim Abkühlen wurde EtOAc (400 ml) zugegeben und die Lösung mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (55 ml), H&sub2;O (4 · 55 ml), gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, um 7,1 g (65%) der Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 8: 1-(Acetylthiomethyl)cyclopropanacetonitril

Zu einer Lösung des Alkohols von Schritt 7 (42 g, 378 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (450 ml) bei -30ºC wurde Et&sub3;N (103,7 ml, 741 mmol) zugegeben, gefolgt von tropfenweise CH&sub3;S(O)&sub2;Cl (43,3 ml, 562 mmol). Die Mischung wurde auf 25ºC erwärmt, mit NaHCO&sub3; gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum zum entsprechenden Mesylat eingeengt. Das Mesylat wurde dann in DMF (450 ml) gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Kaliumthioacetat (55,4 g, 485 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 18 Stunden lang bei 25ºC gerührt. EtOAc (1,5 l) wurde zugegeben, die Lösung wurde mit NaHCO&sub3; gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 45 g (70%) der Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 9: Methyl-1-(mercaptomethyl)cyclopropanacetat

Zu einer Lösung des Nitrils von Schritt 8 (45 g, 266 mmol) in MeOH (1,36 l) wurden H&sub2;O (84 ml) und konz. H&sub2;SO&sub4; (168 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, auf 25ºC abgekühlt, mit H&sub2;O (1 l) versetzt und das Produkt mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 1,5 l) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit H&sub2;O gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Einengen der organischen Lösung ergab 36 g (93%) der Titelverbindung.

Schritt 10: 3-(((2-Tetrahydropyranyl)oxy)methyl)benzaldehyd

Isophthalaldehyd (150 g, 1,1 mol) wurde in THF (1 l) und EtOH (1 l) bei 0ºC gelöst. NaBH&sub4; (11,0 g, 291 mmol) wurde portionsweise zugegeben und die Mischung bei 0ºC 1 Stunde lang gerührt. Die Zugabe von 25%igem wäßr. NH&sub4;OAC und die Extraktion mit EtOAc (2mal), gefolgt von der Reinigung durch Flashchromatographie (20% - 40% EtOAc in Hexanen), ergab 60 g 3- (Hydroxymethyl)benzaldehyd.
Dieser Alkohol (0,44 mol) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (500 ml) gelöst. DHP (50 g, 0,59 mol) und PTSA (1 g, 5 mmol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach dem Einengen im Vakuum wurde der Rückstand durch Flashchromatographie (5% - 15% EtOAc in Toluol) gereinigt, um 85 g der Titelverbindung zu ergeben.

Schritt 11: 1-(3-(((2-Tetrahydropyranyl)oxy)methyl)phenyl)-2-propen-1-ol

Zu dem Aldehyd von Schritt 10 (85 g, 386 mmol) in Toluol (1 l) bei 0ºC wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten langsam Vinylmagnesiumbromid in Et&sub2;O (450 ml, 1M, 450 mmol) zugegeben. Nach 1stündigem Rühren bei 0ºC wurde die Reaktionsmischung mit 25%igem wäßr. NH&sub4;OAC gequencht und mit EtOAc (3mal) extrahiert. Das Eindampfen und die Reinigung durch Flashchromatographie (15% - 25% EtOAc in Toluol) ergaben 82 g (86%) der Titelverbindung.

Schritt 12: Ethyl-2-(3-(3-(((2-tetrahydropyranyl)oxy)methyl)phenyl)-3- oxopropyl)benzoat

Der allylische Alkohol von Schritt 11 (24,8 g, 100 mmol) und Ethyl- 2-brombenzoat (25,2 g, 110 mmol) wurden in DMF (200 ml) gelöst. LiCl (4,2 g, 100 mmol), LiOAc · 2H&sub2;O (25, 5 g, 250 mmol) und n-Bu&sub4;N&spplus;Cl&supmin;- (55 g, 200 mmol) wurden zugegeben und die resultierende Mischung dreimal entast. Anschließend wurde Pd(OAc)&sub2; (1 g) zugegeben und die Mischung drei weitere Male entgast, bevor sie unter Rühren 1 Stunde lang auf 100ºC erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Reaktionsmischung auf H&sub2;O (600 ml), 10%iges wäßr. NaHCO&sub3; (200 ml) und Et&sub2;O gegossen. Das Rohprodukt wurde mit Et&sub2;O (2mal) extrahiert, mit H&sub2;O und Salzlösung gewaschen und vor dem Einengen im Vakuum über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Reinigung auf einer kurzen Kieselgelsäule (20% EtOAc in Hexanen) ergab 34 g (86%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;): δ 8,02 (1H, br. s), 7,92 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,50 (3H, m), 7,32 (1H, br. t), 4,8 (1H, d), 4,70 (1H, br. s), 4,54 (1H, d), 4,3 (2H, q), 3,82 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,35 (2H, m), 1,9- 1,45 (8H, m), 1,32 (3H, t).

Schritt 13: Ethyl-2-(3(S)-Hydroxy-3-(3-(((2-(2-(tetrahydropyranyl)oxy)- methyl)phenyl)propyl)benzoat

Der Ketoester von Schritt 12 (24,8 g, 62,5 mmol) wurde in THF (230 ml) gelöst und auf -45ºC abgekühlt. Eine Lösung von Tetrahydro-1-methyl- 3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrol[1,2-c][1,3,2]oxazoborol Boran-Addukt (J. Org. Chem. 56, 751 (1991), 4,55 g, 15,6 mmol) in THF (15 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die resultierende Mischung 20 Minuten lang bei -45ºC gerührt. Zu dieser Lösung wurde 1,0 M Boran in THF (62,5 ml, 62,5 mmol) tropfenweise über 30 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei -45ºC gerührt, gefolgt von weiteren 2 Stunden bei langsamer Erwärmung auf -20ºC. Nach dem Abkühlen der Lösung auf -40ºC wurde sie auf 25%iges wäßr. NH&sub4;OAc (425 ml) und 1,0 M Diethanolamin (40 ml) bei 0ºC gegossen, und man rührte sie 20 Minuten lang kräftig. Die Titelverbindung wurde mit EtOAc (3mal) extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe Öl wurde durch Flashchromatographie (25% auf 50% EtOAc in Hexanen) gereinigt, um 22,6 g (91%) des Produkts als ein Öl zu ergeben.
[α]D²&sup5; = -32,6' (c = 3, CHCl&sub3;)

Schritt 14: 1(S)-(3-(((2-Tetrahydropyranyl)oxy)methyl)phenyl)-3-(2-(1- hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propan-1-ol

Wasserfreies CeCl&sub3; (17,25 g, 70 mmol) wurde 2,5 Stunden lang in THF (200 ml) unter Verwendung einer mit Molekularsieben gefüllten Dean-Stark- Falle zur Wasserentfernung refluxiert. Die elfenbeinfarbige Suspension wurde auf -5ºC abgekühlt und tropfenweise mit MeMgCl (114 ml, 3M in THF, 340 mmol) versetzt, während man die Innentemperatur zwischen -10ºC und 0ºC hielt. Die graue Suspension wurde 2 Stunden lang gerührt, bevor sie langsam mit dem Hydroxyester von Schritt 13 (27,1 g, 68 mmol) als eine THF-Lösung (200 ml) durch eine Kanüle versetzt wurde. Die resultierende Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei oder unterhalb 0ºC gerührt und wurde dann langsam auf eiskalte 1M HOAc (1 l) und EtOAc (500 ml) gegossen und 30 Minuten lang gerührt. Nach dem Einstellen des pH-Wertes auf 6-7 wurde die rohe Verbindung mit EtOAc (2mal) extrahiert und die vereinten organischen Phasen mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3;, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die Reinigung auf einer kurzen Kieselgelsäule (30% auf 50% EtOAc in Hexanen) ergab 24,5 g (95%) der Titelverbindung.

Schritt 15: Methyl-1-(((1(R)-(3-(((2-tetrahydropyranyl)oxy)methyl)phenyl)- 3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanacetat

Das Diol von Schritt 14 (17,9 g, 46,6 mmol) wurde in CH&sub3;CN (40 ml) und DMF (10 ml) gelöst und unter Stickstoff auf -42ºC abgekühlt. Diisopropylethylamin (8,5 ml, 48,9 mmol) wurde zugegeben, tropfenweise gefolgt von Methansulfonylchlorid (3,6 ml, 46,6 mmol). Die Lösung wurde 1,5 Stunden lang unter mechanischem Rühren gerührt, während die Temperatur zwischen -42ºC und -35ºC gehalten wurde; anschließend wurde sie auf -45ºC abgekühlt. Das Thiol von Schritt 9 (7,84 g, 48,9 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von der tropfenweise Zugabe von DMF (15 ml). Kalium-tert.-butoxid in THF (56 ml, 1,75 M, 97,9 mmol) wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten unter Verwendung einer Spritzenpumpe zu der Reaktionsmischung zugegeben. Das Rühren wurde 5 Stunden lang unter langsamer Erwärmung von -35ºC auf -22ºC fortgesetzt, wobei ein sehr dickes transluzentes Gel erhalten wurde.
Die Reaktion wurde mit gesättigtem wäßr. NH&sub4;Cl (250 ml) und EtOAc (300 ml) gequericht. Das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert, mit H&sub2;O und Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Reinigung durch Flashchromatographie (20% auf 30% EtOAc in Hexanen) ergab 16,8 g (68%) der Titelverbindung.

