PT117503B - Método de preparação de particulas por atomização - Google Patents
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Abstract
A PRESENTE DIVULGAÇÃO DESCREVE UM MÉTODO PARA OBTER PARTÍCULAS COM DIMENSÕES INFERIORES A 1 MICRÓMETRO POR ATOMIZAÇÃO A PARTIR DE UMA SOLUÇÃO/MISTURA LÍQUIDA, CARACTERIZADO POR COMPREENDER OS SEGUINTES PASSOS: ATOMIZAR A SOLUÇÃO/MISTURA LÍQUIDA E UM FLUÍDO DE CO2 SUPERCRÍTICO POR DESPRESSURIZAÇÃO ATRAVÉS DE PELO MENOS UM INJETOR, COM PELO MENOS UM CANAL E ARREFECER A SOLUÇÃO/MISTURA LÍQUIDA E O FLUÍDO DESPRESSURIZADOS ATÉ AO CONGELAMENTO DA SOLUÇÃO E À SOLIDIFICAÇÃO DE PELO MENOS 10% EM PESO DE CO2; PARA OBTER PARTÍCULAS ATOMIZADAS DA SOLUÇÃO/MISTURA CONGELADA EM QUE O CO2 DESPRESSURIZADO ENVOLVE AS PARTÍCULAS ATOMIZADAS DE SOLUÇÃO/MISTURA CONGELADA; SEPARAR AS PARTÍCULAS ATOMIZADAS DE SOLUÇÃO/MISTURA CONGELADA E O CO2 SÓLIDO DO CO2 GASOSO POR SEPARAÇÃO GRAVÍTICA, CICLONE E/OU FILTRO; SEPARAR O CO2 SÓLIDO DAS PARTÍCULAS ATOMIZADAS DA SOLUÇÃO/MISTURA CONGELADA POR SUBLIMAÇÃO DO CO2; E SECAR AS PARTÍCULAS ATOMIZADAS DE SOLUÇÃO/MISTURA CONGELADA POR LIOFILIZAÇÃO.
Description
DESCRIÇÃO
MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE PARTÍCULAS POR ATOMIZAÇÀO
DOMÍNIO TÉCNICO
[0001] A presente descrição diz respeito a métodos para produção de partículas, em particular partículas para aplicações farmacêuticas.
ANTECEDENTES
[0002] A produção de partículas com controlo de morfologia e tamanho é fundamental na indústria farmacêutica. A nanotecnologia é neste âmbito um dos campos de maior desenvolvimento, tendo sido desenvolvidos vários métodos de produção de nano-partícuias (partículas de diâmetro inferior a 1 micrómetro) para diversas aplicações tais como a administração de fármacos ao sistema nervoso central, vacinação pelas vias mucosas, ou o aumento da biodisponibilidade de substâncias pouco solúveis.
[0003] Existem vários métodos de produção de partículas que envolvem a secagem de sprays. Aqui destacam-se os métodos que são gerados pela despressurização conjunta de um líquido e um fluido supercrítico, através de um injetor, pois possibilitam a produção de partículas inferiores a 1 micrómetro [1,2]. Na maioria dos casos, o fluido supercrítico utilizado é o dióxido de carbono, devido ao seu ponto crítico ser a temperatura e pressão moderadas (31 °C e 7,4 MPa). O CO2 tem, no entanto, outra propriedade que é vista como uma desvantagem para a secagem de atomizados, que consiste num coeficiente de Joule-Thompson elevado. Na prática, esta propriedade faz com que a despressurização do CO2 provoque um arrefecimento muito acentuado durante o processo de atomização, dificultando a secagem das partículas. Por esta razão, o aquecimento do injetor é fundamental na generalidade dos casos que envolvem fluidos supercriticos e secagem de atomizados. Existe, no entanto, outra abordagem à produção de partículas em que o arrefecimento do atomizado é desejável, nomeadamente a liofilização por atomização (do inglês, spray freeze drying, SFD) . Têm sido propostos vários métodos de SFD [3] que, sucintamente, podem dividir-se em duas categorias, nomeadamente, a atomização da solução pode ser efetuada para um contentor com um fluido criogénico no estado líquido (normalmente para N2) ou a atomização da solução pode ser efetuada para o seio de um fluido criogénico no estado de vapor (tipicamente N2) . Em ambos os casos, o solvente é seco por liofilização após o congelamento do atomizado. Comparativamente à liofilização convencional, o SFD permite produzir partículas de menores dimensões e com melhor controlo da distribuição de tamanhos [3]. 0 SFD tem também maior compatibilidade com fármacos de origem biológica, tais como proteínas recombinantes, pois envolve temperaturas mais baixas, uma vez que a secagem é feita por liofilização. Contudo, o SFD tem estado limitado a partículas de escala superior a alguns micrómetros, o que contrasta com alguns processos de secagem de atomizados com fluidos supercriticos que conseguem produzir partículas com tamanhos médios na ordem de 200 a 400 nanómetros [4,5,6].
