PT1459740E

PT1459740E - Composiçôes contendo sucralose.

Info

Publication number: PT1459740E
Application number: PT04251530T
Authority: PT
Inventors: Christopher E Szymczak
Original assignee: Mcneil Ppc Inc
Priority date: 2003-03-18
Filing date: 2004-03-17
Publication date: 2007-07-20
Also published as: DE602004006788T2; DK1459740T3; ATE363895T1; JP2004277426A; MXPA04002515A; BRPI0400721A; KR20040082340A; CA2461275C; EP1459740A1; US20040185093A1; PL1459740T3; CA2461275A1; CN1530139A; EP1459740B1; DE602004006788D1; AR043634A1; ES2287651T3

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES CONTENDO SUCRALOSE"

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se a uma composição para revestimento de substratos, tais como comprimidos e cápsulas, e a métodos para a produção desses comprimidos e cápsulas revestidos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Uma das principais preocupações na concepção de formas de dosagem farmacêuticas é produzir medicamentos convenientes e com sabor agradável que facilitem o cumprimento pelo doente do regime de dosagem recomendado. Uma das formas de dosagem farmacêuticas mais populares inclui comprimidos que podem ser engolidos. É prática corrente revestir essas formas de dosagem com substâncias, tais como polímeros filmogénios, gorduras, açúcares ou gelatina, de forma a facilitar o engolir, para mascarar um sabor inaceitável do comprimido e/ou para conferir um sabor desagradável perceptivel ao comprimido. A concepção de uma forma de dosagem com excelente sabor e sensação na boca, ou outras caracteristicas organolépticas, tal como uma que dê ao consumidor uma "sugestão" sensorial de que o medicamento pode estar a começar a actuar, são todos métodos conhecidos para obtenção de um produto preferido pelos consumidores. Recentemente no mercado dos produtos de confeitaria, as pastilhas, as gomas e as tiras de hortelã-pimenta 1 para refrescar o hálito, que proporcionam uma sensação de frescura na boca ou na garganta, também se tornaram especialmente populares com os consumidores.

No mercado farmacêutico, os agentes refrescantes também têm sido utilizados em formas de dosagem, não só para satisfazer a preferência dos consumidores por uma forma com sabor agradável, mas também para acentuar as vantagens fisiológicas e/ou apercebidas, e. g., rapidez de alivio, duração do alívio, e estética melhorada do medicamento. Por exemplo, é conhecida a inclusão de compostos voláteis semelhantes a hortelã-pimenta, tais como mentol ou essência de hortelã-pimenta, em revestimentos para comprimidos farmacêuticos de engolir de modo a proporcionar ao utilizador uma sensação refrescante. Ver, e. g., a Patente U.S. N° 5098715 e Patente U.S. N° 5827852. Contudo, devido ao sabor e ao cheiro associados à utilização desses compostos voláteis, é significativo o risco de serem objecto de abuso. Outra limitação associada à utilização de compostos voláteis semelhantes a hortelã-pimenta são as restrições dietéticas relativas à utilização de hortelã-pimenta em certas populações de doentes, e. g. as que têm doença de refluxo gastro-esofágico ("GERD"). Ainda outra limitação relativa à utilização desses compostos voláteis é um estigma social apercebido associado ao cheiro de medicamentos mentolados em público. Além disso, as formas de dosagem com um cheiro ou odor "mentolado" ou semelhante a mentol podem ser confundidas com doces e rebuçados de mentol ou rebuçados para a tosse. No caso de animais de estimação que dependem do sentido do olfacto, ou dos deficientes visuais, isto também podia causar ingestão acidental de uma medicação ou confusão com outros produtos ingeridos normalmente.

Os agentes refrescantes também têm sido utilizados em forma de dosagem mastigável de modo a criar uma sensação de frescura prolongada na garganta. Ver a publicação PCT N° 97/24036 ou a 2 publicação PCT N° 92/17161. Contudo, essas formas de dosagem mastigáveis são concebidas para permanecer na boca durante um certo periodo de tempo e podem não se desintegrar ou dissolver completamente quando mastigadas. Isto não só pode retardar a dissolução da substância activa, como também pode atrasar o início da actividade.

Os agentes refrescantes também têm sido utilizados com edulcorantes em composições líquidas para tratamento da tosse. Ver a publicação PCT N° WO 02/45714. Contudo, a portabilidade de líquidos limita a sua utilização e alguns edulcorantes de alta intensidade, tal como o aspártamo, estão sujeitos a degradação quando aquecidos.

Permanece, portanto, uma necessidade de uma forma de dosagem fácil de engolir e económica que proporcione uma sensação de frescura agradável substancialmente sem qualquer estimulação olfactiva e que esteja substancialmente isenta de um composto volátil.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção é proporcionada uma forma de dosagem farmacêutica tal como definida nas reivindicações anexas.

Uma forma de dosagem sólida preferida compreende uma composição de revestimento compreendendo a) um agente de revestimento de hidroxipropilmetilcelulose; b) um agente edulcorante de alta intensidade termostável de sucralose; e 3 c) um agente refrescante não volátil de éster mentílico.

Verificou-se que na forma de dosagem da presente invenção, a sua composição de revestimento mascara qualquer sabor desagradável que possa estar associado à forma de dosagem e/ou ao próprio agente de revestimento. A composição de revestimento proporciona ainda, ao utilizador, uma sensação de frescura suave e agradável na boca e na garganta durante a ingestão sem qualquer aroma substancial ou estimulação olfactiva.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Tal como aqui utilizado, o termo "forma de dosagem" aplica-se a qualquer composição sólida, semi-sólida ou liquida concebida para conter uma quantidade pré-determinada especifica ou "dose" de um dado ingrediente, por exemplo um ingrediente activo tal como definido adiante. As formas de dosagem podem incluir, mas não estão limitadas a: a) sistemas de administração de fármacos, incluindo os para administração oral, administração bucal, administração rectal, administração tópica ou mucosa, implantes para administração subcutânea ou outros sistemas de administração de fármacos implantados; ou b) composições para administração de minerais, vitaminas e outros nutracêuticos, agentes de cuidados orais, aromatizantes e outros semelhantes. As formas de dosagem da presente invenção são tipicamente consideradas como sendo sólidas; contudo, podem conter componentes líquidos ou semi-sólidos. As "formas de dosagem sólidas" adequadas da presente invenção incluem, mas não estão limitadas a comprimidos tal como comprimidos alongados, cápsulas, saquetas e semelhantes. Uma forma de dosagem sólida adequada é um comprimido alongado vulgarmente referido como "caplet". Numa forma de realização, a forma de dosagem sólida é um sistema administrado oralmente para 4 administração de uma substância activa farmacêutica ao tracto GI.

As formas de dosagem tipicamente contêm um substrato ou núcleo. Tal como aqui utilizados, os termos "substrato" ou "núcleo" podem ser utilizados intermutavelmente e referem-se a uma superfície ou suporte subjacente, sobre o qual reside ou actua, pelo menos parcialmente, outra substância. Tipicamente, o núcleo está na forma de um sólido tal como, por exemplo, um comprimido sujeito a compressão ou moldado, que é preparado por compressão ou moldagem. Alternativamente, o núcleo pode estar na forma de um semi-sólido ou de um liquido na forma de dosagem acabada. "Dureza," tal como aqui utilizada, descreve a resistência à ruptura diametral do núcleo ou da forma de dosagem sólida revestida, determinada por equipamento farmacêutico convencional para ensaio da dureza, tal como um aparelho para Schleuniger Hardness. De forma a comparar valores de comprimidos de diferentes tamanhos, a resistência à ruptura tem de ser normalizada para a área de ruptura. Este valor normalizado, expresso em kp/cm^, é por vezes referido na técnica como "tensão de ruptura do comprimido." Uma discussão geral de ensaios de dureza de comprimidos encontra-se em Leiberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, Volume 2, 2a ed., Mareei Dekker Inc., 1990, pp. 213-217, 327-329. "Composição de revestimento," tal como aqui utilizada, refere-se a uma composição seca, na forma de um revestimento numa forma de dosagem ou numa pluralidade de partículas contidas numa forma de dosagem. "Solução de revestimento," tal como aqui utilizada, refere-se a um material de revestimento fluido, na forma de uma 5 dispersão, suspensão ou emulsão que é adequado para aplicação na superfície de um substrato, por meio, por exemplo, de pulverização, imersão ou moldagem. Tipicamente, a solução de revestimento inclui um solvente ou veículo líquido, que é removido durante o processamento, por exemplo, por secagem, para formar a composição de revestimento seca final.

