PT539319E

PT539319E - PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF CYCLOSPORINE

Info

Publication number: PT539319E
Application number: PT92810479T
Authority: PT
Inventors: Jacky Vonderscher; Birgit Hauer; Armin Meinzer; Ulrich Posanski
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1991-06-27
Filing date: 1992-06-23
Publication date: 2000-05-31
Also published as: KR100231384B1; FI109454B; CZ197792A3; ZA924719B; IL118546A0; MY109512A; UA35559C2; HUT62201A; NO964382L; IT1254401B; HK57196A; UY23864A1; FR2678169B1; KR0131064B1; IE922082A1; ITRM920476A0; JPH05186365A; FR2685706A1; CA2072509A1; AU659460B2

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE CICLOSPORINA" A presente invenção relaciona-se com formulações galénicas novas, em particular formulações galénicas novas nas quais o ingrediente activo inclui um ou mais membros seleccionados de undecapéptidos cíclicos poli-N-metilados da classe das ciclosporinas - ver e.g. as publicações das patentes da GB nos. 2 222 770 A e 2 228 198 A e seus equivalentes em todo o mundo.DESCRIPTION " CYCLOSPORINE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS " The present invention relates to novel galenical formulations, in particular novel galenical formulations in which the active ingredient comprises one or more members selected from cyclic poly-N-methylated cyclic undecapeptides of the class of cyclosporins - see e.g. 2 222 770 A and 2 228 198 A and their equivalents throughout the world.

Como discutido nas referidas publicações de patentes da GB, as ciclosporinas apresentam dificuldades altamente específicas em relação à administração em geral e às formulações galénicas em particular, incluindo em particular problemas de biodisponibilidade do fármaco e variabilidade da resposta do paciente à dose.As discussed in the aforementioned GB patent publications, cyclosporins present highly specific difficulties in relation to administration in general and to the particular galenic formulations, in particular including problems of bioavailability of the drug and variability of patient response to dose.

De modo a resolver estas e outras dificuldades relacionadas, na publicação da patente GB n°. 2 222 770 A, as formulações galénicas são reveladas compreendendo uma ciclosporina como ingrediente activo o qual toma a forma de, inter alia, uma microemulsão ou pré-concentrado de microemulsão. Tais composições tipicamente incluem 1) uma fase hidrofílica, 2) uma fase lipofilica e 3) um surfactante. Os componentes da fase hidrofílica especificamente relatados são os produtos conhecidos e disponíveis sob os nomes comerciais Transcutol e Glycofurol assim como 1,2-propilenoglicol. Os componentes da fase lipofilica preferidos são triglicéridos de ácidos gordos de cadeia média tais como os conhecidos e disponíveis comercialmente sob os nomes comerciais Miglyol, Captex, Myritol, Capmul, Captex, Neobee e Mazol, -2- sendo mais preferido o Miglyol 812. Componentes surfactantes adequados incluem, em particular, produtos da reacção de óleos vegetais naturais ou hidrogenados e etileno glicol tais como os conhecidos e disponíveis comercialmente sob os nomes comerciais Cremophor e Nikkol, sendo os produtos Cremophor RH40 e Nikkol HCO-40 indicados como especialmente preferidos. A publicação da patente GB n°. 2 228 198 A propõe meios alternativos para afrontar as dificuldades relacionadas com a administração de ciclosporinas. Especificamente revela formulações de base oleosa nas quais o componente oleoso inclui uma combinação de triglicérido e (i) ésteres parciais de glicerol ou (ii) ésteres completos ou parciais de 1,2-propilenoglicol ou (iii) ésteres completos ou parciais de sorbitol. Os produtos conhecidos e disponíveis comercialmente sob o nome comercial de Maisine são propostos como componentes tri e glicérido parcial adequados. As composições reveladas compreendem adicionalmente um componente surfactante, por exemplo Cremophor RH40, mas são preferencialmente livres de quaisquer componentes hidrofílicos tal como etanol. As composições descritas e exemplificadas são livres de tais componentes.In order to solve these and other related difficulties, in GB patent publication no. 2 222 770 A, the pharmaceutical formulations are disclosed comprising a cyclosporin as the active ingredient which takes the form of, inter alia, a microemulsion or microemulsion preconcentrate. Such compositions typically include 1) a hydrophilic phase, 2) a lipophilic phase and 3) a surfactant. The hydrophilic phase components specifically reported are the products known and available under the tradenames Transcutol and Glycofurol as well as 1,2-propylene glycol. Preferred lipophilic phase components are medium chain fatty acid triglycerides such as those known and commercially available under the trade names Miglyol, Captex, Myritol, Capmul, Captex, Neobee and Mazol, with Miglyol 812 being more preferred. Components Suitable surfactants include, in particular, reaction products of natural or hydrogenated vegetable oils and ethylene glycol such as those known and commercially available under the trade names Cremophor and Nikkol, the Cremophor RH40 and Nikkol HCO-40 products being indicated as being especially preferred. GB patent publication no. 2 228 198 A proposes alternative means to address difficulties related to the administration of cyclosporins. Specifically discloses oily base formulations in which the oily component includes a combination of triglyceride and (i) partial esters of glycerol or (ii) complete or partial esters of 1,2-propylene glycol or (iii) complete or partial esters of sorbitol. Products known and commercially available under the trade name Maisine are proposed as suitable partial tri and glyceride components. The disclosed compositions further comprise a surfactant component, for example Cremophor RH40, but are preferably free of any hydrophilic components such as ethanol. The compositions described and exemplified are free of such components.

De acordo com a presente invenção foi surpreendentemente descoberto que formulações galénicas de ciclosporina particularmente estáveis possuindo características de biodisponibilidade particularmente interessantes e reduzida variabilidade da biodisponibilidade inter e intra sujeito podem ser obtidas. Sendo tais composições novas, a presente invenção proporciona no seu aspecto mais vasto:In accordance with the present invention it has surprisingly been found that particularly stable galenical formulations of cyclosporin having particularly interesting bioavailability characteristics and reduced variability of inter and intra subject bioavailability can be obtained. Such novel compositions being, the present invention provides in its broader aspect:

Uma composição farmacêutica compreendendo uma ciclosporina como ingrediente activo num meio de veículo compreendendo: 1) 1,2-propilenoglicol; 2) uma mistura de mono, di e triglicéridos de um ácido gordo Ci2-C2o, e 3) um surfactante, cuja composição é uma microemulsão pré-concentrada. O termo "composição farmacêutica" tal como aqui utilizado e nas reivindicações que acompanham deve ser entendido como definindo composições nas quais os componentes individuais ou ingredientes são eles próprios farmaceuticamente aceitáveis, e.g. onde é prevista a administração oral, adequados ou aceitáveis para aplicação oral.A pharmaceutical composition comprising a cyclosporin as an active ingredient in a carrier medium comprising: 1) 1,2-propylene glycol; 2) a mixture of mono, di and triglycerides of a C 12 -C 20 fatty acid, and 3) a surfactant, the composition of which is a pre-concentrated microemulsion. The term " pharmaceutical composition " as used herein and the accompanying claims should be understood as defining compositions in which the individual components or ingredients are themselves pharmaceutically acceptable, e.g. where oral administration is provided, suitable or acceptable for oral application.

As ciclosporinas às quais se aplica a presente invenção são quaisquer das que possuem utilidade farmacêutica, e.g. como agentes imunossupressores, agentes anti-parasíticos e agentes para a reversão de resistência multi-drogas, tal como conhecido e descrito na técnica, em particular a Ciclosporina A (também conhecida e referida daqui em diante por Ciclosporina),The cyclosporins to which the present invention is applied are any of those having pharmaceutical utility, eg as immunosuppressive agents, anti-parasitic agents and agents for reversal of multidrug resistance, as known and described in the art, in particular Cyclosporin A (also known and referred to hereafter as Cyclosporin),

QQ

Ciclosporina G, [0-(2-hidroxietiI)-(D)Ser] -ciclosporina e [3’-deshidroxi-3’-ceto-MeBmt] 1-[Val]2-ciclosporina.Cyclosporin G, [0- (2-hydroxyethyl) - (D) Ser] -cyclosporin and [3'-dehydroxy-3'-keto-MeBmt] 1- [Val] 2-cyclosporin.

Os componentes (2) nas composições da invenção incluem mono, di e triglicéridos de ácidos gordos C]2-C20, especialmente mono, di e triglicéridos de ácidos gordos Ci6-Cis. Os ácidos gordos das referidas misturas de mono, di e triglicéridos podem incluir ambos os resíduos saturados e não saturados de ácido gordo. Contudo preferencialmente serão predominantemente compostos de resíduos não saturados de ácido gordo em particular resíduos de ácido gordo não saturado Cis, por exemplo resíduos de ácido linolénico, linoleico e oleico. Adequadamente o componente (2) compreenderá pelo menos 60%, preferencialmente pelo menos 75%, mais preferencialmente 85% ou mais em peso de ácido gordo não saturado Qg, e.g. mono, di e triglicéridos de ácido linolénico, linoleico e oleico. Adequadamente incluirão menos de 20%, e.g. ca. 15% ou 10% em peso ou menos, de ácido gordo saturado, e.g. mono, di e triglicéridos de ácido palmítico e esteárico.The components (2) in the compositions of the invention include mono-, di- and triglycerides of C 12 -C 20 fatty acids, especially mono-, di- and triglycerides of C 6 -C 18 fatty acids. The fatty acids of said mixtures of mono-, di- and triglycerides may include both saturated and unsaturated fatty acid residues. However, it will preferably be predominantly fatty acid unsaturated residues compounds in particular Cis unsaturated fatty acid residues, for example linolenic, linoleic and oleic acid residues. Suitably component (2) will comprise at least 60%, preferably at least 75%, more preferably 85% or more by weight of unsaturated fatty acid Qg, e.g., mono-, di- and triglycerides of linolenic, linoleic and oleic acid. Suitably will include less than 20%, e.g. ca. 15% or 10% by weight or less of saturated fatty acid, e.g. mono, di and triglycerides of palmitic and stearic acid.