[0004] O SFD pode também ser implementado com CO2 supercrítico, neste caso tirando proveito do arrefecimento resultante da expansão do CO2 para congelar a solução aquosa. [7]. Contudo, a generalidade dos processos que envolvem a separação de sólidos de gases, sejam secagem por atomização ou liofilização por atomização, partilham uma dificuldade muito limitante para a sua escalabilidade, que é a separação de partículas de tamanho inferior a um micrómetro da corrente gasosa. As estratégias convencionais utilizando ciclones têm eficiências muito baixas para separar partículas abaixo de micrómetro. A filtração também não é alternativa ideal pois exige poros muito pequenos que colmatam facilmente tornando o processo acentuadamente descontínuo.
[0005] Estes factos são descritos de forma a ilustrar o problema técnico resolvido pelas realizações do presente documento.
DESCRIÇÃO GERAL
[0006] A presente divulgação relaciona-se com um método para obter partículas por atomização, de preferência partículas para aplicações farmacêuticas, a partir de uma solução/mistura líquida, caracterizado por compreender os seguintes passos: atomizar uma solução/mistura líquida e um fluído de CO2 supercrítico por despressurização para a pressão atmosférica através de pelo menos um injetor, com pelo menos um canal, e arrefecer a solução/mistura líquida e o fluído despressurizados até ao congelamento da solução e à solidificação de pelo menos 10% em peso de CO2, para obter partículas atomizadas da solução/mistura congelada em que o CO2 sólido envolve as partículas atomizadas de solução/mistura congelada; separar as partículas atomizadas de solução/mistura congelada e o CO2 sólido do CO2 gasoso por separação gravítica, ciclone e/ou filtro; separar o CO2 sólido das partículas atomizadas de solução/mistura congelada; e secar as partículas atomizadas de solução/mistura congelada por liofilização.
[0007] Numa forma de realização, o método descrito compreende os seguintes passos: atomizar a solução/mistura líquida e o fluído de CO2 supercrítico por despressurização para a pressão atmosférica através de pelo menos um injetor com pelo menos um canal para um precipitador, em que a despressurização do fluído de CO2 diminui a temperatura no precipitador até -80 °C, em que pelo menos 10% em peso de
C02 é solidificado, e em que as partículas atomizadas de solução/mistura são congeladas no precipitador, para obter partículas atomizadas de solução/mistura congelada em que o CO2 sólido envolve as partículas atomizadas de solução/mistura congelada; separar as partículas atomizadas de solução/mistura congelada e o C02 sólido do CO2 gasoso por separação gravítica, ciclone e/ou filtro; separar o CO2 sólido das partículas atomizadas de solução/mistura congelada; e secar as partículas atomizadas de solução/mistura congelada por liofilização.
[0008] Para o âmbito e interpretação da presente divulgação, é definido que pressão atmosférica deve ser considerada como uma pressão entre 100 kPa a 103 kPa, de preferência entre 101 a 102 kPa.
[0009] Numa forma de realização, a solução/mistura líquida é uma solução aquosa ou uma mistura aquosa.
[0010] Numa forma de realização, as partículas produzidas têm um diâmetro inferior a 1 micrómetro, de preferência 0,06 a 0,6 micrómetros.
[0011] Numa forma de realização, a solução/mistura aquosa compreende um soluto numa fração mássica que varia entre 0,01 a 30 %, de preferência 0,1-20 %.
[0012] Numa forma de realização, pelo menos 70 % em massa do soluto é recuperado sob a forma de nanopartículas, de preferência pelo menos 80 % em massa.
[0013] Numa forma de realização, a solução/mistura líquida compreende um fármaco, uma substância excipiente, proteína, proteína recombinante, ácido nucleico, célula, ou as suas misturas.
[0014] Numa forma de realização, a substância excipiente é selecionada de uma lista que compreende: açucares, polissacáridos, aminoácidos, quitina, quitosano, alginatos, fosfolipidos, fosfolipidos com polietilenoglicol, colesterol, ou as suas misturas.
[0015] Numa forma de realização, o rácio de caudais mássicos entre o CO2 e a solução/mistura líquida é superior a 2.
[0016] Numa outra forma de realização, o rácio de caudais mássicos entre o CO2 e a solução/mistura líquida varia entre 2 a 50.
[0017] Numa forma de realização, a despressurização para a pressão atmosférica da solução/mistura líquida e do fluído de CO2 supercrítico é superior a 8 MPa, de preferência superior a 12 MPa.
[0018] Numa forma de realização, a despressurização ocorre à temperatura de sublimação do gelo seco nas condições de pressão existentes, sendo que a temperatura de despressurização é controlada pela própria despressurização do fluído de CO2 supercrítico que leva ao arrefecimento do sistema. Numa forma de realização preferencial, a despressurização ocorre a uma temperatura de pelo menos 80°C, de preferência -78,5°C.