Schritt 16: Methyl-1-(((1(R)-(3-(Hydroxymethyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1- methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanacetat

Zu dem Hydroxyester von Schritt 15 (9,02 g, 17,1 mol) in wasserfreiem MeOH (60 ml) unter Stickstoff wurde Pyridin (50 ul) zugegeben, gefolgt von PPTS (1,1 g, 4,3 mmol). Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Stunden lang bei 55ºC, dann über Nacht bei RT gerührt, bevor sie im Vakuum eingeengt wurde. Der Rückstand wurde mit EtOAc (500 ml) verdünnt und mit H&sub2;O, gesättigtem wäßr. NaHCO&sub3;, NaH&sub2;PO&sub4;-Puffer (pK = 4,5) und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO&sub4; und dem Eindampfen der Lösungsmittel wurde der Rückstand durch Flashchromatographie (40% auf 60% EtOAc in Hexanen) gereinigt, wobei 6,85 (91%) der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;): δ 7,41 (2H, m), 7,27 (3H, m), 7,09 (3H, m), 4,63 (2H, d), 4,19 (1H, t), 3,95 (1H, t), 3,88 (1H, s), 3,57 (3H, s), 3,1 (1H, ddd), 2,8 (1H, ddd), 2,5 (2H, s), 2,4 (2H, d), 2,17 (2H, m), 1,52 (6H, s), 0,52- 0,35 (4H, m).

Schritt 17: Methyl-1-(((1(R)-(3-formylphenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanacetat

Zu dem Dihydroxyester von Schritt 16 (6,8 g, 15,4 mmol) in EtOAc (150 ml) bei 50ºC wurde MnO&sub2; (6,7 g, 76,8 mmol) zugegeben. Nach 30minütigem Rühren bei 50ºC wurde weiteres MnO&sub2; (6,7 g) zugegeben, und 30 Minuten später wurde eine dritte Portion MnO&sub2; (6,7 g) zugegeben. Eine Stunde später wurde die warme Reaktionsmischung durch Celite filtriert und der Kuchen mit zusätzlichem EtOAc gewaschen. Das Eindampfen der Lösungsmittel ergab 5,62 g (83%) des erwünschten Aldehyds.
¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;): δ 10,4 (1H, s), 7,9 (1H, br. s), 7,8 (2H, m), 7,58 (1H, t), 7,38 (1H, br. d), 7,1 (3H, m), 4,1 (1H, t), 3,54 (3H, s), 3,13 (1H, ddd), 2,85 (1H, ddd), 2,51 (2H, s), 2,49 (2H, d), 2,2 (2H, m), 1,51 (6H, s), 0,52-0,32 (4H, m).

Schritt 18: Methyl-1-(((1(R)-(3-(2--(3-chlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)- ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)- thio)methyl)cyclopropanacetat

Zu einer Suspension des Phosphoniumsalzes von Schritt S (409 mg, 0,85 mmol) in trockenem THF (5 ml) bei -78ºC wurde eine Kalium-tert.- butoxidlösung (0,716 ml, 1M Lösung in THF) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang auf Raumtemperatur erwärmt und dann auf -78ºC abgekühlt, bevor der Aldehyd von Schritt 17 (300 mg, 0,7 mmol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei -78ºC gerührt, dann 15 Minuten lang auf 0ºC erwärmt. Wäßriges NH&sub4;OAc wurde zugegeben und die Mischung mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Die Chromatographie des rohen Öls auf Kieselgel (20% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel) ergab 420 mg (98%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;): δ 0,35-0,55 (4H, m), 1,55 (6H, s), 2,1-2,3 (2H, m), 2,45 (2H, d, J = 7,5 Hz), 2,55 (2H, s), 2,8-2,95 (1H, m), 3,1-3,25 (1H, m), 3,55 (3H, s), 4,05 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,05-7,15 (4H, m), 7,4 (2H, d, J = 3,75 Hz), 7,5 (1H, d, J = 15 Hz), 7,6 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,8 (1H, s), 7,85-7,95 (1H, d, J = 15 Hz), 8,05 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 8 Hz).

Schritt 19: Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(3-chlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)- ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxymethylethyl)phenyl)propyl)- thio)methyl)cyclopropanacetat

Zu einer Lösung des Esters von Schritt 18 in THF (1 ml) und MeOH (1 ml) wurde wäßriges NaOH (1 N, 1,4 ml.) zugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden lang bei 25ºC gerührt. NH&sub4;Cl wurde zugegeben und die Mischung mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Die Chromatographie des rohen Öls auf Kieselgel (20% EtOAc/5% HOAc in Hexan als Elutionsmittel) ergab 330 mg (79%) der entsprechenden Säure. Zu dieser Säure in 3 ml EtOH wurde NaOH (1N, 1,0 Äquivalente) zugegeben. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und das Produkt gefriergetrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.
Genaue Masse von C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub3;ClNO&sub3;S&sub2;Na (M + 1)
Berechnet: 614,1566
Gefunden: 614,1566
¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;): δ 0,2-0,43 (4H, m), 1,53 (6H, 25), 2,26 (2H, m), 2,28 (2H, s), 2,6 (2H, s), 2,75-2,85 (1H, m), 2,95-3,3 (1H, m), 4,04 (1H, dd, J = 7,5 Hz, J' = 11,25 Hz), 7,01-7,08 (3H, m), 7,33-7,35 (3H, m), 7,42-7,47 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7 Hz), 7,65 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,82-7,88 (1H, d, J = 17 Hz), 8,0 (1H, s), 8,34-8,37 (1H, d, J = 8,5 Hz).

BEISPIEL 2

Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(thieno[3,2-b]pyridin-5-yl)ethenyl)phenyl)-3-(2- (1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanacetat

Schritt 1: ((Thieno[3,2-b]pyridin-5-yl)methyl)triphenylphosphoniumchlorid

Durch Anwendung des in den Schritten 4-5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde Thieno[3,2-b]pyridin-5-carbonsäure in die Titelverbindung umgewandelt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,2 (2H, dd), 7,5-8,0 (17H, m), 8,2 (2H, m).

Schritt 2: Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(thieno[3,2-b]pyridin-5-yl)ethenyl)- phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)- methyl)cyclopropanacetat

Durch Anwendung des in den Schritten 18-19 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde das Phosphoniumsalz von Schritt 1 in die Titelverbindung umgewandelt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,5 (4H, m), 1,6 (6H, 25), 2,1 (2H, m), 2,4 (2H, m), 2,6 (2H, m), 2,9 (1H, m), 3,2 (1H, m), 4,0 (1H, t), 7,1 (3H, m), 7,2-7,5 (6H, m), 7,6 (2H, t), 7,8 (2H, t), 8,2 (1H, d, J = 8 Hz).
Anal. Berechn. für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub4;NO&sub3;S&sub2;Na:
C, 68,37; H, 5,91; N, 2,42
Gefunden: C, 68,54; H, 5,96; N, 2,46.

BEISPIEL 3

Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(3-bromthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)ethenyl)phenyl)- 3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanacetat

Schritt 1: Methyl-3-bromthieno[3,2-b]pyridin-5-carboxylat

Zu einer Lösung von HCl (10%) in MeOH (10 ml) wurde Thieno[3,2- b]pyridin-5-carbonsäure (1,0 g, 5,6 mmol, von Schritt 2, Beispiel 1) zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Hälfte des Lösungsmittels durch Eindampfen entfernt und der Rest zwischen EtOAc und H&sub2;O aufgetrennt. Festes NaHCO&sub3; wurde zugegeben, bis das System basisch blieb. Das Abtrennen, Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht ergab 0,75 g (70%) Methylthieno[3,2- b]pyridin-5-carboxylat.
In eine Lösung von Methylthieno[3,2-b]pyridin-5-carboxylat (0,400 g, 2,07 mmol) in 2 ml CHCl&sub3; bei 0ºC wurde 2 Minuten lang Rel eingeleitet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Feststoff in einem verschlossenen Rohr in einer Mischung aus Brom (2 ml) und CHCl&sub3; (2 ml) 12 Stunden lang auf 70ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde eine 10%ige Lösung von NaHCO&sub3; zugegeben und die Reaktionsmischung mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit NaHSO&sub3; gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die organischen Lösungsmittel wurden eingedampft und das Titelbromid durch Flashchromatographie auf Silica mit EtOAc : Hexan 3 : 7 gereinigt, um 0,343 g (61%) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 4,06 (3H, m), 7,89 (1H, s), 8,19 (1H, d), 8,33 (1H, d).
MS, m/e 272 (m&spplus; + 1).

Schritt 2: 3-Bromthieno[3,2-b]pyridin-5-methanol

Zu einer -78ºC-Lösung des Methylesters (0,388 g, 1,42 mmol) von Schritt 1 in 5 ml THF wurde DIBAL (3,55 mmol) über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung 30 Minuten lang stehen, anschließend wurde die Lösung auf 0ºC gebracht und mit MeOH gequericht. Natriumkaliumtartratlösung wurde zugegeben und die Mischung mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Das rohe Öl wurde durch Flashchromatographie auf Silica mit 2 : 3 EtOAc : Hexan gereinigt, um 0,338 g (98%) des Titelalkohols zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 3,97 (1H, t), 4,94 (2H, d), 7,29 (1H, d), 7,79 (1H, s), 8,16 (1H, d).

Schritt 3: 3-Brom-5-(chlormethyl)thieno[3,2-b]pyridin

Eine Mischung aus Thionylchlorid (5 ml) und dem Alkohol (0,331 g, 1,35 mmol) von Schritt 2 wurde 30 Minuten lang auf 70ºC erwärmt und das Lösungsmittel anschließend eingedanpft. Der Rückstand wurde in Hydrogencarbonat aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Silica mit 5 : 95 EtOAc : Hexan gereinigt, um 0,170 g (48%) des Titelchlorids zu ergeben.
¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 4,90 (2H, s), 7,58 (1H, d), 8,20 (1H, s), 8,55 (1H, d).

