PT1542553E - Veículo químico - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

VEÍCULO QUÍMICO BASEADO EM DEXTRINA BETA-LIMITE Âmb i t o A invenção refere-se a formulações sólidas e fluidas que compreendem um agente ativo e um veiculo para o agente ativo. Esta invenção também está relacionada com a utilização do veiculo como um fornecedor de energia em bebidas, alimentos e preparações farmacêuticas.

Antecedentes

Os amidos são compostos de α-glucanos (amilose e amilopectina em proporções variáveis, no valor de -82 a 89%) , humidade (~11 a 17%), lipidos (apenas amidos de cereais, <1,5%) e proteína (-0,5 %), com alguns ésteres de α-glucano fosfato (especialmente em amilopectina de batata). As plantas produzem amidos em diferentes tamanhos e formas, que refletem a origem botânica. Em amido de arroz, por exemplo, os grânulos são <5 μπι de diâmetro, enquanto que no amido de batata podem ser superiores a 50 μπι. A fração de amilose de amidos compreenderá moléculas predominantemente lineares de a-(1-4)-glucano com um peso molecular de -0,25 a 0,50 milhões de Daltons. As moléculas de amilopectina são muito maiores com um peso molecular de poucos milhões de Daltons (provavelmente 8-10000000 Daltons) e compreendem uma estrutura fortemente ramificada de cadeias de pequenas unidades (~15 a 80 unidades de glicose de comprimento) . As cadeias unitárias são como a-(1-4)-glucano da amilose (-95% das ligações), mas estão ligados entre si por ligações a-(1-6) (-5%). Os grânulos de amido nativo contêm hélices duplas de amilopectina que 1 se associam para formar laminados cristalinos que são intercalados com regiões ramificadas de amilopectina amorfa e cadeias de amilose.

As propriedades dos amidos nativos de diferentes origens botânicas podem ser modificadas pela genética, química, enzimática e/ou pelo processamento físico. Durante os últimos séculos, novas mutações têm sido desenvolvidas, onde a proporção de amilose para amilopectina em amidos tem sido modificada para criar amidos de "alto teor de amilose" em que a fração de α-glucano pode representar >70% de amilose (<30% de amilopectina) e amidos "cerosos", onde a fração de amilopectina pode representar >70% de amilopectina (<30% de amilose). Os métodos modernos de tecnologia "transgênica" podem também ser usados para criar novos glucanos dentro de grânulos de amido com diferentes comprimentos de cadeia, distribuições e, potencialmente, até mesmo outros resíduos de açúcar além da glicose. Os métodos químicos têm sido utilizados para melhorar as propriedades dos grânulos de amido, em que os resíduos podem ser adicionados por ligação química, a estabilização pode ser conseguida por ligações cruzadas ou pode ser reduzido o peso molecular por meio de hidrólise (por exemplo, ácida). Os xaropes de glicose podem ser feitos a partir de amidos por hidrólise ácida, mas são mais frequentemente feitos por hidrólise enzimática (abaixo). Aqui, podem ser usadas as amilases (especificamente a a-amilase) e a amiloglucosidase para produzir xaropes com proporções variáveis de α-dextrina, diferentes comprimentos de cadeia e açúcares (glicose e maltose). Fisicamente, os amidos podem ser pré-gelatinizados (aquecidos em água para remover a cristalinidade e secos para fazer produtos "instantâneos") ou danificados (por 2 exemplo, moídos para remover a estrutura ordenada) também para moderar a sua funcionalidade.

As dextrinas representam produtos de hidrólise de amido. São produzidas através de uma série de abordagens, como discutido acima.

Pode ser usada a hidrólise ácida extensa para produzir dextrinas de baixo peso molecular (<grau de polimerização, DP, ~20) em que podem ser ramificadas ou lineares, em conjunto com açucares em proporções variáveis. A extensão da hidrólise é descrita em relação à quantidade do poder redutor em comparação com uma solução padrão de dextrose (equivalência de dextrose, DE) . Quando os xaropes de glicose são comprados são definidos em termos de DE o que especifica as aplicações para que servem. Estes produtos são amplamente utilizados na indústria alimentar em confeitaria, sobremesas, bebidas, bolos e doces, etc., onde há uma necessidade de doçura e produto com "corpo". Na indústria farmacêutica há uma necessidade semelhante de xaropes de glicose, por exemplo em pastilhas e tinturas com uma necessidade de glicose pura (dextrose), por exemplo, para produtos intravenosos. A hidrólise ácida menos extensa de amidos (com alguma transglucosidação e repolimerização) é conseguida por tratamento de amidos secos com ácidos e de aquecimento a temperaturas elevadas. Estes produtos de dextrina são descritos como dextrina "pirodextrinas", que se desintegram rapidamente em água e solubilizam progressivamente. São classificadas como "brancas", "amarelas" ou "Gomas britânicas". Estas dextrinas têm diferentes características de desintegração e solubilização e têm aplicações 3 específicas como, por exemplo, como excipientes em comprimidos.

As ciclodextrinas são as formas em anel de oligómeros de dextrina. Os anéis podem conter seis, sete ou oito resíduos de glicose formando um núcleo hidrofóbico e um exterior hidrófilo. Os resíduos hidrófobos (por exemplo, fármacos) podem ser localizados no interior destes núcleos e proporcionar um veículo para a entrega do fármaco. Um certo número de fabricantes prepara ciclodextrinas e a sua utilização industrial está muito bem estabelecida (abaixo).

