PT2004183E - Associação de mazindol no tratamento da perturbação de hiperatividade com défice de atenção - Google Patents

Description

ΡΕ2004183 1 DESCRIÇÃO "ASSOCIAÇAO DE MAZINDOL NO TRATAMENTO DA PERTURBAÇÃO DE HIPERATIVIDADE COM DÉFICE DE ATENÇÃO" A presente invenção refere-se ao domínio da saúde humana e mais especificamente ao tratamento da perturbação de hiperatividade com défice de atenção (PHDA) por mazin-dol. Este pode ser administrado em monoterapia ou em associação com um ou mais compostos, incluindo psicoes-timulantes, na indicação da PHDA e sintomas associados ou comorbidade. A PHDA é uma perturbação comportamental, que constitui uma das perturbações mais frequentes observadas em psicopatologia da criança e do adolescente. Estima-se que a sua prevalência entre 2-5% na população geral de crianças em idade escolar.

Em termos clínicos, esta perturbação envolve uma desatenção, impulsividade e hiperatividade motora inadequada ao ambiente da criança. Mal orientadas e esquecidas, estas crianças acabam, por vezes, por deixar de acompanhar as aulas. A aqitação motora excessiva, incompatível com as relações sociais, poderá mesmo levar ao abandono escolar prematuro, provavelmente, é o sintoma que levará os pais a consultar um médico especialista. ΡΕ2004183

As substâncias estimulantes utilizadas e geralmente aceites no tratamento farmacológico da PHDA, particularmente em crianças, pertencem a diversas classes farmacológicas: os psicoestimulantes (anfetamina, metilfe-nidato, bupropiona) , os narcolépticos (modafinil, adrafi-nil) e inibidores da monoaminooxidase B (selegilina).

Os mais utilizados e mais conhecidos são:

Metilfenidato (MPH) é o tratamento de referência na PHDA em crianças, adolescentes e adultos. É um psicoestimulante conhecido sobretudo pelas suas propriedades estimulantes. Para além da sua ação estimulante dopaminérgica, na libertação da noradrenalina e da dopamina pela inibição da recaptação, o MPH não tem qualquer efeito sobre os recetores alfa-l-noradrenérgicos pós-sinápticos (alteração da sensibilidade).

Anfetamina (d/l-anfetamina) tem uma ação sobre a libertação extra-vesicular da noradrenalina e dopamina e, portanto, inibe qualquer forma de armazenamento. Devido ao potencial abuso e aos efeitos adversos periféricos (taquicardia, hipertensão, agitação, insónia), a sua prescrição permanece muito limitada e não está autorizado na maioria dos países Europeus. Modafinil, cuja autorização para o tratamento da PHDA em crianças foi recentemente concedida nos Estados Unidos (2005), é um medicamento estimulante (narco- 3 ΡΕ2004183 léptico) , cujo mecanismo de ação é complexo e mal conhecido. Ao contrário de MPH e das anfetaminas, modafinil não induz dependência ou vicio. A sua prescrição atualmente é limitada, em França, ao tratamento da narcolepsia e da hipersonia idiopática. Atomoxetina, um inibidor seletivo da recaptação da noradrenalina e estimulante dopaminérgico (por inibição da recaptação a nível do córtex pré-frontal) , demonstrou eficácia e uma boa tolerância na PHDA em crianças e adultos (Spencer et al., 1998; Popper, 2000; Biederman et al., 2002). A sua autorização de introdução no mercado nos Estados Unidos é recente (FDA, novembro de 2002) .

Outros: bupropiona, cafeína, selegilina... A bupropiona, inibidor da recaptação das catecol-aminas, antidepressivo é também um potencial concorrente no tratamento da PHDA. A selegilina, inibidor da recaptação da monooxidase, possui também propriedades farmacológicas semelhantes às das anfetaminas. A sua ação estimulante no tratamento da PHDA é conhecida e é possível o interesse nesta sua utilização.