Schritt 4: ((3-Bromthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)methyl)triphenylphosphoniumchlorid

Eine Mischung aus dem Chlorid (0,165 g, 0,62 mmol) von Schritt 3 und Triphenylphosphin (0,325 g, 1,24 mmol) in 4 ml Acetonitril wurde 12 Stunden lang refluxiert. Anschließend wurde die resultierende Suspension abgekühlt und das Lösungsmittel entfernt. Der rohe Feststoff wurde in 1 : 1 Aceton : Ether geschwenkt, um 0,296 g (91%) des Titel-Phosphoniumsalzes zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 6,04 (2H, d), 7,58-7,71 (10H, m), 7,94-7,99 (6H, m), 8,08 (1H, d), 8,26 (1H, d).

Schritt 5: Methyl-1-(((1(R)-(3-(2-(3-bromthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)- ethenyl)phenyl)-3-(2-(1--hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)- thio)methyl)cyclopropanacetat

Eine einmolare Lösung von Kalium-t-butoxid (0,57 ml, 0,57 mmol) wurde zu einer -78ºC-Suspension des Phosphoniumsalzes (0,290 g, 0,55 mmol) von Schritt 4 in 3 ml THF zugegeben. Die Temperatur wurde 20 Minuten lang auf 0ºC gebracht, dann wieder auf -78ºC abgesenkt, und anschließend wurde eine 0,5molare Lösung von Methyl-1-(((1(R)-(3-formylphenyl)-3-(2-(1- hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanacetat (1,47 ml, 0,44 mmol) aus Schritt 17 von Beispiel 1 zugegeben. Das Bad wurde 1 Stunde lang auf ºC gebracht und die Reaktionsmischung mit 25%igem wäßrigem NH&sub4;OAc gequericht. Die organischen Lösungsmittel wurden eingedampft und das Titelprodukt durch Flashchromatographie auf Silica mit 30 : 70 EtOAc : Hexan gereinigt, um 0,270 g (94%) zu ergeben.
¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 0,38-0,51 (4H, m), 1,55 (6H, s), 2,22 (2H, m), 2,42 (2H, AB), 2,55 (2H, s), 2,89 (1H, m), 3,14 (1H, m), 3,57 (3H, s), 3,90 (1H, s), 4,05 (1H, t), 7,04-7,25 (3H, m), 7,40 (3H, m), 7,50 (1H, d), 7,5 (1H, m), 7,70 (1H, d), 7,76 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,39 (1H, d).

Schritt 6: Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(3-bromthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)- ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)- thio)methyl)cyclopropanacetat

Eine 2 N Lösung von NaOH (0,41 ml, 0,82 mmol) wurde zu dem Methylester (0,279 g, 0,41 mmol) von Schritt S in 2 ml einer Mischung aus Methanol/THF (0,5 ml/1,5 ml) zugegeben und 12 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde in 25%iges wäßriges NH&sub4;OAc gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Lösungsmittel wurden eingedampft und das rohe Öl durch Flashchromatographie auf Silica mit 40 : 60 EtOAc : Hexan mit 2% Essigsäure gereinigt, um 0,224 g (86%) der entsprechenden Carbonsäure zu ergeben. Diese Säure wurde in Ethanol gelöst und mit 1 Äquiv. Natriumhydroxid (1N) versetzt. Die Lösungsmittel wurden entfernt und das Öl gefriergetrocknet, um 0,231 g (99%) der Titelverbindung zu ergeben.
Genaue Masse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub3;BrNaNO&sub3;S&sub2; + H&spplus;:
Berechnet: 658,1060
Gefunden: 658,1061.

BEISPIEL 4

Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(2,3-dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)ethenyl)- phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclo propanacetat

Schritt 1: Methyl-2,3-dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-carboxylat

Eine Mischung aus Methylthieno[3,2-b]pyridin-5-carboxylat (0,20 g, 1,03 mmol) und Trichlorisocyanursäure (0,962 g, 4,14 mmol) wurde 16 Stunden lang in CH&sub3;CN refluxiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der rohe Feststoff auf Kieselgel mit 5% EtOAc in Toluol als Elutionsmittel chromatographiert, um 0,189 g (70%) der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (C&sub6;D&sub6;) δ 3,55 (3H, s), 6,75 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 6,5 Hz).

Schritt 2: 2,3-Dichlor-5-(chlormethyl)thieno(3,2-b)pyridin

Durch Anwendung des in den Schritten 2 und 3 von Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens wurde 2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-carboxylat (0,100 g, 0,38 mmol) in 99%iger Ausbeute in die Titelverbindung umgewandelt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 4,75 (2H, s), 7,50 (1H, d), 8,00 (1H, d).

Schritt 3: ((2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)methyl)triphenylphosphoniumchlorid

Durch Anwendung des in Schritt 4 von Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens wurde 2,3-Dichlor-5-(chlormethyl)thieno[3,2-b]pyridin (0,078 g, 0,30 mmol) in 81%iger Ausbeute in die Titelverbindung umgewandelt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 6,05 (1H, d), 7,50-8,00 (16H, m), 8,42 (1H, d).

Schritt 4: Methyl-1-(((1(R)-(3-(2-(2,3-dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)- ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)- thio)methyl)cyclopropanacetat

Durch Anwendung des in Schritt 18 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde ((2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)methyl)triphenylphosphoniumchlorid (0,280 g, 0,54 mmol) in 77%iger Ausbeute in die Titelverbindung umgewandelt.
¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 0,45 (4H, m), 1,56 (6H, s), 2,20 (2H, m), 2,42 (2H, AB), 2,56 (2H, s), 2,88 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,58 (3H, s), 4,06 (1H, t), 7,13 (3H, m), 7,40-7,50 (4H, m), 7,71 (1H, m), 7,71 (1H, d), 7,76 (1H, s), 7,92 (1H, d), 8,31 (1H, d).

Schritt 5: Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(2,3-dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5- yl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)- propyl)thio)methyl)cyclopropanacetat

Durch Anwendung des in Schritt 19 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde der obige Methylester (0,176 g, 0,27 mmol) in 86%iger Ausbeute in die Titelverbindung umgewandelt.
Anal. Berechn. für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;NNaO&sub3;S&sub2; · 1,5 H&sub2;O:
C, 58,66; H, 5,22; N, 2,07; Cl, 10,49
Gefunden: C, 58,78; H, 5,15; N, 2,27; Cl, 11,06.

BEISPIEL 5

Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(3-chlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)ethyl)phenyl)-3- (2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanacetat

Schritt 1: Methyl-1-(((1(R)-(3-(2-(3-chlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)- ethyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)- thio)methyl)cyclopropanacetat

Zu einer Lösung des Olefins aus Schritt 18 von Beispiel 1 (270 mg, 0,456 mmol) in THF bei 0ºC wurde BH&sub3; in THF (1M) (1,36 ml, 1,37 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Zugabe von 25%igem wäßr. NH&sub4;OAc und die Extraktion mit EtOAc, gefolgt von der Reinigung durch Flashchromatographie (15% EtOAc in Toluol), ergaben 110 mg (41%) der gesättigten Verbindung.

Schritt 2: Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(3-chlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)- ethyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)- thio)methyl)cyclopropanacetat

Durch Nacharbeiten des in Schritt 19 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde der Ester von Schritt 1 in 90%iger Ausbeute zur Säure hydrolysiert.
¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;COCD&sub3;) δ 0,30-0,55 (4H, m), 1,50 (6H, 2s), 2,10-2,20 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,50 (2H, s), 2,80 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,15 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,45 (1H, m), 7,15-7,45 (8H, m), 8,00 (1H, s), 8,30 (1H, d).
Anschließend wurde das Natriumsalz der Titelverbindung hergestellt.
Anal. Berechn. für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub5;ClNS&sub2;O&sub3;Na · 3 H&sub2;O:
C, 59,19; H, 6,18; N, 2,09
Gefunden: C, 59,16; H, 5,92; N, 2,08.

BEISPIEL 6

Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(2-chlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)ethenyl)phenyl)- 3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanacetat

Schritt 1: 2-Chlor-5-methylthieno[3,2-b]pyridin

Zu einer Lösung von 5-Methylthieno[3,2-b]pyridin (3,60 g, 24 mmol) und N,N-Diisopropylamin (100 ul) in THF (80 ml) bei -78ºC wurden tropfen weise 16 ml n-BuLi (1,6M, 25,6 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei -78ºC gerührt und anschließend mit einer Kanüle in eine Lösung von N-Chlorsuccinimid (4,5 g, 34 mmol) in THF (300 ml) bei -10ºC überführt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei -10.0 gerührt. Anschließend wurde gesättigte NH&sub4;Cl-Lösung zugegeben und das Produkt mit EtOAc extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Die Chromatographie des rohen Öls auf Kieselgel (15% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel) ergab 3,60 g (81%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,65 (3H, s), 7,12 (1H, d, J = 7,5), 7,34 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 7,5 Hz).

Schritt 2: 5-(Brommethyl)-2-chlorthieno[3,2-b]pyridin

Eine Mischung aus dem Produkt von Schritt 1 (0,371 g, 2,0 mmol), N- Bromsuccinimid (0,396 g, 2,2 mmol) und Benzoylperoxid in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde unter einen Sonnenlampe 1 Stunde lang refluxiert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt und das Titelbromid durch Flashchromatographie auf Silica (mit 5% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel) gereinigt, um 0,284 g (46%) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 4,63 (2H, s), 7,38 (1H, s), 7,40 (1H, d), 8,04 (1H, d).

Schritt 3: ((2-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)methyl)triphenylphosphoniumbromid

Eine Lösung des Bromids (0,304 g, 1,16 mmol) von Schritt 2 und Triphenylphosphin (0,455 g, 1,73 mmol) in 6 ml Acetonitril wurde 20 Stunden lang bei RT gerührt. Ether wurde zugegeben und der Feststoff mit Ether gewaschen, um 0,550 g (91%) des Titel-Phosphoniumsalzes zu ergeben.
¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;-CD&sub3;SOCD&sub3;) 5,68 (2H, d), 7,37 (1H, s), 7,42 (1H, d), 7,75 (6H, m), 7,80-7,95 (9H, m), 8,38 (1H, d).