[0019] Numa forma de realização, o CO2 sólido é separado das partículas atomizadas de solução/mistura congelada por sublimação do CO2 (estado sólido para estado gasoso), ou por liquefação e vaporização do CO2; de preferência por sublimação do CO2.
[0020] Numa forma de realização, a temperatura de sublimação é inferior à temperatura de fusão da solução/mistura líquida; de preferência, a temperatura de sublimação varia entre -80 °C a -60 °C; mais de preferência entre -80 °C a -70 °C.
[0021] Numa forma de realização, o CO2 sólido é separado por liquefação e vaporização a uma temperatura e pressão superiores à do seu ponto triplo (-56,60 °C, 0,517 MPa). De preferência, o CO2 sólido é separado por liquefação e vaporização a uma temperatura entre -55 °C e -5 °C e a uma pressão entre 0,52 MPa e 10 MPa.
[0022] Numa forma de realização, a temperatura de sublimação é inferior à temperatura de transição vítrea da solução/mistura líquida; de preferência a temperatura de sublimação varia entre -80°C a -55 °C.
[0023] Numa forma de realização, a pressão de sublimação varia entre 0,01 MPa a 10 MPa.
[0024] Numa forma de realização, a solução/mistura líquida é uma solução hidroalcoólica.
[0025] Numa forma de realização, o injetor tem pelo menos um canal tubular com um comprimento que varia entre 0,1 mm a 0,5 mm.
[0026] Numa forma de realização, o injetor tem pelo menos um canal tubular com um diâmetro que varia entre 0,1 mm a 0,5 mm.
[0027] Numa forma de realização, o injetor tem pelo menos dois canais.
[0028] Numa forma de realização, a solução/mistura líquida e o fluído de CO2 supercrítico estão em contacto antes da despressurização. Numa outra forma de realização, o tempo de contacto entre a solução/mistura líquida e o fluído de CO2 supercrítico antes da despressurização é inferior a 1 segundo.
[0029] Numa forma de realização, a solução/mistura líquida e o fluído de CO2 supercrítico são despressurizados separadamente.
[0030] Numa forma de realização, a solução/mistura líquida e o fluído de CO2 supercrítico são despressurizados em injetores distintos. Numa outra forma de realização, a solução/mistura líquida e o fluído de CO2 supercrítico são despressurizados em injetores distintos, em que a solução/mistura é atomizada por um injetor ultrassónico.
[0031] Numa forma de realização, pelo menos 70% das partículas atomizadas da solução congelada são envolvidas pelo CO2 sólido, de preferência 80%.
[0032] Numa forma de realização, a liofilização ocorre a uma pressão que varia entre 1 a 1000 Pa, de preferência entre 10 a 100 Pa. Numa forma de realização, a liofilização ocorre a uma temperatura que varia entre -80 °C a 25 °C, de preferência entre -40 a 20 °C; ainda numa outra forma de realização, a liofilização ocorre durante 24 a 120 horas, de preferência durante 72 horas. De preferência, a liofilização ocorre a 10 Pa e a -40 °C durante 12h seguido de uma rampa de aquecimento até -10 °C (1 °C/min) seguida de um patamar a -10 °C durante 20h, seguida de uma rampa de aquecimento de 0,15 °C/min até 25 °C, seguida de 12h a 25 °C.
[0033] A presente realização descreve ainda uma nanopartícula obtenível pelo método descrito, caracterizada por ter um tamanho inferior a 1 micrómetro, e em que a partícula compreende um fármaco, proteína, proteína recombinante, célula, substância excipiente ou as suas misturas.
[0034] A presente divulgação descreve também um nebulizador, tabletes ou suspensão caracterizados por compreender a nanopartícula descrita. Numa forma de realização, a suspensão é administrável por via parenteral.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0035]
Para uma mais fácil compreensão, juntam-se em anexo as figuras, as quais representam realizações preferenciais que não pretendem limitar o objeto da presente descrição.
[0036] Figura 1: Representação de uma realização da temperatura do precipitador durante a despressurização de uma mistura de CO2 com uma solução de 5% massa de manitol, através de um injetor com um canal de 0,15 mm de diâmetro e 0,25 mm de comprimento.
[0037] Figura 2: Representação de imagens de microscopia eletrónica de varrimento de uma realização de cristais de manitol obtidos por liofilização de uma solução aquosa com 5% (massa) de manitol. A - congelamento efetuado na prateleira de um liofilizador com temperatura controlada a -40 °C; B - solução congelada e envolvida em CO2 sólido, obtida no filtro; C - cristais obtidos através do método descrito na presente divulgação, com despressurização de uma mistura de CO2 supercritico com a solução de manitol, através de um injetor com um canal de 0,15 mm de diâmetro e 0,25 mm de comprimento.
[0038] Figura 3: Imagem de microscopia eletrónica de varrimento de nanoparticulas obtidas pelo método da presente divulgação (A) , e a distribuição de tamanhos visível na imagem de microscopia, à qual se ajustou uma função de distribuição normal (B).
