PT2173365E - Utilização de apamina para tratar a doença de parkinson - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE APAMINA PARA TRATAR A DOENÇA DE PARKINSON" A invenção refere-se à utilização de apamina no fabrico de um medicamento para a restauração e/ou para a protecção dos neurónios e/ou para o tratamento sintomático de longo prazo da doença de Parkinson. A doença de Parkinson é uma doença que afecta as células nervosas, ou neurónios, numa parte do cérebro, a substantia nigra pars compacta, que controla o movimento muscular. Na doença de Parkinson, os neurónios, que produzem a dopamina, morrem ou não funcionam normalmente.

Contudo é, entre outras, a dopamina produzida pelos neurónios que envia os sinais que permitem iniciar e coordenar os movimentos. A causa da lesão das células nervosas não é conhecida. A doença de Parkinson geralmente afecta as pessoas com idade de cerca de sessenta anos mas pode começar mais cedo. 2 ΡΕ2173365 A acinesia é o sintoma principal da doença de Parkinson. Este sintoma é definido principalmente como sendo uma doença da iniciação do movimento que leva o doente a diminuir progressivamente a sua actividade motora. Para muitos autores o termo acinesia é utilizado de forma mais abrangente e também inclui a diminuição da quantidade de movimento (hipocinesia), o abrandamento na execução dos movimentos (bradicinesia) e a perda de capacidade de executar movimentos automáticos. Além disso, os doentes parkinsónicos apresentam um aumento do tonus muscular caracteristico (rigidez do tipo roda dentada). Finalmente, está presente tremor em repouso (4-8 Hz) em cerca de 2/3 dos casos. Quando os sintomas se amplificam, as pessoas atingidas pela doença de Parkinson têm dificuldades em andar, falar ou realizar tarefas simples. Também podem ter doenças depressivas, perturbações do sono, bem como doenças cognitivas e disautonómicas. É genericamente reconhecido que os sintomas da doença de Parkinson surgem somente quando 50% dos neurónios dopaminérgicos nigrais estão destruídos. Além destes 50% de neurónios destruídos, 15 a 20% diz-se serem silenciosos, isto é, permanecem morfologica mente intactos mas já não produzem ou produzem muito pouca domapina.

Os medicamentos utilizados presentemente só permitem aliviar, é verdade que consideravelmente, os sintomas da doença de Parkinson mas não permitem parar a 3 ΡΕ2173365 evolução da doença e menos ainda restaurar o funcionamento dos neurónios lesionados.

Os medicamentos actualmente utilizados são principalmente a L-dopa nas suas diversas formas, bem como os agonistas dopaminérgicos. A L-dopa é transformada em dopamina nos neurónios dopaminérgicos pela dopa descarbo-xilase. Estes medicamentos provocam uma variedade de efeitos secundários periféricos, nomeadamente hipotensões e náuseas. 0 que é mais grave é que, após 5 a 10 anos de tratamento, a pulsatilidade da administração destas moléculas em várias tomas por dia, em contraste com a libertação constante de dopamina fisiológica, induz flutuações motoras que são geralmente muito incapacitantes. Além disso, é importante notar que estas moléculas actuam de modo puramente sintomático e não abrandam o processo degenerativo. A invenção visa resolver os inconvenientes dos medicamentos utilizados no tratamento da doença de Parkinson propondo um medicamento que permite não só proteger os neurónios não lesionadas mas também restaurar a função dos neurónios ditos silenciosos sem provocar os efeitos secundários devidos à administração de L-dopa. Além disso, a mais curto prazo, a invenção deve permitir obter um efeito sintomático duradouro.

Para este efeito, a invenção propoe a utilização 4 ΡΕ2173365 de apamina numa quantidade compreendida entre 1 e 10 microgramas, inclusivamente, no fabrico de uma dose unitária para injecção subcutânea, de uma em uma a seis em seis semanas, de um medicamento para aliviar os sintomas e/ou restaurar e/ou proteger os neurónios de doentes que sofrem de doença de Parkinson. A apamina é um péptido com 18 aminoácidos de sequência: CNCKAPETAL CARRCQQH (SEQ ID n°l). A apamina é capaz de atravessar a barreira hemto- encefálica.