Schritt 4: Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(2-chlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)- ethenyl)phenyl)-3-(2-(7-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)- thio)methyl)cyclopropanacetat

Durch Anwendung des in den Schritten 18 und 19 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde das Phosphoniumbromid (0,484 g, 0,91 mmol) von Schritt 3 in 86%iger Ausbeute in die Titelverbindung umgewandelt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) der Säure δ 0,38-0,61 (4H, m), 1,61 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,20 (2H, m), 2,31-2,45 (2H, m), 2,50 (1H, d, J = 14 Hz), 2,62 (1H, d, J = 13 Hz), 2,90 (1H, m), 3,19 (1H, m), 4,00 (1H, t), 7,08-7,19 (2H, m), 7,21- 7,48 (8H, m), 7,57 (1H, d, J = 16 Hz), 7,69 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,2 Hz).

BEISPIEL 7

Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(2-fluorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)ethenyl)- phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanacetat

Schritt 1: 2-Fluor-5-methylthieno[3,2-b]pyridin

Zu einer Lösung von 2,23 g (15 mmol) 5-Methylthieno[3,2-b]pyridin in 35 ml THF wurden 80 ul (0,6 mmol) Diisopropylamin zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 10,3 ml n-Butyllithium (1,4M in Hexan) bei -78ºC. Nach 15minütigem Rühren bei -78ºC wurde eine Lösung von 6,9 g (22 mmol) N- Fluorbis(benzolsulfonyl)amid in 30 ml THF zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang bei -78ºC gerührt, auf 0ºC erwärmt und 2 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Die wäßrige Aufarbeitung mit Ammoniumchlorid und Ethylacetat, gefolgt von der chromatographischen Reinigung mit Toluol/Ethylacetat = 6 : 1 ergab 1,18 g (47%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,87 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2,5 Hz), 2,64 (3H, s).
Ein weiteres Produkt, das als 2-(Phenylsulfonyl)-5-methylthieno[3,2- b]pyridin identifiziert wurde, wurden ebenfalls isoliert.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,69 (3H, s), 7,25 (1H, d), 7,27 (1H, s), 7,50-7,65 (3H, m), 8,05 (3H, m).

Schritt 2: Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(2-fluorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)- ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)- thio)methyl)cyclopropanacetat

Durch Anwendung des in den Schritten 2-4 von Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung hergestellt.
¹H-NMR δ 0,24-0,45 (4H, m), 1,5-1,53 (6H, 25), 1,13-2,35 (2H, m), 2,35 (2H, s), 2,6 (2H, d, J = 5 Hz), 2,77-2,85 (1H, m), 3,1-3,25 (1H, m), 4,03 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,0-7,07 (4H, m), 7,3-7,37 (4H, m), 7,46 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 8 Hz), 7,68-7,71 (1H, d, J = 9 Hz), 7,76 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 8 Hz).

BEISPIEL 8

Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(2,3-difluorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)ethenyl)- phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanacetat

Schritt 1: 2,3-Difluor-5-methylthieno[3,2-b]pyridin

Zu einer -78ºC-Lösung von 2-Fluor-5-methylthieno[3,2-b]pyridin (Beispiel 7, Schritt 1) (1,00 g, 6,00 mmol) in 30 ml THF wurde n-Butyllithium (6,6 mmol) zugegeben. Nach 5 Minuten wurde die Temperatur auf -20ºC erhöht und 0,5 Minuten lang Perchlorylfluorid eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC gebracht, in eine 10%ige Lösung von NaHCO&sub3; gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die Lösungsmittel wurden eingedampft und die Titelverbindung durch Flashchromatographie auf Silica mit 1 : 3 EtOAc : Hexan gereinigt, um 0,376 g (34%) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 2,67 (3H, s), 7,81 (1H, d), 7,84 (1H, d).

Schritt 2: 5-Brommethyl-2,3-difluorthieno[3,2-b]pyridin

Das Produkt von Schritt 1 (0,518 g, 2,8 mmol), N-Bromsuccinimid (0,548 g, 3,08 mmol) und Benzoylperoxid (0,034 g, 0,14 mmol) in 12 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde unter einen Sonnenlampe 2 Stunden lang refluxiert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt und das Titelbromid durch Flashchromatographie auf Silica mit Toluol gereinigt, um 0,341 (46%) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 4,67 (2H, s), 7,49 (1H, d), 7,98 (1H, dd).

Schritt 3: ((2,3-Difluorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)methyl)triphenylphosphoniumbromid

Eine Lösung des Bromids (0,335 g, 1,27 mmol) von Schritt 2 und Triphenylphosphin (0,366 g, 1,40 mmol) in 4 ml Acetonitril wurde 20 Stunden lang bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der rohe Feststoff in 1 : 1 Aceton : Ether gespült, um 0,493 g (74%) des Titel-Phosphoniumsalzes zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 5,96 (2H, d), 7,63-8,04 (16H, m), 8,21 (1H, d).

Schritt 4: Methyl-1-(((1(R)-(3-(2-(2,3-difluorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)- ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)- thio)methyl)cyclopropanacetat

Durch Anwendung des in Schritt 18 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde das Phosphoniumbromid (0,484 g, 0,91 mmol) von Schritt 3 in 66%iger Ausbeute in die Titelverbindung umgewandelt.
¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 0,45 (4H, m), 1,55 (6H, s), 2,20 (2H, m), 2,40 (2H, AB- System), 2,55 (2H, s), 2,89 (1H, m), 3,18 (1H, dt), 3,57 (3H, s), 3,90 (1H, s), 4,05 (1H, t), 7,10-7,25 (3H, m), 7,35-7,45 (4H, m), 7,56 (1H, m), 7,62 (1H, d), 7,75 (1H, s), 7,85 (1H, d), 8,23 (1H, d).

Schritt 5: Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(2,3-difluorthieno[3,2-b]pyridin-5- yl)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)- propyl)thio)methyl)cyclopropanacetat

Zu einer Lösung des Methylesters (0,200 g, 0,33 mmol) von Schritt 4 in einer 1 : 1-THF : H&sub2;O-Mischung (1,6 ml) wurde festes LiOH (0,016 g, 0,66 mmol) zugegeben. Nach 2tägigem Rühren wurde die Lösung in eine 10%ige Lösung von NH&sub4;OAc gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Lösungsmittel wurden abgetrennt und das rohe Öl durch Flashchromatographie auf Silica mit 4 : 6 EtOAc : Hexan mit 2% Essigsäure gereinigt, um 0,183 g (94%) der entsprechenden Carbonsäure zu ergeben. Diese Säure wurde in Ethanol gelöst und mit 1 Äquivalent Natriumhydroxid versetzt. Die Lösungsmittel wurden entfernt und das verbleibende Öl in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet, um 0,183 g (96%) der Titelverbindung zu ergeben.
Anal. Berechn. für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub2;F&sub2;NNaO&sub3;S&sub2; · 2 H&sub2;O:
C, 60,80; H, 5,58; N, 2,5
Gefunden: C, 60,85; H, 5,11; N, 2,14.

BEISPIEL 9

Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(2-chlor-3-fluorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)- ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)- cyclopropanacetat

Schritt 1: 2-Chlor-3-fluor-5-methylthieno[3,2-b]pyridin

Zu einer Lösung von 550 mg (3 mmol) 2-Chlor-5-methylthieno[3,2- b]pyridin (Beispiel 6, Schritt 1) und 14 ul (0,1 mmol) Diisopropylamin in 12 ml THF wurden 2,3 ml n-Butyllithium (1,4M in Hexan) bei -78ºC zugegeben. Nach 10minütigem Rühren bei -78ºC wurde FClO&sub4;-Gas 15 Sekunden lang in die Reaktion eingeleitet. Die tiefrote Färbung schlug sofort nach gelb um. Die Reaktion wurde 15 Minuten lang bei -78ºC gerührt, auf 0ºC erwärmt und 15 Minuten lang gerührt. Wäßriges Ammoniumchlorid wurde zugegeben und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die chromatographische Reinigung auf Kieselgel mit Toluol/Ethylacetat = 10 : 1 ergab 340 mg (57%) des Titelprodukts.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,88 (1H, dd, J = 8 Hz, J' = 0,5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 2,70 (3H, s).

Schritt 2: 5-(Brommethyl)-2-chlor-3-fluorthieno[3,2-b]pyridin

Durch Anwendung des in Schritt 2 von Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung hergestellt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,0 (1H, dd, J = 8 Hz, J' = 0,5 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8 Hz), 4,69 (2H, s).

Schritt 3: ((2-Chlor-3-fluorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)methyl)triphenylphosphoniumbromid

Durch Anwendung des in Schritt 3 von Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8,46 (1H, d, J = 13 Hz), 7,88-7,68 (15H, m), 7,42 (1H, d, J = 8 Hz), 5,67 (2H, d, J = 14 Hz).

Schritt 4: Methyl-1-(((1(R)-(3-(2-(2-chlor-3-fluorthieno[3,2-b]pyridin-5- yl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)- propyl)thio)methyl)cyclopropanacetat

Durch Anwendung des in Schritt 18 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus dem Phosphoniumsalz von Schritt 3 hergestellt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 14 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,38-7,08 (m, 7H), 3,92 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,49 (s, 2H), 2,38 (s, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 0,50 (m, 4H).