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0039] A presente divulgação relaciona-se com um método de produção de partículas, de preferência partículas com dimensões inferiores a 1 micrómetro, por atomização, a partir de uma solução/mistura líquida, caracterizado por compreender os seguintes passos: atomizar uma solução/mistura liquida e um fluído de CO2 supercrítico por despressurização através de pelo menos um injetor, com pelo menos um canal, e arrefecer a solução/mistura líquida e o fluído despressurizados até ao congelamento da solução e à solidificação de pelo menos 10% em peso de CO2, para obter partículas atomizadas da solução/mistura congelada em que o CO2 sólido envolve as partículas atomizadas de solução/mistura congelada; separar as partículas atomizadas de solução/mistura congelada e o CO2 sólido do CO2 gasoso por separação gravítica, ciclone e/ou filtro; separar o CO2 sólido das partículas atomizadas de solução/mistura congelada; e secar as partículas atomizadas de solução/mistura congelada por liofilização.
[0040] Na presente divulgação, a razão de CO2 solidificado durante a atomização por despressurização foi calculada após a pesagem da mistura, antes e depois da sublimação do CO2, conhecendo-se a massa total de CO2 utilizado durante o método divulgado, e aplicando-se a seguinte fórmula:
mCO2 em que mi representa a massa da mistura solidificada, mf representa a massa da mistura solidificada após sublimação, que é também a massa das partículas atomizadas da solução/mistura congelada que foram envolvidas pelo CO2 sólido, e mco2 representa a massa total de CO2 utilizada no método de obtenção de partículas.
[0041] Na presente divulgação, a percentagem de partículas envolvidas pelo CO2 sólido é obtida pela razão entre a massa das partículas atomizadas da solução/mistura congelada que foram envolvidas pelo CO2 sólido (mr) e a massa total da solução/mistura que foi atomizada (mo) , tal como representado na seguinte fórmula:
[0042] Numa forma de realização, pelo menos 70% das partículas atomizadas da solução congelada são envolvidas pelo CO2 sólido, de preferência 80%.
[0043] O método aqui divulgado de liofilização por atomização resulta da despressurização de uma solução/mistura líquida juntamente com CO2 supercrítico, que permite congelar não apenas o atomizado da solução/mistura líquida como também solidificar, por sublimação (do estado gasoso para o estado sólido), o próprio CO2, que se converte em gelo seco, aprisionando na sua estrutura as partículas de solução/mistura líquida congeladas.
[0044] Numa forma de realização, as estruturas sólidas resultantes desta solidificação conjunta são de dimensões significativamente maiores do que as partículas resultantes da atomização e, portanto, podem ser facilmente separadas da corrente gasosa por separação gravítica, ou utilizando ciclones ou filtros. Posteriormente, o CO2 pode ser separado da solução/mistura congelada por sublimação a uma temperatura inferior à temperatura de fusão da solução/mistura, ou preferencialmente a uma temperatura inferior à temperatura de transição vítrea da solução/mistura. De maior preferência, o CO2 pode ser separado da solução/mistura congelada por sublimação a uma temperatura que varia entre -80°C a -55 °C. A temperatura de sublimação do CO2 depende da pressão da câmara de sublimação, podendo ser controlada através do controlo da pressão. O CO2 pode alternativamente ser liquefeito e vaporizado, neste caso a pressões superiores a 0,5 MPa. Tipicamente a separação do CO2, por sublimação ou por liquefação e vaporização pode ser realizada através do controlo da pressão e temperatura acima do seu ponto triplo e preferencialmente abaixo de 10
MPa e -5 °C. A solução/mistura congelada, clarificada de CO2 é depois liofilizada de forma a recuperar-se um sólido final seco, de acordo com os limites de percentagem de água típicos para o seu processamento posterior em nebulizadores, tabletes ou suspensões para administração parenteral, entre outros.
[0045] O método agora divulgado é tecnicamente mais simples que os outros métodos de atomização com CO2 supercrítico, incluindo métodos de SFD com CO2 supercrítico que não levam à solidificação do CO2 [7], devido à facilidade de separação do sólido da corrente gasosa, o que é particularmente relevante para partículas mais pequenas, tais como partículas de diâmetros inferiores a 1 micrómetro, pois a dificuldade de separação aumenta com a diminuição do diâmetro das partículas.
[0046] Numa forma de realização, o método divulgado, ao permitir a formação e captura de partículas de dimensões nanométricas, possibilita alternativas para administração controlada de fármacos, permitindo o desenvolvimento de novos produtos farmacêuticos.
[0047] Diferentes métodos são conhecidos no estado da arte para a medição de partículas, em particular partículas nanométricas. Na presente divulgação, as partículas obtidas foram medidas através da aquisição de imagens de microscopia eletrónica de varrimento seguida da medição individual das partículas obtidas usando o software ImageJ versão 1.8. Numa forma de realização, o diâmetro das partículas foi medido na imagem de SEM, usando a ferramenta Measure do software ImageJ.