Numa forma de realização, a composição de revestimento da presente invenção é especialmente útil na forma de um revestimento numa forma de dosagem farmacêutica sólida, tais como, por exemplo, um comprimido ou comprimido alongado para engolir. Noutra forma de realização, a composição de revestimento da presente invenção é útil na forma de um revestimento numa pluralidade de partículas que contêm o ingrediente activo farmacêutico, e são incorporadas numa forma de dosagem farmacêutica, tal como, por exemplo, um comprimido mastigável.

Numa forma de realização, a forma de dosagem da presente invenção compreende uma composição de revestimento que pode ser empregue como um revestimento para mascarar o sabor de partículas de ingrediente activo. Exemplos de revestimentos para mascarar o sabor e métodos para aplicação de um revestimento para mascarar o sabor em partículas estão descritos, por exemplo, na Patente U.S. N° 4851226, Patente U.S. N° 5075114 e Patente U.S. N° 5489436. Numa forma de realização, as partículas revestidas com uma composição para mascarar o sabor podem ser utilizadas como parte de uma forma de dosagem sólida, tal como, por exemplo, um comprimido mastigável. Noutra forma de realização, as partículas revestidas podem ser utilizadas em formas de dosagem sólidas com múltiplas partículas, tais como, por exemplo, saquetas, produtos para polvilhar e semelhantes.

Em formas de realização em que a forma de dosagem da invenção compreende uma composição de revestimento que é 6 incorporada como um revestimento numa forma de dosagem sólida que pode ser engolida, tal como um comprimido que pode ser engolido, a forma de dosagem revestida tipicamente, tem um peso desde 50 mg a 2000 mg, e. g. desde 100 mg a 1000 mg, com um aumento de peso de 0,5 por cento a 4 por cento, em relação à forma de dosagem não revestida.

Em formas de realização em que a forma de dosagem da invenção compreende uma composição de revestimento que é aplicada numa partícula, cada partícula revestida individualmente, tem tipicamente, um diâmetro médio desde 10 micrometros a 2000 micrometros, por exemplo desde 50 micrometros a 1000 micrometros ou desde 100 micrometros a 800 micrometros, com o que a espessura da composição de revestimento pode variar desde cerca de 20 micrometros a 800 micrometros, i. e., por exemplo, desde 50 micrometros a 125 micrometros. "Solúvel em água" tal como aqui utilizado em relação a materiais não poliméricos, significa desde fracamente solúvel até muito solúvel, i. e., não mais do que 100 partes de água necessárias para dissolver 1 parte do soluto não polimérico solúvel em água. Ver Remington, "The Science and Practice of Pharmacy," páginas 208-209 (2000). "Solúvel em água", tal como aqui utilizado em relação a materiais poliméricos, significa que o polímero incha em água e pode ser dispersa ao nível molecular, para formar uma dispersão homogénea. "Agentes refrescantes", tal como aqui utilizado, incluem substâncias sólidas ou líquidas que inibem receptores de calor ou estimulam receptores de arrefecimento localizados nos terminais nervosos livres do nervo trigeminal CN V. Numa forma de realização, os agentes refrescantes proporcionam um efeito sensorial refrescante, imediato ou retardado, ao utilizador sem interacção significativa com um ou mais sensores do sabor, tais como amargo, ácido, doce, umami ou salgado. 7 "Agentes refrescantes não voláteis", tal como aqui utilizado, representa um subgrupo de agentes refrescantes compreendido por um ou mais compostos químicos individuais que estão substancialmente isentos de cheiro e vapor inodoro, de tal modo que a) não perdem mais do que cerca de 1% em peso quando colocados num recipiente aberto a 50 °C durante, pelo menos, uma hora; e normalmente b) têm um peso molecular médio superior a 300 unidades moleculares atómicas (amu) ou mais, tal como descrito no sítio Web da "The Royal Society of Chemistry", Londres, UK (www.chemsoc.org/exemplarchem/entries/2001/caphane/ flavour.html, 2002) . "Peso molecular médio", tal como aqui utilizado, significa uma média matemática ponderada de todos os componentes individuais pesados de acordo com a fracção do peso ou a concentração percentual em solução tal como definido em Martin, Physical Pharmacy, 561 (4a Ed. 1993) (também referido como "peso molecular médio em massa" ) . "Açúcares refrescantes", tal como aqui descrito, inclui todos os álcoois de açúcares que têm calores de solução negativos (entalpia, ΔΗ < 0 J/mol) e são conhecidos por conferirem alguma sensação de frescura quando colocados sobre a língua de um utilizador. "Adjuvantes refrescantes" tal como aqui descrito refere-se a todos os compostos que têm calores de solução negativos (i. e., uma entalpia, ΔΗ inferior a 0 J/mol). Exemplos de adjuvantes refrescantes adequados incluem, mas não estão limitados a açúcares refrescantes. A primeira forma de realização desta invenção é dirigida a uma forma de dosagem que compreende uma composição de revestimento incluindo, com base no peso total da composição de revestimento, a) desde 3 por cento a 99,93 por cento, e. g. desde 65 por cento a 85 por cento de um agente de revestimento seleccionado do grupo consistindo em polímeros filmogénios, gorduras com um ponto de fusão inferior a 80 °C, ceras com um ponto de fusão inferior a 80 °C e as suas misturas; b) desde 0,01 por cento a 89 por cento, e. g. desde 0,01 por cento a 25 por cento de um agente edulcorante de alta intensidade e termoestável; c) desde 0,01 por cento a 92 por cento, e. g. desde 0,01 por cento a 37 por cento de um agente refrescante não volátil; e d) desde 0 por cento a 37 por cento, e.g. desde 0 por cento a 25 por cento de um adjuvante refrescante.

Ainda outra forma de realização desta invenção é dirigida a uma forma de dosagem que compreende uma composição de revestimento incluindo, com base no peso total da composição de revestimento, a) desde 38 por cento a 99, 97 por cento, e. g. desde 62 por cento a 99,97 por cento de um agente de revestimento de hidrato de carbono cristalizável; b) desde 0,01 por cento a 29 por cento, e. g. desde 0,01 por cento a 17 por cento de um agente edulcorante de alta intensidade termoestável; e c) desde 0,01 por cento a 38 por cento, e. g. desde 0,01 por cento a 25 por cento de um agente refrescante não volátil.

Numa forma de realização, a composição de revestimento está substancialmente isenta de agentes refrescantes voláteis, tais como hortelã-pimenta e mentol. "Substancialmente isento de agentes refrescantes voláteis", tal como aqui utilizado, significa a inclusão de menos de 0,1 por cento, e. g., menos de 0,01 por cento, de agentes refrescantes voláteis, com base no peso total da composição de revestimento.

Agentes de revestimento adequados incluem, mas não estão 9 limitados a hidratos de carbono cristalizáveis, tais como sacarose, dextrose, frutose, maltodextrina, polidextrose e açúcares refrescantes, tais como sorbitol, eritritol, lactitol, maltitol, manitol, xilitol e as suas misturas. Outros agentes de revestimento adequados incluem, mas não estão limitados a polímeros filmogénios; ceras com ponto de fusão inferior a 80 °C tais como polietilenoglicol, cera de abelhas, cera de goma-laca, cera de camuba, cera de candela e cera microcristalina; gorduras com um ponto de fusão inferior a 80 °C; e as suas misturas.