Ao contrário das pirodextrinas, as dextrinas a-(limite) geradas pela hidrólise da α-amilase não são empregues como produtos de alto peso molecular (em que há hidrólise limitada), seja em setores alimentares ou farmacêuticos. Da mesma forma, as dextrinas β-limite produzidas pela hidrólise de amidos solúveis (gerando as dextrinas de amilopectina e maltose sequencialmente a partir das extremidades não redutores de α-glucano discutido abaixo) não são extensivamente usadas nestas indústrias. As dextrinas α-limite tornam-se mais solúveis com a extensão da hidrólise, o que, embora aleatório, está inicialmente restrito a regiões amorfas de amido. As dextrinas β-limite são altamente solúveis como cadeias exteriores de amilopectina que foram hidrolisadas (a maltose), deixando ramificações curtas ligados aos resíduos (de alto peso molecular) ramificados de dextrina limite. As dextrinas β-limite não estão atualmente disponíveis no mercado em quantidades significativas. 4

De acordo com o diretório web National Starch web directory (http://www.foodstarch.com/directory), a dextrina pode ser definida como: "Dextrinas são produtos de hidrólise de amido obtidos num processo de cozedura seco quer utilizando apenas amido ou com niveis vestigiais de um catalisador ácido. Os produtos são caracterizados por uma boa solubilidade em água para originar viscosidades estáveis. Existem quatro tipos: brancas, amarelas, Gomas britânicas e dextrinas de soluções estáveis".

Note-se que, em referência a este termo comercialmente aceite, as citações em patentes referindo-se a utilização de "dextrinas" (por exemplo Gregory (1983) e Gole et al (1994), conforme discutido abaixo) excluem dextrinas β-limite, uma vez que apenas podem ser produzidas no estado solubilizado e não no estado seco.

As diferentes propriedades da dextrina são, como discutido acima, muito diferentes em termos das suas propriedades físicas e químicas. Também têm propriedades diferentes no que diz respeito ao seu potencial para serem hidrolisadas por diferentes enzimas. As comparações são largamente feitas como se segue:

Comparação das propriedades de diferentes dextrinas

Note-se que as dextrinas comerciais são produzidas por aquecimento de amidos na presença de uma pequena quantidade de ácido que induz a hidrólise, e transglucosidação e repolimerização. 5

Dextrinas Caracteristica s do produto Propriedades químicas Propriedades físicas Destrina β-limite (Não é uma dextrina de acordo com a utilização comercial/indu strial do termo, ver definição acima) Pó branco produzido pela hidrólise da amilopectina (de amido) solubilizada com β-amilase Peso molecular da destrina -5 0% do da amilipectina. Não incorpora nenhum resíduo de amisale. A maltose deve estar presente (a partir da hidrólise da amilose e a amilopectina) excepto se removida por exemplo por diálise ou crornatografia Pó solúvel sem forma granular ou cristalina. Isto é, amorfo Britânica Dextrina Hidrolisada Escura Gomas [Dextrina comercial verdadeira] Geralmente amarela ou castanha e mais escura do que as "dextrinas amarelas" padrão abaixo. Em forma de pó produzido pela Amidos que incorporam resíduos de amilose e amilipectina que incorporam alguma transglucosida ção e Colorida e relativamente solúvel - em especial quando aquecida - em água 6 cozedura de -amido seco a elevadas temperaturas ~ pH neutro repolimerizaçã o Malodextrina [Não é uma dextrina de acordo com a utilização comercial/indu strial do termo, ver definição acima] Produzida pela hidrólise ácida extensa de a-amilase de amido (dextrina a-limite). Componente de xaropes de glicose. Dextrinas ramificadas que compreendem ligações a- (1-4) e a (1-6) . Produto ramificado solúvel de baixo peso molecular (grau de polimerização, DP, 020) Dextrinas solúveis com poder redutor muito maior do que o dos polissacáridos de amido mas menor do que o dos açúcares livres. Equivalência de dextrose (DE), 5-20 Gomas brancas [Dextrina comercial verdadeira] Dextrina, geralmente -branca. E forma de pó produzido pela cozedura -amido seco a temperaturas relativamente baixas e baixo PH. Amidos hidrolisados que incorporam residuos de amilose e amilopectina que incorporam alguma transglucosida ção e repolimerizaçã Pouco colorida e relativamente solúvel - em especial quando aquecida - em água 7 o Gomas amarelas (também referidas cornos Gomas Canárias) [Dextrina comercial verdadeira] Dextrina, amarela. Em forma de pó produzido pela cozedura de ~ amido seco a temperaturas relativamente elevadas e pH baixo Amidos muitos convertidos por hidrólise que incorporam resíduos de amilose e amilopectina que incorporam alguma transglucosida ção e repolimerizaçã 0 Amarela e relativamente solúvel - em especial quando aquecida - em água

As ciclodextrinas e seus derivados têm sido amplamente utilizados em aplicações farmacêuticas e os detalhes podem ser encontrados num certo número de patentes (por exemplo, Uekama et al, 1989).

Como discutido acima, a amilopectina pode ser convertida em dextrina β-limite por conversão com β-amilose. Esta enzima funciona a partir da extremidade não redutora da molécula de amilopectina hidrolisando as cadeias exteriores (externas) deixando ramificações (G2-G3), ligadas à dextrina β-limite. Tipicamente, 50-60% da amilopectina é hidrolisada deste modo (convertida em maltose), reduzindo o peso molecular em conformidade (por exemplo, a partir de -8000000 Daltons a ~ 3000000). Estes produtos são facilmente hidrolisados por α-amilase e especialmente amiloglucosidase a glicose. A molécula de amilopectina é moderadamente solúvel e retrocede lentamente (cristaliza) a partir da solução. A dextrina β-limite é, no entanto, altamente solúvel e não retrocede prontamente da solução.