Os componentes (2) nas composições da invenção preferencialmente compreenderão predominantemente mono e diglicéridos, e.g. compreenderão pelo menos 50%, mais preferencialmente pelo menos 70%, e.g. 75%, 80%, 85% em peso ou mais de mono e diglicéridos, baseado no peso total do componente (2).The components (2) in the compositions of the invention will preferably comprise predominantly mono and diglycerides, and will comprise at least 50%, more preferably at least 70%, eg 75%, 80%, 85% by weight or more of mono and diglycerides based on total weight of the component (2).

Os componentes (2) nas composições da invenção compreenderão adequadamente desde cerca de 25 a cerca de 50%, preferencialmente desde cerca de 30 até cerca de 40%, e.g. 35 a 40%, de monoglicéridos, baseado no peso total do componente (2).The components (2) in the compositions of the invention suitably comprise from about 25 to about 50%, preferably from about 30 to about 40%, eg 35 to 40%, monoglycerides, based on the total weight of component (2) .

Os componentes (2) nas composições da invenção compreenderão adequadamente desde cerca de 30 a cerca de 60%, preferencialmente desde cerca de 40 até cerca de 55%, e.g. 48 a 50% de diglicéridos, baseado no peso total do componente (2).The components (2) in the compositions of the invention suitably comprise from about 30 to about 60%, preferably from about 40 to about 55%, e.g. 48 to 50% of diglycerides, based on the total weight of component (2).

Os componentes (2) nas composições da invenção compreenderão adequadamente pelo menos 5%, e.g. desde cerca de 7,5 até cerca de 15%, e.g. 9 a 12%, em peso de triglicéridos.Components (2) in the compositions of the invention will suitably comprise at least 5%, e.g. from about 7.5 to about 15%, e.g. 9 to 12%, by weight triglycerides.

Os componentes (2) nas composições da invenção podem ser preparados por mistura de mono, di e triglicéridos individuais em proporções relativas adequadas. Contudo convenientemente incluirão produtos de transesterificação de óleos vegetais, por exemplo óleo de amêndoa, óleo de -5-Components (2) in the compositions of the invention may be prepared by mixing individual mono-, di- and triglycerides in suitable relative proportions. However, they will conveniently include transesterification products of vegetable oils, for example almond oil, 5-

amendoim, azeite, óleo de pêssego, óleo de palma ou, preferencialmente, óleo de milho, óleo de girassol ou óleo de açafroa e mais preferencialmente óleo de milho, com glicerol.peanut oil, olive oil, peach oil, palm oil or, preferably, corn oil, sunflower oil or safflower oil and more preferably corn oil, with glycerol.

Tais produtos da transesterificação são geralmente obtidos por aquecimento do óleo vegetal seleccionado com glicerol, a alta temperatura em presença de um catalisador apropriado sob atmosfera inerte com agitação contínua, e.g. num reactor de aço inoxidável, para efectuar a transesterificação ou glicerólise. Além dos seus componentes mono, di e triglicéridos, tais produtos de transesterificação geralmente incluirão quantidades menores de glicerol livre. A quantidade de glicerol livre presente nos componentes (2) para utilização nas composições da invenção será preferencialmente menor que 10%, mais preferencialmente menos de 5%, ainda mais preferencialmente ca. de 1 ou 2% em peso baseado no peso total do glicerol livre mais os mono, di e triglicéridos.Such transesterification products are generally obtained by heating the selected vegetable oil with glycerol, at high temperature in the presence of a suitable catalyst under inert atmosphere with continuous stirring, e.g. in a stainless steel reactor, to effect transesterification or glycerolysis. In addition to their mono, di and triglyceride components, such transesterification products will generally include minor amounts of free glycerol. The amount of free glycerol present in the components (2) for use in the compositions of the invention will preferably be less than 10%, more preferably less than 5%, even more preferably ca. of 1 or 2% by weight based on the total weight of free glycerol plus mono-, di- and triglycerides.

De preferência algum do glicerol livre é primeiramente removido e.g. por destilação (para dar um "lote substancialmente livre de glicerol"), quando se destina ao fabrico de cápsulas de gelatina mole.Preferably some of the free glycerol is first removed e.g. by distillation (to give a " substantially glycerol free batch "), when it is intended for the manufacture of soft gelatin capsules.

Componentes (2) especialmente adequados para utilização nas composições da invenção incluirão os seguintes componentes nas quantidades indicadas em peso baseado no peso total do componente (2):Components (2) especially suitable for use in the compositions of the invention will include the following components in the amounts indicated by weight based on the total weight of component (2):

Monoglicéridos: 25 ou 30 a 50%, especialmente30 a 40%.Monoglycerides: 25 or 30 to 50%, especially 30 to 40%.

Diglicéridos: 30 ou 40 a 60%, especialmente 45 a 55%, e.g. 45 a 55%.Diglycerides: 30 or 40 to 60%, especially 45 to 55%, e.g. 45 to 55%.

Mono mais diglicéridos: >75%, especialmente >80%, e.g. ca. 85%.Mono plus diglycerides: > 75%, especially > 80%, e.g. ca. 85%.

Triglicéridos: pelo menos 5%.Triglycerides: at least 5%.

Glicerol livre: <5%, preferencialmente <2% ou <1%. -6-Free glycerol: < 5%, preferably < 2% or <1%. -6-

Componentes (2) particularmente adequados para utilização nas composições da invenção são produtos de transesterificação de óleo de milho e glicerol, por exemplo como o disponível comercialmente sob o nome comercial Maisine. Tais produtos são compostos predominantemente por mono, di e triglicéridos de ácido linoleico e oleico conjuntamente com quantidades menores de mono, di e triglicéridos de ácido palmítico e esteárico (o próprio óleo de milho é composto de ca. 56% em peso de ácido linoleico, 30% de ácido oleico, ca. 10% de ácido palmítico e ca. de 3% de constituintes de ácido esteárico). As propriedades físicas do Maisine [disponível na empresa Etablissements Gattefossé, de 36, Chemin de Genas, P.° Box 603, 69804 Saint-Priest, Cedex (France)] são: composição aproximada glicerol livre - máx. 10% (tipicamente 3,9-4,9% ou, nos lotes "substancialmente livre de glicerol", ca 0,2%) monoglicéridos - ca. 35% (tipicamente 30-40% ou, nos lotes "substancialmente livre de glicerol", e.g., 32-36%, e.g. ca 36%) diglicéridos triglicéridos - ca. 50% (ou, nos lotes "substancialmente livre de glicerol", ca 46-48%) - ca. 10% (ou, nos lotes "substancialmente livre de glicerol", ca 12-15%) conteúdo em ácido oleico livre - ca. 1%Particularly suitable components (2) for use in the compositions of the invention are transesterification products of corn oil and glycerol, for example as commercially available under the trade name Maisine. Such products are composed predominantly of mono, di and triglycerides of linoleic and oleic acid together with minor amounts of mono, di and triglycerides of palmitic and stearic acid (the corn oil itself is composed of ca. 56% by weight of linoleic acid, 30% oleic acid, ca. 10% palmitic acid and ca. 3% stearic acid constituents). The physical properties of Maisine [available from Etablissements Gattefossé, 36, Chemin de Genas, P. Box 603, 69804 Saint-Priest, Cedex (France)] are: approximate free glycerol composition - max. 10% (typically 3.9-4.9% or, in batches " substantially glycerol free ", ca 0.2%) monoglycerides - ca. 35% (typically 30-40% or, in batches " substantially glycerol free ", e.g., 32-36%, e.g. ca 36%) triglyceride diglycerides - ca. 50% (or, in lots " substantially glycerol free ", ca 46-48%) - ca. 10% (or in batches " substantially glycerol free ", ca 12-15%) free oleic acid content - ca. 1%

Outras características físicas do Maisine são: valor de acidez = máx. ca. 2, n°. de iodo = ca. 85-105, n°. de saponificação = ca. 150-175 (Friedler "Lexikon der Hilfsstoffe", 3a edição revista e aumentada (1989) vol. 2, p. 768). O conteúdo em ácido gordo do Maisine é tipicamente: ácido palmítico - ca. 11%; -7- ácido esteárico - ca. 2,5%; ácido oleico - ca. 29%; ácido linoleico - ca. 56%; outros-ca. 1,5%. E especialmente preferido que o componente (2) e.g. um óleo de milho transesterifícado com glicerol seja límpido, e.g. após manter-se uma amostra num refrigerador, e.g. entre 2 e 8°C durante 24 horas, a amostra se mantenha límpida à temperatura ambiente 1 hora após ter sido retirada do refrigerador.Other physical characteristics of Maisine are: acid value = max. here. 2, no. of iodine = ca. 85-105, no. of saponification = ca. 150-175 (Friedler " Lexikon der Hilfsstoffe ", 3rd revised and enlarged edition (1989) vol.2, p.768). The fatty acid content of Maisine is typically: palmitic acid - ca. 11%; Stearic acid - ca. 2.5%; oleic acid - ca. 29%; linoleic acid - ca. 56%; other-ca. 1.5%. It is especially preferred that component (2) eg a glycerol transesterified corn oil be clear, eg after maintaining a sample in a refrigerator, eg at 2 to 8 ° C for 24 hours, the sample is kept clear at room temperature 1 hour after being removed from the refrigerator.