Qualquer polímero filmogénio conhecido na técnica é adequado para utilização na composição de revestimento da presente invenção. Exemplos de polímeros filmogénios adequados incluem, mas não estão limitados a álcool polivinílico (PVA), hidroxipropilamido, hidroxietilamido, pululano, metiletilamido, carboximetilamido, metilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxietilmetilcelulose (HEMC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxibutilmetilcelulose (HBMC), acetato de celulose (CA) , acetato ftalato de celulose (CAP), carboximetilcelulose (CMC), hidroxietiletilcelulose (HEEC), hidroxietil-hidroxipropilmetil celulose (HEMPMC), amidos, polímeros e derivados e as suas misturas.

Um composto de hidroxipropilmetilcelulose adequado é "HPMC 2910", que é um éter de celulose com um grau de substituição de cerca de 1,9 e uma substituição molar com hidroxipropilo de 0,23, e contendo, com base no peso total do composto, desde 29% a 30% de grupos metoxilo e desde 7% a 12% de grupos hidroxilpropilo. O HPMC 2910 está disponível comercialmente de Dow Chemical Company com o nome comercial "Methocel E" ou "Methocel E5", que é uma qualidade de HPMC-2910 adequada para utilização na presente invenção, tem uma viscosidade de 4 a 6 cps (4 a 6 milipascal-segundo) a 20 °C, numa solução aquosa a 2%, determinada por um viscosímetro Ubbelohde. Analogamente, o "Methocel E6", que é 10 outra qualidade de HPMC-2910 adequada pra utilização na presente invenção, tem uma viscosidade de 5 a 7 cps (5 a 7 milipascal-segundo) a 20 °C, numa solução aquosa a 2%, determinada por um viscosímetro Ubbelohde. O "Methocel E15," que é outra qualidade de HPMC-2910 adequada para utilização na presente invenção, tem uma viscosidade de cerca de 15000 cps (15 milipascal-segundo) a 20 °C, numa solução aquosa a 2%, determinada por um viscosímetro Ubbelohde. Tal como aqui utilizado, "grau de substituição" significa o número médio de grupos substituintes ligados a um anel de anidroglucose, e "substituição molar por hidroxipropilo" significa o número de moles de hidroxipropilo por mole de anidroglucose.

Tal como aqui utilizado, "amidos modificados" incluem amidos que foram modificados por reticulação, modificados quimicamente para terem estabilidade melhorada ou modificados fisicamente para terem propriedades de solubilidade melhoradas. Tal como aqui utilizado, "amidos pregelatinizados ou "amidos instantâneos" refere-se a amidos modificados que foram pré-humedecidos e, depois, secos, para aumentar a sua solubilidade em água fria. Amidos modificados adequados estão disponíveis comercialmente de vários fornecedores, tais como, por exemplo, A. E. Staley Manufacturing Company e National Starch & Chemical Company. Um amido modificado adequado inclui os amidos pré-gelatinizados derivados de milho ceroso que estão disponíveis comercialmente de National Starch & Chemical Company, com as marcas comerciais "Purity Gum" e "FilmSet", e derivados, copolímeros e as suas misturas. Esses amidos de milho ceroso tipicamente contêm, com base no peso total do amido, desde 0 por cento a 18 por cento de amilose e desde 100 por cento a 88 por cento de amilopectina.

Dextrinas de tapioca adequadas incluem as disponíveis de National Starch & Chemical Company com a marca comercial "Crystal 11

Gum" ou "K-4484," e os seus derivados, tal como amido alimentar modificado derivado de tapioca, que está disponível de National Starch and Chemical, com a marca comercial "Purity Gum 40", e copolímeros e as suas misturas.

Exemplos de gorduras adequadas incluem, mas não estão limitados a óleos vegetais hidrogenados, tais como manteiga de cacau, óleo de palmiste hidrogenado, óleo de sementes de algodoeiro hidrogenado, óleo de girassol hidrogenado e óleo de soja hidrogenado; ácidos gordos livres e os seus sais; e as suas misturas. "Edulcorantes de alta intensidade termoestáveis" adequados incluem compostos químicos ou misturas de compostos que provocam um sabor doce, pelo menos, cinco vezes mais doce do que a sacarose, determinado de acordo com o método de ensaio descrito na Patente G.B. N° 1543167. Tipicamente, esses edulcorantes estão substancialmente isentos de produtos de degradação depois de terem sido aquecidos durante cerca de uma hora a cerca de 40 °C. Exemplos desses edulcorantes adequados incluem, mas não estão limitados a sucralose, neotame e as suas misturas. A sucralose, que também é conhecida como 4,1,6'-tridesoxi-galactosacarose, é um edulcorante de alta intensidade termoestável que pode ser produzido de acordo com o processo descrito na Patente U.K. N° 1544167 e Patentes U.S. N°s 5136031 e 5498709. O neotame que também é conhecido como éster 1-metílico de N-(N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil)-L-fenilalanina, um derivado do dipéptido constituído pelos aminoácidos ácido aspártico e fenilalanina, é um edulcorante de alta intensidade termoestável que foi aprovado para utilização nos Estados Unidos em Julho de 12 2002 e está disponível comercialmente de The NutraSweet® Company.

Os agentes refrescantes não voláteis adequados incluem, mas não estão limitados a ésteres mentílicos, carboxamidas, ureias, óxidos de fosfina e as suas misturas, na medida em que esses agentes estejam substancialmente isentas de odor ou vapor inodoro e não percam assim mais do que cerca de 1% em peso quando colocados num recipiente aberto a 50 °C durante, pelo menos, uma hora. Tipicamente, esses agentes podem ter um peso molecular médio superior a 300 unidades moleculares atómicas (amu) ou mais. Um exemplo de um agente refrescante não volátil adequado é a mistura de ésteres mentílicos disponível comercialmente de International Flavors & Fragrances com a marca comercial "Cooler #2". A composição de revestimento também pode compreender ainda outros ingredientes tais como, com base no peso total da solução de revestimento, desde 0 por cento a 30 por cento de um espessante; desde 0 por cento a 15 por cento de plastificantes; desde 0 por cento a 1 por cento de conservantes, tal como parabenos; desde 0 por cento a 5 por cento de agentes opacificantes tal como dióxido de titânio; e/ou desde 0 por cento a 15 por cento de corantes. Ver Remington's Practice of Pharmacy, Martin & Cook, 17a ed., pp. 1625-30.

Qualquer plastificante conhecido na técnica farmacêutica é adequado para utilização na presente invenção, e pode incluir, mas não está limitado a polietileno glicol; glicerina; citrato de trietilo; trietil amina; citrato de tributilo; sebecato de dibutilo; óleos vegetais, tal como óleo de rícino; tensoactivos tais como polissorbatos, lauril sulfatos de sódio e sulfossuccinatos de dioctil sódio; propileno glicol; monoacetato de glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de glicerol; gomas 13 naturais e as suas misturas.

Qualquer agente corante adequado para utilização numa aplicação farmacêutica pode ser utilizado na presente invenção e podem incluir, mas não estão limitados a corantes azóicos, corantes quinoftalonas, corantes de trifenilmetano, corantes xantenos, corantes indigóides, óxidos de ferro, hidróxidos de ferro, dióxido de titânio, corantes naturais e as suas misturas. Mais especificamente, os corantes adequados incluem, mas não estão limitados a azul patente V, verde ácido brilhante BS, vermelho 2G, azorrubina, ponceu 4R, amaranto, D&C vermelho 33, D&C vermelho 22, D&C vermelho 26, D&C vermelho 28, D&C amarelo 10, FD&C amarelo 5, FD&C amarelo 6, FD&C vermelho 3, FD&C vermelho 40, FD&C azul 1, FD&C azul 2, FD&C verde 3, negro brilhante BN, negro de carvão, negro de óxido de ferro, vermelho de óxido de ferro, amarelo de óxido de ferro, dióxido de titânio, riboflavina, carotenos, antocianinas, cúrcuma, extracto de cochonilha, clorofilina, cantaxantina, caramelo, betanina e as suas misturas.