Uma aplicação importante de formulações de dosagem sólida é a aplicação em formulações do tipo de dose oral de libertação rápida (fusão bucal). Estes produtos têm sido descritos por Ohno et al (1999) em relação às suas formulações tipo bucais e dos seus concorrentes. A vantagem da tecnologia proposta por Ohno et al (1999) sobre seus concorrentes é a capacidade de fazer formulações sólidas que possam desintegrar rapidamente. A tecnologia descreve a utilização de um agente farmaceuticamente ativo, eritritol, celulose cristalina e um desintegrante.

As formulações de dissolução rápida, foram descritas por Makino et al (1993) que descrevem a utilização de um ingrediente ativo, um hidrato de carbono e uma quantidade de água apenas suficiente para humedecer a superfície das partículas do referido hidrato de carbono para uma forma de comprimido e uma dissolução rápida do comprimido obtido por esse método. A fração de hidratos de carbono é definida como a inclusão de açúcar, amido-açúcares, lactose, mel, álcoois de açúcar e tetroses com comprimidos que são porosos com excelente digestibilidade, solubilidade e resistência adequada. Afirma-se que o hidrato de carbono a ser empregue deve ser "solúvel em água e não afetar adversamente o ingrediente ativo (por exemplo, a decomposição da substância ativa)". A descrição concentra-se em açúcares como seria esperado para dissolver e dispersar além dos ingredientes ativos nos comprimidos sem interações do tipo de aprisionamento após a hidratação. É divulgada a preferência na utilização "de sacarose, glicose, maltitol, xilitol, eritritol e assim por diante " [açúcar e álcoois de açúcar, mas nenhuma menção a oligo-o u 9 polissacáridos]. Também mencionou são "açúcar, amido-açúcares, lactose, mel, álcoois de açúcar, tetroses, sacarose, açúcares de união, fruto-oligosacaridos, palatinose e assim por diante". Os açúcares são elaborados como " glicose, maltose, xarope em pó, xarope de amido, açúcar isomerizado (frutose), e assim por diante". Para a lactose elaboram como "lactose, lactose isomerizada (lactulose), lactose reduzida (lactitol)". Para os álcoois de açúcar incluem "sorbitol, manitol, xarope de malte reduzido (maltitol), sacaridos de amido reduzidos, xilitol, palatinose reduzida e assim por diante". As tetroses são definidas tal como obtidas a partir da fermentação da glicose.

Zydis é uma plataforma de tecnologia detida por RP Scherer (agora Cardinal Health) em que são fabricadas formulações de dissolução rápida por mistura e dissolução de um ingrediente ativo com um polimero, açúcar e outros ingredientes, seguida por secagem por congelamento (liofilização ou no âmbito da descrição da patente "sublimação"). Embora alguns autores tenham proposto que as formulações liofilizadas são problemáticas e proposto matrizes extraíveis com solventes ou matrizes que incorporam a sublimação de solvente para serem vantajosas (Gregory et al, 1983; Gole et al, 1994), a tecnologia ainda Zydis é popular. Gregory et al (1983) e Gole et al (1994) discutem a utilização de dextrinas nas suas matrizes de distribuição (sublimada/liofilizada) , mas não definem o tipo de dextrina, que é muito confusa tendo em conta as diferentes propriedades físicas e químicas de diferentes dextrina. Os autores não têm interesse na produção de comprimidos (por compressão) per se. Na realidade, apenas algumas dextrinas iriam transmitir características desejáveis (que formam a estrutura adequada e as 10 características do tipo de derreter) neste tipo de matrizes liofilizadas, enquanto outras seriam prejudiciais. Por exemplo, as dextrinas presentes nos xaropes de maltose têm um peso molecular muito baixo e seriam muito diferentes (tamanho, forma, estrutura, solubilidade, redução da potência, reologia, digestibilidade etc.) das dextrinas produzidas a partir da hidrólise muito limitada (ácida ou α-amilase) dos amidos nativos. De facto, o único exemplo que Gregory (1983) cita é "dextrina" (não tipo, fonte etc.), enquanto a aplicação de Gole et al (1994), baseia-se na (exemplificada por) maltodextrina (que é gerada por a-amilase mas não por β-amilase, como discutido anteriormente). É evidente nessas patentes que os requerentes não entendem a amplitude de diferentes espécies quimicas e propriedades em diferentes tipos de dextrinas. Diferentes dextrinas têm diferentes propriedades e quimicas.

Breve Descrição da Invenção

De acordo com a invenção, proporciona-se uma formulação, tipicamente, uma formulação farmacêutica, que compreende um agente ativo e pelo menos um excipiente, em que o pelo menos um excipiente compreende uma dextrina β-limite.

Tipicamente, a formulação é adequada para administração no organismo humano ou animal.

Nesta especificação, os termos "produtos farmacêuticos" e "formulação farmacêutica" devem ser entendidos para incluir produtos farmacêuticos terapêuticos e profiláticos, bem como produtos nutricionais ou de promoção da saúde que incluem vitaminas, minerais, remédios à base de plantas, proteinas, aminoácidos e semelhantes e produtos de consumo, 11 como produtos para perfumar o hálito. 0 produto pode ser utilizado como um agente nutricional ou farmacêutico e pode ser administrado no (por exemplo, tópica sobre a pele), ou no interior do corpo através de uma ou mais vias (por exemplo, oral, nasal, vaginal, pulmonar, retal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, etc.) para a sua atividade especifica. Como tal, o termo "agente ativo" não deve ser interpretado como sendo limitado aos agentes farmaceuticamente ativos, mas pode incluir material celular (por exemplo, células, microrganismos) , genes, suplementos nutricionais e aromatizantes ou aromas ou outros semelhantes.