Deste modo, a melhoria da hiperatividade motora pela ação de psicoestimulantes dopaminérgicos é por vezes muito significativa, mas ainda assim insuficiente.

Com efeito, as substâncias estimulantes utilizadas ou que poderiam ser utilizadas no tratamento da PHDA, 4 ΡΕ2004183 incluindo os psicoestimulantes, tais como, metilfenidato ou anfetaminas, têm frequentemente um curto tempo de semi-vida plasmática, o que implica o aparecimento de efeitos "on-off", ou seja, um efeito de abstinência que é acompanhado por um efeito "rebound dos sintomas" depois de alqumas horas e é responsável por um aumento dos sintomas durante a última metade da noite, e prejudicial à qualidade do sono.

Além disso, algumas destas substâncias são meta-bolizadas no organismo e portanto constituem um risco de toxicidade para o doente.

Adicionalmente, alguns desses medicamentos administrados no tratamento da PHDA não são adequados a uma administração, em particular, a crianças, especialmente por causa da grande dimensão dos comprimidos ou uma administração múltipla diária dos medicamentos.

Além disso, alguns sintomas específicos, tais como insónias, dificuldade em adormecer, acordar durante a noite, eventualmente devido a um excesso de agitação motora noturna, assim como, perturbações de atenção, tais como, a desatenção, a impaciência e a impulsividade parecem escapar a todas as formas de tratamento [Chervin et al., Associations between symptoms of inattention, hyper-activity, restless legs, and periodic leg movements. Sleep 2002 15;25(2):213-8; Gruber et al., instability of sleep patterns in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2000;39(4):495-501]. 5 ΡΕ2004183

Existe, portanto, uma necessidade real de desenvolver novos tratamentos para a PHDA que permitam obter resultados superiores àqueles obtidos com os tratamentos atuais à base de psicoestimulantes e especialmente para possibilitar tratar os sintomas que escapam aos tratamentos atuais, sem efeito de abstinência nem rebound dos sintomas e apresentando um risco reduzido de toxicidade. Os tratamentos destinados mais especificamente a crianças são vantajosamente procurados. Este é o objetivo da presente invenção. 0 pedido W02004/105744 refere-se à utilização do ferro para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento preventivo e/ou curativo da PHDA ou pelo menos de um dos seus sintomas. 0 artigo de Vazquez-Alvarez et al. (2002) "Mazindol effects on lead-induced locomotor hyperactivity in mice" (32a reunião anual da Society for neuroscience) resume uma apresentação sobre o tratamento de hipercinesia, induzida por uma intoxicação pelo chumbo, em ratos, com mazindol. O pedido W02004/091546 refere-se ao tratamento da perturbação de défice de atenção (PDA), PHDA, narcolepsia, dependência de cocaína, supressão do apetite e depressão através de uma associação de um estimulante do sistema nervoso central e de um antagonista opióide. 6 ΡΕ2004183

De uma forma inteiramente fortuita, estudos têm demonstrado que mazindol pode ser utilizado no tratamento preventivo e curativo da PHDA com resultados significativos, sem as desvantagens anteriormente mencionadas das outras substâncias, em particular, de alguns psicoesti-mulantes.

Mazindol apresenta a seguinte fórmula química: 5-(4-clorofenil)-2,5-di-hidro-3H-imidazo[2,1-a] -isoindol-5-ol