De preferencia os componentes (2) têm um baixo conteúdo de ácido gordo saturado. Os componentes (2) que satisfazem esta condição podem, por exemplo, ser obtidos a partir de produtos disponíveis comercialmente, e.g. obtidos deles por métodos tais como técnicas de separação conhecidas na técnica, e.g., procedimentos de congelação associados com técnicas de separação, e.g. centrifugação, para remoção dos componentes do ácido gordo saturado/melhora-mento do conteúdo em componentes de ácido gordo não saturado. Tipicamente o conteúdo total em componentes de ácido gordo saturado será <15%, e.g. <10% ou <5% em peso baseado no peso total do componente (2). Uma redução no conteúdo de componentes de ácido gordo saturado na fracção monoglicérica dos componentes (2) pode ser observada após a técnica separativa.Preferably the components (2) have a low saturated fatty acid content. The components (2) which satisfy this condition can for example be obtained from commercially available products, eg obtained by methods such as separation techniques known in the art, eg, freezing procedures associated with separation techniques, eg centrifugation , for removal of the saturated fatty acid components / enhancement of the content in unsaturated fatty acid components. Typically the total content of saturated fatty acid components will be < 15%, e.g. < 10% or <5% by weight based on the total weight of component (2). A reduction in the content of saturated fatty acid components in the monoglyceride fraction of the components (2) can be observed following the separative technique.

Assim, os componentes (2) contêm preferencialmente menores quantidades de ácidos gordos saturados (e.g. ácidos palmítico e esteárico) e quantidades relativamente maiores de ácidos gordos não saturados (e.g. ácidos oleico e linoleico) do que o material de partida.Thus, the components (2) preferably contain smaller amounts of saturated fatty acids (e.g. palmitic and stearic acids) and relatively higher amounts of unsaturated fatty acids (e.g., oleic and linoleic acids) than the starting material.

Componentes (2) tipicamente preferidos podem de acordo com a realização preferida desta invenção conter: -8- 32-36% de monoglicéridos, 45-55% de diglicéridos, e 12-20% de triglicéridos em peso baseado no peso total do componente (2).Typically preferred components (2) may according to the preferred embodiment of this invention contain: 32-36% monoglycerides, 45-55% diglycerides, and 12-20% triglycerides by weight based on the total weight of the component ( 2).

Características preferenciais adicionais incluem as seguintes:Additional preferred features include the following:

Conteúdo em ácido gordo determinado como éster metílico por cromatografiaFatty acid content determined as methyl ester by chromatography

Linoleato de metilo 53-60%Methyl Linoleate 53-60%

Oleato de metilo 24-34%Methyl oleate 24-34%

Linolenato de metilo 0-3%Methyl Linolenate 0-3%

Aracato de metilo 0-3%Methyl acrylate 0-3%

Palmitato de metilo 6-12%Methyl palmitate 6-12%

Estearato de metilo 1-3%Methyl stearate 1-3%

Densidade relativa 0,94-0,96Relative Density 0.94-0.96

Valor de hidróxilo 140-210Hydroxy Value 140-210

Valor de iodo 110-120Iodine Value 110-120

Valor de peróxido <4,0Peroxide value < 4.0

Glicerol livre <1,0Free glycerol <1.0

Valor de acidez máx. ca. 2 N°. de saponificação ca. 150-185Max. Acid value here. 2 No. saponification ca. 150-185

Os componentes (2) de acordo com as características delineadas acima são referidos daqui em diante como "óleos de milho glicerol-transesterifícados refinados". Os componentes (2) preparados recentemente de acordo com as realizações preferidas têm um aspecto límpido e mantêm-se -9- límpidos a uma temperatura de armazenagem de 20°C - 25°C durante mais de 20 dias.The components (2) according to the characteristics outlined above are referred to hereinafter as " refined transesterified glycerol-transesterified corn oils ". The components (2) freshly prepared according to the preferred embodiments have a clear appearance and remain clear at a storage temperature of 20 ° C-25 ° C for more than 20 days.

Os "óleos de milho glicerol-transesterificados refinados" têm sido especialmente propostos para a preparação de composições desta invenção. Também podem ter utilização para a solubilização de outros agentes activos e possuem a vantagem de permanecerem estáveis, e.g. límpidos, durante um longo período.The refined glycerol-transesterified corn oils " have been especially proposed for the preparation of compositions of this invention. They may also have use for the solubilization of other active agents and have the advantage of remaining stable, e.g. limpid, over a long period.

Os componentes (3) nas composições da invenção possuem preferencialmente um HLB de pelo menos 10.The components (3) in the compositions of the invention preferably have an HLB of at least 10.

Exemplos de componentes (3) adequados nas composições da invenção são: 3.1 Produtos da reacção de um óleo de rícino natural ou hidrogenado e óxido de etileno. Tais produtos podem ser obtidos de forma conhecida, e.g. por reacção de um óleo de rícino natural ou hidrogenado com óxido de etileno, e.g. numa relação molar de desde cerca 1:35 até cerca de 1:60, com remoção opcional do componente polietilenoglicol do produto, e.g. de acordo com os métodos revelados nas Auslegeschriften 1,182,388 e 1,518,819 alemãs. Especialmente adequados são os vários tensoactivos disponíveis sob o nome comercial Cremophor. Particularmente adequados são os produtos Cremophor RH 40 possuindo um número de saponificação de ca. 50-60, um número de acidez <1, um número de iodo <1, um teor de água (Fischer) <2%, um np60 de ca. 1,453 - 1,457 e um HLB de ca. 14 - 16; Cremophor RH 60 possuindo um número de saponificação de ca. 40-50, um número de acidez <1, um número de iodo <1, um teor de água (Fischer) de 4,5-5,5%, um np25 de ca. 1,453 — 1,457 e um HLB de ca. 15 - 17; e Cremophor EL possuindo um peso molecular (por osmometria de vapor) de ca. 1630, um número de saponificação de ca. 65-70, um número de acidez de ca. 2, um número de iodo ca. 28-32, e um np25 de ca. 1,471 (c.f. Friedler, "Lexikon der Hilfstoffe", 3a edição revista e aumentada (1989), vol 1, p. 326). Também adequados para utilização nesta categoria são os vários tensoactivos disponíveis sob o nome comercial Nikkol (e.g. Nikkol HCO-40 e HCO-60), Emulgin (e.g. Emulgin RO40), Mapeg (e.g. Mapeg CO-40h) e Incrocas (e.g. Incrocas 40) (c.f. Fiedler). O referido produto Nikkol HCO-60 é um produto da reacção de óleo de rícino hidrogenado e óxido de etileno exibindo as seguintes características: valor de acidez ca. 0,3; número de saponifícação de ca. 47,4; valor de hidroxilo de ca. 42,5; pH (5%) de ca. 4,6; cor APHA = ca. 40; p.f. = 36,0°C; ponto de congelação = ca. 32,4°C; teor de água (%, KF) = 0,03. 3.2 Ésteres de polioxietileno-sorbitano de ácido gordo, e.g. ésteres mono e tri laurilo, palmitilo, estearilo e oleílo, e.g. do tipo conhecido e disponível sob o nome comercial Tween (c.f Fiedler, loc. cit. p. 1300-1304) incluindo os produtos Tween 20 [monolaureato de polioxietileno(20)sorbitano] 21 [monolaureato de polioxietileno(4)sorbitano] 40 [monopalmitato de polioxietileno(20)sorbitano ] 60 [monoestearato de polioxietileno(20)sorbitano ] 65 [triestearato de polioxietileno(20)sorbitano ] 80 [monooleato de polioxietileno(20)sorbitano ] 81 [monooleato de polioxietileno(5)sorbitano ] 85 [trioleato de polioxietileno(20)sorbitano ]Examples of suitable components (3) in the compositions of the invention are: 3.1 Reaction products of a natural or hydrogenated castor oil and ethylene oxide. Such products may be obtained in known manner, eg by reacting a natural or hydrogenated castor oil with ethylene oxide, eg in a molar ratio of from about 1:35 to about 1:60, with optional removal of the polyethylene glycol component of the product , eg according to the methods disclosed in Auslegeschriften 1,182,388 and 1,518,819 German. Especially suitable are the various surfactants available under the trade name Cremophor. Particularly suitable are Cremophor RH 40 products having a saponification number of ca. 50-60, an acid number <1, an iodine number <1, a water content (Fischer) <2%, a ca. 1,453-1, 1457 and an HLB of ca. 14-16; Cremophor RH 60 having a saponification number of ca. 40-50, an acid number <1, an iodine number <1, a water content (Fischer) of 4.5-5.5%, a np25 of ca. 1,453-1, 1457 and an HLB of ca. 15-17; and Cremophor EL having a molecular weight (by steam osmometry) of ca. 1630, a saponification number of ca. 65-70, a number of acidity ca. 2, a number of iodine ca. 28-32, and an np25 of ca. 1,471 (cf. Friedler, " Lexikon der Hilfstoffe ", 3rd revised and enlarged edition (1989), vol 1, p 326). Also suitable for use in this category are the various surfactants available under the trade name Nikkol (eg Nikkol HCO-40 and HCO-60), Emulgin (eg Emulgin RO40), Mapeg (eg Mapeg CO-40h) and Incrocas (eg Incrocas 40) (cf. Fiedler). Said Nikkol HCO-60 product is a reaction product of hydrogenated castor oil and ethylene oxide exhibiting the following characteristics: acid value ca. 0.3; number of saponification ca. 47.4; hydroxyl value of ca. 42.5; pH (5%) ca. 4,6; color APHA = ca. 40; m.p. = 36.0 ° C; freezing point = ca. 32.4 ° C; water content (%, KF) = 0.03. 3.2 Fatty acid polyoxyethylene sorbitan esters, eg mono and tri lauryl, palmityl, stearyl and oleyl esters, eg of the type known and available under the tradename Tween (cf. Fiedler, loc. Cit. P.1300-1304) including the Tween 20 [polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate] [polyoxyethylene (4) sorbitan monolaurate] 40 [polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate] 60 [polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate] [polyoxyethylene (20) sorbitan] 80 [polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate] 81 [polyoxyethylene (5) sorbitan monooleate] 85 [polyoxyethylene (20) sorbitan trioleate]