Schritt 5: Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(2-chlor-3-fluorthieno[3,2-b]pyridin- 5-yl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)- propyl)thio)methyl)cyclopropanacetat

Durch Anwendung des in Schritt 19 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde der Methylester von Schritt 4 in die Titelverbindung umgewandelt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7, 1H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,35-7,05 (m, 7H), 3,97 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,58-2,34 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 0,47 (m, 4H).

BEISPIEL 10

Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(3-chlor-2-fluorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)- ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)- cyclopropanacetat

Schritt 1: 3-Chlor-2-fluor-5-methylthieno[3,2-b]pyridin

Zu einer Lösung von 461 mg (2,74 mmol) 2-Fluor-5-methylthieno[3,2- b]pyridin (Beispiel 7, Schritt 1) und 14 ul (0,1 mmol) Diisopropylamin in 12 ml THF wurden 2,15 ml n-Butyllithium (1,4M in Hexan) bei -78ºC zugegeben. Nach 10minütigem Rühren bei -78t wurde eine Lösung von 585 mg (4,4 mmol) N-Chlorsuccinimid in 10 ml THF bei -78ºC zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei -78ºC gerührt, auf 0ºC erwärmt, 30 Minuten lang bei 0ºC gerührt und anschließend zwischen wäßrigem Ammoniumchlorid und Ethylacetat aufgetrennt. Die chromatographische Reinigung auf Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat = 8 : 1 ergab 350 mg (63%) des Titel produkts.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,88 (d, J = 8, 1H), 7,18 (d, J = 8, 1H), 2,70 (s, 3H).

Schritt 2: Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(3-chlor-2-fluorthieno[3,2-b]pyridin- 5-yl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)- propyl)thio)methyl)cyclopropanacetat

Durch Nacharbeiten des Verfahrens der Schritte 2-5 von Beispiel 8 wurde die Titelverbindung aus dem Produkt von Schritt 1 hergestellt.
¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 0,2-0,55 (4H, m), 1,5 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,1 (2H, m), 2,25 (2H, s), 2,65 (2H, s), 2,70-2,85 (1H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 4,05 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,95-7,1 (3H, m), 7,3-7,4 (4H, m), 7,5 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,7 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 15 Hz), 8,28 (1H, d, J = 7,5).

BEISPIEL 11

Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(2-(phenylsulfonyl)thieno[3,2-b]pyridin-5-yl)- ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)- cyclopropanacetat

Durch Nacharbeiten des Verfahrens der Schritte 2-4 von Beispiel 6 wurde die Titelverbindung aus 2-(Phenylsulfonyl)-5-methylthieno[3,2- b]pyridin, das in Schritt 1 von Beispiel 7 isoliert wurde, hergestellt.
¹H-NMR der Säure (CDCl&sub3;) δ 0,36-0,53 (3H, m), 0,58 (1H, m), 1,61 (3H, s), 1,63 (3H, s), 2,05 (1H, s), 2,19 (2H, m), 2,34-2,52 (3H, m), 2,60 (1H, d), 2,90 (1H, m), 3,19 (1H, m), 4,0 (1H, t), 7,07-7,20 (3H, m), 7,23-7,38 (4H, m), 7,43 (1H, m), 7,50-7,70 (6H, m), 8,03-8,13 (4H, m)
Anal. Berechn. für C&sub3;&sub9;H&sub3;&sub8;NNaO&sub5;S&sub3; · 3,6 H&sub2;O):
C, 59,69; H, 5,81; N, 1,78
Gefunden: C, 59,68; H, 5,70; N, 1,52.

BEISPIEL 12

Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(2,3-dichlorfuro[3,2-b]pyridin-5-yl)ethenyl)- phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanacetat

Schritt 1: 2-(Trimethylsilyl)-6-methylfuro[3,2-b]pyridin

Eine Mischung aus 2-Iod-6-methylpyridin-3-ol (20 g, 85 mmol), CuI (2,1 g, 11 mmol), Trimethylsilylacetylen (23,4 g, 238 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (5,37 g, 7,65 mmol) in Et&sub3;N (380 ml) wurde 20 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Ether verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf Kieselgel (mit 10% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel) chromatographiert, um 15 g (86%) der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 0,40 (9H, s), 2,54 (3H, s), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8 Hz).

Schritt 2: 2,3-Dichlor-5-methylfuro[3,2-b]pyridin

Zu einer Lösung von 2-Trimethylsilyl-5-methylfurano[3,2-b]pyridin (1,05 g, 5,15 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (16 ml) bei 0ºC wurde Trichlorisocyanursäure (1,2 g, 5,15 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0ºC und anschließend 20 Stunden lang bei RT gerührt. Eine Lösung von 30% EtOAc in Hexan wurde zugegeben. Die resultierende Mischung wurde durch ein kurzes Kieselgel-Bett filtriert und mit weiterem 30%igem EtOAc in Hexan eluiert. Das Eindampfen des Filtrats ergab 1,0 g (96%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 2,61 (3H, s), 7,33 (1H, d, J = 8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz).

Schritt 3: ((2,3-Dichlorfuro[3,2-b]pyridin-5-yl)methyl)triphenylphosphoniumbromid

Zu einer Lösung von 2,3-Dichlor-5-methylfurano[3,2-b]pyridin (0,5 g, 2,47 mmol) in CCl&sub4; (15 ml) wurden N-Bromsuccinimid (0,44 g, 2,47 mmol) und Benzoylperoxid (2 mg) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und unter Verwendung einer Sonnenlampe der Photolyse unterworfen. Die resultierende Mischung wurde abgekühlt und durch Celite filtriert. Das Eindampfen des Filtrats ergab ein Öl, das dann in CH&sub3;CN (10 ml) gelöst wurde. Triphenylphosphin (1,29 g, 4,94 mmol) wurde zugegeben und die Mischung bei RT 20 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit Ether verrieben, um nach der Filtration 1 g (77%) der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 5,9 (2H, d, J = 15 Hz), 7,55-8,0 (16H, m), 8,2 (1H, d, J = 9 Hz).

Schritt 4: Methyl-1-(((1(R)-(3-(2-(2,3-dichlorfuro[3,2-b]pyridin-5-yl)- ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)- thio)methyl)cycloprooanacetat

Durch Verwendung des in Schritt 18 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde das Phosphoniumsalz von Schritt 3 in 92%-iger Ausbeute in die Titelverbindung umgewandelt.
¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 0,40-0,50 (4H, m), 1,53 (6H, s), 2,20 (2H, m), 2,40 (2H, AB-System), 2,57 (2H, s), 2,90 (1H, m), 3,15 (1H, s), 3,59 (3H, s), 3,9 (1H, s), 4,05 (1H, t), 7,10 (3H, m), 7,40 (4H, m), 7,55 (1H, m), 7,62 (1H, d), 7,74-7,80 (2H, m), 7,91 (1H, d).

Schritt 5: Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(2,3-dichlorfuro[3,2-b]pyridin-5- yl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)- propyl)thio)methyl)cyclopropanacetat

Durch Anwendung des in Schritt 19 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde der Methylester von Schritt 4 (0,176 g, 0,27 mmol) in 86%iger Ausbeute in die Titelverbindung umgewandelt.
Anal. Berechn. für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;NNaO&sub4;S · 1,5 H&sub2;O:
C, 60,08; H, 5,36; N, 2,12; Cl, 10,75
Gefunden: C, 60,04; H, 5,01; N, 2,06; Cl, 11,07.

BEISPIEL 13

Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(3-chlorfuro[3,2-b]pyridin-5-yl)ethenyl)phenyl)-3- (2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanacetat

Schritt 1: 3-Chlor-5-methylfuro[3,2-b]pyridin

Zu einer Lösung von 2,3-Dichlor-5-methylfuro[3,2-b]pyridin (0,661 g, 3,27 mmol) (Beispiel 12, Schritt 2) in 16 ml THF wurde eine 1,7M Lösung von t-Butyllithium (4,04 ml, 6,87 mmol) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Lösung bei -78ºC mit Methanol und einer NH&sub4;Cl-Lösung gequericht. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gebracht und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Lösungsmittel wurden eingedampft und die Titelverbindung durch Flashchromatographie auf Silica mit 1 : 4 EtOAc : Hexan gereinigt, um 0,444 g (81%) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;)δ 2,71 (3H, s), 7,16 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,84 (1H, s).

Sehritt 2: 5-Brommethyl-3-chlorfuro[3,2-b]pyridin

Durch Anwendung des in Schritt 2 von Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens wurde 3-Chlor-5-methylfuro[3,2-b]pyridin (0,245 g, 1,46 mmol) in 46%iger Ausbeute in die Titelverbindung umgewandelt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 4,70 (2H, s), 7,50 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,90 (1H, s)

Schritt 3: ((3-Chlorfuro[3,2-b]pyridin-5-yl)methyl)triphenylphosphoniumbromid

Durch Anwendung des in Schritt 3 von Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens wurde 5-Brommethyl-3-chlorfurano[3,2-b]pyridin (0,162 g, 0,65 mmol) in 86%iger Ausbeute in die Titelverbindung umgewandelt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 5,90 (2H, m), 7,55-8,00 (17H, m), 8,25 (1H, d).

Schritt 4: Methyl-1-(((1(R)-(3-(2-(3-chlorfuro[3,2-b]pyridin-5-yl)- ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)- thio)methyl)cyclopropanacetat

Durch Anwendung des in Schritt 18 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde ((3-Chlorfuro[3,2-b]pyridin-5-yl)methyl)triphenylphosphoniumbromid (0,273 g, 0,53 mmol) in 75%iger Ausbeute in die Titelverbindung umgewandelt.
¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 0,40-0,55 (4H, m), 1,55 (6H, s), 2,23 (2H, m), 2,40 (2H, AB-System), 2,58 (2H, s), 2,90 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,90 (1H, s), 4,05 (1H, t), 7,13 (2H, m), 7,40-7,60 (6H, m), 7,65 (1H, d), 7,70-7,85 (2H, m), 7,95 (1H, d), 8,30 (1H, s).