Mazindol, nas classificações atuais de medicamentos, é considerado como um medicamento psicoanaléptico e anorexigénio, mas também estimulante, atualmente não está autorizado em França, ou é apenas autorizado por AUE (autorização de utilização especial) na obesidade e narcolépsia. É um composto químico interessante no tratamento de disfunções dos mecanismos de estimulação. A principal ação farmacológica de mazindol, em todas as espécies estudadas, em animais e seres humanos 7 ΡΕ2004183 saudáveis, é hipotalâmica, ao nível dos centros dopaminér-gicos reguladores do apetite (Hadler, 1972). A sua principal via metabólica é a urinária (3/4 urina, 1/4 fezes). 0 mazindol é um composto não-anfetamínico devido à sua estrutura química tricíclica. Apresenta um perfil farmacológico muito semelhante ao das anfetaminas na ocorrência de efeitos secundários. Assim, contrariamente às moléculas anfetamínicas, mazindol não aumenta a atividade motora em relação ao prolongamento da duração da estimulação e não induz estereótipos nem alterações cardiovasculares (Hadler, 1972).

Além disso, em estudos toxicológicos em animais, o potencial tóxico de mazindol provou ser muito fraco. Com efeito, mazindol apresenta um risco tóxico limitado porque os metabolitos de mazindol são excretados pela urina. Em particular, não foi observado:

Qualquer efeito carcinogénio;

Qualquer efeito mutagénico;

Qualquer efeito na toxicologia reprodutiva.

Além disso, mazindol tem um tempo de semi-vida plasmático longo, superior a um dia, o que evita o aparecimento de efeitos de abstinência e, portanto, o efeito "rebound dos sintomas" no final do dia.

De facto, após a administraçao oral em toma única ΡΕ2004183 ou repetida, mazindol é absorvido com um tmax de 2-4 horas. A ingestão concomitante de alimentos é suscetível de retardar (cerca de 1 h) a absorção, mas não altera a quantidade total absorvida. 0 tempo de semi-vida plasmático é alcançado após 33-55 horas. A farmacocinética é linear (independente da dose) para as doses compreendidas entre 1 mg/dia e 4 mg/dia, e 75% da dose residual é ainda "plasmaticamente" eficaz 24 horas após a toma.

Além disso, os comprimidos de mazindol (Teronac®) são pequenos e não apresentam, por isso, um problema na administração. Pelas razões farmacocinéticas já referidas anteriormente, mazindol não é administrado mais de uma vez por dia, limitando o inconveniente para o doente, em particular, no caso das crianças na escola, em que é solicita muitas vezes a administração à hora de almoço.

Mazindol, há mais de 30 anos, tem sido objeto de numerosos estudos controlados e duplamente cegos, controlados por placebo, no tratamento da obesidade em adultos. Os estudos no tratamento da narcolépsia, e da hipersonia são limitados. Contrariamente, a segurança na utilização a curto, médio e longo prazo no tratamento da sonolência diurna excessiva associada à narcolépsia e à hipersonia idiopática está relativamente bem documentada para a época (Shindler et al.r 1985). 9 ΡΕ2004183

Mazindol tornou-se, um tratamento de terceira linha nestas duas patologias (narcolépsia e hipersonia), através de AUE (Autorização de Utilização Especial), que permite melhorar significativamente a qualidade de vida dos doentes com uma perturbação de sono. A presente invenção tem assim o objetivo de utilizar mazindol na preparação de um medicamento destinado ao tratamento preventivo e/ou curativo da perturbação da hiperatividade com défice de atenção (PHDA) de acordo com os critérios do Manual de Diagnóstico e Estatística das perturbações mentais, 4a edição (DSM-IV), num doente com necessidade deste tratamento, a dose correspondente a uma dose diária de mazindol está entre 1 e 2 mg.

De acordo com a presente invenção, o diagnóstico da Perturbação da Hiperatividade com Défice de Atenção (PHDA) é estabelecido de acordo com as caracteristicas clinicas definidas pela classificação internacional, o Manual de Diagnóstico e Estatística das Perturbações Mentais, DSM/IV (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, 4a ed., 1994).