Opcionalmente, em formas de realização em que o agente de revestimento é um polimero filmogénio, uma gordura com um ponto de fusão inferior a 80 °C, uma cera com um ponto de fusão inferior a 80 °C, ou uma sua mistura, a composição de revestimento também pode incluir, com base no peso total da composição de revestimento, desde 0 por cento a 37 por cento, e. g. desde 0 por cento a 25 por cento de um adjuvante refrescante, que inclui mas não está limitado a açúcares refrescantes, tais como sorbitol, eritritol, lactitol, maltitol, manitol, xilitol e as suas misturas. A composição de revestimento pode ser aplicada em substratos como uma solução de revestimento na forma de um liquido ou liquido com um sólido suspenso por imersão dos 14 substratos nela ou por pulverização dos substratos com ela. Essas soluções de revestimento contêm um solvente numa quantidade, com base no peso total da dispersão, desde 30 por cento a 99 por cento, por exemplo, desde 70 por cento a 95 por cento, ou desde 78 por cento a 90 por cento. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não estão limitados a água; álcoois, tais como metanol, etanol e isopropanol; solventes orgânicos, tais como cloreto de metileno, acetona e outros semelhantes; e as suas misturas. Numa forma de realização, o solvente é água. A solução de revestimento, resultante tipicamente, possui um nível de sólidos de, com base no peso total da solução de revestimento antes da remoção do solvente, desde 1 por cento a 70 por cento, e. g. desde 5 por cento a 30 por cento, ou desde 10 por cento a 22 por cento.

Numa forma de realização, a solução de revestimento contém, com base no peso total da solução de revestimento, a) desde mais de 1% e menos de 70% de um agente de revestimento; b) desde mais de 0,001% e menos de 20% de um agente edulcorante de alta intensidade termoestável; c) desde mais de 0,001% e menos de 10% de um agente refrescante não volátil; e d) desde mais de 30% a menos de 99% de um solvente.

Numa forma de realização, a composição de revestimento da presente invenção pode ser preparada por dissolução do agente edulcorante, e. g., sucralose, no solvente, e. g., água, através de mistura. Opcionalmente, pode adicionar-se à mistura um açúcar refrescante solúvel em água em condições ambientes ou a uma temperatura que não exceda 100 °C. O agente de revestimento, e. g. um polímero filmogénio, tal como hidroxipropilmetilcelulose ou uma mistura de polímeros filmogénios constituída essencialmente por hidroxipropilmetilcelulose ou álcool polivinílico tal como o disponível comercialmente de Colorcon com a marca comercial "Opa-Dry" ou "Opa-Dry II" de Colorcon); o 15 agente refrescante não volátil, e. g., mistura de ésteres mentílicos, que está disponível comercialmente de International Flavors & Fragrances com a marca comercial "Cooler #2" e quaisquer outros ingredientes remanescentes podem então ser adicionados e suficientemente misturados para formar uma mistura homogénea.

Outra forma de realização da presente invenção é dirigida a uma forma de dosagem sólida constituída por: a) um núcleo; b) uma primeira camada de revestimento opcional na superfície do núcleo constituída por um subrevestimento que reveste substancialmente o núcleo; e c) uma segunda camada de revestimento que reveste substancialmente a superfície da primeira camada de revestimento, com a segunda camada de revestimento constituída pela composição de revestimento da presente invenção. Tal como aqui utilizado, "reveste substancialmente" significa, que pelo menos, 95 por cento da área superficial do substrato subjacente está coberta pelo revestimento em causa. Por exemplo, em relação à primeira camada de revestimento e à segunda camada de revestimento, pelo menos, 95% da superfície da primeira camada de revestimento está coberta pela segunda camada de revestimento

Noutra forma de realização, a forma de dosagem farmacêutica é compreendida por: a) um núcleo; b) uma primeira camada de revestimento opcional na superfície do núcleo constituída por um subrevestimento que cobre uma porção do núcleo; e c) uma segunda camada de revestimento que cobre uma porção da superfície da primeira camada de revestimento e/ou a superfície do núcleo, em que a segunda camada de revestimento é constituída pela composição de revestimento da presente invenção. Tal como aqui utilizado, "porção" significa uma parte da forma de dosagem que tem uma área superficial que é igual a ou inferior a 95 por cento da área superficial do substrato subjacente. 16

Numa forma de realização, a forma de dosagem farmacêutica contém uma primeira porção, uma segunda porção e uma pluralidade de revestimentos externos compreendendo a composição de revestimento da presente invenção, tendo a primeira porção um primeiro revestimento externo nela aplicado e tendo a referida segunda porção um segundo revestimento externo nela aplicado. Ainda noutra forma de realização, o segundo revestimento externo é visualmente distinto do primeiro revestimento externo através, por exemplo, da cor, textura do padrão e/ou semelhantes. A utilização de subrevestimentos é bem conhecida na técnica e está descrita, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos N° 3185626. Qualquer composição adequada para revestir com película um comprimido pode ser utilizada como um subrevestimento de acordo com a presente invenção. Exemplos de subrevestimentos adequados estão descritos nas Patentes dos Estados Unidos N° 4683256, 4543370, 4643894, 4828841, 4725441, 4802924, 5630871 e 6274162. Os subrevestimentos adequados adicionais incluem um ou mais dos seguintes ingredientes: éteres de celulose, tais como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxietilcelulose; policarbo-hidratos, tais como goma xantana, amido e maltodextrina; plastificantes incluindo por exemplo, glicerina, polietileno glicol, propileno glicol, sebecato de dibutilo, citrato de trietilo, óleos vegetais, tais como óleo de rícino, tensoactivos tais como polissorbato-80, lauril sulfato de sódio e dioctil sulfossuccinato de sódio; policarbo-hidratos, pigmentos e opacificantes.

Numa forma de realização, o subrevestimento pode ser constituído, com base no peso total do comprimido com subrevestimento, por desde 2 por cento a 8 por cento, e. g. desde 4 por cento a 6 por cento de um éter de celulose solúvel em água e desde 0,1 por cento a 1 por cento de óleo de rícino, como descrito me pormenor na Patente dos Estados Unidos N° 5658589. 17

Noutra forma de realização, o subrevestimento pode ser constituído, com base no peso total do subrevestimento, por desde 20 por cento a 50 por cento, e. g., desde 25 por cento a 40 por cento de HPMC; desde 45 por cento a 75 por cento, e. g., desde 50 por cento a 70 por cento de maltodextrina; e desde 1 por cento a 10 por cento, e. g., desde 5 por cento a 10 por cento de PEG 400.

Os substratos revestidos com a composição de revestimento da presente invenção podem conter um ou mais agentes activos. O termo "agente activo" é aqui utilizado num sentido lato e pode abranger qualquer material que possa ser transportado por ou levado pelo sistema. Por exemplo, o agente activo pode ser um fármaco, nutracêutico, vitamina, suplemento dietético, nutriente, especiaria, corante, suplemento nutricional ou mineral, ou semelhantes e as suas combinações.

Na forma de dosagem pode estar contido qualquer número de agentes activos. Os agentes activos podem estar contidos em qualquer porção da forma de dosagem, e. g. no núcleo ou substrato, na composição de revestimento da invenção e/ou em qualquer revestimento adicional. Em formas de realização em que os agentes activos estão contidos num revestimento adicional, o revestimento adicional pode ser, por exemplo, a primeira camada de revestimento entre o substrato ou núcleo e o revestimento da presente invenção, ou pode ser uma segunda composição de revestimento colocada sobre uma porção do núcleo, enquanto que a composição de revestimento da invenção está colocada sobre uma porção separada do núcleo. Numa forma de realização, um ou mais agentes activos estão contidos no núcleo da forma de dosagem.