Produtos especialmente preferidos para utilização nas composições da invenção são os produto acima Tween 40 e Tween 80. - 11 - * » essas»*8* 3.3 Esteres polioxietileno de ácido gordo, por exemplo ésteres polioxietileno de ácido esteárico do tipo conhecido e comercialmente disponível sob o nome registado Myrj (c.f. Fiedler, loc. cit., 2, p. 834-835); um produto desta classe especialmente preferido para utilização nas composições da invenção é o produto Myij 52 possuindo um D = ca. 1,1. p.f. = ca.40-44°C um valor HLB = ca. 16,9, um valor de acidez = ca. 0-1 e um n°. de saponificação = ca. 25-35. 3.4 Co-polímeros de polioxietileno-polioxipropileno e co-polímeros em bloco, e.g. do tipo conhecido e comercialmente disponíveis com os nomes comerciais Pluronic, Emkalix e Polaxamer (c.f. Fiedler, loc. cit., 2, p. 959). Um produto desta classe especialmente preferido para utilização nas composições da invenção é o produto Pluronic F68, possuindo um p.f. = ca. 52°C e um peso molecular de ca. 6800-8975. 3.5 Sulfossuccinato de dioctilo ou succinato de di-[2-etilhexilo] (c.f. Fiedler. loc. cit., 1, 107-108). 3.6 Fosfolípidos, em particular lecitinas (c.f. Fiedler, loc. cit., 2, p. 943-944). Lecitinas adequadas para utilização nas composições da invenção incluem, em particular, lecitinas de soja. 3.7 Ésteres mono e di propilenoglicol de ácidos gordo tais como dicaprilato de propilenoglicol (também conhecido e disponível comercialmente sob o nome comercial Miglyol 840), dilaurato de propilenoglicol, hidroxiestearato de propilenoglicol, isoestearato de propilenoglicol, laurato de propilenoglicol, ricinoleato de propilenoglicol, estearato de propilenoglicol e outros (c.f. Fiedler, loc. cit., 2, 808-809). - 12- 3.8 Laurilsulfato de sódioEspecially preferred products for use in the compositions of the invention are the above products Tween 40 and Tween 80. Polyoxyethylene esters of fatty acid, for example polyoxyethylene esters of stearic acid of the type known and commercially available under the registered name Myrj (cf. Fiedler, loc. cit., 2, pp. 834-835); a product of this class especially preferred for use in the compositions of the invention is the product Myij 52 having a D = ca. 1.1. m.p. = ca. 40-44 ° C a HLB = ca. 16.9, an acid value = ca. 0-1 and a no. of saponification = ca. 25-35. 3.4 Polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers and block copolymers, e.g. of the type known and commercially available under the trade names Pluronic, Emkalix and Polaxamer (c.F. Fiedler, loc. Cit., 2, p.959). A product of this class especially preferred for use in the compositions of the invention is the product Pluronic F68, having a m.p. = ca. 52 ° C and a molecular weight of ca. 6800-8975. 3.5 Dioctyl sulfosuccinate or di- [2-ethylhexyl] succinate (e.g., Fiedler, loc. Cit., 1, 107-108). 3.6 Phospholipids, in particular lecithins (cf. Fiedler, loc. Cit., 2, pp. 943-944). Lecithins suitable for use in the compositions of the invention include, in particular, soy lecithins. Mono and di propylene glycol esters of fatty acids such as propylene glycol dicaprylate (also known and commercially available under the trade name Miglyol 840), propylene glycol dilaurate, propylene glycol hydroxystearate, propylene glycol isostearate, propylene glycol laurate, propylene glycol ricinoleate, propylene glycol and others (cf. Fiedler, loc. cit., 2, 808-809). 3.8 Sodium Lauryl Sulfate

Para utilização em relação à presente invenção, os componentes agrupados sob (3.1) acima são os mais preferidos.For use in connection with the present invention, the components grouped under (3.1) above are most preferred.

Os componentes (1), (2) e (3) estão presentes nas composições da invenção em proporções relativas de tal modo que a composição é um "pré-concentrado para microemulsão", i.e. possuindo as características de um sistema "pré-concentrado para microemulsão" como descrito na publicação da patente GB n°. 2 222 770 A nas páginas 11 a 12, o conteúdo das quais, para o propósito de definir tais sistemas, é aqui incorporado por referência. As composições da invenção são assim "pré-concentrados para microemulsão", em particular do tipo que proporciona microemulsões O/A (óleo em água). A presente invenção deve também ser interpretada como incluindo composições compreendendo os componentes (1), (2) e (3) conjuntamente com (4) água e que são microemulsões.The components (1), (2) and (3) are present in the compositions of the invention in relative proportions such that the composition is a " preconcentrated to microemulsion " having the features of a " concentrate for microemulsion " as described in GB patent publication no. 2 222 770 A on pages 11 to 12, the contents of which, for the purpose of defining such systems, is hereby incorporated by reference. The compositions of the invention are thus " pre-concentrated for microemulsion ", in particular of the type providing O / W (oil in water) microemulsions. The present invention is also to be interpreted as including compositions comprising components (1), (2) and (3) together with (4) water and which are microemulsions.

Tal como também indicado na publicação da patente GB n°. 2 222 770 A a fase hidrofílica dos sistemas pré-concentrados para microemulsão, i.e. o componente (1) nas composições da presente invenção pode incluir um ou mais ingredientes adicionais como componentes da fase hidrofílica, por exemplo alcanóis inferiores (e.g. Ci_5), em particular etanol. Tais componentes estarão geralmente presentes em substituição parcial do componente (1). Apesar de a utilização de etanol nas composições da presente invenção não ser essencial, descobriu-se ter vantagens particulares quando as composições se destinam a ser manufacturadas sob a forma de cápsulas de gelatina mole, e.g. como meio de melhorar as características de armazenamento, em particular para reduzir o risco de precipitação da ciclosporina após os procedimentos de encapsulação. Assim, a -13- estabilidade no armazenamento pode ser alongada empregando um alcanol inferior como ingrediente adicional na fase hidrofilica.As also indicated in GB patent publication no. The hydrophilic phase of the preconcentrated microemulsion systems, ie the component (1) in the compositions of the present invention may include one or more additional ingredients as components of the hydrophilic phase, for example lower alkanols (eg C 1-5), in particular ethanol. Such components will generally be present in partial substitution of component (1). While the use of ethanol in the compositions of the present invention is not essential, it has been found to have particular advantages when the compositions are to be manufactured in the form of soft gelatin capsules, eg as a means of improving storage characteristics, in particular to reduce the risk of cyclosporin precipitation following the encapsulation procedures. Thus, storage stability may be elongated employing a lower alkanol as the additional ingredient in the hydrophilic phase.

Adequadamente os componentes da fase hidrofilica, i.e. o componente (1), 1,2-propilenoglicol, ou o componente (1) mais qualquer co-componente(s) da fase hidrofilica, e.g. etanol, estarão presentes nas composições da invenção numa quantidade de 1,0 ou 2,5 até 50%, preferencialmente de 5 a 40%, mais preferencialmente de 10 a 35%, e.g. acima de 15%, e.g. desde cerca de 20 até cerca de 30% em peso baseado no peso total do componente(s) da fase hidrofilica mais os componentes (2) e (3).Suitably the components of the hydrophilic phase, ie component (1), 1,2-propylene glycol, or component (1) plus any hydrophilic phase component (s), eg ethanol, will be present in the compositions of the invention in an amount of 1.0 or 2.5 to 50%, preferably 5 to 40%, more preferably 10 to 35%, eg above 15%, eg from about 20 to about 30% by weight based on the total weight of component (s) of the hydrophilic phase plus components (2) and (3).

Quando é empregue um co-componente da fase hidrofilica, o co-componente, e.g. etanol, está adequadamente presente numa quantidade até 20%, preferencialmente até 10 ou 15%, e.g., desde cerca de 5 até 10 ou 15% em peso baseado no peso total da composição. Tal co-componente está assim adequadamente presente numa quantidade desde cerca de 25 até 75% em peso baseado no peso total dos componentes da fase hidrofilica (e.g. 1,2-propilenoglicol mais etanol) mais preferencialmente está presente numa quantidade inferior a 50%, e.g. de 25 a 50%, por exemplo cerca de 30, 40 ou 50%. O componente (2) estará adequadamente presente nas composições da invenção numa quantidade desde 5 a 65%, preferencialmente desde 15 a 45%, mais preferencialmente desde 20 a 40%, e.g. desde cerca 25 a cerca de 35%, baseado no peso total do componente(s) da fase hidrofilica mais os componentes (2) e(3). - 14-When a co-component of the hydrophilic phase is employed, the co-component, eg ethanol, is suitably present in an amount of up to 20%, preferably up to 10 or 15%, eg, from about 5 to 10 or 15% by weight based on total weight of the composition. Such a co-component is thus suitably present in an amount of from about 25 to 75% by weight based on the total weight of the components of the hydrophilic phase (eg 1,2-propylene glycol plus ethanol) more preferably is present in an amount of less than 50%, eg from 25 to 50%, for example about 30, 40 or 50%. Component (2) will suitably be present in the compositions of the invention in an amount of from 5 to 65%, preferably from 15 to 45%, more preferably from 20 to 40%, eg from about 25 to about 35%, based on the total weight of the component (s) of the hydrophilic phase plus components (2) and (3). -14-

O componente (3) estará adequadamente presente nas composições da invenção numa quantidade desde 25 a 75%, preferencialmente desde 30 a 60%, e.g. desde cerca 55 a cerca de 60%, baseado no peso total do componente(s) da fase hidrofílica mais os componentes (2) e (3).Component (3) will suitably be present in the compositions of the invention in an amount of from 25 to 75%, preferably from 30 to 60%, eg from about 55 to about 60%, based on the total weight of the hydrophilic phase component components (2) and (3).