Os critérios do DSM-IV incluem três dimensões (desatenção, impulsividade e hiperatividade) , uma eficiência intelectual normal (QI>80, para idades compreendidas entre 5 e 12 anos), e apresenta uma deficiência em ferro de forma isolada mas não anémica, ou seja, apresentando um nível de hemoglobina normal. 0 termo "deficiência em ferro" 10 ΡΕ2004183 significa uma hipoferritinémia sem alteração significativa na concentração sérica nos recetores solúveis de transferrina. 0 doente, de acordo com a invenção, é selecionado entre um recém-nascido, uma criança, um adolescente, um adulto. Uma forma de realização preferida, será uma criança com idade entre 5 e 12 anos e/ou adolescente. O doente, de acordo com a invenção, tem vantagem se sofrer de uma deficiência em ferro, mas não anémica. A deficiência em ferritina pode ser determinada no soro, mas também em todos os outros fluidos biológicos tais como o liquido cefalorraquidiano.

Uma deficiência em ferritina corresponde a uma concentração sérica em ferritina de um doente adulto inferior a cerca de 50 μρ/ϋ^ο. Esta hipof erritinémia pode atingir concentrações em ferritina inferiores a cerca de 40 μg/L, ou inferiores a cerca de 35 μg/L, inferiores a 30 μg/L, inferiores a 20 μg/L, inferiores a 15 μg/L, ou mesmo inferiores a cerca de 10 μg/L. Os métodos de doseamento da ferritina sérica são bem conhecidos dos especialistas na matéria. Pode referir-se o ensaio imunoenzimático (Kit IMX ferritina, Abbott Laboratories). O doente, de acordo com a invenção, apresenta também uma concentração sérica normal em recetores solúveis de transferrina. A transferrina está envolvida na aquisição de ferro pelas células do organismo; esta aquisição é 11 ΡΕ2004183 controlada pelo número de recetores de transferrina existentes na superfície celular. A concentração destes recetores pode ser determinada por técnicas conhecidas do especialista na matéria, tal como a nefelometria (Ruivard et al, 2000 Rev. Méd. Interne 21 : 837-843) . Um intervalo normal de concentração de recetores solúveis de transferrina é de 2,0-4,50 mg/L para o sexo masculino e de 1, 80-4, 70 mg/L para o sexo feminino (ver Kit RsTF Ref.2148315 da Roche).

Os compostos ou composições, de acordo com esta invenção, podem ser administrados de diferentes maneiras e sob diferentes formas. Assim, podem ser administrados sistemicamente, por via oral, por via anal ou por via parentérica, em especial, por inalação ou injeção, como por exemplo, por via intravenosa, intramuscular, subcutânea, transdérmica e intra-arterial. Preferencialmente, é a via oral.

No caso de injeções, os compostos são geralmente preparados sob a forma de suspensões líquidas, que podem ser injetadas, por exemplo, através da utilização de seringas ou por perfusões. Deste modo, os compostos são geralmente dissolvidos em soro fisiológico, soluções isotó-nicas, tamponadas, etc., compatíveis com uma utilização farmacêutica e conhecidas do especialista na matéria. Assim, as composições podem conter um ou mais agentes ou veículos selecionados de entre os dispersantes, solubilizantes, estabilizantes, conservantes, etc. Os agen- 12 ΡΕ2004183 tes ou veículos utilizados em formulações líquidas e/ou injetáveis incluem metilcelulose, hidroximetilcelulose, carboximetilcelulose, polissorbato 80, manitol, gelatina, lactose, óleos vegetais, goma arábica, etc.

Os compostos podem também ser administrados na forma de geles, óleos, comprimidos, supositórios, pós, cápsulas de gelatina mole, cápsulas de gelatina dura, aerossóis, etc., eventualmente sob formas farmacêuticas ou dispositivos que garantam uma libertação prolongada e/ou retardada. Para este tipo de formulação é utilizado vantajosamente um agente, tal como, celulose, carbonatos ou amidos.

Por "sintomas de PHDA" entende-se, em particular, as perturbações da atenção, tais como, desatenção, impulsividade, impaciência, instabilidade emocional, mas também a hiperatividade motora diurna ou noturna, a síndrome das pernas inquietas, e insónias.