As formas de dosagem da presente invenção contêm uma quantidade segura e eficaz do agente activo, que significa uma quantidade do agente que é suficientemente elevada, quando 18 administrada oralmente, para modificar positivamente de modo significativo a patologia a ser tratada ou impedir um estado adverso ou indesejado por utilização imediata no curto prazo ou utilização crónica repetida no longo prazo, utilizadas no âmbito de uma avaliação médica fundamentada. A quantidade segura e eficaz do agente activo variará com a patologia especifica a ser tratada; o estado fisico e idade do doente a ser tratado; a natureza da terapêutica concomitante, se existir; a duração do tratamento; o veiculo especifico utilizado; o ou os agentes activos específicos utilizados; e semelhantes. Tipicamente, o ou os agentes activos são utilizados numa quantidade, com base no peso total da forma de dosagem, desde 0,001 por cento a 99,9 por cento, e. g. desde 0,1 por cento a 75 por cento. O ingrediente ou ingredientes activos podem estar presentes na forma de dosagem numa variedade de formas. Por exemplo, o(s) ingrediente (s) activo(s) pode(m) ser disperso (s) ao nivel molecular, e. g. fundidas ou dissolvidas, no seio da forma de dosagem, ou podem estar na forma de partículas, que por sua vez podem estar revestidas ou não revestidas. Se o ingrediente activo estiver na forma de partículas, as partículas (quer revestidas quer não revestidas) tipicamente têm um tamanho médio das partículas de 1 micrometro a 2000 micrometros. Numa forma de realização, essas partículas são cristais com um tamanho médio das partículas de cerca de 1300 micrometros. Noutra forma de realização, as partículas são grânulos ou micropastilhas com um tamanho médio das partículas de 50 micrometros a 2000 micrometros, por exemplo 50 micrometros a 1000 micrometros ou desde 100 micrometros a 800 micrometros.

Os agentes activos com utilidade aqui podem ser seleccionados de classes das que estão nas seguintes categorias terapêuticas: inibidores de ace; alcaloides; antácidos; analgésicos; agentes anabólicos; agentes anti-anginosos; agentes 19 anti-alérgicos; agentes anti-arrítmicos; antiasmáticos; antibióticos; anticolesterolémicos; anticonvulsivantes; anticoagulantes; antidepressivos; preparações antidiarreicas; anti-eméticos; anti-histaminas; anti-hipertensores; anti-infecciosos; anti-inflamatórios; agentes antilipidicos; antimaníacos; agentes anti-enxaqueca; antináuseas; antipsicóticos; agentes anti-acidente vascular; preparações antitiróide; fármacos anabólicos; agentes anti-obesidade; antiparasíticos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; antitrombóticos; agentes antitumorais; antitússicos; agentes anti-úlceras; agentes anti-uricémicos; agentes ansiolíticos; estimulantes do apetite; supressores do apetite; agentes bloqueadores beta; broncodilatadores; agentes cardiovasculares; dilatadores cerebrais; agentes quelantes; antagonistas de colecistequinina; agentes quimioterapêuticos; activadores da cognição; contraceptivos; dilatadores coronários; supressores da tosse; decongestionantes; desodorizantes; agentes dermatológicos; agentes para diabetes; diuréticos; emolientes; enzimas; fármacos eritropoiéticos; expectorantes; agentes da fertilidade; fungicidas; agentes gastrointestinais; reguladores do crescimento; agentes de substituição hormonal; agentes hiperglicémicos; agentes hipoglicémicos; resinas de permuta iónica; laxantes; tratamento de enxaqueca; suplementos minerais; mucolíticos, narcóticos; neurolépticos; fármacos neuromusculares; fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs); aditivos nutricionais; vasodilatadores periféricos; polipéptidos; prostaglandinas; psicotrópicos; inibidores de renina; estimulantes respiratórios; sedativos; esteróides; estimulantes; simpatolíticos; preparações de tiróide; tranquilizantes; relaxantes uterinos; preparações vaginais; vasoconstritores; vasodilatadores; agentes antivertiginosos; vitaminas; agentes de cicatrização de feridas; e outros.

Os agentes activos que podem ser utilizados na invenção 20 incluem, mas não estão limitados a: acetaminofeno; ácido acetilsalicilico, incluindo as suas formas tamponadas; acrivastina; albuterol e o seu sulfato; fosfatase alcalina; alantoína; aloés; acetato, carbonato, cloridrato e hidróxido de alumínio; alprozolam; aminoácidos; ácido aminobenzóico; amoxicilina; ampicilina; amsacrina; amsalog; anetole; ácido ascórbico; astemizole; atenolol; azatidina e o seu maleato; bacitracina; bálsamo do Perú; BCNU (carmustina); dipropionato de beclometasona; benzofenonas; benzquinamida e o seu cloridrato; betanecol; biotina; bisacodilo; subsalicilato de bismuto; acetato de bornilo; bromofeniramina e o seu maleato; buspirona; cafeína; carbonato, casinato e hidróxido de cálcio; cânfora; captopril; cáscara sagrada; cefaclor; cefadroxil; cefalexina; centrizina e o seu cloridrato; cetirizina; cloreto de cetilpiridínio; cloranfenicol; cloridrato de clorciclizina; gluconato de clorohexidina; cloroxilenol; cloropentostatina; clorfeniramina e os seus maleatos e tanatos; clorpromazina; resina colestiramina; bitartarato de colina; proteína estimulante condrogénica; cimetidina; cloridrato de cinamedrina; citalopram; claritromicina; clemastina e o seu fumarato; clonidina; clorfibrato; codeína e o seu fumarato e fosfato; acetato de cortisona; ciprofloxacina. HC1; cianocobalamina; cloridrato de ciclizina; cipro-heptadina; dantron; maleato de dexbromofeniramina; dextrometorfan e os seus halogenidratos; diazepam; dibucaína; dicloralfenazona; diclofeno e os seus sais de metais alcalinos; diclofenac sódio; digoxina; di-hidroergotamina e os seus hidrogenatos/mesilatos; diltiazem; dimeticona; dioxibenzona; difenidramina e o seu citrato; difenidramina e o seu cloridrato; divalproex e os seus sais de metais alcalinos; docusato de cálcio, potássio e sódio; hidrato de doxiciclina; succinato de doxilamina; efaroxan; enalapril; enoxacina; ergotamina e o seu tartarato; eritromicina; estropipato; etinil estradiol; efedrina; bitartarato de epinefrina; eritropoietina; eucaliptol; famotidina; fenoprofeno e 21 os seus sais de metais; fumarato, gluconato e sulfato ferroso; fexofenadina; fluoxetina; ácido fólico; fosfenitoína; 5-fluorouracilo (5-FU); fluoxetina; flurbiprofeno; furossemida; gabapentano; gentamicina; gemfibrozil; glipizide; glicerina; estearato de glicerilo; granisetron; griseofulvina; hormona do crescimento; guafenesina; hexilresorcinol; hidroclorotiazida; hidrocodona e os seus tartaratos; hidrocortisona e o seu acetato; sulfato de 8-hidroxiquinolina; hidroxizina e os seus sais pamoato e cloridrato; ibuprofeno; indometacina; inositol; ferro; isosorbido e os seus mono- e dinitratos; isoxicam; cetamina; caulino; cetoprofeno; lecitina; acetato de leuprolido; lidocaina e o seu sal cloridrato; lifinopril; liotrix; loperamida, loratadina; lovastatina; hormona luteinizante; LHRH (hormona de substituição da hormona luteinizante); carbonato, hidróxido, salicilato e trissilicato de magnésio; meclizina; ácido mefenâmico; ácido meclofenâmico; meclofenamato de sódio; acetato de medroxiprogesterona; mandelato de metenamina; cloridrato de meperidina; sulfato de metaproterenol; metescopolamina e os seus nitratos; metsergido e o seu maleato; nicotinato de metilo; salicilato de metilo; metsuximida; metoclopramida e os seus halogenetos/hidratos; metronidazole; tartarato de metoprotol; nitrato de miconazole; minoxidil; morfina; naproxeno e os seus sais de sódio de metais alcalinos; nifedipina; sulfato de neomicina; niacina; niacinamida; nicotina; nicotinamida; nimesulida; nitroglicerina; nonoxinol-9; noretindrona e o seu acetato; nistatina; ácidos gordos poli-insaturados omega-3; omeprazole; ondansetron e o seu cloridrato; ácido oxolínico; oxibenzona; oxtrifilina; padimato-O; parametadiona; pentastatina; tetranitrato de pentaeritritol; pentobarbital de sódio; perfenazina; sulfato de fenelzina; fenindamina e o seu tartarato; maleato de feniramina; fenobarbital; fenolftaleína; fenilefrina e os seus tanatos e cloridratos; fenilpropanolamina; fenitoina; pirmenol; piroxicam e os seus sais; sulfato de polimicina B; cloreto e nitrato de potássio; prazepam; cloridrato de 22 procainamida; procaterol; prometazina e o seu cloridrato; propoxifeno e o seu cloridrato e napsilato; pramiracetina; pramoxina e o seu sal de cloridrato; proclorperazina e o seu maleato; propanolol e o seu cloridrato; prometazina e o seu cloridrato; propanolol; pseudoefedrina e os seus sulfatos e cloridratos; piridoxina; pirolamina e os seus cloridratos e tanatos; quinapril; gluconato e sulfato de quinidina; quinestrol; ralitolina; ranitadina; resorcinol; riboflavina; ácido salicílico; escopolamina; óleo de sésamo; bicarbonato, citrato e fluoreto de sódio; monofluorofosfato de sódio; sucralfato; sulfanetoxazole; sulfasalazina; enxofre; sumatriptano e o seu succinato; tacrina e o seu cloridrato; teofilina; terfenadina; tietilperazina e o seu maleato; timolol e o seu maleato; tioperidona; tramadol; trimetrexato; triazolam; tretinoína; cloridrato de tetraciclina; tolmetina; tolnaftato; trimetobenzamida e o seu cloridrato; tripelenamina e o seu cloridrato; cloridrato de tripolidina; ácido undecilénico; vancomicina; verapamil.HC1; fosfato de vidaribina; vitaminas A, B1-12, C, D, E e K; cloridrato de xilometazolina; zinco. Os agentes activos podem ainda incluir, mas não estão limitados a alimentos ou extractos vegetais; hidróxidos, carbonatos e óxidos insolúveis de metais e minerais, policarbofilos e os seus sais; adsorvatos de fármacos activos numa base de trissilicato de magnésio e numa base de silicato de magnésio e alumínio, e as suas misturas.