Numa forma de realização, o agente ativo é um agente farmaceuticamente ativo.

Numa concretização preferida, a dextrina β-limite é um veiculo para o agente ativo.

Tipicamente, a formulação farmacêutica é uma formulação farmacêutica em que o veiculo bioadesivo dextrina β-limite atua como um excipiente mucoadesivo. Nesta especificação, o termo "formulação farmacêutica bioadesiva" deve ser entendida para significar formulações farmacêuticas que se destinam a fornecer um agente ativo a uma membrana mucosa de um corpo de um mamifero. Nos seres humanos, tais membranas mucosas incluem as localizadas na cavidade bucal, no intestino, na cavidade nasal, nos pulmões e garganta, na vagina e no reto.

Numa concretização, a formulação farmacêutica é um produto bioadesivo bucal do tipo de fusão ou uma bolacha. Numa outra forma de realização, a formulação farmacêutica bioadesiva é um pó para utilização em formulações de 12 entrega de aerossol, tipicamente formulações de aerossol para administração nasal ou pulmonar. 0 material pode ser solubilizado/disperso e administrado em conformidade (por exemplo, na boca como uma solução ou por via nasal/pulmonar, como um vaporizador/aerossol (ou equivalente)) .

Numa concretização alternativa, a formulação farmacêutica bioadesiva é um filme fino, tipicamente do tipo vulgarmente usado como um veículo de fragrâncias refrescantes do hálito. A invenção também está relacionada com a utilização de dextrina β-limite como um veículo mucoadesivo. Em particular, a invenção relaciona-se com a utilização de dextrina β-limite como um veículo mucoadesivo numa formulação farmacêutica. A invenção também está relacionada com a utilização de dextrina β-limite como um veículo mucoadesivo em aplicações não farmacêuticas tais como, por exemplo, uma película fina para hálito refrescante.

Numa forma de realização que é uma formulação para administração oral, a formulação farmacêutica da invenção é um produto de fusão bucal. Tipicamente, a formulação farmacêutica está numa forma selecionada do grupo que compreende: partícula; cápsula, comprimido, matriz liofilizada; bolacha, e líquido. Nesta especificação, o termo "produto de partículas" deve ser entendido como incluindo pós, grânulos, flocos e semelhantes. Tipicamente, o produto em partículas é derivado a partir de matrizes liofilizadas granuladas, secas em rolo, ou pulverizadas. Adequadamente, o produto em partículas é um produto farmacêutico. Numa forma de realização da invenção, o produto é um produto em partículas do tipo inalador. 13 A invenção também se refere a uma formulação líquida compreendendo um agente ativo, e um dispersante, em que o dispersante compreende dextrina β-limite. Tipicamente, a formulação líquida é uma formulação farmacêutica. A invenção também se relaciona com a utilização de dextrina β-limite como excipiente numa formulação farmacêutica. A invenção também se refere a um produto nutritivo que compreende dextrina β-limite. Adequadamente, a dextrina β-limite é usada como fonte de energia. Tipicamente, a dextrina β-limite é a principal fonte de energia do produto. No entanto nem sempre é este o caso, uma vez que podem ser consumidas em conjunto com outros hidratos de carbono (ou de fontes de energia) . Numa forma de realização, o produto nutricional é uma bebida energética, vendida sob o nome comercial "Lucozade". Numa forma de realização alternativa do invento, o produto nutricional é um produto de confeitaria, tais como, por exemplo, um doce ou um produto de chocolate. A invenção também está relacionada com a utilização de dextrina β-limite como fonte de energia num produto nutricional clínico. Em particular, a invenção relaciona-se com a utilização de dextrina β-limite como uma fonte de energia de uma bebida energética.

Numa concretização, a dextrina β-limite é obtenível por hidrólise de amido com β-amilase.

Esta invenção também está relacionada com a utilização de dextrina β-limite sozinha como fonte de energia. Pode ser 14 formulada em bebidas, alimentos, rações e similares com esta finalidade. A invenção também está relacionada com a utilização de dextrina β-limite como dispersante em formulações liquidas farmacêuticas e não farmacêuticas. A invenção também está relacionada com a formação de dextrina β-limite in situ no produto formulado em que o substrato (amilose ou amilopectina) é hidrolisado no produto acabado ou quase acabado pela β-amilase (agregada ou endógena).

Formulações de Fusão

Estes são formulações de desintegração rápida que se destinam a ser dissolvido rapidamente na cavidade bucal (boca). Geralmente estas formulações têm falta de força fisica. Um exemplo da utilização de dextrina β-limite em produtos do tipo de fusão bucais é apresentado no Exemplo 1.

Uso de dextrina β-limite em matrizes liofilizadas e formulações do tipo comprimidos (incluindo fusões)

Estas não foram definidas em outro lugar. Como discutido acima, congelar as matrizes secas (contendo "dextrina") foi descrito, mas não incorpora a utilização de dextrina β-limite. Além disso, as formulações de comprimidos com formulações do tipo de liberação de fusão ou rápida/lenta/controlada que incorporam dextrina β-limite não têm sido descritas. As caracteristicas únicas de dextrina β-limite em matrizes liofilizadas e comprimidos 15 são inesperadas e surpreendentes. Exemplos do uso de matrizes liofilizadas são apresentados nos Exemplos 2 e 3.