Schritt 5: Natrium-1-(((1(R)-(3-(2-(3-chlorfuro[3,2-b]pyridin-5-yl)- ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)- thio)methyl)cyclopropanacetat

Durch Anwendung des in Schritt S von Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens wurde der Methylester (0,160 g, 0,28 mmol) von Schritt 4 in 83%iger Ausbeute in die Titelverbindung umgewandelt.
Anal. Berechn. für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub3;ClNNaOS&sub4; · 2H&sub2;O:
C, 62,49; H, 5,89; N, 2,21; Cl, 5,59
Gefunden: C, 62,23; H, 5,33; N, 2,20; Cl, 5,34.

BEISPIEL 14

Natrium-(R)-1-((3-(2-bromphenyl)-1-(3-(2-(2,3-dichlorethieno[3,2-b]- pyridin-5-yl)ethenyl)phenyl)propox)methyl)cyclopropanacetat

Schritt 1: 3-(2-Bromphenyl)-1-(3-(((2-tetrahydropyranyl)oxy)methyl)- phenyl)-1-propanon

Eine Mischung aus dem allylischen Alkohol von Beispiel 1, Schritt 11, (30,14 g, 121 mmol), 1,2-Dibromibenzol (16 ml), Pd(OAc)&sub2; (830 mg), LiCl (5,38 g), LiOAc · 2 H&sub2;O (31,6 g) und Bu&sub4;NCl (67,96 g) in 240 ml DMF wurde entgast und unter N&sub2; 30 Minuten lang auf 85ºC und 45 Minuten lang auf 90ºC erhitzt. Anschließend wurde sie zu Eis und 25%igem wäßr. NH&sub4;OAc (2 l) zugegeben. Das Titel-Keton wurde in EtOAc extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und durch Flashchromatographie auf Silica mit 10 : 90 EtOAc : Hexan gereinigt; Ausbeute: 29,53 g (60%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,97 (1H, s), 7,90 (1H, d), 7,57 (2H, t), 7,45 (1H, dd) 7,32 (1H, dd), 7,24 (1H, dd), 7,09 (1H, m), 4,83 (1H, d), 4,74 (1H, t), 4,55 (1H, d), 3,92 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,32 (2H, m), 3,20 (2H, m), 1,95-1,45 (6H, m).

Schritt 2: 3-(2-Bromphenyl-1(R)-(3-(((2-tetrahydropyranyl)oxy)methyl)- phenyl)-1-propanol

Zu einer Lösung des Ketons von Schritt 1 (29,00 g, 72 mmol) in 260 ml wasserfr. THF bei -55ºC (Temperatur der Reaktionsmischung) wurde tropfenweise eine Lösung von (S)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3Hpyrrol[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (4,07 g, 0,2 Äquiv.; J. Org. Chem., 56, 751 (1991)) in 70 ml THF zugegeben, gefolgt von 1,0M Boran in THF (75 ml). Man ließ die Mischung sich anschließend innerhalb von 3 Stunden auf -20 W erwärmen. Anschließend wurde sie auf -45 W abgekühlt, mit 10%igem wäßr. Diethanolamin gequericht und auf Raumtemperatur erwärmt. Anschließend wurde 25%iges wäßr. NH&sub4;OAc zugegeben und der chirale Alkohol in EtOAC extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und mit 5 : 95 bis 10 : 90 EtOAc : Toluol durch Silica filtriert; Ausbeute: 27,52 g, 94%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,53 (1H, d), 7,40-7,16 (6H, m), 7,05 (1H, m), 4,80 (1H, d), 4,72 (2H, m), 4,50 (1H, d), 3,93 (1H, m), 3,55 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,80 (1H, m), 2,08 (2H, m), 1,95 (1H, d, OH), 1,90-1,48 (6H, m).

Schritt 3: Methyl-2-((3-(2-bromphenyl)-1(R)-(3-(((2-tetrahydropyranyl)- oxy)methyl)phenyl)propoxy)methyl)propenoat

Bei 0ºC wurde 95%iges NaH (2,4 g, 100 mmol) portionsweise zu einer gerührten Lösung des Alkohols von schritt 2 (29,5 g, 73 mmol) in 400 ml DMF zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang bei 0ºC gerührt. Anschließend wurde Methyl-2-(brommethyl)acrylat (10 ml, 88 mmol) zugegeben und die Mischung 8 Stunden lang bei 0ºC und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit gesättigtem wäßr. NH&sub4;Cl gequericht und das Produkt in Ether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und durch Flashchromatographie mit 1 : 5 EtOAc : Hexan gereinigt; Ausbeute: 20,0 g (82%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,50 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,37-7,17 (6H, m), 7,04 (1H, m), 6,33 (1H, br. s), 5,97 (1H, br. s), 4,79 (ZH, d, J = 11 Hz), 4,70 (1H, m), 4,50 (1H, d, J = 11 Hz), 4,35 (1H, dd), 4,12 (1H, d), 4,02 (1H, d), 3,92 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,55 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,12 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,90-1,50 (6H, m).

Schritt 4: 2-((3-(2-Bromphenyl)-1(R)-(3-(((2-tetrahydropyranyl)oxy)- methyl)phenyl)propoxy)methyl)-2-propen-1-ol

Zu einer Lösung des Esters von Schritt 3 (29,69 g, 59 mmol) in 300 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei -78 W wurde langsam eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid 1,5M in Toluol (99 ml, 149 mmol) zugegeben und die Mischung bei -78ºC 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde 2M Weinsäure zugegeben und die Lösung mit 10 N NaOH neutralisiert·. Das Produkt wurde in EtOAc extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt, um 26,90 g, 96%, des Titelalkohols zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,52 (1H, d), 7,38-7,13 (6H, m), 7,03 (1H, m), 5,14 (2H, AB-System), 4,80 (1H, d), 4,74 (1H, t), 4,53 (1H, d), 4,33 (1H, dd), 4,30 (2H, AB-System), 3,97 (1H, d), 3,92 (1H, m), 3,88 (1H, d), 3,55 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,19-1,50 (9H, m).

Schritt 5: 1-((3-(2-Bromphenyl)-1(R)-(3-(((2-tetrahydropyranyl)oxy)- methyl)phenyl)propoxy)methyl)cyclopropanmethanol

Bei 0ºC wurden Pd(OAc)&sub2; (500 mg) und ~0,4M CH&sub2;N&sub2; in Ether (1,84) portionsweise und gleichzeitig zu einer Lösung des allylischen Alkohols von Schritt 4 (20,45 g, 43,0 mmol) in 80 ml THF zugegeben. Als die Reaktion beendet war, wurde die Mischung durch ein kleines Silicakissen filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silica mit 15 : 85 EtOAc : Toluol gereinigt, um 12,40 g (59%) der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,51 (1H, d), 7,38-7,14 (6H, m), 7,05 (1H, m), 4,79 (1H, 2d), 4,72 (1H, br. s), 4,50 (1H, 2d), 4,25 (1H, dd), 3,92 (1H, m), 3,65 (1H, m), 3,54 (2H, m), 3,28 (2H, AB-System), 2,90 (1H, m), 2,78 (1H, m) 2,65 (1H, m), 2,18-1,50 (8H, m), 0,55 (2H, m), 0,43 (2H, m).

Schritt 6: 1-((3-(2-Bromphenyl)-1(R)-(3-(((2-tetrahydropyranyl)oxy)- methyl)phenyl)propoxv)methyl)cycloprooanacetonitril

Methansulfonylchlorid (2,90 ml, 37,5 mmol) und Triethylamin (6,50 ml, 46,6 mmol) wurden zu einer Lösung des Alkohols von Schritt S (15,30 g, 31,3 mmol) in 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei -40ºC zugegeben und die Lösung 30 Minuten lang bei -40ºC und 1 Stunde lang bei 0ºC gerührt. Anschließend wurde wäßr. gesättigt. NaHCO&sub3; zugegeben und das Mesylat in CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, eingeengt und zweimal mit Toluol abgezogen. Zu einer Lösung dieses Mesylats in 240 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurde NaCN (7,69, 157 mmol) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Anschließend wurde Wasser (1 l) zugegeben, gefolgt von 250 ml gesättigtem NaHCO&sub3;, und das Produkt wurde in Ether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und durch Flashchromatographie auf Silica mit 5 : 95 EtOAc : Toluol gereinigt; Ausbeute: 13,43 g (86%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,54 (1H, d), 7,38-7,15 (6H, m), 7,06 (1H, m), 4,80 (1H, d), 4,72 (1H, m), 4,50 (1H, d), 4,26 (1H, dd), 3,94 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,32 (1H, d), 3,09 (1H, d), 2,93 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,75 (1H, d), 2,45 (1H, d), 2,18-1,50 (8H, m), 0,68-0,49 (4H, m).

Schritt 7: 1-((3-(2-Bromphenyl)-1(R)-(3-(((2-tetrahydropyranyl)oxy)- methyl)phenyl)propoxy)methyl)cyclopropanessigsäure

Eine Mischung aus dem Nitril von Schritt 6 (13,22 g, 26,5 mmol), 8 N KOH (330 ml) und EtOH (130 ml) wurde 17 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden 25%iges wäßr. NH&sub4;OAc (500 ml) und AcOH (190 ml) bei Raumtemperatur zugegeben (um einen pH-Wert von -6 zu ergeben), und das Produkt wurde in EtOAc extrahiert und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Flashchromatographie des Rückstandes mit 10 : 90 : 1 EtOAc : Toluol : AcOH ergab 10,34 g (75% Ausbeute) der Titelsäure.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,52 (1H, d), 7,35-7,10 (6H, m), 7,06 (1H, m), 4,79 (1H, d), 4,74 (1H, m), 4,54 (1H, d), 4,38 (1H, m), 3,94 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,39 (1/2H, d), 3,28 (1/2H, d), 3,20 (1/2H, dl, 3,03 (1/2H, d), 2,89 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,78 (1/2H, d), 2,63 (1/2H, d), 2,45 (1/2H, d), 2,28 (1/2H, d), 2,18 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,95-1,50 (6H, m), 0,62-0,43 (4H, m).