Qualquer dos agentes activos indicados acima, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os seus enantiómeros farmaceuticamente aceitáveis, e as suas misturas também são adequados para utilização na presente invenção.

Numa forma de realização, a forma de dosagem contém um agente activo adequado para utilização no tratamento de sintomas de tosse, constipação, semelhantes a constipação, alergia e/ou 23 gripe num mamífero. Noutra forma de realização, a forma de dosagem pode conter guaifenesina em associação com acetaminofeno e pseudoefedrina.HCl. Noutra forma de realização alternativa, a forma de dosagem pode ser constituída por um núcleo placebo (contendo, por exemplo, lactose e celulose), que não contém um agente activo. 0 ganho médio de peso da forma de dosagem seca após a aplicação da composição de revestimento da presente invenção é, com base no peso total da forma de dosagem revestida seca, desde 0,25 por cento a 10 por cento, e. g. desde 2 por cento a 4 por cento. A espessura média da camada da composição de revestimento seca é tipicamente desde 30 micrometros a 400 micrometros. Contudo, um especialista na matéria compreenderia prontamente sem experimentação desnecessária que a espessura da composição de revestimento pode ser variada de forma a proporcionar uma forma de dosagem mais uniforme, fácil de engolir; alterar a estética do revestimento; ou obter um perfil de dissolução desejado. A composição de revestimento da presente invenção pode ser aplicada no núcleo ou substratos por meio de quaisquer métodos conhecidos na técnica tais como, por exemplo, revestimento por pulverização, revestimento em tambor, revestimento por imersão e moldação, tal como descrito, por exemplo, em McGinity, "Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms" da série "Drugs and the Pharmaceutical Sciences" (Volume 36, 1989) .

Numa forma de realização, a solução de revestimento pode ser aplicada num núcleo de comprimido alongado ou comprimido através de pulverização numa máquina de revestimento com tambor utilizando calor a uma temperatura suficiente para remover qualquer solvente que possa estar na solução de revestimento. Alternativamente, parte ou todo o núcleo pode ser revestido com a solução de revestimento por imersão do substrato nela. Numa forma 24 de realização alternativa adicional, a solução de revestimento pode ser pulverizada numa partícula ou pluralidade de partículas, que podem então ser incorporadas numa forma de dosagem sólida maior, e. g. comprimidas num comprimido mastigável.

Verificou-se, inesperadamente, que a composição de revestimento da presente invenção efectivamente dissimula qualquer sabor desagradável que de outro modo poderia estar associado a formas de dosagem não revestidas ou revestidas com películas convencionais. 0 utilizador de uma forma de dosagem revestida com a composição de revestimento também experimenta uma sensação de frescura suave na garganta e/ou na boca sem qualquer aroma/odor desagradável associado ou sabor polarizador como pode ser experimentado pela utilização de revestimentos contendo mentol e outros aromas voláteis intensos semelhantes a hortelã-pimenta. Surpreendentemente, a sensação de frescura, que ocorre sobretudo após engolir, pode ser "reactivada" ou "reintensifiçada" por escolha pelo utilizador durante vários minutos após o consumo por inspiração ligeiramente mais profunda ou levemente exagerada apesar da ausência da forma de dosagem sólida da boca ou da garganta. A composição de revestimento também aumentou a atracção de um medicamento específico em relação a medicamentos revestidos com película convencionais de modo que os utilizadores não evitam tomar o seu medicamento.

Uma vantagem adicional das composições de revestimento da presente invenção é que a forma de dosagem revestida resultante tem um sabor doce sem a inclusão de açúcar. Isto não só vai melhorar o cumprimento pelo doente em tomar o fármaco receitado, como também não vai promover a cárie dentária ou aumentar a ingestão calórica como os produtos revestidos com açúcar. Além disso, o revestimento isento de açúcar é especialmente adequado para utilizadores diabéticos e para os que estão a restringir açúcares nas suas dietas. Além disso, os revestimentos com açúcar 25 têm a desvantagem de ser relativamente menos estáveis do que os revestimentos de sucralose, e por isso, frequentemente, reagem com outros componentes do revestimento e descoram. Além disso, os revestimentos de sucralose da presente invenção não constituem uma fonte nutricional de contaminação microbiana potencial como fazem os produtos revestidos com açúcar.

Ainda mais uma vantagem adicional é que dado que a composição de revestimento da presente invenção está substancialmente isenta de agentes refrescantes voláteis, tal como hortelã-pimenta, proporciona ao utilizador uma vantagem de frescura sem agravamento de patologias, tal como doença de refluxo gastro-esofágico vulgarmente referida como "GERD". E ainda outra vantagem foi que a inclusão de um agente refrescante não volátil na composição de revestimento diminuiu o seu tempo de desarejamento pré-revestimento a menos de um terço do tempo de desarejamento requerido por outras formulações de revestimento poliméricas filmogénias. "Desarejamento" tal como aqui utilizado significa a ausência substancial de espuma discernivel visualmente. Vários exemplos estão apresentados adiante para ilustrar adicionalmente a natureza da invenção e o modo de a realizar.

EXEMPLOS

Exemplo 1. Preparação de uma solução de revestimento refrescante

Uma solução de revestimento refrescante com os componentes indicados adiante foi preparada como se segue: 26

Ingredientes da solução: 15,32 mg de Verde Opadry II (85F11782)* *Mistura contendo Álcool Polivinílico, Dióxido de Titânio, Polietilenoglicol, Talco, Pigmento de Aluminio FD&C Azul 1, Pigmento de Aluminio D&C Amarelo 10, Pigmento de Aluminio FD&C Vermelho 40, que está disponível comercialmente de Colorcon 5,39 mg de Manitol, NF 0,500 mg de Sucralose, NF*** ***Sucralose foi obtida de McNeil Nutritional Products Division de McNEIL-PPC, Inc. 2,31 mg de mistura de ésteres mentílicos** **Mistura disponível comercialmente de IFF, Inc. com a marca comercial "Cooler #2 Liquid SN 069450".