As composições da invenção incluirão adequadamente desde cerca de 1 ou 2 até 30%, preferencialmente desde 5 até 20 ou 25%, mais preferencialmente desde 7,5 até 15%, e.g. cerca de 10% em peso de ciclosporina baseado no peso total da composição. A acompanhante Figura I representa um registo de três entradas para as concentrações relativas dos componentes da fase hidrofílica, i.e. 1,2-propilenoglicol, componente (2), e.g. "óleo de milho transesterifícado com glicerol e refinado", e componente (3), e.g. Cremophor RH40, em composições de acordo com a invenção e incluindo 10% de ciclosporina (e.g. Ciclosporina) em peso. As concentrações relativas dos componentes veículo aumentam nas direcções indicadas pelas setas de 0 a 100%.The compositions of the invention will suitably comprise from about 1 or 2 to 30%, preferably from 5 to 20 or 25%, more preferably from 7.5 to 15%, eg about 10% by weight of cyclosporin based on the total weight of the composition . The accompanying Figure I represents a three-entry register for the relative concentrations of the components of the hydrophilic phase, ie 1,2-propylene glycol, component (2), and " transesterified glycerol and refined corn oil " , eg Cremophor RH40, in compositions according to the invention and including 10% cyclosporin (eg Cyclosporin) by weight. The relative concentrations of the carrier components increase in the directions indicated by the arrows from 0 to 100%.

Para composições de acordo com a presente invenção a proporção relativa do(s) componente(s) da fase hidrofílica, componente (2) e componente (3) situar-se-à adequadamente dentro da área sombreada X. As composições assim definidas são pré-concentrados para microemulsões de elevada estabilidade, capazes com a adição de água, de proporcionar microemulsões possuindo um tamanho médio de partículas de <1500Â e estáveis durante períodos superiores a 24 horas. Em contraste as composições nas regiões A, B e C dão sistemas aquosos sujeitos a (A) descoloração, (B) separação de fases e (C) turbidez, respectivamente. As composições de acordo com a invenção -15- compreendendo componente(s) da fase hidrofílica e componentes (2) e (3) em proporções relativas como definido pela linha X na Fig. I são assim especialmente preferidas.For compositions according to the present invention the relative proportion of the hydrophilic phase component (s), component (2) and component (3) will suitably lie within the shaded area X. The compositions thus defined are pre- -concentrates for high stability microemulsions, capable with the addition of water, to provide microemulsions having an average particle size of <1500Â ° and stable for periods longer than 24 hours. In contrast the compositions in regions A, B and C give aqueous systems subject to (A) discoloration, (B) phase separation and (C) turbidity, respectively. The compositions according to the invention comprising hydrophilic phase component (s) and components (2) and (3) in relative proportions as defined by line X in Fig. I are thus especially preferred.

No caso em que o componente 1,2-propilenoglicol é parcialmente substituído por etanol como descrito acima, a área X da Fig. I é desviada ligeiramente para cima no registo, i.e. na direcção da concentração mais elevada do componente (3). Contudo o desvio representa um deslocamento para cima de só uns poucos porcento e não altera substancialmente o registo obtido.In the case where the 1,2-propylene glycol component is partially replaced by ethanol as described above, the area X of Fig. I is deviated slightly upwardly in the register, i.e. in the direction of the highest concentration of the component (3). However, the deviation represents an upward displacement of only a few percent and does not substantially alter the obtained register.

As composições da invenção mostram boas características de estabilidade, e.g. como indicado por testes padrão de estabilidade, e.g. possuindo uma estabilidade no armazenamento de até três anos, e mais longa.The compositions of the invention show good stability characteristics, e.g. as indicated by standard stability tests, e.g. having storage stability of up to three years, and longer.

As composições de acordo com a presente invenção podem também incluir aditivos ou ingredientes adicionais, por exemplo [e.g. antioxidantes palmitato de ascorbilo, hidroxi anisolo de butilo (BHA), hidroxi tolueno de butilo (BHT) e tocoferóis, e.g. α-tocoferol (vitamina E)] e/ou agentes preservantes, e.g. numa quantidade desde cerca de 0,05 a 1% em peso baseado iio peso total da composição, ou edulcorantes ou aromatizantes, e.g. numa quantidade até cerca de 2,5 ou 5% em peso baseado no peso total da composição.The compositions according to the present invention may also include additives or additional ingredients, for example [e.g. antioxidants ascorbyl palmitate, butyl hydroxy anisole (BHA), butyl hydroxy toluene (BHT) and tocopherols, eg α-tocopherol (vitamin E)] and / or preservatives, eg in an amount of from about 0.05 to 1% by weight based on the total weight of the composition, or sweetening or flavoring agents, eg in an amount up to about 2.5 or 5% by weight based on the total weight of the composition.

Observou-se que as composições de acordo com a presente invenção exibem propriedades vantajosas quando administradas oralmente, e.g. em termos de consistência e elevado nível de biodisponibilidade conseguido como indicado em testes padrão de biodisponibilidade e.g. em pacientes saudáveis utilizando um "kit" monoclonal específico para determinar os níveis de ciclosporina, e.g. como descrito nos Exemplos que se seguem. Em particular as composições de acordo com a presente invenção proporcionam uma forma de administração oral melhorada para as ciclosporinas (e.g. Ciclosporina) porque exibe uma ausência de interacção alimentar, que observámos com a forma oral de tIt has been found that the compositions according to the present invention exhibit advantageous properties when administered orally, e.g. in terms of consistency and high level of bioavailability achieved as indicated in standard bioavailability tests e.g. in healthy patients using a " monoclonal antibody to determine cyclosporin levels, e.g. as described in the Examples which follow. In particular the compositions according to the present invention provide an improved oral dosage form for cyclosporins (e.g. Cyclosporin) because it exhibits an absence of food interaction, which we observed with the oral form of t

Ciclosporina disponível comercialmente especialmente com comida rica em gordura. Além disso, a variabilidade dos parâmetros farmacocinéticos inter-sujeito e intra-sujeito podem ser significativamente mais baixos com as composições de acordo com a presente invenção do que com a forma oral comercial de Ciclosporina. Especificamente a diferença entre os parâmetros farmacocinéticos com ingestão de comida e sem ingestão de comida, ou mesmo entre absorção diurna e absorção noctuma, podem ser eliminadas administrando a composição de acordo com a presente invenção. Assim, com as composições novas de acordo com a presente invenção os parâmetros farmacocinéticos, e.g. absorção e níveis sanguíneos, tomam-se surpreendentemente mais previsíveis e esta nova forma galénica pode eliminar problemas na administração com absorção errática de Ciclosporina. Adicionalmente a composição de acordo com a presente invenção, pode exibir uma biodisponibilidade melhorada em pacientes tendo uma absorção deficiente, e.g. pacientes com fígado transplantado ou pacientes pediátricos. Em particular, observou-se que tais composições são compatíveis com materiais tensioactivos, e.g. sais biliares, presentes no trato gastrointestinal. Quer dizer, são totalmente dispersíveis em sistemas aquosos incluindo tais tensioactivos naturais e são assim capazes de proporcionar sistemas de microemulsões in situ que são estáveis e não exibem precipitação da ciclosporina ou outras disrupções da boa estrutura das partículas. As funções de tais sistemas na administração oral mantém-se independente de e/ou não comprometida pela presença ou ausência relativas de sais biliares em qualquer momento particular ou em qualquer indivíduo. - 17-Cyclosporin commercially available especially with high fat food. In addition, the variability of the inter-subject and intra-subject pharmacokinetic parameters may be significantly lower with the compositions according to the present invention than with the commercial oral form of Cyclosporin. Specifically the difference between the pharmacokinetic parameters with food intake and without food intake, or even between daytime absorption and noctuma absorption, can be eliminated by administering the composition according to the present invention. Thus, with the novel compositions according to the present invention the pharmacokinetic parameters, e.g. absorption and blood levels, are surprisingly more predictable and this novel dosage form can eliminate problems in administration with erratic absorption of Cyclosporin. Additionally the composition according to the present invention may exhibit improved bioavailability in patients having poor absorption, e.g. patients with transplanted liver or pediatric patients. In particular, it has been found that such compositions are compatible with surfactant materials, e.g. bile salts, present in the gastrointestinal tract. That is, they are fully dispersible in aqueous systems including such natural surfactants and are thus capable of providing in situ microemulsions systems which are stable and do not exhibit cyclosporin precipitation or other disruptions of the good structure of the particles. The functions of such systems in oral administration remain independent of and / or not compromised by the relative presence or absence of bile salts at any particular time or in any individual. - 17-

As composições da invenção são bem toleradas, e.g. como indicado por testes clínicos ao longo de 4 semanas.The compositions of the invention are well tolerated, e.g. as indicated by clinical tests over 4 weeks.

As composições de acordo com a presente invenção serão preferencialmente compostas em formas de dosagem unitária, e.g. enchimento de invólucros de cápsulas administráveis oralmente, e.g. invólucros de cápsulas de gelatina mole ou rígida, mas se desejado pode ser em forma de solução bebível. Quando as composições são em forma de dosagem unitária, cada unidade de dosagem adequadamente conterá entre 10 e 200 mg de ciclosporina, mais adequadamente entre 10 e 150 mg, e.g. 15, 20, 25, 50 ou 100 mg de ciclosporina. Tais formas de dosagem unitária são adequadas para administração lx, 2x ou 3x, até 5x por dia (e.g. dependendo do particular propósito da terapia, a fase da terapia, etc.).The compositions according to the present invention will preferably be composed in unit dosage forms, e.g. filling orally administrable capsule shells, e.g. soft or rigid gelatin capsule shells, but if desired may be in the form of drinkable solution. When the compositions are in unit dosage form, each dosage unit will suitably contain between 10 and 200 mg of cyclosporin, more suitably between 10 and 150 mg, e.g. 15, 20, 25, 50 or 100 mg of cyclosporin. Such unit dosage forms are suitable for lx, 2x or 3x administration, up to 5x per day (e.g. depending on the particular purpose of the therapy, the therapy phase, etc.).

Altemativamente as composições de acordo com a presente invenção adequadas para administração oral podem incluir (4) água ou qualquer outro sistema aquoso, para proporcionar sistemas em microemulsão adequados para beber.Altematively the compositions of the present invention suitable for oral administration may include (4) water or any other aqueous system, to provide microemulsion systems suitable for drinking.