Insónia deve ser entendida: a. Insónia no início do sono, que se caracteriza pela dificuldade em adormecer; b. Insónia de manutenção que é caracterizada por uma hiperatividade motora noturna e pelo acordar durante a noite, e; c. Insónia psicopatológica normalmente crónica e em geral está relacionada com ansiedade, stress e sintomas depressivos. 13 ΡΕ2004183

De acordo com um outro aspeto da presente invenção, mazindol é utilizado em associação com ferro como produto de associação para uma administração em simultâneo, separada ou sequencial ao longo do tempo.

De acordo com um modo de utilização preferido, o ferro é utilizado pelo doente como suplemento antes da administração de mazindol.

No âmbito da presente invenção, o termo "ferro", significa ferro na forma de um átomo de ferro, de sal de ferro, de ferro orgânico, ou de qualquer formulação contendo ferro, que seja farmaceuticamente aceitável. Através de uma lista não exaustiva, o sal de ferro farmaceuti-camente aceitável é selecionado a partir de sais ferrosos e sais férricos, preferencialmente a partir de citrato férrico amoniacal, pirofosfato férrico, ferrocolinato, as-corbato ferroso, aspartato ferroso, cloreto ferroso, sulfato ferroso, tartarato ferroso, fumarato ferroso, gluco-nato ferroso, gluceptato ferroso, sulfato de glicina ferroso, lactato ferroso, oxalato ferroso, succinato ferroso.

De acordo com um modo preferido da invenção, o sal de ferro é o sulfato ferroso, e preferencialmente, o sulfato ferroso gastro-resistente.

Em alternativa, o ferro farmaceuticamente aceitável está na forma de ferro dextrano, ferro sacarose, 14 ΡΕ2004183 ferro poli-maltose, ferro sorbitol. Quando o ferro está na forma de ferro orgânico farmaceuticamente aceitável, é preferencialmente bisglicinato de ferro, glicinato de ferro ou proteino-succinilato de ferro.

De acordo com uma forma de realização preferida, a utilização de mazindol está eventualmente em associação com o ferro e, de acordo com a invenção, é realizada em associação com pelo menos um composto selecionado a partir de psicoestimulantes, como produto de associação para uma utilização em simultâneo, em separado ou escalonada no tempo.