Schritt 8: Methyl-1-((3-(2-bromphenyl)-1(R)-(3-(hydroxymethyl)phenyl)- propoxy)methyl)cyclopropanacetat

Die Säure von Schritt 7 (1,816 g, 3,51 mmol) wurde mit CH&sub2;N&sub2; bei 0ºC in Ether : THF verestert. Das überschüssige CH&sub2;N&sub2; wurde mit AcOH gequericht und das Produkt eingeengt und zweimal mit Toluol abgezogen. Dieser Ester wurde in 20 ml MeOH gelöst, und anschließend wurden Pyridin (7 ul) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (220 mg, 0,88 mmol) zugegeben. Nach 6tägigem Rühren wurde das Lösungsmittel eingedampft. Anschließend wurde 25%iges wäßr. NH&sub4;OAc zugegeben und das Produkt in EtOAc extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und durch Flashchromatographie auf Silica mit 30 : 70 EtOAc : Hexan gereinigt; Ausbeute: 1,53 g (97%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,50 (1H, d), 7,35-7,18 (6H, m), 7,04 (1H, m), 4,70 (2H, d), 4,21 (1H, dd), 3,63 (3H, s), 3,18 (2H, AB-System), 2,93 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,45 (2H, s), 2,08 (1H, m), 1,98 (1H, m), 1,95 (1H, t, OH), 0,58- 0,40 (4H, m).

Schritt 9: Natrium-(R)-1-((3-(2-bromphenyl)-1-(3-(2-(2,3-dichlorthieno- [3,2-b]pyridin-5-yl)ethenyl)phenyl)propoxy)methyl)cyclopropanacetat

Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritte 17-19, jedoch durch Verwendung von ((2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)- methyl)triphenylphosphoniumbromid (Beispiel 4, Schritt 3) in Schritt 18, wurde das Titelprodukt aus dem Ester von Schritt 8 hergestellt.
¹H-NMR (freie Säure, CDCl&sub3;) δ 8,02 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,60-7,48 (4H, m), 7,43-7,34 (2H, m), 7,28-7,19 (3H, m), 7,07 (1H, m), 4,34 (1H, dd), 3,38 (1H, d), 3,19 (1H, d), 2,93 (1H, m), 2,80 (1H, m), 2,70 (1H, d), 2,49 (1H, d), 2,18 (1H, m), 2,08 (1H, m), 0,64-0,47 (4H, m).

BEISPIEL 15

Natrium-1-((1(R)-(3-(2-(2,3-dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)ethenyl)- phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propoxy)methyl)cyclopropanacetat

Schritt 1: Methyl-1-((3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)-1(R)-(3-(((2- tetrahydropyranyl)oxy)methyl)phenyl)propoxy)methyl)cyclopropanacetat

Zu einer gefrorenen Lösung der Säure von Beispiel 14, Schritt 7, (2,216 g, 4,28 mmol) in 30 ml THF bei -100ºC wurde 1,6M BuLi in Hexanen (5,9 ml) zugegeben und die Mischung bei -78ºC 30 Minuten lang gerührt. Aceton (630 ul, 8,6 mmol) wurde anschließend zugegeben, und die Mischung wurde bei -78ºC 1 Stunde lang gerührt, und man ließ sie sich dann auf -20ºC erwärmen. Anschließend wurde gesättigtes wäßr. NH&sub4;Cl zugegeben und die Produkte in EtOAc extrahiert. Bei 0ºC wurde -0,5M Diazomethan zugegeben. Als die Veresterung beendet war, wurde das überschüssige CH&sub2;N&sub2; mit AcOH gequericht. Die Lösung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, eingeengt und mit Toluol abgezogen. Die Flashchromatographie des Rückstandes mit 15 : 85 auf 35 : 65 EtOAc : Hexan ergab zuerst das reduzierte Ausgangsmaterial (Desbrom), als zweites das Produkt der Addition von Aceton α zum Ester und als drittes das Titelprodukt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,40 (1H, d), 7,34-7,08 (7H, m), 4,80 (1H, d), 4,72 (1H, m), 4,50 (1H, d), 4,33 (1H, dd), 3,93 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,57 (1H, m), 3,30 (1H, d), 3,20 (1H, m), 3,14 (1H, d), 2,96 (1H, m), 2,58 (1H, d), 2,33 (1H, d), 2,17-1,48 (8H, m), 1,65 (6H, 25), 1,27 (1H, s, OH), 0,51 (4H, m).

Schritt 2: Natrium-1-((1(R)-(3-(2-(2,3-dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)- ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propoxy)- methyl)cyclopropanacetat

Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritte 16-19, jedoch durch Verwendung von ((2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)- methyl)triphenylphosphoniumbromid (Beispiel 4, Schritt 3) in Schritt 18, wurde das Titel-Natriumsalz aus dem. Ester von Schritt 1 hergestellt.
¹H-NMR (freie Säure, CDCl&sub3;) δ 8,00 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,60-7,50 (3H, m), 7,42-7,30 (3H, m), 7,26 (2H, m), 7,20-7,08 (2H, m), 4,45 (1H, dd), 3,30 (1H, m), 3,31 (1H, d), 3,20 (1H, d), 2,95 (1H, m), 2,58 (1H, d), 2,38 (1H, d), 2,18 (1H, m), 2,07 (1H, m), 1,70 (6H, 25), 0,64-0,47 (4H, m).

BEISPIEL 16

Natrium-1-(((3-(4-cyclopropylphenyl)-1(R)-(3-(2-(2,3-dichlorthieno[3,2-b]- pyridin-5-yl)ethenyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopronanacetat

Schritt 1: 3-(1-Hydroxy-2-propen-1-yl)benzonitril

Zu 3-Cyanobenzaldehyd (25 g, 0,190 mmol) in THF (576 ml) wurde tropfenweise bei -10ºC Vinylmagnesiumbromid in THF (202 ml, 0,201 mmol) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf kalte 25%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die resultierende Mischung wurde durch Flashchromatographie gereinigt, um 17,5 g (60%) des Titelprodukts zu ergeben.

Schritt 2: 3-(1-Hydroxy-2-propen-1-yl)benzaldehyd

Zu dem Nitril (Schritt 1) (17,0 g, 0,107 mmol) in THF (465 ml) bei -78ºC wurde tropfenweise eine DIBAL-Lösung (157 ml, 0,235 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde langsam auf 0ºC gebracht. Nach Beendigung wurde die Reaktionsmischung über 10%ige wäßrige Weinsäurelösung (1 l) gegossen. Nach dem 1stündigen Rühren wurde das Titelprodukt mit EtOAc extrahiert und durch Flashchromatographie (40% auf 50% EtOAc in Hexan) gereinigt, um 15 g (88%) des Aldehyds zu ergeben.

Schritt 3: 1-(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)ethenyl)phenyl)- 2-propen-1-ol

Zu einer Suspension des Phosphoniumsalzes von Beispiel 4, Schritt 3, (10 g, 19,4 mmol) in THF (110 ml) bei -78ºC wurde 1M Kalium-tert.-butoxid in THF (17,8 ml, 17,8 mmol) zugegeben. Nach 10 Minuten bei 0ºC wurde die gelbe Mischung 15 Minuten lang auf Raumtemperatur gebracht und dann auf -78ºC abgekühlt. Anschließend wurde der Aldehyd von Schritt 2 (2,63 g, 16,23 mmol) in THF (40 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei 0ºC und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch die Zugabe von. 25%iger wäßriger Ammoniumacetatlösung neutralisiert, mit EtOAc extrahiert und durch Flashchromatographie gereinigt, um 4,0 g (70%) des olefinischen Produkts zu ergeben.

Schritt 4: 3-(4-Cyclopropylphenyl)-1-(3-(2-(2,3-dichlorthieno[3,2-b]- pyridin-5-yl)ethenyl)phenyl)propan-1-on

Durch eine Mischung aus dem allylischen Alkohol von Schritt 3 (1,0 g, 2,77 mmol), 4-(Iodphenyl)cyclopropan (1,35 g, 5,50 mmol), Lithiumchlorid (135 mg), Lithiumacetat (749 mg) und Palladiumacetat (50 mg) in DMF (6,98 ml) wurde Stickstoff geleitet. Die Mischung wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten unter Stickstoff auf 70ºC erwärmt. Nach der Aufarbeitung mit 25%iger wäßriger Ammoniumacetatlösung und EtOAc wurde die organische Phase zur Trockene eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde mit Aceton aufgearbeitet, um 650 mg des Ketons als einen weißen Feststoff zu ergeben. Das Filtrat wurde auf Kieselgel gereinigt, um weitere 200 mg Keton zu ergeben.

Schritt 5: 3-(4-Cyclopropylphenyl)-1(S)(3-(2-(2,3-dichlorthieno[3,2-b]- pyridin-5-yl)ethenyl)phenyl)propan-1-ol

Zu einer CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung (4,0 ml) von (1)-B-Chlordiisopinocamphylboran (904 mg, 2,82 mmol) bei -30ºC wurde eine Lösung des Ketons von Schritt 4 (45 mg, 0,934 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (4,6 ml) zugegeben. Die Temperatur wurde langsam innerhalb von 3 Stunden auf 0ºC gebracht. Anschließend wurde eine gesättigte NH&sub4;Cl-Lösung zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Neutralisation mit 25%iger wäßriger NH&sub4;OAc- Lösung wurde das Produkt mit EtOAc extrahiert. Nach dem Eindampfen wurde dann Ether zu dem Rückstand hinzugegeben, gefolgt von 1N HCl-Lösung. Das Hydrochloridsalz wurde filtriert und dreimal mit Ether gewaschen. Zu einer Suspension des Salzes in Wasser und EtOAc wurde 1 N NaOH-Lösung und Diethanolamin (10%) zugegeben. Nach dem Eindampfen wurden 270 mg (60%) des erwünschten chiralen Alkohols erhalten.