Em adição ao precedente a presente invenção também proporciona um processo para a produção de uma composição farmacêutica como acima definida, cujo processo compreende a junção de um componente (1), de um componente (2) e de um componente (3) como aqui definidos em mistura íntima e, quando requerido transformar a composição obtida em formas de dosagem unitária, por exemplo enchendo com tal composição gelatina, e.g. gelatina mole ou rígida, cápsulas.. - 18-In addition to the foregoing the present invention also provides a process for the production of a pharmaceutical composition as defined above, which process comprises the joining of a component (1), a component (2) and a component (3) as defined herein in intimate admixture, and when required to convert the composition obtained into unit dosage forms, for example by filling with such gelatin composition, eg soft or rigid gelatin, capsules,

Numa realização mais particular a presente invenção proporciona um processo para a produção de uma composição farmacêutica como aqui definido na forma de "pré-concentrado para microemulsão" ou microemulsão, cujo método compreende a junção de um componente (1), de um componente (2) e de um componente (3), opcionalmente em conjunto com componentes adicionais ou aditivos, em particular com um co-componente da fase hidrofílica, por exemplo etanol, em mistura íntima numa proporção dos componentes (1), (2) e (3), tal que se obtém um pré-concentrado para microemulsão e, quando requerido, compor a composição obtida em formas de dosagem unitária ou combinando a composição obtida referida com água suficiente ou meio solvente aquoso suficiente para se obter uma microemulsão.In a more particular embodiment the present invention provides a process for the production of a pharmaceutical composition as defined herein in the form of " pre-concentrated for microemulsion " or microemulsion, which method comprises joining a component (1), a component (2) and a component (3), optionally together with additional components or additives, in particular with a hydrophilic phase component, for example (2) and (3), such that a microemulsion preconcentrate is obtained and, when required, composing the composition obtained in unit dosage forms or by combining the composition obtained with sufficient water or sufficient aqueous solvent medium to obtain a microemulsion.

Os exemplos que se seguem são ilustrativos de composições de acordo com a invenção , em formas de dosagem unitária, adequados para utilização, e.g. na prevenção da rejeição de transplantes ou para o tratamento de doenças autoimunes, na administração de 1 a 5 doses unitárias/dia. Os exemplos são descritos com particular referência à Ciclosporina. Contudo composições equivalentes podem ser obtidas empregando qualquer outra ciclosporina, emThe following examples are illustrative of compositions according to the invention in unit dosage forms suitable for use, eg in the prevention of transplant rejection or for the treatment of autoimmune diseases, in the administration of 1 to 5 unit doses / day . Examples are described with particular reference to Cyclosporin. However, equivalent compositions can be obtained employing any other cyclosporin, in

Q particular [0-(2-hidroxietil)-(D)-Ser] -Ciclosporin (daqui em diante referida como Composto Z). EXEMPLO 1:Q is [0- (2-hydroxyethyl) - (D) -Ser] -Closlosin (hereinafter referred to as Compound Z). EXAMPLE 1:

Preparação de "óleo de milho transesterificado com glicerol, refinado". O óleo de milho transesterificado com glicerol substancialmente livre de glicerol (se necessário após aquecimento para dar uma mistura límpida) é lentamente arrefecido até à temperatura de +20°C e mantido a esta temperatura - 19- durante uma noite. Num primeiro passo de centrifugação, com uma acelaração de 12000 G e um fluxo de 103 kg/h numa centrífuga de fluxo contínuo, são obtidas uma fase líquida (62 kg/h) e uma fase contendo sedimento (41 kg/h). A fase líquida é lentamente arrefecida até +8°C e mantida a esta temperatura durante a noite. Num segundo passo de centrifugação a uma acelaração de 12000 G e um fluxo de 112 kg/h são obtidas uma fase líquida (76,2 kg/h) e uma fase contendo sedimento (35,8 kg/h). A fase líquida é "óleo de milho transesterificado com glicerol refinado". Altemativamente um produto melhorado pode ser obtido efectuando a centrifugação em três passos, e.g. a +20°C, +10°C e +5°C. O processo é caracterizado por uma ligeira redução na percentagem do componente monoglicérido no óleo de milho transesterificado com glicerol refinado em comparação com o material de partida (e.g. 35,6% comparado com 38,3%).Preparation of " glycerol transesterified corn oil, refined ". The glycerol-transesterified corn oil substantially free of glycerol (if necessary after heating to give a clear mixture) is slowly cooled to + 20 ° C and maintained at this temperature overnight. In a first centrifugation step, with an acceleration of 12000 G and a flow of 103 kg / h in a continuous flow centrifuge, a liquid phase (62 kg / h) and a phase containing sediment (41 kg / h) are obtained. The liquid phase is slowly cooled to + 8 ° C and held at this temperature overnight. In a second centrifugation step at an acceleration of 12000 G and a flow of 112 kg / h, a liquid phase (76.2 kg / h) and a phase containing sediment (35.8 kg / h) are obtained. The liquid phase is " corn oil transesterified with refined glycerol ". Altematively an improved product can be obtained by performing centrifugation in three steps, e.g. at + 20 ° C, + 10 ° C and + 5 ° C. The process is characterized by a slight reduction in the percentage of the monoglyceride component in the corn oil transesterified with refined glycerol compared to the starting material (e.g. 35.6% compared to 38.3%).

Uma análise comparativa típica entre a solução com sedimento e a solução límpida é a que se segue:A typical comparative analysis between the slurry solution and the clear solution is as follows:

Composto Sedimento (%) Solução límpida (%) 19,1 3,4 23,4 27,0 5,7 <2 35,4 44,7 7,7 10,4 8,7 12,5 1. Monopalmitato 2. Monolinoleato + monooleato 3. Monoestearato 4. Dilinoleato + dioleato 5. Outros diglicéridos 6. Triglicéridos O conteúdo típico dos componentes no produto refinado obtido a partir destas preparações são listados na Tabela seguinte: COMPOSIÇÃO DOS COMPONENTES (% p/p)Compound Sediment (%) Clear solution (%) 19.1 3.4 23.4 27.0 5.7 <2 35.4 44.7 7.7 10.4 8.7 12.5 1. Monopalmitate 2 Monolinoleate + monooleate 3. Monostearate 4. Dilinoleate + dioleate 5. Other diglycerides 6. Triglycerides The typical contents of the components in the refined product obtained from these preparations are listed in the following table: COMPOSITION OF THE COMPONENTS (% w / w)

Componentes óleo de milho transesterificado com glicerol, refinado Glicéridos: mono 33,3 di 52,1 tri 14,6 Ácidos gordos: ácido palmítico (Cl 6) 7,8 ácido esteárico (Cl8) 1,7 ácido oleico (Cl8:1) 31,6 ácido linoleico (Cl 8:2) 57,7 Conteúdo em glicerol <1% EXEMPLO 2:Glycerides: mono 33,3 di 52,1 tri 14,6 Fatty acids: palmitic acid (Cl 6) 7,8 stearic acid (Cl8) 1,7 oleic acid (Cl8: 1) 31.6 linoleic acid (Cl 8: 2) 57.7 Glycerol content < 1% EXAMPLE 2:

Preparação para formas de dosagem unitáriaPreparation for unit dosage forms

COMPONENTECOMPONENT

Ciclosporina, e.g. Ciclosporina 1) 1,2-propilenoglicol 2) óleo refinado 3) Cremophor RH40 QUANTIDADE (mg/cápsula) 100 200 320 380 -21 -Cyclosporin, e.g. Cyclosporin 1) 1,2-propylene glycol 2) Refined oil 3) Cremophor RH40 QUANTITY (mg / capsule) 100 200 320 380 -21 -

Total 1000 A ciclosporina é dissolvida em (1) com agitação à temperatura ambiente e (2) e (3) são adicionados à solução obtida novamente com agitação. Com a mistura obtida enchem-se cápsulas de gelatina rígida tamanho 1 e selam-se e.g. utilizando a técnica "Quali-Seal".Total 1000 Cyclosporin is dissolved in (1) with stirring at room temperature and (2) and (3) are added to the obtained solution again with stirring. The obtained mixture is filled with size 1 rigid gelatin capsules and sealed e.g. using the " Quali-Seal " technique.

Composições compreendendo 50 e 100 mg de Ciclosporina, são preparadas de modo análogo empregando os ingredientes indicados a seguir nas quantidades indicadas.Compositions comprising 50 and 100 mg of Cyclosporin are prepared in an analogous manner employing the ingredients listed below in the indicated amounts.