[0048] O processo de produção de partículas para aplicações farmacêuticas descrito envolve os seguintes passos: a) atomização de uma solução/mistura líquida contendo substâncias farmacêuticas por despressurização com um fluido de CO2 supercritico através de pelo menos um injetor, com pelo menos um canal, b) arrefecimento dos fluidos até ao congelamento da solução e à solidificação de pelo menos 10% do CO2, por expansão da mistura para um precipitador a uma pressão no mínimo 8 MPa inferior em relação à pressão antes do injetor, com um rácio de caudais mássicos CCWsolução superior a 2, c) separação da solução congelada e do CO2 sólido do CO2 gasoso por separação gravítica ou num ciclone e/ou filtro, d) separação do CO2 sólido da solução congelada por sublimação do CO2 a uma temperatura inferior à temperatura de fusão da solução congelada, e) secagem da solução congelada por liofilização.
[0049] Numa forma de realização, o primeiro passo consiste na atomização de uma solução/mistura líquida contendo substâncias farmacêuticas por despressurização com CO2 supercritico através de pelo menos um injetor com pelo menos um canal. Numa outra forma de realização, injetores com vários canais podem ser usadas em paralelo sendo que ambos os fluidos, CO2 supercritico e solução/mistura, podem misturar-se antes da despressurização, ou podem ser despressurizados separadamente através de canais separados, sendo que neste caso os fluidos apenas se misturam no precipitador.
[0050] Numa forma de realização, o rácio de caudais entre o fluído de CO2 supercritico e a solução/mistura líquida pode ser ajustado para controlar a distribuição de tamanhos das partículas. De preferência, os valores de massa de fluído de CO2 supercritico por massa de solução/mistura líquida variam entre de 2 a 50. Numa outra forma de realização, o injetor pode consistir, por exemplo, num disco com pelo menos um canal tubular com 0,1 mm a 0,5 mm de comprimento e com um diâmetro de 0,1 mm a 0,5 mm.
[0051] Numa forma de realização, o fluído de CO2 supercrítico e a solução/mistura podem ser misturados imediatamente antes da despressurização, com um tempo de contato inferior a 1 segundo. Numa outra forma de realização, o fluído de CO2 supercrítico e a solução/mistura podem ser despressurizados separadamente por canais diferentes, neste caso misturando-se apenas depois da despressurização dentro do precipitador. Ainda noutra forma de realização, o fluído de CO2 supercrítico pode ser despressurizado num injetor diferente do injetor em que é despressurizada a solução/mistura líquida. Neste caso, o fluído de CO2 supercrítico pode ser despressurizado em co-corrente, em que ambos os injetores estão localizados no topo do precipitador, ou em contra-corrente, sendo por exemplo o fluído de CO2 supercrítico despressurizado através de um injetor localizado no fundo do precipitador e a solução/mistura despressurizada através de um injetor localizado no topo do precipitador. Quando a solução/mistura líquida e o fluído de CO2 supercrítico são despressurizados em injetores distintos, a solução/mistura pode ser atomizada por injetores de diferentes caracteristicas, tais como injetores ultrassónicos.
[0052] O método divulgado adequa-se particularmente a soluções/misturas aquosas, sendo que também permite o processamento de soluções com sólidos ou células em suspensão, sendo, no entanto, conveniente que o diâmetro dos sólidos em suspensão seja pelo menos 10 vezes inferior ao diâmetro dos canais do injetor. Numa forma de realização, é possível também utilizar soluções hidroalcoólicas, por exemplo com metanol, etanol, propanol ou contendo outros líquidos miscíveis com a água, como por exemplo o dimetilsulfoxido, acetona, tetrahidrofurano, polietilenoglicol, ou suas misturas.
[0053] Numa forma de realização, a despressurização do fluído de CO2 supercrítico ou da mistura do fluído de CO2 supercrítico com a solução líquida, deve ser preferencialmente superior a 12 MPa para que o arrefecimento provoque a sublimação do CO2 para o estado sólido e forme uma macroestrutura que envolva e capture as gotículas resultantes da solução/mistura após a sua atomização. Contudo, o mesmo é possível para despressurizações inferiores a 12 MPa e superiores a 8 MPa, utilizando rácios de caudal de CO2 por caudal de solução mais elevados, de preferência entre 20 a 50.
[0054] Numa forma de realização, a temperatura de saída do CO2 estabiliza a aproximadamente -80 °C, em menos de 10 segundos após o início do ensaio (Figura 1), implementando uma despressurização de 12 MPa para a pressão atmosférica, através de um injetor com um canal de 0,2 mm de diâmetro e 0,25 mm de comprimento. Como a solução/mistura líquida aquosa tem um ponto de solidificação substancialmente mais alto que o do CO2, as gotículas resultantes da atomização congelam primeiro sendo posteriormente envolvidas e aprisionadas pela sublimação do CO2, formando estruturas sólidas de dimensões consideravelmente maiores, que podem ser facilmente separadas por gravidade, sendo que o processo de separação pode incluir ciclones e/ou filtros. A macroestrutura sólida resultante da despressurização de uma solução aquosa de manitol 5% massa, juntamente com CO2 supercrítico a 12 MPa e 40 °C pode ser observada na Figura 2B.