Também é um bloqueador dos canais de potássio de subunidade SK3, expressos pelos neurónios dopaminérgicos do mesencéfalo. A quantidade de apamina a utilizar para fabricar uma dose unitária a injectar subcutaneamente do medicamento para aliviar os sintomas e/ou restaurar e/ou proteger os neurónios de doentes atingidos pela doença de Parkinson depende do próprio doente e em particular do seu peso corporal.

Assim, esta quantidade está compreendida entre 1 e 10 microgramas, preferencialmente entre 2 e 5 microgramas e mais preferencialmente entre 3 e 3,5 microgramas. 5 ΡΕ2173365 A frequência de injecçao desta dose unitária vai depender igualmente do doente e do estado da sua doença.

Assim, no inicio do tratamento, é apropriada uma injecção todas as semanas. Depois, em função da evolução do estado do doente, a frequência de injecções poderá ser de uma injecção de seis em seis semanas.

Em qualque caso, esta é uma vantagem importante em relação à L-dopa que tem de ser administrada diariamente em várias tomas por dia.

Numa forma de realização preferida da utilização de apamina, é injectada subcutaneamente uma dose unitária de seis em seis semanas para aliviar os sintomas e/ou restaurar e/ou proteger os neurónios de doentes atingidos pela doença de Parkinson. 0 veneno de abelha é um produto natural bem controlado, já utilizado em terapêutica para a dessensibilização de indivíduos alérgicos a veneno de abelha. 0 veneno de abelha contém apamina numa quantidade de cerca de 3% em peso, em relação ao peso total do veveno de abelha. A composição do veneno de Apis mellifera, a abelhas doméstica europeia vulgar, está descrita na Tabela I a seguir: ΡΕ2173365 6

Tabela I

Classe de Canpostos Percentagem em canpostos relação à massa seca Enzimas Fosfolipase A2 10-12 Hialuronidase 1-2 Fosfomonoesterase ácida 1,0 α-D-glucos idase 0,6 Lisofosfolipase 1,0 Polipétidos Melitina 40-50 Melitina F 0,01 Apamina 3 Péptido desgranulador de 2 mastócitos Secapina 0,5 Tertiapina 0,1 Inibidor de protease - Procamina A e B 1,4 Massas moleculares Histamina 0,66-1,6 baixas Dopamina 0,13-1 Noradrenalina 0,1-0,7

Esta composição pode variar ligeiramente de uma espécie de abelha para outra. A invenção será melhor compreendida e outras vantagens e características suas emergirão mais claramente por leitura da descrição que se segue e que é apresentada com referência a um exemplo não limitativo e puramente ilustrativo. 7 ΡΕ2173365 EXEMPLO:

Um doente com 82 quilos, num estádio parkin-soniano avançado (15 anos de doença) foi tratado, após uma reacção alérgica a veneno de abelha, com uma injecção mensal de 110 microgramas de veneno de abelha.

Após cada injecção, a classificação motora determinada na escala de notação da doença de Parkinson unificada (United Parkinson's Disease Rating Scale - UPDRS III) melhorou em 70% em algumas horas e permitiu depois ao doente suprimir inteiramente o seu tratamento com L-dopa durante duas a quatro semanas.

Em qualquer caso, durante as duas semanas após a injecção e antes da injecção seguinte de veneno de abelha, o seu tratamento com L-dopa foi diminuído em 50% em relação ao período anterior à injecção de veneno de abelha.

Isto mostra que a apamina tem uma actividade não só sintomática como neuroprotectora mas sobretudo que tem uma actividade neurorrestauradora na doença de Parkinson. É claro que a dose unitária contendo apamina pode ser utilizada em combinação com outras terapêuticas.

Esta dose unitária de apamina pode igualmente ser ΡΕ2173365 administrada por uma outra via que não a via subcutânea, Contudo, por razões de disponibilidade da dose total administrada, a via por injecção permanece a preferida.

Lisboa, 2 de agosto de 2013

Claims (3)

1 ΡΕ2173365 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de apamina numa quantidade compreendida inclusivamente entre 1 e 10 microgramas, para o fabrico de uma dose unitária para injecção subcutânea, de uma em uma a seis em seis semanas, de um medicamento para aliviar os sintomas e/ou restaurar e/ou proteger os neurónios de doentes atingidos pela doença de Parkinson.

2 . Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a quantidade de apamina estar compreendida inclusivamente entre 2 e 5 microgramas.

3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por a quantidade de apamina estar compreendida inclusivamente entre 3 e 3,5 microgramas. Lisboa, 2 de agosto de 2013