Neste Exemplo, óleo refinado = "óleo de milho transesterificado com glicerol, refinado" como descrito no Exemplo 1 ou Maisine, e.g. Maisine substancialmente livre de glicerol. COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO 100 mg de ciclosporina, e.g. Ciclosporin COMPOSIÇÃO 2 3 4 5 6 COMPONENTE QUANTIDADE (mg/cápsu a) 1) 1,2-propilenoglicol 200 270 180 180 90 2) óleo refinado 350 180 180 360 360 3) Cremophor RH40 350 450 540 360 450 COMPOSIÇÃO 7 8 9 10 COMPONENTE QUAb TIDADE (mg/cápsula) 1) 1,2-propilenoglicol 150 100 200 200 la) etanol 100 100 100 100 2) óleo refinado 345 320 320 290 -22- 3) Cremophor RH40 405 380 380 360 COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO 50 mg de Ciclosporina COMPOSIÇÃO A B C D E F COMPONENTE QUANTIDADE (mg/cápsula) 1) 1,2-propilenoglicol 100 135 45 90 100 50 la) etanol 50 2) óleo refinado 160 90 180 180 67 160 3) Cremophor RH40 190 225 225 180 167 190In this Example, refined oil = " corn oil transesterified with glycerol, refined " as described in Example 1 or Maisine, e.g. Maisine substantially free of glycerol. COMPOSITIONS COMPOSING 100 mg of cyclosporin, eg Ciclosporin COMPOSITION 2 3 4 5 6 COMPONENT QUANTITY (mg / capsu) 1) 1,2-propylene glycol 200 270 180 180 90 2) refined oil 350 180 180 360 360 3) Cremophor RH40 350 450 540 360 450 COMPOSITION 7 8 9 10 QUALITY COMPONENT (mg / capsule) 1) 1,2-propylene glycol 150 100 200 200 la) ethanol 100 100 100 100 2) refined oil 345 320 320 290 -22- 3) Cremophor RH40 405 380 380 360 COMPOSITIONS UNDERSTANDING 50 mg of Ciclosporin COMPOSITION ABCDEF COMPONENT QUANTITY (mg / capsule) 1) 1,2-propylene glycol 100 135 45 90 100 50 la) ethanol 50 2) refined oil 160 90 180 180 67 160 3) Cremophor RH40 190 225 225 180 167 190

Como indicado acima composições equivalentes podem ser feitas contendo Composto Z em vez de Ciclosporina. Assim, a composição D pode ser feita contendo 50 mg de Composto Z em vez de Ciclosporina. EXEMPLO 3: Biodisponibilidade em cãesAs indicated above, equivalent compositions may be made containing Compound Z instead of Cyclosporin. Thus, composition D may be made containing 50 mg of Compound Z instead of Cyclosporin. EXAMPLE 3: Bioavailability in dogs

As propriedades biofarmacêuticas das composições de acordo com a presente invenção foram comparadas com as cápsulas de gelatina mole de Ciclosporina comercializadas. As formas foram comparadas após administração oral a 12 cães belga machos num padrão cruzado. O perfil farmacocinético da Ciclosporina foi determinado no sangue total ao longo de 24 horas. Determinaram-se as áreas sob a curva de concentração no sangue versus tempo (AUC), Cmáx e TmáxThe biopharmaceutical properties of the compositions according to the present invention were compared to the commercially available Cyclosporin soft gelatin capsules. The forms were compared after oral administration to 12 male Belgian dogs in a cross pattern. The pharmacokinetic profile of Ciclosporin was determined in whole blood over 24 hours. The areas under the blood concentration versus time curve (AUC), Cmax and Tmax

Formas: Dose de 100 mg de Ciclosporina/cãoForms: Dose of 100 mg Ciclosporin / dog

Composição X (forma comercial, cápsula de gelatina mole) 100 mg 300 mg 100 mg 416 mgComposition X (commercial form, soft gelatin capsule) 100 mg 300 mg 100 mg 416 mg

CiclosporinaCyclosporine

LabrafilLabrafil

Etanol Óleo de milhoEthanol Corn oil

Total 926 mg/dosagemTotal 926 mg / dosage

Composição I de acordo com a presente invenção (cápsula de gelatina mole):Composition I according to the present invention (soft gelatin capsule):

Ciclosporina 100 mg 1) 1,2-propilenoglicol 75 mg la) etanol 150 mg 2) óleo de milho transesterifícado com glicerol, refinado 345 mg 3) Cremophor RH40 405 mgCyclosporin 100 mg 1) 1,2-propylene glycol 75 mg la) ethanol 150 mg 2) transesterified glycerol corn oil, refined 345 mg 3) Cremophor RH40 405 mg

Total 1075 mg/dosagemTotal 1075 mg / dosage

Administração do fármaco: 10 cães beagle machos pesando cerca de 12 kg completaram o ensaio com sucesso. Vinte horas antes da administração do fármaco a comida foi retirada mas permitiu-se aos animais livre acesso a água até ao início da experiência. As formas de dosagem foram administradas aos animais por gavagem, de manhã cedo (aprox. 8.00 h), seguidas por 20 mL de solução de NaCl a 0,9%. Três horas após a administração, permitiu-se aos animais livre acesso a água e comida. Um período de limpeza de uma semana foi necessário entre 2 -24- administrações ao mesmo animal.Administration of the drug: 10 male beagle dogs weighing approximately 12 kg completed the trial successfully. Twenty hours before drug administration the food was withdrawn but the animals were allowed free access to water until the beginning of the experiment. The dosage forms were administered to the animals by gavage in the early morning (about 8.00 h), followed by 20 mL of 0.9% NaCl solution. Three hours after administration, the animals were allowed free access to water and food. A one-week cleansing period was required between 2 to 24 administrations to the same animal.

Amostragem de sangue:Blood sampling:

Foram colhidas amostras de 2 mL de sangue (ou 5 mL para as amostras branco) da veia cefálica (antebraço) com uma agulha estéril (diâmetro ca. 1,2 mm) e recolhidas para tubos de plástico de 5 mL contendo EDTA a -15 min., 30 min., 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a administração oral do fármaco. As amostras de sangue foram armazenadas a ca. -18°C até ao ensaio do fármaco. As amostras de sangue foram analisadas por radioimunoensaio (RIA) específico para a Ciclosporina. A concentração mediana de Ciclosporina nos cães foi registada na Figura II apensa. As áreas sob as curvas de concentração de fármaco no sangue versus tempo (AUC) foram calculadas utilizando a regra trapezoidal. Uma análise de variância (CV) foi efectuada e as AUC, Cmáx e Tmáx foram comparadas estatisticamente pelo teste de Tukey. Os resultados obtidos são mostrados na tabela seguinte.Samples of 2 mL blood (or 5 mL for blank samples) from the cephalic vein (forearm) were taken with a sterile needle (diameter ca. 1.2 mm) and collected into 5 mL plastic tubes containing EDTA at -15 min, 30 min, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 and 24 hours after oral administration of the drug. Blood samples were stored at ca. -18 ° C until the drug was assayed. Blood samples were analyzed by Cyclosporin specific radioimmunoassay (RIA). The median concentration of Cyclosporin in dogs was recorded in appended Figure II. The areas under blood concentration versus time (AUC) curves were calculated using the trapezoidal rule. An analysis of variance (CV) was performed and the AUC, Cmax and Tmax were compared statistically by the Tukey's test. The results obtained are shown in the following table.

Composição AUC 0-24 h Cmáx T ' 1 max Média CV Média CV Média CV [ng.h/mL] [%] [ng/mL] [%] M [%] X 6695 27 1053 25 1.3 20 I 10064 24 1539 18 1.6 29 O comportamento e o peso corporal dos animais foram controlados durante o estudo. Não foi detectada perda de peso corporal.Composition AUC 0-24 h Cmax T '1 max Mean CV Mean CV Mean CV [ng.h / mL] [%] [ng / mL] [%] M [%] X 6695 27 1053 25 1.3 20 I 10064 24 1539 18 1.6 29 The behavior and body weight of the animals were monitored during the study. No body weight loss was detected.

Conclusão: A composição de acordo com a presente invenção -25- (composição I) tem uma biodisponibilidade significativamente mais elevada (factor 1,5) do que a cápsula de gelatina mole de Ciclosporina comercial. A Figura II mostra as concentrações médias de Ciclosporina no sangue total como determinado por um RIA monoclonal específico após administração oral única da Composição X e da Composição I cada uma numa dosagem de 100 mg. A concentração no sangue (em ng/mL) está registada verticalmente e o tempo horizontalmente. EXEMPLO 4: Biodisponibilidade em seres humanos A biodisponibilidade da Ciclosporina é comparada como determinável após administração da cápsula de gelatina mole de Ciclosporina comercial e de uma composição de acordo com a presente invenção.Conclusion: The composition according to the present invention (composition I) has a significantly higher bioavailability (factor 1.5) than the commercially available Cyclosporin soft gelatin capsule. Figure II shows the mean concentrations of Cyclosporin in whole blood as determined by a specific monoclonal RIA following single oral administration of Composition X and Composition I each at a dosage of 100 mg. The blood concentration (in ng / mL) is recorded vertically and time horizontally. Bioavailability of Ciclosporin is compared as determinable upon administration of the commercially available Cyclosporin soft gelatin capsule and a composition according to the present invention.

Forma administrada; 100 mg de Ciclosporina por cápsula.Form administered; 100 mg Ciclosporin per capsule.

Composição X (forma comercial, cápsula de gelatina mole) 100 mg 300 mg 100 mg 426 mgComposition X (commercial form, soft gelatin capsule) 100 mg 300 mg 100 mg 426 mg

CiclosporinaCyclosporine

LabrafilLabrafil

Etanol Óleo de milhoEthanol Corn oil

Total 926 mg/cápsulaTotal 926 mg / capsule

Composição N°. 8 (de acordo com o Exemplo 2 contendo "óleo de milho transesterificado com glicerol, refinado") numa cápsula de gelatina mole. Método:Composition No. 8 (according to Example 2 containing " glycerol transesterified corn oil, refined ") in a soft gelatin capsule. Method:

Quarenta e oito sujeitos macho saudáveis completaram o estudo. Cada um dos participantes recebeu quatro das oito administrações (duas doses de composição 8 e as mesmas duas doses de composição X).Forty-eight healthy male subjects completed the study. Each participant received four of the eight administrations (two doses of composition 8 and the same two doses of composition X).

Os participantes foram aleatoriamente distribuídos pelos dois subgrupos consistindo de vinte e quatro sujeitos cada de acordo com um padrão paralelo. Os sujeitos no Grupo I receberam doses de 200 mg e de 600 mg de Ciclosporina e os sujeitos do Grupo II receberam 400 mg e 800 mg.Participants were randomly assigned to the two subgroups consisting of twenty-four subjects each according to a parallel pattern. Subjects in Group I received doses of 200 mg and 600 mg of Ciclosporin and subjects in Group II received 400 mg and 800 mg.

Em cada um dos dois grupos o ensaio foi conduzido na base de um padrão cruzado de 4 vias equilibrado com um período de limpeza de duas semanas entre cada tratamento.In each of the two groups the assay was conducted on the basis of a balanced 4-way cross pattern with a two-week cleansing period between each treatment.