[0055] Numa realização, os sólidos resultantes foram separados usando um filtro de aço sinterizado. Numa outra realização, pode utilizar-se um ciclone ou um ciclone seguido de um filtro de aço sinterizado.
[0056] Numa forma de realização, as dimensões das partículas de manitol produzidas pelo método aqui descrito (Figura 2C) têm dimensões 10 a 100 vezes menores do que as partículas produzidas pelo método de liofilização convencional (Figura 2A e 2B). Nomeadamente o processo aqui descrito produziu partículas de comprimento de 0,100-0,500 micrómetros, enquanto o processo de liofilização convencional gerou partículas de comprimento entre 5 e 30 micrómetros. Após a recolha dos sólidos, o CO2 pode ser separado da solução congelada por sublimação, utilizando por exemplo uma câmara de temperatura controlada, sendo a temperatura da câmara abaixo da temperatura de fusão da solução congelada, ou preferencialmente, a uma temperatura inferior à temperatura de transição vítrea da solução congelada.
[0057] Numa forma de realização, a sublimação do CO2 pode decorrer também num liofilizador, antes da etapa de secagem primária. O congelado resultante pode então ser liofilizado para sublimação do solvente aquoso de forma a recuperar-se um sólido final seco.
[0058] Numa realização, a quantidade de manitol obtido em nanopartículas foi 90% da quantidade total processada, o que constitui uma vantagem substancial relativamente aos processos de separação de partículas convencionais.
[0059] Numa outra forma de realização, foram produzidas nanopartículas de uma proteína, albumina de soro bovino (BSA), em solução com um excipiente estabilizante, nomeadamente a sucrose. A atomização da solução aquosa de BSA e sucrose com frações mássicas de 10% e 2 %, respetivamente, foi despressurizada de 12 MPa para a pressão atmosférica, através de um injetor com um canal de 0,2 mm de diâmetro e 0,25 mm de comprimento. A solução e o fluído de CO2 supercrítico foram misturados imediatamente antes do injetor a uma pressão de 12 MPa e a 40°C. 0 caudal de fluído de CO2 supercrítico foi de 44 g/min e o de solução foi de 4 g/min. Os sólidos resultantes foram capturados num precipitador com 0,2 L de volume, com um filtro sinterizado à saída do gás.
[0060] Numa realização, a sublimação do CO2 foi realizada numa câmara a -25 °C e à pressão atmosférica. Seguiu-se um ciclo de liofilização, tendo-se recuperado partículas de dimensões nanométricas, entre 100 a 1400 nm, conforme descrito na Figura 3.
[0061] Numa outra forma de realização, foram produzidas nanopartículas de uma substância farmacêutica, a teofilina. A atomização da solução aquosa de teofilina com fração mássica de 0,5%, foi despressurizada de 12 MPa para a pressão atmosférica, através de um injetor com um canal de 0,2 mm de diâmetro e 0,25 mm de comprimento. A solução aquosa e o fluído de CO2 supercrítico foram misturados imediatamente antes do injetor a uma pressão de 12 MPa e a 40°C. O caudal de fluído de CO2 supercrítico foi de 35 g/min e o de solução foi de 2 g/min. Os sólidos resultantes foram capturados num precipitador com 0,2 L de volume, com um filtro sinterizado à saída do gás.
[0062] Numa outra forma de realização, foram produzidas nanopartículas de teofilina, juntamente com outra substância que forma um co-cristal com esta substância farmacêutica, a sacarina. A atomização da solução aquosa de teofilina e sacarina, com frações mássicas de 0,5% e 0,51% respetivamente, foi despressurizada de 12 MPa para a pressão atmosférica, através de um injetor com um canal de 0,2 mm de diâmetro e 0,25 mm de comprimento. A solução aquosa e o fluído de CO2 supercrítico foram misturados imediatamente antes do injetor a uma pressão de 12 MPa e 40°C. O caudal de CO2 foi de 35 g/min e o de solução foi de 2 g/min. Os sólidos resultantes foram capturados num precipitador com 0,2 L de volume, com um filtro sinterizado à saída do gás.
Exemplo 1
[0063] Neste exemplo comparou-se o tamanho de partículas obtidas através de congelamento por atomização usando o método descrito, relativamente a um processo de liofilização convencional. A solução líquida consistiu numa mistura binária de manitol e água, com 5% massa de manitol. A solução de manitol foi despressurizada juntamente com o fluído de CO2 supercrítico de uma pressão de 12 MPa para a pressão atmosférica, através de um injetor com um canal de 0,15 mm de diâmetro e 0,25 mm de comprimento. A solução e o CO2 supercrítico foram misturados imediatamente antes do injetor a uma temperatura de 40°C, num volume inferior a 0,1 mL. O caudal de fluído de CO2 supercrítico foi de 35 g/min e o de solução foi de 2,2 g/min. O sólido foi capturado num precipitador cilíndrico com 0,2 L de volume e 50 mm de diâmetro. A temperatura do precipitador foi medida com uma sonda de temperatura (tipo termopar) e registada ao longo do ensaio, verificando-se um decréscimo rápido de temperatura, que estabilizou na temperatura de equilíbrio do CO2 solidificado à pressão do precipitador (aproximadamente -80 °C, à pressão atmosférica) alguns segundos após o início da despressurização (Figura 1).