Schritt 6: 5-(2-(3-(3-(4-Cyclopropylphenyl)-1(S)-(methansulfonyloxy)- propyl)phenyl)ethenyl)-2,3-dichlorthieno[3,2-b]pyridin

Zu einer Lösung des Alkohols (Schritt S) (230 mg, 0,47 mmol) in CHCl&sub2; (2,5 ml) wurden bei -40ºC Et&sub3;N (100 ul, 0,717 mmol) und MsCl (45,0 ul, 0,574 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde anschließend auf 0ºC erwärmt. Nach 10 Minuten wurde eine gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung zugegeben. Das Mesylat wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, eingedampft und zweimal mit Toluol zusammen destilliert und als solches für den nächsten Schritt verwendet.

Schritt 7: Natrium-1-(((3-(4-cyclopropylphenyl)-1(R)-(3-(2-(2,3-dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)ethenyl)phenyl)propyl)thio)methyl)- cyclopropanacetat

Durch eine Lösung der durch Hydrolyse des Esters von Schritt 9, Beispiel 1, erhaltenen Thiolsäure (63,0 mg, 0,431 mmol) in THF (1,7 ml) wurde N&sub2; geleitet. Anschließend wurde n-Butyllithium tropfenweise bei -15ºC innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Nach einer Zeitdauer von 15 Minuten bei -15ºC wurde die Temperatur langsam auf -5ºC gebracht. Zu der resultierenden Aufschlämmung bei -20ºC wurde eine Lösung des Mesylats (Schritt 6) (230 mg, 0,411 mmol) in THF (1,7 ml) zugegeben. Die Temperatur wurde langsam auf -5ºC erhöht, dann auf 0ºC und auf Raumtemperatur. Nach 2 Stunden wurde die klare Lösung durch die Zugabe von 25%iger wäßriger NH&sub4;OAc-Lösung gequencht, mit EtOAc extrahiert und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Titelprodukt wurde durch Flashchromatographie mit 50% EtOAc in Hexan, gefolgt von 50% EtOAc in Hexan mit 1% HOAc, gereinigt, um 160 mg (75%) Material zu erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;COCD&sub3;) δ 0,30-0,50 (4H, m), 0,60-0,85 (4H, m), 1,85 (1H, m), 2,15 (2H, m), 2,48 (2H, s), 2,55 (2H, AB-System), 2,60 (2H, m), 3,95 (1H, t), 7,00 (4H, AABB-System), 7,30-7,45 (3H, m), 7,60 (1H, m), 7,68 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,89 (1H, d), 8,49 (1H, d).

Claims

1. Eine Verbindung der Formel:

worin:

B S oder O ist,

R² C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, C&sub2;&submin;&sub7;-Alkinyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkinyl, -CF&sub3;, -CH&sub2;F, -CHF&sub2;, Ph(R²&sup6;)2, CH&sub2;Ph(R²&sup6;)&sub2; oder CH&sub2;CH&sub2;Ph(R²&sup6;)&sub2; ist oder zwei R²-Gruppen, die an dasselbe Atom gebunden sind, einen Ring aus bis zu S Gliedern bilden können, welcher Kohlenstoffatome und bis zu 2 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, enthält,

R³ H oder R² ist,

R&sup4; H, Halogen, CN, CF&sub3; oder S(O)&sub2;R² ist,

R&sup5; H oder Halogen ist,

R&sup6; -(CH&sub2;)s-C(R&sup7;)&sub2;-(CH&sub2;)s-R&sup8; oder -CH&sub2;CON(R²&sup0;)&sub2; ist,

R&sup7; H, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist,

R&sup8; A) ein monocyclischer oder bicyclischer heterocyclischer Rest ist, der 3 bis 12 Kern-Kohlenstoffatome und 1 oder 2 Kern-Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthält, und wobei jeder Ring in dem heterocyclischen Rest aus 5 oder 6 Atomen gebildet ist, oder B) der Rest W-R&sup9; ist,

R&sup9; bis zu 21 Kohlenstoffatome enthält und (1) ein Kohlenwasserstoffrest oder (2) ein Acylrest einer organischen acyclischen oder monocyclischen Carbonsäure mit nicht mehr als 1 Heteroatom im Ring ist,

R¹¹ C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, -COR¹&sup4;, Ph(R²&sup6;)&sub2;, CH&sub2;Ph(R²&sup6;)&sub2; oder CH&sub2;CH&sub2;Ph(R²&sup6;)&sub2; ist,

R¹² H, R¹¹ ist oder zwei R¹²-Gruppen, die an dasselbe N-Atom gebunden sind, einen gesättigten Ring aus 5 oder 6 Gliedern bilden können, welcher Kohlenstoffatome und bis zu zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, umfaßt,

R¹³ C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub7;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub7;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkinyl, -CF&sub3;, Ph(R²&sup6;)&sub2;, CH&sub2;Ph(R²&sup6;)&sub2; oder CH&sub2;CH&sub2;Ph(R²&sup6;)&sub2; ist,

R¹&sup4; H oder R¹³ ist,

R²&sup0; H, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Ph(R²&sup6;)&sub2;, CH&sub2;Ph(R²&sup6;)&sub2; oder CH&sub2;CH&sub2;Ph(R²&sup6;)&sub2; ist oder zwei R²&sup0;-Gruppen, die an dasselbe N-Atom gebunden sind, einen gesättigten Ring aus 5 oder 6 Gliedern bilden können, welcher Kohlenstoffatome und bis zu zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, umfaßt,

R²³ und R²&sup4; jeweils unabhängig H, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, -CN, CF&sub3;, COR³, CO&sub2;R&sup7;, CON(R²&sup0;)&sub2;, OR³, SR², S(O)R², S(O)&sub2;R², N(R¹²)&sub2; oder Halogen sind, R²&sup6; H, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, -SR²&sup7;, -OR²&sup8;, -N(R²&sup8;)&sub2;, -CO&sub2;R&sup7;, CON(R²&sup8;)&sub2;, -COR&sup7;, -CN, CF&sub3;, NO&sub2;, SCF&sub3; oder Halogen ist,

R²&sup6; C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl ist,

R²&sup8; R²&sup7;, H oder COR&sup7; ist oder zwei R²&sup8;-Gruppen, die an dasselbe N-Atom gebunden sind, einen gesättigten Ring aus 5 oder 6 Gliedern bilden können, welcher Kohlenstoffatome und bis zu 2 Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, umfaßt,

m und m' jeweils unabhängig 1-6 sind,

p' 0 oder 1 ist,

s 0-3 ist,

Q¹ CO&sub2;R³, CO&sub2;R&sup6;, -CONHS(O)&sub2;R¹³, Tetrazol-5-yl oder C(R³)&sub2;OH ist,

Q² C(R³)&sub2;OR³, Halogen, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist,

X² S oder O ist,

Y -CH=CH-, -CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, -C C- oder

ist,

Z² HET (R²³R²&sup4;) ist und

HET ein zweibindiger Benzol- oder Thiophenrest ist,

und worin D&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl einen Kohlenwasserstoffrest mit einem oder mehreren Ringen aus 3 bis 7 Kohlenstoffatomen definiert, wobei der Kohlenwasserstoffrest insgesamt bis zu 7 Kohlenstoffatome enthält, D&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl eine Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen de finiert, einschließlich eines Ringes aus 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, und wobei die Alkenyl-Doppelbindung sich an einer beliebigen Stelle in der Struktur befinden kann, und

C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkinyl eine Alkinylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen definiert, einschließlich eines Ringes aus 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

2. Eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:

worin:

R³ H, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist oder zwei R³-Gruppen, die an denselben Kohlenstoff gebunden sind, einen Ring aus 3 bis 6 Gliedern bilden können, welcher gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom enthält,

R&sup4; H, Halogen, -CN, CF&sub3; oder -S (O)&sub2;R² ist,

R²³ und R²&sup4; unabhängig H, Halogen, C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl sind,

m und m' unabhängig 1-5 sind,

p' 0 oder 1 ist,

Q¹ -CO&sub2;R³, Tetrazol-5-yl oder -CONHS(O)&sub2;R¹³ ist und

Q² H, C(R³)&sub2;OH oder OR¹&sup5; ist.

3. Eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:

worin die Substituenten wie folgt sind:

4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

5. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, die zusätzlich eine wirksame Menge eines zweiten Wirkstoffs enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus nichtsteroidalen Antiphlogistika, peripher wirksamen Analgetika, Cyclooxygenaseinhibitoren, Leukotrienantagonisten, Leukotrienbiosyntheseinhibitoren, H&sub1;- oder H&sub2; -Rezeptorantagonisten, Antihistaminika, Prostaglandinantagonisten und ACE-Antagonisten.

6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin der zweite Wirkstoff ein nichtsteroidales Antiphlogistikum ist.

7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das Gewichtsverhältnis der Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 zum zweiten Wirkstoff im Bereich von etwa 1000 : 1 bis 1 : 1000 liegt.

8. Eine Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Verhinderung von Leukotrienwirkung.

9. Eine Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma.

10. Eine Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung einer Entzündungserkrankung des Säugetier-Auges.

11. Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von Leukotrienwirkung.

12. Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma.

13. Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer Entzündungserkrankung eines Säugetier-Auges.