Preparação da Solução:

Todos os ingredientes foram adicionados a 94 mg (com base num comprimido) de água com mistura contínua durante 10 minutos até ficar homogénea. A mistura homogénea resultante continha só uma pequena quantidade de espuma superficial visivelmente discernível na superfície. Após 10 minutos, a espuma tinha-se dissipado, e a solução resultante foi considerada pronta pra pulverização. 27

Exemplo 2: Preparação do Núcleo sólido Não Revestido 555 mg de Agentes Activos compreendidos por: 325 mg de acetaminofeno 200 mg de guaifenesina 30 mg de pseudoefedrina.HC1 235 mg de inactivos compreendidos por: 6,2 mg de polivinilpirrolidona 6,5 mg de amido glicolato de sódio 119,3 mg de celulose 91.0 mg de amido 1,9 mg de dióxido de silício 8.0 mg de ácido esteárico 2.1 mg de estearato de magnésio

Cada um dos agentes activos foi granulado a húmido e seco independentemente como a seguir: a) Guaifenesina: 200 mg de guaifenesina foram granulados a húmido utilizando 6,2 mg de polivinilpirrolidona num granulador de alto cisalhamento, depois transferidos e secos num granulador de leito fluidizado. b) Acetaminofeno: 325 mg de acetaminofeno foram granulados a húmido e depois 28 secos utilizando 4,2 mg de amido glicolato de sódio, 32,5 mg de amido e 26 mg de celulose num granulador de leito fluidizado a uma temperatura de cerca de 75 °C a cerca de 85 °C. c) Pseudoefedrina: 30 mg de pseudoefedrina foram granulados a húmido utilizando 2,3 mg de amido glicolato de sódio, 15,7 mg de celulose, 58,5 mg de amido num granulador de leito fluidizado.

Os três granulados foram misturados com 77,6 mg de celulose, 2,1 mg de estearato de magnésio, 1,9 mg de dióxido de silício e 8,0 mg de ácido esteárico, em seguida a mistura resultante foi comprimida num sólido tendo a forma de um comprimido alongado numa máquina de comprimidos rotativa Fette 1200.

Exemplo 3: Preparação de Solução de Revestimento com Película "Simples”

Uma solução de revestimento com os componentes indicados adiante foi preparada como a seguir:

Ingredientes da solução: 29

Preparação da Solução: A mistura Verde OpaDry II foi adicionada a 90,8 mg (na base por comprimido) de água com mistura continua num reactor de 1,5 litros utilizando um misturador Janke & Kunkle RW 20 DZM durante cerca de 30 minutos. Nessa altura a solução estava homogénea e substancialmente isenta de espuma discernivel visualmente.

Exemplo 4. Preparação de Núcleos de Placebo Não Revestidos

Ingredientes do núcleo (inactivo): 480 mg de mono-hidrato de lactose 292.5 mg de celulose 7.5 mg de estearato de magnésio

Os ingredientes inactivos acima referidos foram misturados a seco utilizando um misturador com tambor em V de 1 pé cúbico durante 5 minutos a uma velocidade de cerca de 25 rpm. A mistura foi então comprimida através do processo do Exemplo 2 para formar comprimidos alongados com o mesmo tamanho que os do Exemplo 2.

Exemplo 5. Revestimento de Substratos por Pulverização com Soluções de Revestimento

Exemplo 5A: (Activo com Revestimento Refrescante)

Aproximadamente 10000 (ou cerca de metade) núcleos produzidos de acordo com o Exemplo 2 foram revestidos por pulverização com a solução de revestimento do Exemplo 1 por utilização de uma máquina de revestimento com tambor Accela-Cota® de 24 polegadas. 30 A solução foi pulverizada a uma taxa de 30-60 g/min em cada núcleo, depois cada núcleo revestido foi seco utilizando ar quente suficiente de forma a atingir uma temperatura alvo do leito de aproximadamente 40 °C a 50 °C durante ambas as fases de pulverização e de secagem.

Exemplo 5B: (Placebo com Revestimento Refrescante)

Aproximadamente 9000 (ou cerca de metade) núcleos produzidos de acordo com o Exemplo 4 foram revestidos por pulverização com a solução de revestimento do Exemplo 1 por utilização de uma máquina de revestimento com tambor Accela-Cota® de 24 polegadas. A solução foi pulverizada a uma taxa de 30-60 g/min em cada núcleo, depois cada núcleo revestido foi seco utilizando ar quente suficiente de forma a atingir uma temperatura alvo do leito de, aproximadamente, 40 °C a 50 °C durante ambas as fases de pulverização e de secagem.

Exemplo 5C: (Activo com Revestimento Simples) Aproximadamente 9000 (ou cerca de metade) núcleos produzidos de acordo com o Exemplo 2 foram revestidos por pulverização com a solução de revestimento do Exemplo 3 por utilização de uma máquina de revestimento com tambor Accela-Cota® de 24 polegadas. A solução foi pulverizada a uma taxa de 30-60 g/min em cada núcleo, depois cada núcleo revestido foi seco utilizando ar quente suficiente de forma a atingir uma temperatura alvo do leito de aproximadamente 40 °C a 50 °C durante ambas as fases de pulverização e de secagem.

Exemplo 5D: (Placebo com Revestimento Simples) Aproximadamente 16000 núcleos produzidos de acordo com o Exemplo 4 foram revestidos por pulverização com a solução de revestimento do Exemplo 3 por utilização de uma máquina de revestimento com 31 tambor Accela-Cota® de 24 polegadas. A solução foi pulverizada a uma taxa de 30-60 g/min em cada núcleo, depois cada núcleo revestido foi seco utilizando ar quente suficiente de forma a atingir uma temperatura alvo do leito de aproximadamente 40 °C a 50 °C durante ambas as fases de pulverização e de secagem.

Exemplo 6: Comparação de Substratos Revestidos e Não Revestidos

Foram realizados três estudos utilizando os Exemplos 5A, 5B, 5C e 2 (como o substrato não revestido).

Exemplo 6A: Comparação de Placebo Revestido com Película "Simples" com Placebo com Revestimento "Refrescante"

Num estudo cego, 2 comprimidos alongados revestidos e com cor idêntica preparados de acordo com o Exemplo 5B (placebo com revestimento "refrescante") foram administrados independentemente a duzentos e setenta (270) adultos. Após cada amostra, cada adulto avaliou os comprimidos alongados quanto aos atributos listados na Tabela A.

Este procedimento foi repetido com 2 comprimidos alongados revestidos e com cor idêntica preparados de acordo com o Exemplo 5D (placebo com revestimento "simples") . Os resultados estão apresentados na Tabela A a seguir: 32

Tabela A: Avaliação de placebo com revestimento "simples" e placebo com revestimento "refrescante"

Atributo avaliado Placebo com Reve s timen to "Simples" Placebo com Revestimento "Refrescante" Preferência Global (Número de indivíduos em 270) 85 185 Agrado Global* 4,3(1,3) 4,8 (1,4)** Sabor* 4,0(1,0) 4,8(1,3)** Sabor Recorrente* 4,0(0,8) 4,6(1,1)** Tamanho* 3,7(0,6) 3,6(0,6) Nível de Doçura* 1,4(0,8) 2,5(1,0)** Nível de Frescura* 1,4(0,8) 1,9(1,0)** Facilidade de Engolir* 2,6(1,1) 2,6(1,0) *Escala de pontuações para avaliação de propriedades: agrado global: (1 não gosto nada) < > (7 gosto muito) sabor: (1 não gosto nada) < > (7 gosto muito) tamanho: (1 pequeno demais) < > (5 grande demais) nível de doçura: (1 nenhum) < > (5 alto) nível refrescante: (1 nenhum) < > (5 alto) facilidade de engolir: (1 - muito fácil) <-----> (5 - muito difícil) sabor recorrente: (1 muito desagradável) < > (7 muito agradável) ** Diferença estatisticamente significativa a p ^0,001.

Este estudo mostrou que o comprimido alongado revestido com a composição de revestimento refrescante da presente invenção era preferido por 69% dos adultos, em relação ao comprimido alongado revestido com película "simples" (ou "convencional"). 0 comprimido alongado revestido com a composição de revestimento refrescante também obteve pontuações estatisticamente mais 33 favoráveis quanto a Agrado Global, Sabor, Tamanho, Nivel de doçura e Sabor Recorrente, e era comparável com comprimidos alongados revestidos com película no que toca à Facilidade de Engolir e Tamanho.