[0064] Os sólidos resultantes, solução e CO2, foram depois transferidos para a prateleira do liofilizador, controlada a -40 °C, para sublimação do CO2 à pressão atmosférica (durante 12h). Seguiu-se um ciclo de liofilização à pressão de 10 Pa e a -40 °C durante 12h seguido de uma rampa de aquecimento até -10 °C (1 °C/min) seguida de um patamar a 10 °C durante 20h, seguiu-se uma rampa de aquecimento de 0,15 °C/min, até 25 °C seguida de 12h a 25 °C. Uma solução com a mesma concentração de manitol foi também congelada num frasco típico de liofilização de 5 mL, na prateleira do liofilizador controlada a -40 °C, seguindo depois os mesmos passos de liofilização da amostra congelada por atomização, como descrito na presente divulgação. As partículas resultantes de cada um dos métodos foram analisadas por microscopia eletrónica de varrimento, verificando-se que o tamanho de partículas obtidas pelo método descrito (Figura 2C) foi duas a três ordens de grandeza inferior ao tamanho das partículas obtidas por um processo de liofilização convencional (Figura 2A); nomeadamente o processo aqui descrito produziu partículas de comprimento de 0,100-0,500 micrómetros, enquanto o processo de liofilização convencional gerou partículas de comprimento entre 5 e 10 micrómetros. A taxa de recuperação de massa de manitol após a produção de nanopartículas foi de 90%.
Exemplo 2
[0065] Neste exemplo, procedeu-se à produção de nanopartículas de uma solução de albumina de soro bovino com sucrose nas concentrações mássicas de 10% e 2%, respetivamente. A solução foi despressurizada juntamente com fluído de CO2 supercrítico a 40 °C, de uma pressão de 12 MPa para a pressão atmosférica, através de um injetor com um canal de 0,2 mm de diâmetro e 0,2 5 mm de comprimento. A solução e o fluído de CO2 supercrítico foram misturados imediatamente antes do injetor a uma temperatura de 40°C, num volume inferior a 0,1 mL. O caudal de CO2 foi de 42 g/min e o de solução foi de 4,0 g/min. Os sólidos resultantes foram capturados num precipitador com 0,2 L de volume e 50 mm de diâmetro, com um filtro sinterizado à saída do gás. Os sólidos obtidos foram depois transferidos para a prateleira do liofilizador a -40 °C para sublimação do CO2 à pressão atmosférica (durante 12h). Seguiu-se um ciclo de liofilização à pressão de 10 Pa e a -40 °C durante 12h seguido de uma rampa de aquecimento até -10 °C (1 °C/min) seguida de um patamar a -10 °C durante 20h, seguiu-se uma rampa de aquecimento de 0,15 °C/min, até 25 °C seguida de 12h a 25 °C. As partículas resultantes foram analisadas por microscopia eletrónica de varrimento, verificando-se que as partículas de BSA e sucrose tinham a forma esférica com um diâmetro médio de aproximadamente 600 nanómetros (Figura 3). Neste ensaio foram recuperados 90% de massa de BSA processada sob a forma de nanopartículas, i.e. massa de BSA no pó recolhido no final do método em relação à massa de BSA presente na solução que foi atomizada.
[0066] O termo compreende ou compreendendo quando utilizado neste documento destina-se a indicar a presença das características, elementos, inteiros, passos e componentes mencionados, mas não impede a presença ou a adição de uma ou mais outras características, elementos, inteiros, passos e componentes, ou grupos dos mesmos.
[0067] A presente invenção não é, naturalmente, de modo algum restrita às realizações descritas neste documento e uma pessoa com conhecimentos médios da área poderá prever muitas possibilidades de modificação da mesma e de substituições de características técnicas por outras equivalentes, dependendo dos requisitos de cada situação, tal como definido nas reivindicações anexas.
[0068] As seguintes reivindicações definem realizações adicionais da presente descrição.
Referências Bibliográficas
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[3] - Pharmaceutical spray freeze drying Stefan, Wanning Richard Suverkrupa A Lamprecht International Journal of Pharmaceutics, 2015, 488:136-15
[4] - Nanoparticles production by supercritical antisolvent precipitation: Ά general interpretation E. Reverchon, I De Marco, E Torino, J. of Supercritical Fluids 2007, 43: 126138
[5] - Supercritical carbon dioxide-based technologies for the production of drug nanoparticles/nanocrystals - a comprehensive review, L. Padrela, M.A. Rodrigues, A. Duarte, A.M.A. Dias, M.E.M. Braga, H.C. de Sousa, Advanced Drug Delivery Reviews, (2018), 131, 22-78.