Entende-se por compostos psicoestimulantes, os inibidores da recaptação de dopamina e/ou da noradrenalina e os agonistas das catecolaminas. Entre estes, deve referir-se de forma não exaustiva 1) Compostos psicoestimulantes: metilfenidato (marcas Ritalina, Concerta, Equasym), modafinil (Sparlon, Mo-diodal, Provigil), atomoxetina (Strattera) e anfetami-nas, tais como, d-anfetamina, dexedrina, dexanfeta-mina. 2) L-Dopa: Modopar, Sinemet 3) Agonistas seletivos da dopamina: pramipexol (Si-frol, Mirapex), ropinirol (Requip, Adartrel), lisu-rida, pergolida, cabergolina... A função do ferro a nivel do sistema nervoso 15 ΡΕ2004183 central é frequentemente classificada como fundamental na neurofisiopatologia clinica. Uma astenia funcional, intelectual, uma sindrome de fadiga crónica, ou pelo contrário, uma instabilidade psicomotora e uma irritabilidade podem ser o resultado de uma deficiência em ferro (Lozoff, 1989 Adv Pediatr 1989; 6:331-59) . A função do ferro na fisi-opatologia de doenças neurológicas, e especialmente, na Doença de Parkinson Idiopática, é conhecida há mais de trinta anos. A evidência de um aumento em ferro particularmente em determinadas estruturas cerebrais (por ex. núcleo dentado) em patologias neurodegenerativas raras (por ex. ataxia de Friedreich) é também conhecida. Mais recentemente, o papel dos recetores da transferrina em determinados processos neurofisiopatológicos tem sido documentado (Marder F, et al. 1998 Neurology 50,4:1138-40). Um aumento no número de recetores de transferrina das células endoteliais dos capilares cerebrais poderia ser responsável pela acumulação de gânglios da base (globo pálido, substantia nigra, núcleo rubro, e núcleo dentado). Uma disfunção dos recetores de transferrina por hiperplasia (aumento do número de recetores) a nível central explicaria a acumulação de ferro em determinadas estruturas envolvidas nos fenómenos de neurodegeneração. Pelo contrário, uma redução destes recetores contribuiria para a proteção dos núcleos centrais do fenómeno. Na hipótese de uma diminuição da ferritina plasmática na fisiopatologia da PHDA, deveria ocorrer um aumento fisiológico dos recetores da transferrina, tal como ocorre normalmente em caso de anemia, a fim de não colocar as estruturas cerebrais em carência de 16 ΡΕ2004183 ferro. Contrariamente, uma ausência de resposta (ausência do aumento do número de recetores da transferrina) conduziria a uma diminuição do ferro cerebral e seria compatível com uma disfunção dopaminérgica por redução da sua síntese e/ou da estimulação dos recetores dopaminérgicos. A presente invenção, portanto, também se refere à utilização de mazindol, facultativamente em associação com o ferro ou um dos seus sais f armaceuticamente aceitáveis, e/ou um psicoestimulante para o tratamento preventivo do doente recém-nascido, criança, adolescente, jovem adulto que pode desenvolver na idade adulta uma doença neurodegenerativa caracterizada pelo facto do referido doente recém-nascido, criança, adolescente, jovem adulto apresentar, pelo menos, um dos seguintes sintomas: - uma deficiência em ferritina, de modo que a concentração sérica em ferritina é inferior a 50 μg/L; - uma concentração sérica normal de recetores solúveis da transferrina; uma perturbação de hiperatividade com défice de atenção.

Preferencialmente, o referido doente é uma criança com um QI>80, de idade compreendida entre cerca de 5 e 12 anos e não anémico.

Preferencialmente, a referida patologia neurode-generativa é doença de Parkinson, ataxias cerebelosas, ataxia de Friedreich, doença de Alzheimer, doença de Hun- 17 ΡΕ2004183 tington, esclerose lateral amiotrófica. E mais particularmente, refere-se a doença de Parkinson.

Em particular, quando mazindol é utilizado em associação com sulfato ferroso, a quantidade de sulfato ferroso administrada diariamente ao doente está compreendida entre 0,1 mg e 10 g, preferencialmente compreendida entre 100 mg e 2 g por dia, preferencialmente cerca de 500 mg, numa ou em várias tomas.

Mais particularmente, de acordo com a presente invenção, os doentes são submetidos a um suplemento em ferro, especificamente de sulfato ferroso, durante 12 semanas após um tratamento com mazindol durante 12 semanas. A posologia corresponde a uma dose diária de mazindol compreendida entre 1 e 2 mg (doses recomendadas para o tratamento da narcolépsia no adulto).

Os critérios de avaliação da eficácia do tratamento na perturbação de hiperatividade com défice de atenção com mazindol, facultativamente em associação com ferro e/ou psicoestimulantes no tratamento da perturbação de hiperatividade com défice de atenção, de acordo com a presente invenção, são a redução (>30%) na pontuação de gravidade da escala de avaliação dos sintomas da perturbação de hiperatividade com défice de atenção (AHD-RS) (após 12 semanas de tratamento, assim como uma melhoria nas pontuações de gravidade em questionários de Conners 18 ΡΕ2004183 parents (CPRS) e de Conners teachers (CTRS) e na escala de avaliação clinica, CGI (Clinicai Global Impressions). A sonolência subjetiva é avaliada com recurso à escala ESEA (escala de sonolência da criança e do adolescente). A qualidade do sono é avaliada com recurso à escala de gravidade da sindrome das pernas inquietas.