Exemplo 6B: Comparação de Substratos Contendo Agentes Activos com Revestimento de Película "Simples" e com Revestimento "Refrescante"

Num estudo com ocultação, 2 comprimidos alongados revestidos, preparados de acordo com o Exemplo 5A (núcleo activo, com revestimento refrescante), e 2 comprimidos alongados revestidos, preparados de acordo com o Exemplo 5C (núcleo activo, com revestimento simples), foram administrados independentemente a cento e dezassete (117) adultos como se segue: Cada adulto recebeu instruções para colocar na sua boca um dos dois comprimidos alongados, revestidos de modo idêntico, preparados de acordo com o Exemplo 5C e contidos num envelope, para beber água como se fosse engolir o comprimido alongado e, depois, para expectorar o comprimido alongado. Este método foi repetido com o outro comprimido alongado revestido do envelope. Depois de cada adulto ter avaliado estes comprimidos alongados quanto aos atributos listados na Tabela C, cada adulto avaliou, depois, dois comprimidos alongados, revestidos de modo idêntico, preparados de acordo com o Exemplo 5a, de modo análogo. Os resultados estão apresentados na Tabela B adiante: 34

Tabela B: Avaliação de Comprimidos Alongados com Revestimento Simples" e Comprimidos Alongados com Revestimento "Refrescante

Substrato Substrato Atributo Avaliado Activo com Activo com Revestimento Revestimento "Simples" "Refrescante" (Comprimido (Comprimido Alongado) Alongado) Preferência Global (Número de 8 109 indivíduos em 117) Agrado Global* 2,5(1,4) 5,1(1,5)** Sabor* 2,3(1,3) 5,2(1,5)** Sabor Recorrente* 2,4(1,3) 4,8(1,5)** Nível de Doçura* 1,1(0,4) 2,9(0,9)** Nível de Frescura* 1,4(0,7) 2,5(1,0)** *Escala de pontuações para avaliação de propriedades: 1) agrado global: (1 não gosto nada) < > (7 gosto muito) 2) sabor: (1 não gosto nada) < - > (7 gosto muito) 3) sabor que fica na boca: (1 - muito desagradável) <- ----> (7 - muito agradável) 4) nível de doçura: (1 nenhum) < > (5 alto) 5) nível refrescante: (1 nenhum) < > (5 alto) ** Diferença estatisticamente significativa @ p ^0,001.

Este estudo mostrou que 93% dos adultos preferiram os comprimidos alongados contendo agente activo revestidos com a solução de revestimento da presente invenção em relação aos comprimidos alongados contendo agente activo com revestimento de película "simples". Os comprimidos alongados contendo agente activo revestidos com a solução de revestimento também obtiveram pontuações estatisticamente mais favoráveis para todos os 35 atributos avaliados: Agrado Global, Sabor, Tamanho, Nível de Doçura e Sabor Recorrente.

Exemplo 6C: Comparação de Substrato Contendo Agente Aactivo não Revestido com Substrato com Revestimento Refrescante

Num estudo cego, 2 comprimidos alongados contendo agente activo não revestidos preparados de acordo com o Exemplo 2 foram administrados independentemente a cento e trinta e três (133) adultos como se segue: Cada adulto recebeu instruções para colocar na sua boca um de dois comprimidos alongados contendo agente activo não revestidos e contidos num envelope, para beber água como se fosse engolir o comprimido alongado, e depois para expectorar o comprimido alongado. Este método foi repetido com o outro comprimido alongado contendo agente activo não revestido do envelope. Depois de cada adulto ter avaliado estes comprimidos alongados quanto aos atributos listados na Tabela C, dois comprimidos alongados contendo agente activo com revestimento "refrescante" preparados de acordo com o Exemplo 5A foram administrados independentemente a cada adulto, respectivamente, de modo semelhante. Cada adulto avaliou depois estes dois comprimidos alongados posteriores de modo idêntico. Os resultados estão apresentados na Tabela C adiante: 36

Tabela C: Avaliação de comprimidos alongados Contendo o Activo com Revestimento "Simples" e Comprimidos Alongados contendo o Activo com Revestimento "Refrescante"

Atributo avaliado Substrato Não Revestido (comprimido alongado) Substrato com Revestimento "Refrescante" (comprimido alongado) Preferência Global (número de indivíduos em 133) 14 119 Agrado Global* 2,2(1,3) 5,1(1,5)** Sabor* 2,1(1,2) 5, 2(1,5)** Sabor Recorrente* 2,1(1,2) 4,8 (1,5) ** Nível de Doçura* 1,1(0,5) 2,9(0,9)** Nível de Frescura* 1,3(0,7) 2, 5(1,0) ** *Escala de pontuações para avaliação de propriedades: 1) agrado global: (1 não gosto nada) < > (7 gosto muito) 2) sabor: (1 não gosto nada) < > (7 gosto muito) 3) sabor recorrente: (1 - muito desagradável) <-----> (7 - muito agradável) 4) nível de doçura: (1 nenhum) < > (5 alto) 5) nível refrescante: (1 - nenhum) <-----> (5 - alto) ** Diferença estatisticamente significativa @ p ^0,001.

Este estudo mostrou que 89% dos adultos preferiram o comprimido alongado contendo agente activo revestido com a composição de revestimento refrescante da presente invenção em relação ao comprimido alongado não revestido. 0 comprimido alongado contendo agente activo revestido com a composição de revestimento refrescante também obteve pontuações estatisticamente mais favoráveis para cada atributo avaliado: 37

Agrado global, Sabor, Tamanho, Nível de Doçura e Sabor recorrente na boca.

Lisboa, 10 de Julho de 2007 38

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Forma de dosagem sólida farmacêutica compreendendo um núcleo e um revestimento externo, compreendendo o referido revestimento externo a composição de revestimento compreendendo: a) um agente de revestimento; b) um agente edulcorante de alta intensidade termoestável; e c) um agente refrescante não volátil. em que o agente de revestimento é um hidrato de carbono cristalizável; um polimero filmogénio; uma gordura com um ponto de fusão inferior a 80 °C; uma cera com um ponto de fusão inferior a 80 °C; ou uma sua mistura.
2. Forma de dosagem da reivindicação 1, em que o hidrato de carbono cristalizável é sacarose.
3. Forma de dosagem da reivindicação 1 ou 2, em que o agente de revestimento é: a.) um polímero filmogénio que é álcool polivinílico (PVA), hidroxipropilamido, hidroxietilamido, pululano, metiletilamido, carboximetilamido, metilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxietilmetilcelulose (HEMC), hidroxipropil-metilcelulose (HPMC), hidroxibutilmetilcelulose (HBMC), hidroxietiletilcelulose (HEEC), hidroxi-etil- hidroxipropilmetilcelulose (HEMPMC), acetato de 1 celulose (CA), acetato ftalato de celulose (CAP), carboximetilcelulose (CMC), amido ou polímero, derivado ou suas mistura. b. ) uma cera com ponto de fusão inferior a 80 °C; ou c. ) uma sua mistura.
4. Forma de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que o agente edulcorante é sucralose.
5. Forma de dosagem de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o agente refrescante não volátil é constituído por, pelo menos, um éster metílico com um peso molecular médio superior a cerca de 300 unidades moleculares atómicas.
6. Forma de dosagem de qualquer uma das reivindicações 1 a 5 compreendendo ainda, com base no peso seco total da composição de revestimento, desde mais de 0% até menos de 25% de um adjuvante refrescante.
7. Forma de dosagem da reivindicação 6, em que o adjuvante refrescante é um açúcar refrescante que de um modo preferido, é sorbitol, eritritol, lactitol, maltitol, manitol, xilitol ou uma sua mistura. 2 Forma de dosagem de qualquer uma das reivindicações 1 a 7 compreendendo um núcleo, um subrevestimento cobrindo substancialmente o referido núcleo e um revestimento externo substituindo substancialmente, o referido subrevestimento. Lisboa, 10 de Julho de 2007