[6] - Patente WO/2012/106184
[7] - Modelling of spray-freezing with compressed carbon dioxide, Marek Henczka, Jerzy Baldyga, Boris Yu. Shekunov, Chemical Engineering Science, 2006: 61 2880-2887
Claims (24)
- REIVINDICAÇÕES1. Método para obter partículas por atomização a partir de uma solução ou mistura líquida caracterizado por compreender os seguintes passos:a) atomizar a solução ou mistura líquida e um fluído de CO2 supercrítico, por despressurização para a pressão atmosférica, através de pelo menos um injetor com pelo menos um canal para um precipitador, em que a despressurização do fluído de CO2 diminui a temperatura no precipitador até 80 °C, em que pelo menos 10% em peso de CO2 é solidificado, e em que as partículas atomizadas de solução ou mistura são congeladas no precipitador, para obter partículas atomizadas de solução ou mistura congelada em que o CO2 sólido envolve as partículas atomizadas de solução ou mistura congelada;b) separar as partículas atomizadas de solução ou mistura congelada e o CO2 sólido do CO2 gasoso por separação gravítica, ciclone e/ou filtro;c) separar o CO2 sólido das partículas atomizadas de solução ou mistura congelada; ed) secar as partículas atomizadas de solução ou mistura congelada por liofilização, em que as referidas partículas têm um diâmetro inferior a 1 micrómetro, diâmetro esse medido através da aquisição de imagens de microscopia eletrónica de varrimento (em inglês Scanning Electron Microscopy, SEM) seguida da medição individual das partículas obtidas usando o software ImageJ versão 1.8.1/5
- 2. Método de acordo com a reivindicação anterior caracterizado por a medição do diâmetro das partículas ser efetuada na imagem de SEM usando a ferramenta Measure do software ImageJ.
- 3. Método de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a solução ou mistura líquida ser uma solução aquosa ou uma mistura aquosa.
- 4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por a solução ou mistura líquida compreender um soluto numa fração mássica que varia entre 0,01 % a 30 %, de preferência 0,1-20 %.
- 5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por a solução ou mistura líquida compreender um fármaco, proteína, ácido nucleico, célula, substância excipiente, ou as suas misturas.
- 6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por o rácio de caudais mássicos entre o CO2 e a solução ou mistura líquida ser superior a 2.
- 7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por o rácio de caudais mássicos entre o CO2 e a solução ou mistura líquida variar entre 2 a 50.
- 8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por a despressurização para2/5 a pressão atmosférica ser superior a 8 MPa, de preferência superior a 12 MPa.
- 9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por o CO2 sólido ser separado das partículas atomizadas de solução ou mistura congelada por sublimação do CO2, ou por liquefação e vaporização do CO2; de preferência por sublimação do CO2.
- 10. Método de acordo com a reivindicação anterior caracterizado por a temperatura de sublimação ser inferior à temperatura de fusão da solução ou mistura líquida; de preferência a temperatura de sublimação varia entre -80 °C a -60 °C; mais de preferência entre -80 °C a -70 °C.
- 11. Método de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por a temperatura de sublimação ser inferior à temperatura de transição vítrea da solução ou mistura líquida; de preferência a temperatura de sublimação varia entre -80 °C a -55 °C.
- 12. Método de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por a pressão de sublimação variar entre 0,01 MPa a 10 MPa.
- 13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por a solução ou mistura líquida ser uma solução hidroalcoólica.
- 14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por o injetor ter pelo menos3/5 um canal tubular com um comprimento que varia entre 0,1 mm a 0,5 mm.
- 15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por o injetor ter pelo menos um canal tubular com um diâmetro que varia entre 0,1 mm a 0,5 mm.
- 16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por o injetor ter pelo menos dois canais.
- 17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por a solução ou mistura liquida e o fluído de CO2 supercrítico estarem em contacto antes da despressurização.
- 18. Método de acordo com a reivindicação anterior caracterizado por o tempo de contacto entre a solução ou mistura líquida e o fluído de CO2 supercrítico antes da despressurização ser inferior a 1 segundo.
- 19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por a solução ou mistura líquida e o fluído de CO2 supercrítico serem despressurizados separadamente.
- 20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por a solução ou mistura líquida e o fluído de CO2 supercrítico serem despressurizados em injetores distintos.
- 21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por pelo menos 70% das4/5 partículas atomizadas da solução congelada serem envolvidas pelo CO2 sólido, de preferência 80%.
- 22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por a liofilização ocorrer a uma pressão que varia entre 1 a 1000 Pa, de preferência entre 10 a 100 Pa.
- 23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por a liofilização ocorrer a uma temperatura que varia entre -80 °C a 25 °C, de preferência entre -40 a 20 °C.
- 24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por a liofilização ocorrer durante 24 a 120 horas.5/5
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