Finalmente, a presente invenção refere-se igualmente a uma composição farmacêutica compreendendo excipi-entes farmaceuticamente aceitáveis e mazindol, e compreende ainda, o ferro ou um dos seus sais f armaceuticamente aceitáveis.

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Lisbooa, 17 de setembro de 2013

Claims (12)

1. ΡΕ2004183 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de mazindol para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento preventivo e/ou curativo da perturbação da hiperatividade com défice de atenção (PHDA), de acordo com os critérios do Manual de Diagnóstico e Estatística das perturbações mentais, 4a edição (DSM IV) , num doente com necessidade desse tratamento, caracterizado pelo facto da posologia corresponder a uma dose diária de mazindol entre 1 e 2 mg.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto do referido doente ser selecionado de entre um recém-nascido, uma criança, um adolescente ou um adulto.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo facto do referido doente ser uma criança que apresenta uma deficiência isolada em ferro mas sem anemia.
4. 4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo facto do medicamento ser formulado para a administração de mazindol por via oral, anal, parentérica, intramuscular ou intravenosa.
5. 5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 em associação com ferro como produto ΡΕ2004183 em associaçao para utilização simultânea, em separado ou separada no tempo.
6. 6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 em associação com pelo menos um composto selecionado entre psicoestimulantes, em particular, inibidores da recaptação da dopamina e/ou da noradrenalina como produto de associação para uma utilização em simultâneo, em separado ou separada no tempo.
7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 6 caracterizada pelo facto do referido composto ser selecionado de entre metilfenidato, modafinil, atomoxetina, e anfetaminas, particularmente a d-anfetamina, dexedrina, dexanfetamina, L-Dopa, dopamina e os agonistas da dopamina.
8. 8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo facto do referido doente estar afetado por uma deficiência em ferritina, a referida concentração sérica em ferritina desse doente ser inferior a 50 μg/litro, inferior a cerca de 40 μς/L, inferior a cerca de 35 μg/Lr inferior a cerca de 30 μg/L, inferior a cerca de 20 μg/L, a cerca de 15 μ%/1ι, inferior a cerca de 10 μg/L, inferior a cerca de 5 μg/L.
9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo facto do referido doente apresentar também uma concentração sérica normal em recetores solúveis da transferrina. 3 ΡΕ2004183
10. 10. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores para o tratamento preventivo do doente recém-nascido, adolescente ou jovem adulto passível de desenvolver na idade adulta uma patologia neuro-degenerativa caracterizada pelo facto do referido doente recém-nascido, adolescente, jovem adulto apresentar, pelo menos, um dos seguintes sintomas: - deficiência em ferritina, de modo que a concentração sérica em ferritina é inferior a 50 μg/L; - concentração sérica normal de recetores solúveis da transferrina; - perturbação de hiperatividade com défice de atenção, de acordo com os critérios do Manual de Diagnóstico e Estatística das Perturbações Mentais, 4a edição (DSM-IV) .
11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo facto da referida patologia neuro-degenerativa ser a doença de Parkinson.
12. 12. Composição farmacêutica compreendendo exci-pientes farmaceuticamente aceitáveis e mazindol, e, compreendendo ainda, ferro ou um dos seus sais farmaceuti-camente aceitáveis, como substâncias ativas. Lisbooa, 17 de setembro de 2013 1 ΡΕ2004183 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição • WQ 2004108744 A 1 WG 2004QS1S46 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição » CHERVJN et ai, Aaaocietions bsíween syrrspíoms aí ínstâsntion, hypwactivsty, restas Sege, and penodic ieg movemen ss. Sieep, 2002, vcá. 25 f 2% 213-& • GRUBER et sl. inatabSity of aieeppetísros so chiidren wtíh atteniíon-defisíVhypsradivily táteoaíes·. 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