Formulações em pó incorporando dextrina β-limite

Estas moléculas podem ser formadas a partir de matrizes secas (por exemplo, a partir de matrizes liofilizadas, pulverizados ou a partir de material seco por pulverização ou granulado). Verificou-se que os agentes ativos podem ser incorporados nestas matrizes, antes da secagem ou misturados posteriormente. Estas aplicações são discutidas abaixo. Este material tem claramente aplicações como veiculo na forma de comprimidos (acima) e, saquetas, etc., como um tipo de inalador (nasal/pulmonar) uma vez que o material é completamente "pegajoso" quando hidratado.

Formulações liquidas que incorporam dextrina β-limite

Esta dextrina é altamente solúvel. Além disso, por causa da remoção das cadeias exteriores (de amilopectina), o produto não pode regredir (recristalizar) facilmente a partir da solução. Isso faz com que o produto seja muito estável em solução e adequado como um componente de dispersão em preparações farmacêuticas líquidas (e não farmacêuticas). As soluções formam prontamente vapor quando pulverizadas fazendo veículos ideais para a entrega pulmonar e nasal.

Formulações em Filme incorporando dextrina β-limite A solução de dextrina que incorpora agentes ativos (como descrito acima), forma de película fina, quando seca numa estufa. Isto torna-a um veículo adequado na alimentação, cuidados pessoais ou em preparações farmacêuticas. 16

Breve Descrição das Figuras A invenção será mais claramente compreendida a partir da seguinte descrição de algumas formas de realização da mesma, dadas apenas a titulo de exemplo, com referência às Figuras anexas em que: A FIG. 1 é um gráfico que mostra as propriedades reológicas da glicose (linha inferior) e das soluções de dextrina β-limite (linha superior), contendo teofilina 1%; A FIG. 2 é um gráfico que compara as forças mucoadesivas (N) de comprimidos contendo dextrina β-limite e Carbopol; A FIG. 3 é um gráfico que compara as forças mucoadesivas (N) de comprimidos contendo quitosano, Carbopol, e um grupo placebo; A fig. 4 é um gráfico que compara as forças mucoadesivas (N) de uma mistura de dextrina β-limite e alginato de sódio e alginato de sódio, por si só; e

As Figs. 5 e 6 são gráficos que mostram as propriedades de dissolução de formulações de acordo com a invenção.

Descrição Detalhada da Invenção

Produção de dextrina β-limite

Estas dextrinas podem ser produzidas a partir de amidos de diferentes origens botânicas e diferentes modificações genéticas, derivados químicos, enzimáticos ou físicos. Uma vez que toda a amilose é convertida em maltose, que é muito mais rentável a utilização amidos com muita amilopectina 17 ("tipo de cera") , onde há uma maior proporção de amilopectina - a origem da dextrina β-limite. A dextrina pode ser produzida por várias vias e o método seguinte não exclui o material produzido por outras vias, nem usando outras fontes de enzimas ou condições de processamento. A dextrina é produzido em conjunto com a maltose, a partir da hidrólise de a- glucano. No método descrito abaixo, a maltose é removida por diálise deixando a dextrina pura. No entanto, a maltose pode ser deixada opcionalmente no produto (para conferir doçura e nova funcionalidade).

Amidos de milho ceroso (c. 25g) foram dissolvidos em 500 ml de tampão de acetato (0,02 M, pH 4,8) a 100 °C durante pelo menos 1 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foi adicionada β-amilose cristalina da batata doce (5 X 103 de unidades, Sigma A-7005) e a mistura foi bem misturada. A mistura foi então transferida para tubo de diálise (Visking código DTV 12000.13.000) e incubada durante 36 horas a 37 °C sob uma diálise contra o mesmo tampão, o qual foi renovado três vezes durante as primeiras 3 horas e posteriormente duas vezes. A cromatografia seria um método de separação industrial preferida. Após a reação ter sido terminada por aquecimento da mistura durante 10 minutos a 100 °C, a proteina coagulada foi removida por centrifugação, e em seguida, foi adicionado etanol à solução. O precipitado resultante foi recolhido por centrifugação, dissolvido em água (250 ml) e, em seguida, re-precipitado pela adição de etanol. O precipitado recuperado na centrifugação foi finalmente dissolvido em água e em seguida seco (abaixo). 18

Testes de secagem (dextrina sozinha) A dextrina foi seca usando liofilização e secagem por pulverização (incluindo o uso de um modelo de mini vaporizador B-191 de piloto de pequena escala piloto Buchi) . 0 material seco por pulverização é um pó fino com boas caracteristicas de fluxo. 0 material liofilizado seco faz uma matriz liofilizada fina. Esta pode ser morda em pó que tende a ter um pouco de carácter eletrostático. 0 material também foi granulado húmido a partir das matérias secas que foram, elas próprias, facilmente transformadas em comprimidos (abaixo).

Caracterização da Dextrina

Composição O teor de umidade: Proteínas: Cinza: Peso molecular: depende do protocolo secagem (<9%) <0,5% <0,3% 3, 1X106 gmol"1

Solubilidade

Solvente / temperatura (°C) Solubilidade (% p/v) Água 25 °C 31 Água 50 °C 34 HC1 0,01 M (pH 2) 25 °C 33 HC1 0,01 M (pH 2) 50 °C 43 NaOH 0,01 M (pH 12) 25 °C 34 NaOH 0,01 M (pH 12) 50 °C 36

Estabilidade (solução a 5%, 25 °C 19

A estabilidade determinada foi medida pelo tempo desde que a solução se tornou opaca até formar um precipitado a diferentes valores de pH PH Estabilidade em armazenamento (dias) 3 94 7 9 11 17

Caracterização molecular 0 produto de hidrólise da β-amilase foi analisado por cromatografia de permeação em gel (GPC, utilizando géis Sepharose CL-2B) de acordo com Karkalas e Tester (1992) antes e após a diálise (para remover a maltose) . Por conseguinte, o tempo de retenção e o peso molecular da dextrina foi menor do da amilopectina nativa (com maltose presente antes da diálise). Isto confirma que as moléculas nativas de amilopectina foram hidrolisadas seletivamente.

Propriedades reológicas

Para provar que as propriedades reológicas de um medicamento numa solução com um açúcar (glicose) ou de dextrina β-limite são diferentes em termos de interações foi realizada a seguinte experiência.

As amostras de teofilina e β-glicose ou dextrina β-limite foram dispersas em água (para originar uma concentração de 1% de teofilina p/p quer de 1% em relação a glicose ou dextrina β-limite p/p) dentro de tubos selados com tampa de rosca. Estes foram selados e misturados e mantidos em 25 °C num banho de água. A viscosidade foi imediatamente 20 determinada utilizando um Viscosimetro Brookfield DV-III (Brookfield Engineering Laboratories, INC., USA) eguipado com um cone e um sistema de fuso CP-40 (dimensão de 2,4 centímetros e ângulo 0,8°), com uma temperatura controlada por termostato de 25 °C. Foi utilizado para calibração um padrão de viscosidade de silício (96,2 mPas a 25 °C) a partir de Brookfield. Os resultados são apresentados na Figura 1.

Digestão enzimática com ou sem diálise para remover maltose

As propriedades das formulações que contêm a dextrina, não têm nenhuma, alguma ou a totalidade da maltose removida (seja como for) diferem nas suas propriedades. Estas também são consideradas abaixo.

Energia do Produto A solubilidade da dextrina e seu elevado peso molecular, tornam-na um componente muito valioso de bebidas para proporcionar uma libertação lenta de energia.

Aplicações

Exemplos 1. Formulações de fusão A dextrina β-limite granulada e molhada, conforme descrito posteriormente nesta aplicação. Duas formulações foram preparadas em que a formulação de Carbopol foi utilizado como um padrão, uma vez que tem propriedades mucoadesivas bem estabelecidas. 21

Formulação : 20% de dextrina β-limite 6% de PVP 44000 1% de estearato de magnésio 73% de lactose seca por pulverização

Formulação: 20% de Carbopol 934 6% de PVP 44000 1% de estearato de magnésio 73% de lactose seca por pulverização

Foram feitos comprimidos usando uma prensa de um só corte (Manesty F3, Liverpool, UK) e cortes planos de 6 mm de diâmetro. A formulação de dextrina β-limite produziu comprimidos mais espessos, devido à menor densidade da mistura. A força de esmagamento do comprimido foi medida usando um aparelho de teste para a dureza (Model TBH28, Erweka, Heusenstamm, Germany). Na pressão de compactação de 35N, a força de esmagamento de 45N foi obtida para formulação dextrina β-limite enquanto o valor para a formulação de Carbopol foi de 160N. O teste de mucoadesão teste foi realizado in vitro, utilizando força dupla e nutriente agar revestido com uma solução a 5% de mucina porcina sobre a superfície. As medições foram realizadas com um analisador de textura (TA-XT2i, Stable Micro Systems, Surrey, UK) através da aplicação de uma força de 0,15N e um tempo de contato de 10 minutos. As forças de adesão obtidas são mostradas na Figura 2. 22

Como pode ser visto na Figura 2, a força de mucoadesão da formulação de Carbopol foi cerca de 0,40N em média, com o valor médio da formulação dextrina β-limite também o mesmo (0,38N). Portanto, sob estas condições a força mucoadesiva de dextrina β-limite era muito semelhante à do Carbopol. A força de contato foi então aumentada para 0,25 N. A proporção de dextrina β-limite foi aumentada para 30% e este foi o valor encontrado para ser a concentração ótima. Foram preparadas três formulações como se segue:

Formulação: 30% de dextrina β-limite 6% de PVP 44000 1% de estearato de magnésio 63% de lactose seca por pulverização

Formulação: 30% de Carbopol 934 6% de PVP 44000 1% de estearato de magnésio 63% de lactose seca por pulverização

Formulação: 30% de quitosano 6% de PVP 44000 1% Estearato de magnésio 63% de lactose seca por pulverização

Foi também preparado um comprimido "placebo" que não continha nenhuma mucoadesão conhecida. A força mucoadesão 23 foi medida como indicado acima, com o tempo de contato de 10 minutos. As forças médias mucoadesivas são 0,097N, 0,245N e 0,450N para comprimidos contendo placebo, quitosano e Carbopol respetivamente em comparação com o valor de 0,464N para dextrina β-limite.

Os resultados (ver Figura 3) demonstram que a dextrina β-limite tem propriedades mucoadesivas significativas. A propriedade mucoadesiva de dextrina β-limite pode ser melhorada pela adição de outros polissacáridos (por exemplo alginato de sódio). Foram preparadas duas formulações como se segue:

Ingredientes (mg/comprimido) A B dextrina β-limite 20 — alginato de sódio 10 30 PVP 44 000 6 6 Estearato de Magnésio 1 1 Lactose lactose seca por pulverização 63 63

As forças mucoadesivas medida como descrito acima são 0,629N e 0,544N para a formulação A e formulação B, respetivamente, embora 0,464N tenha sido obtida sem a adição de alginato de sódio para a formulação anterior (página 24) . Os resultados acima (ver também Figura 4) mostram que a adição de alginato faz aumentar significativamente a força mucoadesiva de dextrina β-limite. 2. Matrizes secas 24

As soluções/suspensões contendo a dextrina e teofilina (por exemplo, 10% em relação à dextrina e 0,1% em relação à teofilina) foram liofilizadas, tendo sido formadas matrizes facilmente hidratáveis. Estas formulações do tipo fusão também podem ser moidas para produzir pós finos.

As matrizes "fundidas" ou seja muito facilmente dissolvidas e dispersas quando a água entra em contato com elas. É evidente que os produtos liofilizados podem ser feitos a partir deste material. 3. Formulações dos Comprimidos

Verificou-se que a dextrina pode ser comprimida diretamente para formar produtos com diferentes fármacos. Os exemplos que se seguem exemplificam isto. a. Compressão direta A dextrina β-limite foi preparada a partir de amido de milho ceroso e foi seca por pulverização para formar um pó fino. b. Granulação

As amostras de dextrina β-limite (15g) (secas por liofilização) foram misturadas com 5ml de água usando um misturador FP296 (Kenwood Ltd, UK) . Os grânulos foram, em seguida, espalhados uniformemente sobre uma bandeja de secagem e secou-se durante a noite a 60 °C. Os grânulos secos foram passados através de uma malha 300 μιη para produzir um pó que flui livremente. 25

Foram produzidas duas formulações usando o mesmo fármaco solúvel em água, mas diferentes tipos de excipientes adicionais de comprimidos uma vez que a formulação da matriz de libertação do comprimido (primeira) não era facilmente colocada no comprimido com o famaco sozinho (foram produzidos comprimidos friáveis). Cada formulação foi então testada utilizando um aparelho de dissolução com pá padrão USP II (ST-7 model, Caleva Ltd, UK) a 37 °C em 1000 mL de água (Xmax propranolol HCl=298cm) .

Formulação 1. dextrina β-limite, excipiente hidrofilico e formulação de libertação do comprimido

Formulação: 40% de dextrina β-limite 20% de celulose microcristalina (Avicel 101) 20% de lactose 20% de propranolol-HCl A formulação foi misturada durante 30 minutos, utilizando um misturador orbital Turbula™, (Glen-Creston Ltd, Middlesex, UK) . A mistura resultante foi então comprimida com uma prensa côncava de 7,95 milímetros e terminada usando uma prensa de comprimidos de compressão única E2 (BWI-Manesty Ltd, Liverpool, UK). As propriedades dos comprimidos são feitas de acordo com o comprimido hidrofilico.

Formulação

No. Peso Espessura Dureza Diâmetro (mg) (mm) (N) (mm) 26 1 194, 9 3, 99 36 7,95 2 201, 6 4,09 40 7, 94 3 181, 6 3,79 28 7, 93 4 201,0 4,06 46 7, 93 5 179, 6 3, 75 25 7, 93 6 190,7 3, 95 32 7, 96 7 177, 9 3,73 32 7, 94 8 194,3 4,00 24 7, 94 Média 190,2 3, 92 33 7, 94 DP ±9,4 ±0,14 ±7 0,01

As propriedades de dissolução dos comprimidos são apresentadas na Figura 5.

Formulação 2. dextrina β-limite, excipiente hidrofóbico e formulação de libertação de comprimido

Formulação: 50% de dextrina β-limite 25% de Emcompress<R) (fosfato de cálcio dibásico) 25% de Propranolol-HCl

Os componentes foram misturados e prensados como com a formulação anterior (1).

As propriedades dos comprimidos são feitas de acordo com a formulação de comprimidos hidrofóbicos.

No. Peso (mg) Espessura Dureza (N) Diâmetro (mm) (mm) 1 205, 0 3, 91 <10 7, 94 2 192, 9 3,72 <10 7, 94 27 3 197,4 3, 85 <10 7, 94 4 199,2 3,78 <10 7, 94 5 199, 9 3,76 <10 7, 96 6 194,0 3,74 <10 7, 94 7 193,7 3, 65 <10 7, 96 8 197,4 3, 83 <10 7, 97 Média 197,4 3,78 <10 7, 94 DP ±4,0 ±0,08 0,01

As propriedades de dissolução dos comprimidos são mostradas na Figura 6. A melhor uniformidade de peso obtido é indicativa de melhor do fluxo de pó. A baixa dureza pode ser melhorada pela adição de um agente de ligação de compressão. 4. Formulações em pó

Estas podem ser fabricadas a partir de moagem de matrizes secas (por exemplo, "2") . No entanto, os pós podem também ser feitos diretamente por, por exemplo, por secagem por pulverização.

As soluções contendo a dextrina e teofilina (por exemplo, 10% em relação à dextrina e 0,1% em relação à teofilina) foram secas por pulverização em que foram preparados pós muito finos para que se dispersem facilmente após hidratação. Estes podem ser em comprimidos (ver acima) ou utilizados em formulações de tipo saqueta. Prevê-se que os produtos do tipo de entrega pulmonar podem ser feitos a partir de pequenas partículas comparáveis ou menores do que as dimensões presentes nesses pós. 5. Formulações liquidas 28 A dextrina β-limite foi dissolvida em água (por exemplo uma solução a 10%) com a teofilina (por exemplo, 0,1%). Verificou-se que a solução é muito estável à temperatura ambiente e pode ser usada como uma formulação liquida para administração oral de fármacos e para administração parentérica.