As amostras de sangue para determinação da Ciclosporina no sangue total foram tomadas 1 minuto antes da toma do fármaco e depois 15 min., 30 min., 45 min., 1 h, 1,5 h, 2 h, 2,5 h, 3 h, 3,5 h, 4 h, 4,5 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 16 h, 20 h, 24 h, 28 h, 32 h, 36 h, 40 h e 48 h após a toma do fármaco.Blood samples for determination of Cyclosporin in whole blood were taken 1 minute before the drug was taken and then 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 1.5 h, 2 h, 2.5 h, 3 h, 3.5 h, 4 h, 4.5 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 16 h, 20 h, 24 h, 28 h, 32 h, 36 h, 40 and 48 hours after drug administration.

As concentrações individuais de Ciclosporina no sangue total foram determinadas para cada amostra de sangue por um método RIA específico. O limite de quantificação foi de 12,5 ng/mL. A concentração no sangue e correspondentes valores de AUQcms h) de Ciclosporina foram significativamente mais elevados após administração de Composição 8 do que após administração de Composição X em todas as -27- -27-Individual concentrations of Cyclosporin in whole blood were determined for each blood sample by a specific RIA method. The limit of quantification was 12.5 ng / mL. The blood concentration and corresponding values of Cyclosporin AUQcms h) were significantly higher after administration of Composition 8 than after administration of Composition X at all -27-

quantidades de dosagem. O pico das concentrações (Cmáx) dos níveis de dosagem de 200 mg, 400 mg e 600 mg apareceram algo mais cedo após administração da Composição 8 (ver tabela seguinte).dosage amounts. Peak concentrations (Cmax) of dosage levels of 200 mg, 400 mg and 600 mg appeared somewhat earlier after administration of Composition 8 (see following table).

Tabela: Biodisponibilidade de Ciclosporina em seres humanosTable: Bioavailability of Cyclosporin in humans

Valores médios (±SD) de AUC(0-48 h), Cmáx e Tmáx após administração oral única de diferentes dosagens de Composição X e Composição 8.Mean values (± SD) of AUC (0-48 h), Cmax and Tmax following single oral administration of different dosages of Composition X and Composition 8.

Forma AUC(0-48 h) Cmáx Tmáx [ng.h/mL] [ng/mL] M 200 mg Comp. X 2028 ± 608 558 ±228 2,1 ±0.7 200 mg Comp. 8 3468 + 1000 1025 ±218 1,5 ±0,4 400 mg Comp. X 3326 ±1115 785 ± 252 2,1 ±0,9 400 mg Comp. 8 6944 ±1468 1557 ±286 1,4 ±0,4 600 mg Comp. X 4501±1217 917 ±236 2,3 ± 1,0 600 mg Comp. 8 9689 ±2282 1812 ±400 1,7 ±0,6 800 mg Comp. X 5209 + 1554 1045 ± 264 2,4 ±1,0 800 mg Comp. 8 12162 ±3059 2143 ±576 2,1 ± 0,8Form AUC (0-48 h) Cmax Tmax [ng.h / mL] [ng / mL] M 200 mg Comp. X 2028 ± 608 558 ± 228 2.1 ± 0.7 200 mg Comp. 8 3468 + 1000 1025 ± 218 1.5 ± 0.4 400 mg Comp. X 3326 ± 1115 785 ± 252 2.1 ± 0.9 400 mg Comp. 8 6944 ± 1468 1557 ± 286 1.4 ± 0.4 600 mg Comp. X 4501 ± 1217 917 ± 236 2.3 ± 1.0 600 mg Comp. 8 9689 ± 2282 1812 ± 400 1.7 ± 0.6 800 mg Comp. X 5209 + 1554 1045 ± 264 2.4 ± 1.0 800 mg Comp. 8 12162 ± 3059 2143 ± 576 2.1 ± 0.8

Baseado nos valores das relações médias de AUC (<M8 h) a biodisponibilidade relativa da Composição 8 vs Composição X foi estimada entre 170% e 233%, dependendo da dose administrada (ver tabela seguinte). -28-Based on mean AUC ratio values (< M8h) the relative bioavailability of Composition 8 vs. Composition X was estimated between 170% and 233%, depending on the dose administered (see table below). -28-

Tabela: Biodisponibilidade relativa de Composição 8 vs Composição XTable: Relative bioavailability of Composition 8 vs Composition X

Dose de [mg] Relação média de AUC(o-48 h) Comp.8 vs Comp. X Factor de Conversão: Comp. X vs Comp. 8 200 1,70 0,59 400 2,09 0.48 600 2,15 0,47 800 2,33 0,43Dose of [mg] Mean AUC ratio (o-48 h) Comp. 8 vs Comp. X Conversion Factor: Comp. X vs. Comp. 8 200 1.70 0.59 400 2.09 0.48 600 2.15 0.47 800 2.33 0.43

Conclusão: A composição de acordo com a presente invenção (Composição 8) possui uma biodisponibilidade significativamente mais elevada em seres humanos de pelo menos um factor de 1,7 quando comparada com a forma comercial (Composição X). A Figura III apensa proporciona um registo gráfico dos valores médios de AUC(0.48 h) da Composição X (triângulos claros) versus os da composição 8 (círculos escuros). Os valores de AUC (em ng.h/mL) de Ciclosporina verticalmente e a dose horizontalmente como obtidos do Exemplo 4. A extensão da absorção da Composição 8 (em termos de valores de AUC(o-48 h)) pareceu ser independente da dose, enquanto que a extensão da absorção da Composição X declinou com doses aumentadas (ver Figura III).Conclusion: The composition according to the present invention (Composition 8) has a significantly higher bioavailability in humans of at least a factor of 1.7 as compared to the commercial form (Composition X). Figure III below provides a graphical record of the mean AUC values (0.48 h) of Composition X (light triangles) versus those of composition 8 (dark circles). Ciclosporin AUC values (in ng.h / ml) of Ciclosporin vertically and dose horizontally as obtained from Example 4. The extent of absorption of Composition 8 (in terms of AUC values (o-48 h)) appeared to be independent of dose, whereas the extent of absorption of Composition X declined with increased doses (see Figure III).

Lisboa, 17 de Fevereiro de 2000Lisbon, 17 February 2000

JORGE CRUZJORGE CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industrial'Official Agent of Industrial Property '

RUA VICJOR CORDON, 14 1200 LISBOARUA VICJOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

A pharmaceutical composition comprising a cyclosporin as active ingredient in a carrier medium comprising: 1) 1,2-propylene glycol 2) a mixture of C 2 -C 2 fatty acid mono, di and triglycerides, and 3) a surfactant whose composition is a pre-concentrate for microemulsion.

The composition of claim 1, wherein component (2) comprises linolenic, linoleic and oleic acids.

A composition according to claims 1 or 2, wherein component (2) comprises a transesterification product of a vegetable oil.

A composition according to claim 3, wherein the vegetable oil is corn oil.

A composition according to claims 3 or 4, wherein the vegetable oil is transesterified with glycerol.

A composition according to any one of claims 1 or 5 wherein the free glycerol content is less than 1%. -2-

A composition according to claims 5 or 6, wherein component (2) comprises Maisine.

A composition according to claims 5 or 6, wherein component (2) comprises a raffinate of corn oil transesterified with glycerol

A composition according to claim 8, wherein component (2) comprises a transesterification product of corn oil and glycerol comprising predominantly linoleic acid mono, di and triglycerides and oleic acid treated to improve the content of mono-, di and unsaturated fatty acid triglycerides such that the content of mono-, di-, and triglycerides of linoleic acid and oleic acid is a total of 85% or more of the total composition

A composition according to any one of the preceding claims, wherein the component (2) comprises from about 30% to about 40% monoglycerides, and from about 45% to about 55% diglycerides and at least 5% % triglycerides by weight based on the total weight of component (2).

The composition of claim 10, wherein component (2) comprises from about 32% to about 36% monoglycerides, from about 45% to about 55% diglycerides, and from about 12% to about 20% triglycerides by weight based on the total weight of component (2).

A composition according to any one of the preceding claims, wherein component (3) has an HLB value of at least 10.

A composition according to any one of claims 1 to 12, wherein the component (3) comprises a reaction product of a natural or hydrogenated castor oil and ethylene oxide.

A composition according to any one of the preceding claims, wherein (3) includes Cremophor RH40.

A composition according to any one of the preceding claims, wherein the carrier medium further comprises a co-component of the hydrophilic phase.

The composition of claim 15, wherein the co-component of the hydrophilic phase is ethanol.

Composition according to any one of the preceding claims in unit dosage form.

The composition of claim 17, comprising a gelatin encapsulated form.

A composition according to any one of the preceding claims further comprising water or an aqueous phase and which is a microemulsion. -4-

Composition according to any one of the preceding claims, wherein the component (1) plus any co-component of the present hydrophilic phase comprises from 10 to 35% by weight of the hydrophilic phase component (1) plus the components (2) and (3).

The composition of claim 22, wherein the hydrophilic phase component is present in an amount of about 25 to 75% by weight of the total weight of component (3) and the hydrophilic phase component.

Composition according to any one of the preceding claims, wherein component (2) is present in an amount of 20 to 40% based on the total weight of the hydrophilic phase component (s) plus components (2) and (3) .

Composition according to any one of the preceding claims, wherein component (3) is present in an amount of 30 to 60% based on the total weight of the hydrophilic phase component (s) plus components (2) and (3) .

A composition according to any one of the preceding claims containing from 7.5 to 15% cyclosporin.

A composition according to any one of the preceding claims containing Cyclosporin as cyclosporin.

A composition according to any one of claims 1 to 24 containing [0- (hydroxyethyl) - (D) Ser] 8-Cyclosporin as cyclosporin. -5-

A composition according to any one of claims 1 to 24 containing [3, -dehydroxy-3'-keto-MeBmt] 1- [Val] 2-Cyclosporin as cyclosporin.

A composition according to any one of claims 1 to 24 containing Cyclosporin G as cyclosporin. Lisbon, 17 February 2000

Official Agent of Industrial Property RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA