PT1051395E - Derivados de n-hidroxiformamida - Google Patents

Description

ΕΡ 1 051 395 /PT DESCRIÇÃO "Derivados de N-hidroxiformamida"

Campo do invento

Este invento refere-se a novos compostos que incluem derivados de ácido hidroxâmico e carboxilico, e à sua utilização em medicina.

Antecedentes do invento

As metaloproteinases, incluindo metaloproteinase de matriz (MMP), colagenase (fibroblasto humano), gelatinase e TNF-convertase (TACE), e os seus modos de acção, e também os seus inibidores e os seus efeitos clínicos, são descritos em WO-A-9611209, WO-A-9712902 e WO-A-9719075. Os inibidores de MMP também podem ser úteis na inibição de outras metaloproteinases de mamífero tais como a família da adamalisina (ou ADAMs), cujos membros incluem TNF-convertase (TACE) e ADAM-10, que podem causar a libertação de TNFa a partir das células, e outras, que se demonstrou serem expressas por células de cartilagem articular humana e também estarem envolvidas na destruição da proteína básica da mielina, um fenómeno associado com a esclerose múltipla.

Mostrou-se que os compostos que possuem a propriedade de inibir a acção de metaloproteinases envolvidas na quebra de tecido conjuntivo, tais como colagenase, estromelisina e gelatinase, inibem a libertação de TNF, tanto in vitro como in vivo. Ver Gearing et al. (1994), Nature 370:555-557; McGeehan et al. (1994), Nature 370:558-561; GB-A-2268934; e WO-A-9320047. Todos estes inibidores relatados contêm um grupo ácido hidroxâmico que liga o zinco, como os compostos substituídos com imidazole divulgados em WO-A-9523790. Outros compostos que inibem MMP e/ou TNF são descritos em WO-A-9513289, WO-A-9611209, WO-A-96035687, WO-A-96035711, WO-A-96035712 e WO-A-96035714.

Sumário do invento O invento engloba compostos de fórmula (I), que são inibidores úteis de metaloproteinases de matriz e/ou doenças 2

ΕΡ 1 051 395 /PT mediadas por TNFa, incluindo doenças degenerativas e certos cancros.

Os compostos de acordo com o invento são do tipo geral representado pela fórmula (I) B-X- (CH2) m (CR1!*2) n-N (OR3) -COH (I) em que m = 0 - 2; n = 1-2, desde que quando m = 0 então n = 2; X é S(O)0-2; R1 é H ou um grupo (opcionalmente substituído com R7) seleccionado de alquilo Ci-6, alcenilo C2-6,· arilo, alquil-Ci-6-arilo, heteroarilo, alquil-Ci-6-heteroarilo, heterociclo-alquilo, alquil-Ci^6-heterocicloalquilo, cicloalquilo e alquil-Ci-6-cicloalquilo; e R2 é H ou alquilo C1-6, desde que (CR1R2)n não seja (CH2)n; ou CR2R2 é um anel cicloalquilo ou heterocicloalquilo opcionalmente substituído com R7 ou um grupo (opcionalmente substituído com R7) seleccionado de alquilo C1-6, arilo, alquil-Ci-6-arilo, heteroarilo e alquil-Ci-6-heteroarilo; B é alquil-Ci-6_arilo, alquilo Ci_6, cicloalquilo, alquil-Ci^6“ cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalcenilo, alquil-Ci-6-heteroarilo, heterocicloalquilo, alquil-Ci_6-heterociclo-alquilo, arilo ou heteroarilo, sendo qualquer dos grupos opcionalmente substituído por um substituinte seleccionado de R3, alquil-Ci-6-R3, alcenil-C2-6-R3/· arilo (opcionalmente substituído com R3) , aril-alquil-Ci^-R3/· alquil-Ci_6-arilo (opcionalmente substituído com R3), alquil-Ci-6-heteroarilo (opcionalmente substituído com R3) , aril-alcenil-C2-6-R5»· heteroarilo (opcionalmente substituído com R3) , heteroaril-alquil-Ci-6-R3, cicloalquilo (opcionalmente substituído com R3), ou heterocicloalquilo (opcionalmente substituído com R3) ; 3

ΕΡ 1 051 395 /PT R3 é alquilo Ci-6, halogéneo, CN, N02, N(R4)2, OR4, COR4, C(=NOR6)R4, C02R8, CON(R4)2, NR4R5, S (O) o-2R6 ou S02N(R4)2; R4 é H ou um grupo seleccionado de alquilo Ci_6, arilo, alquil-Ci-6-arilo, heteroarilo, alquil-Ci^6-heteroarilo, cicloalquilo, alquil-Ci-6-cicloalquilo, heterocicloalquilo e alquil-Ci-6-heterocicloalquilo, em que o referido grupo é opcionalmente substituído com R6, COR6, SOo-2R6, C02R6, OR6, CONR8R6, NR8R6, halogéneo, CN, S02NR8R6 ou N02, e para cada caso de N(R4)2 os grupos R4 são idênticos ou diferentes, ou N(R4)2 é heterocicloalquilo opcionalmente substituído com R6, COR6, SO0-2R6, CO2R6, OR6, CONR8R6, NR8R6, halogéneo, CN, S02NR8R6 ou N02; R5 é COR4, CON(R4)2, C02R6 ou S02R6; R6 é alquilo C1-6/ arilo, alquil-Ci-6-arilo, heteroarilo ou alquil-Ci-6-heteroarilo; R7 é OR4, COR4, C02R8, CON(R4)2, NR4R5, S(0)o_2R6, S02N(R4)2, halogéneo, CN ou cicloimidilo (opcionalmente substituído com R8); e R8 é H ou alquilo Ci-6/ e os seus sais, solvatos, hidratos, N-óxidos e derivados amino protegidos.

Descrição do invento

Compostos preferidos do invento são aqueles em que qualquer uma ou mais das condições seguinte se aplica: X é S02; R1 é alquilo C1-6, alquil-Ci_6-heteroarilo, ou alquil-Ci-6-heterocicloalquilo opcionalmente substituídos; ou CR1R2 forma o referido anel opcionalmente substituído; B é cicloalquilo, heterocicloalquilo, ou heteroarilo, sendo qualquer dos grupos opcionalmente substituído por um substituinte seleccionado de R3, arilo (opcionalmente 4

ΕΡ 1 051 395 /PT substituído com R3) e heteroarilo (opcionalmente substituído com R3) ; R3 é OR4 ou COR4; R4 é arilo, alquil-Ci-6-arilo, heteroarilo ou alquil-Ci_6-heteroarilo opcionalmente substituídos; e R7 é C02R8, CON(R4)2, NR4R5, S(0)o-2R6, S02N(R4)2 ou cicloimidilo opcionalmente substituído. O composto do Exemplo é particularmente preferido.

Será notado que os compostos de acordo com o invento podem conter um ou mais átomos de carbono substituídos assimetricamente. A presença de um ou mais destes centros assimétricos num composto de fórmula (I) pode dar origem a estereoisómeros, e em cada caso subentende-se que o invento se estende a todos esses estereoisómeros, incluindo enantiómeros e diastereómeros, e misturas incluindo as suas misturas racémicas.

Tal como utilizado neste fascículo, isolado ou em combinação, o termo "alquil-Ci-6" refere-se a uma porção alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo de um a seis átomos de carbono, incluindo por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo e similares. 0 termo "alcenil-C2_6" refere-se a uma porção alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo dois a seis átomos de carbono e possuindo além disso uma dupla ligação, de estereoquímica E ou Z quando aplicável. Este termo incluirá por exemplo vinilo, 1-propenilo, 1- e 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, etc. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a uma porção alicíclica saturada possuindo de três a seis átomos de carbono e que é opcionalmente benzofundida em qualquer posição disponível. Este termo inclui por exemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, indanilo e tetra-hidronaftilo. 5

ΕΡ 1 051 395 /PT Ο termo "heterocicloalquilo" refere-se a uma porção heterocíclica saturada possuindo de três a seis átomos de carbono e um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0, S e suas versões oxidadas, e que é opcionalmente benzofundida em qualquer posição disponível. Este termo inclui por exemplo azetidinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, piperidinilo, indolinilo e tetra-hidroquinolinilo. 0 termo "cicloalcenilo" refere-se a uma porção alicíclica possuindo de três a seis átomos de carbono e possuindo além disso uma ligação dupla. Este termo inclui por exemplo ciclopentenilo e ciclo-hexenilo. 0 termo "heterocicloalcenilo" refere-se a uma porção alicíclica possuindo de três a seis átomos de carbono e um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0, Se suas versões oxidadas, e possuindo além disso uma dupla ligação. Este termo inclui por exemplo di-hidropiranilo. 0 termo "arilo" refere-se a um radical carbocíclico aromático possuindo um anel simples ou dois anéis condensados. Este termo inclui por exemplo fenilo ou naftilo. 0 termo "heteroarilo" refere-se a sistemas anelares aromáticos de cinco a dez átomos em que pelo menos um átomo é seleccionado de 0, N e S, e inclui por exemplo furanilo, tiofenilo, piridilo, indolilo, quinolilo e similares. 0 termo "cicloimidilo" refere-se a um anel saturado de cinco a dez átomos que contém a sequência de átomos -C(=0)N(-)C(=0)-. 0 anel pode ser opcionalmente benzofundido em qualquer posição disponível. Exemplos incluem succinimidoílo, ftalimidoílo e hidantoínilo. 0 termo "benzofundido" refere-se à adição de um anel benzénico partilhando uma ligação comum com o sistema anelar definido. 0 termo "opcionalmente substituído" significa substituído opcionalmente com um ou mais dos grupos especificados, em quaisquer posições disponíveis. 6

ΕΡ 1 051 395 /PT Ο termo "halogéneo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "amino protegido" significa grupos amino que podem ser protegidos de um modo familiar aos peritos na especialidade. Por exemplo, um grupo amino pode ser protegido por um grupo benziloxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, acetilo ou similar, ou pode estar na forma de um grupo ftalimido ou similar.

Sais de compostos de fórmula (I) incluem sais aceitáveis farmaceuticamente, por exemplo sais de adição de ácido derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como cloridratos, bromidratos, p-toluenossulfonatos, fosfatos, sulfatos, percloratos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, citratos, malonatos, succinatos, lactatos, oxalatos, tartaratos e benzoatos.

Os sais também podem ser formados com bases. Tais sais incluem sais derivados de bases inorgânicas ou orgânicas, por exemplo sais de metais alcalinos tais como sais de magnésio ou cálcio, e sais de amina orgânica tais como sais de morfolina, piperidina, dimetilamina ou dietilamina.

Os compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados através de qualquer processo adequado conhecido na arte e/ou através dos seguintes processos.

Será notado que, quando é requerido um estereoisómero particular de fórmula (I), os processos sintéticos aqui descritos podem ser utilizados com o material de partida homoquiral apropriado e/ou os isómeros podem ser resolvidos a partir de misturas utilizando técnicas convencionais de separação (e.g. HPLC).

Os compostos de acordo com o invento podem ser preparados através do seguinte processo. Na descrição e fórmulas seguintes, os grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, B e X são tal como definidos anteriormente, excepto se indicado de outro modo. Será notado que grupos funcionais tais como grupos amino, hidroxilo ou carboxilo, presentes nos vários compostos descritos em seguida, e que se deseja reter, 7

ΕΡ 1 051 395 /PT podem precisar de estar numa forma protegida antes de ser iniciada qualquer reacção. Em tais casos, a remoção do grupo protector pode ser o passo final numa reacção particular. Grupos protectores adequados para uma tal funcionalidade serão evidentes para os peritos na especialidade. Para detalhes específicos ver Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por N-formilação de um composto de fórmula B-X- (CH2)m_ (CF^R2) n-NHOR1 (II) . Os compostos de fórmula (II) em que m=l, n=leX = SO2 podem ser preparados pela adição de R8ONH2 a uma vinilsulfona de fórmula B-S02-CHCR1R2 (III). Esta reacção pode ser realizada num solvente orgânico adequado, tal como tetra-hidrofurano, na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina. Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados através da condensação de uma sulfona de fórmula B-SO2-CH3 (IV) com uma cetona de fórmula R1COR2 (XII). As condições adequadas para esta reacção são uma base apropriada, tal como hidreto de sódio, num solvente inerte, tal como THF. São conhecidas muitas sulfonas (IV) e cetonas (V), ou podem ser preparadas prontamente por métodos conhecidos dos peritos na especialidade.

Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados em alternativa através da N-oxidação de uma amina de fórmula B-X- (CH2) m (CR1R2) nNH2 (VI) num processo em três passos que envolve (i) a reacção da amina livre com um aldeído para gerar uma imina apropriada, (ii) a reacção da imina com um agente oxidante tal como ácido meta-cloroperbenzóico para gerar a oxaziridina correspondente, e (iii) clivagem da oxaziridina com uma hidroxilamina para gerar a hidroxilamina alvo de fórmula (II) (por exemplo, ver Synthesis, 1987, 1115).

As aminas de fórmula (VI) podem ser preparadas por (quando X é S02 e B está ligado através de azoto a X) reacção de B com um agente acilante de fórmula Z-S02- (CH2)m(CR1R2) nNHR11 (VII) , ou (quando X é S e B está ligado através de carbono a X) reacção de um composto de sulfanilo adequado de fórmula B-SH com um agente alquilante de fórmula Z-(CH2)m(CR1R2) nNHR11 (VIII) , em que R11 é um grupo protector de amina adequado (ver Greene et al., "Protecting Grupos in Organic Synthesis", 8

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Wiley Interscience) , que pode ser removido após estas transformações. Os compostos de fórmula (VII) por sua vez podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (VIII) por reacção com um composto de fórmula Q-SH, onde Q é um grupo lábil adequado tal como acetilo, seguido de reacção com, por exemplo, cloro e água, para gerar um composto de fórmula (VII) onde Z é Cl.

Os compostos de fórmula (VIII) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de materiais disponíveis comercialmente através de métodos conhecidos dos peritos na especialidade. Por exemplo, os compostos (VIII) onde m = 1 e η = 1 podem ser preparados a partir de aminoácidos de fórmula H02CCR1R2NHR11 (IX) por uma sequência em dois passos que envolve (i) a redução do ácido a um álcool primário de fórmula HOCH2CR1R2NMR11 (X) com um reagente adequado tal como borano num solvente inerte, e (i i) a conversão do álcool primário num grupo rejeitável, por exemplo por reacção com cloreto de metanossulfonilo na presença de uma base orgânica tal como trietilamina num solvente inerte, para gerar um composto de fórmula (VIII) onde Z é metanossulfonato. Os compostos de fórmula (IX) são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos.

Os compostos de fórmula (I) ou qualquer intermediário apropriado podem também ser preparados por interconversão de compostos da mesma fórmula. Assim, por exemplo, um composto de fórmula (I) em que R1 é um grupo alquilo Ci-6 pode ser preparado por hidrogenação (utilizando paládio sobre carbono num solvente adequado, tal como um álcool, e.g. etanol) de um composto de fórmula (I) em que R1 é um grupo alcenilo C2-6 ·

De modo similar, um composto de fórmula (I), (II), (VI), (VII) ou qualquer outro intermediário apropriado, em que X = SO2, pode ser preparado a partir de um composto correspondente em que X = S, por oxidação com por exemplo Oxone® num solvente apropriado, tal como metanol-água.

Quaisquer misturas de produtos finais ou intermediários obtidas podem ser separadas com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, de modo conhecido, nos puros produtos finais ou intermediários, por exemplo através de 9

ΕΡ 1 051 395 /PT cromatografia, destilação, cristalização fraccionada, ou por formação de um sal, se for apropriado ou possível sob as circunstâncias.

Os compostos de acordo com o invento exibem actividades inibidoras in vitro em relação a estromelisinas, colagenases e gelatinases. Os compostos de acordo com o invento podem também exibir inibição in vitro de acontecimentos de dissociação de membrana conhecidos por serem mediados por metaloproteinases, por exemplo cx-APP, ACE, TGF-a, TNF-cx, ligando Fas, TNFR-I, TNFR-II, CD30, I1-6R, CD43, CD44, CD16-I, CD16-II, receptor de folato, CD23, ou IL-1RII. A actividade e selectividade dos compostos pode ser determinada pela utilização do teste de inibição de enzima apropriado, por exemplo como descrito nos Exemplos A-M de WO-A-9805635, pelo ensaio para inibição de dissociação de CD23 descrito em PCT/GB98/03395, ou pelo seguinte ensaio de dissociação de TNF RI. A potência dos compostos da fórmula geral (I) para actuarem como inibidores da produção de TNF RI é determinada utilizando o procedimento seguinte. Uma solução 100 μΜ do inibidor a ser testado ou suas diluições é incubada a 37°C numa atmosfera de 5% de CO2 com células mononucleares de sangue periféricas (PBMC) . As PBMC são isoladas de capas flogísticas por procedimentos padronizados utilizando Ficoll. Uma solução 100 μΜ do inibidor a ser testado ou suas diluições é incubada durante 22 horas a 37°C numa atmosfera de 5% de C02 com lxl06/ml PBMC estimulada com LPS. As células são centrifugadas e o sobrenadante é avaliado quanto a TNF RI utilizando um kit comercial ELISA (R&D Systems). A actividade na presença de 0,1 mM de inibidor ou suas diluições é comparada com a actividade num controlo isento de inibidor e os resultados referidos como a concentração de inibidor que efectua uma inibição de 50% da produção de TNF RI.

Este invento também se refere a um método de tratamento para pacientes (incluindo humanos e/ou animais mamíferos criados em indústrias de lacticínios, carne ou pele ou como animais de estimação) sofrendo de desordens ou doenças que podem ser atribuídas a estromelisina como anteriormente 10

ΕΡ 1 051 395 /PT descrito, e mais especificamente, um método de tratamento que envolve a administração dos inibidores de metaloproteinase de matriz de fórmula (I) como constituintes activos.

Em conformidade, os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados entre outras coisas no tratamento de osteoartrite e artrite reumatóide, e em doenças e indicações que resultam da sobre-expressão destas metaloproteinases de matriz, tal como encontrado em certas linhas celulares de tumor metastático.

Tal como mencionado anteriormente, os compostos de fórmula (I) são úteis em medicina humana e veterinária dado serem activos como inibidores de TNF e MMPs. Em conformidade, noutro aspecto este invento refere-se: • a um método de gestão (que se pretende signifique tratamento ou profilaxia) de doenças ou condições mediadas por TNF e/ou MMPs em mamíferos, em particular em humanos, método que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade eficaz de um composto da anterior fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; e • a um composto de fórmula (I) para utilização em medicina humana ou veterinária, em particular na gestão (que se pretende signifique tratamento ou profilaxia) de doenças ou condições mediadas por TNF e/ou MMPs, e • à utilização de um composto de fórmula (I) na preparação de um agente para a gestão (que se pretende signifique tratamento ou profilaxia) de doenças ou condições mediadas por TNF e/ou MMPs.

As doenças ou condições referidas anteriormente incluem doenças inflamatórias, doenças autoimunes, cancro, doenças cardiovasculares, doenças envolvendo quebra de tecidos tais como artrite reumatóide, osteoartrite, osteoporose, neurodegeneração, doença de Alzheimer, AVC, vasculite, doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose múltipla, periodontite, gengivite e as que envolvem quebra de tecidos tais como reabsorção óssea, hemorragia, coagulação, resposta de fase aguda, caquexia e anorexia, infecções agudas, infecções por HIV, febre, estados de choque, reacções enxerto-versus-hospedeiro, condições dermatológicas, cura de feridas 11

ΕΡ 1 051 395 /PT cirúrgicas, psoríase, dermatite atópica, epidermólise bolhosa, crescimento tumoral, angiogénese e invasão por metástases secundárias, doença oftalmológica, retinopatia, ulceração da córnea, lesão de reperfusão, enxaqueca, meningite, asma, rinite, conjuntivite alérgica, eczema, anafilaxia, restenose, falha cardíaca congestiva, endometriose, aterosclerose, endosclerose e anti-trombose independente de aspirina.

Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteis no tratamento de doença inflamatória pélvica (PID), degeneração macular relacionada com a idade e reabsorção óssea induzida por cancro. Além disso, podem ser utilizados no tratamento de doenças do pulmão, e.g. seleccionadas de fibrose cística, síndrome de distúrbio respiratório adulto (ARDS), enfisema, bronquiolite obliterante com pneumonia em organização (BOOP), fibrose pulmonar idiopática (PIF), dano alveolar difuso, granulomatose de células de Langerhan pulmonares, linfangioleiomiomatose pulmonar (LAM) e doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD).

Para o tratamento de artrite reumatóide, osteoartrite, e em doenças e indicações que resultam da sobre-expressão de metaloendoproteinases de matriz tal como encontrado em certas linhas celulares de tumor metastático ou outras doenças mediadas pelas metaloendoproteinases de matriz ou produção de TNF aumentada, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados oral, tópica e parentericamente, por inalação de pulverizações ou rectalmente, em formulações de unidade de dosagem contendo transportadores, adjuvantes e veículos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. O termo parentérico tal como aqui utilizado inclui injecções subcutâneas, injecções intravenosas, intramusculares, intrasternais ou técnicas de infusão. Para além do tratamento de animais de sangue quente tais como ratinhos, ratazanas, cavalos, gado bovino, ovinos, cães, gatos, etc., os compostos do invento são eficazes no tratamento de humanos. A composição farmacêutica contendo o ingrediente activo pode estar numa forma adequada para utilização oral, por exemplo como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersáveis ou grânulos, emulsões, 12

ΕΡ 1 051 395 /PT cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas a utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na arte para o fabrico de composições farmacêuticas e essas composições podem conter um ou mais agentes seleccionados do grupo que consiste em agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, de modo a proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e de sabor agradável. Os comprimidos contêm o ingrediente activo em mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para o fabrico de comprimidos. Estes excipientes podem ser por exemplo diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo amido de milho ou ácido alginico; agentes ligantes, por exemplo amido, gelatina ou goma arábica, e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem estar não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e a absorção no tracto gastrointestinal e assim proporcionarem uma acção prolongada durante um periodo mais longo. Por exemplo, pode ser empregue um material de retardamento tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo. Também podem ser revestidos através das técnicas descritas nas Patentes US 4256108; 4166452; e 4265874, para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para libertação controlada.

As formulações para utilização oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente activo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina liquida ou azeite.

As suspensões aquosas contêm os materiais activos em mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma adragante e goma arábica; os 13

ΕΡ 1 051 395 /PT agentes dispersantes ou molhantes podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos, por exemplo estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol tal como um polioxietileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polioxietilenosorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de etilo ou n-propilo, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes edulcorantes, tais como sacarose ou sacarina.

As suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente activo num óleo vegetal, por exemplo óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de côco, ou num óleo mineral tal como parafina liquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico. Podem ser adicionados agentes edulcorantes como os anteriormente citados e agentes aromatizantes, para proporcionar uma preparação oral de sabor agradável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um anti-oxidante tal como ácido ascórbico.

Os pós dispersáveis e grânulos adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente activo em mistura com um agente dispersante ou molhante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. São exemplificados agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão adequados, por exemplo podem estar também presentes agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes.

As composições farmacêuticas do invento também podem estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo parafina liquida ou misturas destes. Os agentes emulsionantes adequados podem ser gomas de 14

ΕΡ 1 051 395 /PT ocorrência natural, por exemplo goma arábica ou goma adragante, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo feijão de soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo monooleato de polioxietilenosorbitano. As emulsões podem também conter agentes edulcorantes e aromatizantes.

Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um demulcente, um conservante e agentes aromatizantes e corantes. As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão estéril aquosa ou oleaginosa injectável. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a arte conhecida utilizando os agentes dispersantes ou molhantes e os agentes de suspensão anteriormente mencionados. A preparação estéril injectável pode também estar numa solução ou suspensão estéril injectável num diluente ou solvente não tóxico e parentericamente aceitável, por exemplo como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão a água, solução de Ringer e solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso, são convencionalmente empregues óleos fixos estéreis como solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregue, incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Além disso, encontram utilidade na preparação de injectáveis os ácidos gordos tais como o ácido oleico.

Os compostos de fórmula (I) também podem ser administrados na forma de supositórios para administração rectal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas por mistura do fármaco com um excipiente não irritante adequado que seja sólido a temperaturas ordinárias mas líquido à temperatura rectal e que portanto funda no recto para libertar o fármaco. Tais materiais são manteiga de cacau e polietilenoglicóis.

Para utilização tópica são empregues cremes, unguentos, geleias, soluções ou suspensões, etc., contendo os compostos de Fórmula (I). Para os propósitos deste fascículo, a aplicação tópica inclui colutórios e soluções para gargarejar. 15

ΕΡ 1 051 395 /PT Níveis de dosagem na ordem de cerca de 0,05 mg a cerca de 140 mg por quilograma de peso corporal por dia são úteis no tratamento das condições anteriormente indicadas (cerca de 2,5 mg a cerca de 7 g por paciente por dia). Por exemplo, a inflamação pode ser tratada eficazmente pela administração de cerca de 0,01 a 50 mg do composto por quilograma de peso corporal por dia (cerca de 0,5 mg a cerca de 3,5 g por paciente por dia). A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinada com os materiais de transporte para produzir uma forma de dosagem simples irá variar dependendo do hospedeiro a tratar e do modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação destinada a administração oral de humanos pode variar de cerca de 5 a cerca de 95% da composição total. As formas de unidade de dosagem conterão geralmente entre cerca de 1 mg a cerca de 500 mg do ingrediente activo.

No entanto, deve ser entendido que o nível de dose específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de factores, incluindo a actividade do composto específico empregue, da idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, velocidade de excreção, combinação de fármacos e da gravidade da doença particular a sofrer terapia. O Exemplo seguinte ilustra o invento. Aplicam-se as seguintes abreviaturas: DMF é dimetilformamida; TA é temperatura ambiente; THF é tetra-hidrofurano.

Intermediário 1 Ácido metanossulfónico, éster 2S-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butílico

Arrefeceu-se em gelo L-Boc-valinol (5 g) em diclorometano (100 ml), e juntaram-se gota a gota trietilamina (3,8 ml) e cloreto de metanossulf onilo (2,0 ml). A solução fria foi agitada durante 2 horas, lavada depois com água e salmoura, seca sobre MgS04 e evaporada para dar o composto em título (6,2 g, 95%) como um sólido incolor. TLC Rf 0, 75 (éter) . 16

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Intermediário 2 Ácido tioacético, éster S-(2S-tert-butoxicarbonilamino-3-metilbutílico

Uma solução do Intermediário 1 (6,0 g) foi agitada a temperatura ambiente em dimetilformamida (50 ml) com tioacetato de potássio (4,0 g) durante 18 horas. A suspensão espessa resultante foi diluída com água, extraída com éter (2x100 ml) e o solvente foi lavado com água, solução aquosa de bicarbonato de sódio, e depois seca sobre MgS04 e evaporada para dar o composto em título (5,2 g, 88%) como um sólido bege. TLC Rf 0,43 (1:1 éter/hexanos).

Intermediário 3 Ácido (lS-clorosulfonilmetil-2-metilpropil)carbâmico, éster tert-butílico

Borbulhou-se cloro gás através de uma solução de Intermediário 2 (2,0 g) em água (50 ml) e diclorometano (50 ml) a 0°C durante 20 minutos, e depois a suspensão foi agitada vigorosamente durante 20 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água gelada e salmoura, depois seca sobre MgS04 e evaporada para dar o composto em título (2,20 g, 100%) como um sólido incolor. TLC Rf 0,35 (1:1 éter/hexanos).

Intermediário 4 Ácido {lS-[4-(4-clorofenil)piperazina-l-sulfonilmetil]-2- metilpropil}carbâmico, éster tert-butílico

Uma suspensão de cloridrato de 4-clorofenilpiperazina (2,0 g) e trietilamina (3,3 ml) em diclorometano (100 ml) foi agitada durante 10 minutos, arrefecida depois em gelo e

adicionou-se gota a gota uma solução do Intermediário 3. A mistura foi agitada vigorosamente durante 3 horas, lavada depois com água, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A fase orgânica foi depois seca sobre MgS04 e evaporada para dar o composto em título (2,50 g, 73%) como um sólido incolor cristalino. TLC Rf 0,63 (éter) . 17

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Intermediário 5 IS-[4-(4-Clorofenil)piperazina-l-sulfonilmetil]-2-metil-propilamina

Uma solução de Intermediário 4 (2,50 g) em diclorometano (60 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (30 ml), e a mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura foi depois evaporada até à secura e sujeita a azeótropo com diclorometano e hexanos. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml) e a solução lavada com éter. A fase aquosa foi basifiçada com NaOH aquoso a 48% e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3x100 ml) . O solvente foi lavado com salmoura, seco sobre MgS04 e evaporado para dar o composto em título (1,85 g, 95%) como um sólido incolor. TLC Rf 0,15 (éter) .

Intermediário 6 {lS-[4-(4-Clorofenil)piperazina-l-sulfonilmetil]-2-metilpropil}-(4-metoxibenzilideno)amina

Uma solução do Intermediário 5 (1,8 g) e para-anisaldeído (1,2 ml) em metanol (100 ml) foi agitada com carbonato de sódio sólido (2 g) durante 18 horas a temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada e o filtrado evaporado e triturado com acetato de etilo (200 ml). A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado para gerar o composto em título (2,50 g, 100%) como um óleo viscoso amarelo pálido. TLC Rf 0,54 (éter/hexanos 1:2).

Intermediário 7 l-(4-Clorofenil)-4-{2S-[3-(4-metoxifenil)oxaziridin-2-il]-3-metilbutano-l-sulfoniljpiperazina

Uma solução de ácido meta-cloroperbenzóico (1,2 g) em diclorometano foi seca sobre sulfato de magnésio e depois adicionada gota a gota a uma solução de Intermediário 6 (2,5 g) em diclorometano seco a -10°C durante 30 minutos. A mistura foi agitada durante 2 horas, e depois lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura, depois seca sobre MgS04 e evaporada para gerar o 18

ΕΡ 1 051 395 /PT produto (2,50 g, 95%) como óleo viscoso. TLC Rf 0,34 (2:1 hexanos/éter).

Intermediário 8 N-{lS-[4-(4-Clorofenil)piperazina-l-sulfonilmetil]-2-metilpropil}-hidroxilamina

Adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (2,0 g) a uma solução do Intermediário 7, (2,5 g) em metanol (50 ml) a temperatura ambiente. A solução foi agitada durante a noite, evaporada depois in vacuo e o resíduo dissolvido em água e lavado com éter (2x50 ml) . A fase aquosa foi basificada com bicarbonato de sódio sólido e depois extraída com acetato de etilo (2x50 ml) e evaporada para gerar a hidroxilamina em bruto (1,2 g, 70%), a qual foi utilizada sem purificação. TLC Rf 0,20 (EtOAc).

Exemplo N-{IS-[4-(4-Clorofenil)piperazina-l-sulfonilmetil]-2-metilpropil}-N-hidroxiformamida O Intermediário 8 (1,2 g) foi agitado numa mistura de THF (50 ml), formato de etilo (2 ml) e trietilamina (1 ml) sob refluxo durante 3 horas. O solvente foi depois evaporado in vacuo e o resíduo purificado por cromatografia instantânea em coluna sobre sílica gel, eluindo com metanol a 5% em diclorometano, para dar o composto em título (0,15 g, 11%) como um sólido incolor. TLC Rf 0,37 (5% MeOH/CH2C12) · MS 290 (MH+) .

Lisboa,

Claims (25)