As formulações liquidas também foram feitas com a dextrina sozinha. É claro que a estabilidade da dextrina a torna valiosa como um fornecedor de energia nos produtos nutricionais adequados. O material terá um perfil de hidrólise mais lento com, por exemplo, α-amilase em comparação com maltodextrina devido ao seu peso molecular mais elevado. Pulverizações foram realizadas com as soluções usando uma variedade de dispositivos e suportam a aplicação em aplicações nasais/pulmonares. 6. Formulação em Filme A dextrina β-limite foi dissolvida em água desionizada, à qual foi adicionada solução de vitamina A (lmg/ml) para dar uma concentração final de 1% de dextrina β-limite. O filme foi obtido depois da convecção, no forno de secagem, da mistura num tabuleiro de aluminio a 30, 40 ou 50 °C durante a noite. 7. Aumento da solubilidade de fármacos

Notou-se que, surpreendentemente, em vez de dextrina β-limite poderia facilitar a dissolução do fármaco. Existem muitas potenciais aplicações no que diz respeito à dispersão e à solubilização de compostos insolúveis. O exemplo a seguir indica que isso é assim. 29

Interação medicamentosa e estabilidade com dextrina β-limite em solução Fármacos (1%) Água dextrina β- dextrina β- limite (5%) limite (10%) Ácido Dissolvido Dissolvido Dissolvida ascórbico Glicose Dissolvida Dissolvida Dissolvida Teofilina Não Suspensa Suspensa Suspensa Aspirina Não Suspensa Suspensa Suspensa 8. Diálise É também evidente que o material poderia ser potencialmente utilizado para diálise intra-peritoneal, se for necessário um α-glucano de baixa osmótica. 0 produto poderia potencialmente satisfazer a necessidade nesta área fornecendo produtos do tipo oligossacáridos como "icodextrina" produzido por ML Laboratories. 0 exemplo a seguir indica que isso é assim. A osmolalidade da solução de dextrina β-limite (5%) foi medida utilizando um osmómetro crioscópico avançado 3300, que foi previamente calibrado com uma solução aquosa de cloreto de sódio a 0,9%. A maltodextrina (Maldex 150BB, Amylum) foi utilizada para atuar como um controlo. Maltodextrin (Maldex 150BB, Amylum) was used to act as a controlo. Os resultados são apresentados a seguir. A COPiok (pressão osmótica medida da solução através de uma membrana com um tamanho de poro de 10 000 Daltons) das mesmas soluções de amostra foi também medida usando um osmómetro Osmomat 030 da pressão osmótica coloidal. Foi 30 usada uma solução haes a 6% para calibrar o tamanho dos poros, uma vez que varia dependendo da idade da membrana. Os resultados COPiok são dados a seguir.

Amostras (5%) Osmolaridade COPIOK (mmHg) (miliosmol / kg) dextrina β-limite 16, 2 3, 9 Maltodextrina 43,7 20,9 9. Adesões

Da mesma forma que o produto icodextrina discutido acima, espera-se que o material possa funcionar para impedir a adesão de tecidos. 10. Formulações para Bebidas

As bebidas foram preparadas a partir de 0-20% de dextrina β-limite e aromas (<0,1%). O produto não é doce. Assim, foi adicionado edulcorantes em (a) sob a forma de açúcar (sacarose, 5-10%) ou (b), aspartame (< 0,1%) mais aromatizantes. Os produtos tinham uma propriedade organolética muito melhor e poderiam ser usados como base de formulações de produtos energéticos. A invenção não está limitada às formas de realização anteriormente descritas, que podem ser variadas em detalhe sem se afastarem do espirito da invenção.

Referências

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Claims (17)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Formulação farmacêutica bioadesiva na forma de uma matriz liofilizada que compreende um agente ativo, um veículo mucoadesivo para o agente ativo, caraterizada pelo veículo mucoadesivo compreender dextrina β-limite.
2. 2. Formulação farmacêutica bioadesiva como reivindicado na reivindicação 1, em que o agente ativo é um agente farmaceuticamente ativo.
3. 3. Formulação farmacêutica bioadesiva de acordo com a reivindicação 1 na qual o agente ativo é um produto para perfumar o hálito.
4. 4. Formulação farmacêutica bioadesiva como reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores que é um produto de fusão bucal.
5. 5. Formulação farmacêutica bioadesiva como reivindicado na reivindicação 4 que é uma bolacha.
6. 6. Formulação farmacêutica bioadesiva como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 que é um pó para utilização em formulações de aerossol.
7. 7. Formulação farmacêutica bioadesiva como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 que é um filme fino.
8. 8. Formulação farmacêutica bioadesiva como reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores que ainda inclui pelo menos um hidrato de carbono. 1
9. 9. Formulação farmacêutica bioadesiva como reivindicado na reivindicação 8 em que o pelo menos um hidrato de carbono é um polissacárido.
10. 10. Formulação farmacêutica bioadesiva como reivindicado na reivindicação 8 em que o pelo menos polissacárido é selecionado entre o grupo que consiste em: alginato, pectina, e derivados de alginato e pectina.
11. 11. Formulação farmacêutica bioadesiva como reivindicado na reivindicação 10 na qual o alginato está compreendido entre 1 e 50% da formulação (p/p).
12. 12. Formulação farmacêutica bioadesiva como reivindicado na reivindicação 11 na qual o alginato está compreendido entre 10 e 30% da formulação (p/p).
13. 13. Utilização de dextrina β-limite como veiculo mucoadesivo.
14. 14. Utilização de dextrina β-limite de acordo com a reivindicação 13 como um veiculo mucoadesivo numa formulação farmacêutica.
15. 15. Utilização de dextrina β-limite como um veiculo mucoadesivo num filme fino para perfumar o hálito.
16. 16. Utilização de dextrina β-limite de acordo com a reivindicação 15 na qual o veiculo mucoadesivo é do tipo de fusão bucal ou uma bolacha.
17. 17. Formulação farmacêutica mucoadesiva como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 numa forma selecionada entre o grupo que consiste em: partícula; cápsula; comprimido; bolacha; e filme fino. 2