1. ΕΡ 1 051 395 /PT 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I) B-X- (CH2) m- (CRÕR2) n-N (OR8) -COH (I) em que m = 0 - 2 ; n = 1-2, desde que quando m = 0 então n = 2; X é S (0) o-2; R1 é H ou um grupo (opcionalmente substituído com R7) seleccionado de alquilo Ci-6, alcenilo C2_6, arilo, alquil-Ci-6-arilo, heteroarilo, alquil-Ci-6-heteroarilo, heterociclo-alquilo, alquil-Ci-6-heterocicloalquilo, cicloalquilo e alquil-Ci-6-cicloalquilo; e R2 é H ou alquilo C1-6, desde que (CR1R2)n não seja (CH2)n; ou CR2R2 é um anel cicloalquilo ou heterocicloalquilo opcionalmente substituído com R7 ou um grupo (opcionalmente substituído com R7) seleccionado de alquilo C1-6, arilo, alquil-Ci-6-arilo, heteroarilo e alquil-Ci-6-heteroarilo; B é alquil-Ci_6-arilo, alquilo C1-6, cicloalquilo, alquil-Ci-6-cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalcenilo, alquil-Ci_6-heteroarilo, heterocicloalquilo, alquil-Ci_6-heterociclo-alquilo ou heteroarilo, sendo qualquer dos grupos opcionalmente substituído por um substituinte seleccionado de R3, alquil-Ci-e-R3»- alcenil-C2_6-R3, arilo (opcionalmente substituído com R3) , aril-alquil-Ci-e-R3, alquil-Ci_6-arilo (opcionalmente substituído com R3) , alquil-Ci_6-heteroarilo (opcionalmente substituído com R3) , aril-alcenil-C2_6-R5, heteroarilo (opcionalmente substituído com R3) , heteroaril-alquil-Ci-6-R3, cicloalquilo (opcionalmente substituído com R3), ou heterocicloalquilo (opcionalmente substituído com R3) ; R3 é alquilo C1-6, halogéneo, CN, N02, N(R4)2, OR4 C(=NOR6)R4, C02R8, CON(R4)2, NR4R5, S (O) q-2R6 ou S02N(R4)2; , COR4, ΕΡ 1 051 395 /PT 2/5 R4 é Η ou um grupo seleccionado de alquilo Ci_6, arilo, alquil-Ci-6-arilo, heteroarilo, alquil-Ci_6-heteroarilo, cicloalquilo, alquil-Ci_6-cicloalquilo, heterocicloalquilo e alquil-Ci-6-heterocicloalquilo, em que o referido grupo é opcionalmente substituído com R6, COR6, SOo-2R6r CO2R6, OR6, CONR8R6, NR8R6, halogéneo, CN, S02NR8R6 ou N02, e para cada caso de N(R4)2 os grupos R4 são idênticos ou diferentes, ou N(R4) 2 é heterocicloalquilo opcionalmente substituído com R6, COR6, SO0-2R6, CO2R6, OR6, CONR8R6, NR8R6, halogéneo, CN, S02NR8R6 ou NO2; R5 é COR4, CON(R4)2, C02R6 ou S02R6; R6 é alquilo C1-6, arilo, alquil-Ci_6-arilo, heteroarilo ou alquil-Ci_6-heteroarilo; R7 é OR4, COR4, C02R8, CON(R4)2, NR4R5, S(O)0-2R6, S02N(R4)2, halogéneo, CN ou cicloimidilo (opcionalmente substituído com R8); e R8 é H ou alquilo Ci-e; em que cicloalquilo ou heterocicloalquilo está opcionalmente benzofundido em qualquer posição disponível; em que qualquer grupo amino é opcionalmente protegido por um grupo benziloxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo ou acetilo, ou está na forma de um grupo ftalimido; ou um seu sal, hidrato ou N-óxido.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é alquilo Ci_6, alquil-Ci_6-heteroarilo ou alquil-Ci_6-hetero-cicloalquilo opcionalmente substituído; ou CR4R2 forma o referido anel opcionalmente substituído.
3. ΕΡ 1 051 395 /PT 3/5
4. 4. Composto de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que B é uma porção heterocíclica saturada opcionalmente substituída, possuindo de 3 a 6 átomos de C, e um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0, S e suas versões oxidadas.
5. 5. Composto de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que B é azetidinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, piperidinilo, indolinilo ou tetra-hidro- quinolinilo opcionalmente substituídos.
6. 6. Composto de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que R3 é OR4 ou COR4.
7. 7. Composto de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que R4 é arilo, alquil-Ci-6-arilo, heteroarilo ou alquil-Ci-6-heteroarilo opcionalmente substituídos.
8. 8. Composto de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que R7 é C02R8, C0N(R4)2, NR4R5, S(0)o-2R6, S02N(R4)2 ou cicloimidilo opcionalmente substituído.
9. 9. Composto de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que X é SO ou S02.
10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que X é S02.
11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é IV-{lS-[4-(4-clorofenil)piperazina-l-sulfonilmetil]-2-meti1-propil} -IV-hidroxif ormamida .
12. 12. Composto de acordo com qualquer reivindicação precedente, na forma de um enantiómero ou diastereómero único.
13. 13. Composição farmacêutica para utilização em terapia, que compreende um composto acordo com qualquer reivindicação precedente e um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável. ΕΡ 1 051 395 /PT 4/5
14. 14. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição associada com metaloproteinases de matriz ou que é mediada por TNFoí ou enzimas envolvidas na dissociação de L-selectina, CD23, receptores TNF, receptores IL-1 ou receptores IL-6.
15. 15. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que a condição é seleccionada de cancro, inflamação e doenças inflamatórias, degeneração de tecidos, doença periodontal, doença oftalmológica, desordens dermatológicas, febre, efeitos cardiovasculares, hemorragia, coagulação e resposta de fase aguda, caquexia, anorexia, infecção aguda, infecção por HIV, estados de choque, reacções enxerto-versus-hospedeiro, doença autoimune, lesão de reperfusão, meningite, enxaqueca e anti-trombose independente de aspirina.
16. 16. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que a condição é seleccionada de crescimento de tumor, angiogénese, invasão de tumor e disseminação, metástases, ascite maligna e efusão pleural maligna.
17. 17. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que a condição é seleccionada de isquemia cerebral, doença cardiaca isquémica, artrite reumatóide, osteoartrite, osteoporose, asma, esclerose múltipla, neurodegeneração, doença de Alzheimer, aterosclerose, AVC, vasculite, doença de Crohn e colite ulcerativa.
18. 18. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que a condição é seleccionada de ulceração da córnea, retinopatia e cura de ferida cirúrgica.
19. 19. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que a condição é seleccionada de psoríase, dermatite atópica, úlceras crónicas e epidermólise bolhosa.
20. 20. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que a condição é seleccionada de periodontite e gengivite.
21. 21. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que a condição é seleccionada de rinite, conjuntivite alérgica, ΕΡ 1 051 395 /PT 5/5 eczema e anafilaxia.
22. 22. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que a condição é seleccionada de restenose, falha cardíaca congestiva, endometriose, aterosclerose e endosclerose.
23. 23. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que a condição é seleccionada de doença inflamatória pélvica (PID), degeneração macular relacionada com a idade e reabsorção óssea induzida por cancro.
24. 24. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que a condição é uma doença do pulmão.
25. 25. Utilização de acordo com a reivindicação 24, em que a condição é seleccionada de fibrose cística, síndrome de distúrbio respiratório adulto (ARDS) , enfisema, bronquiolite obliterante com pneumonia em organização (BOOP), fibrose pulmonar idiopática (PIF), dano alveolar difuso, granulomatose de células de Langerhan pulmonares, linfangioleiomiomatose pulmonar (LAM) e doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD). Lisboa,