PT100255A - Metodo de tratamento do cancro prostatico - Google Patents

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PT100255A
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Glenn J Gormley
Elizabeth Stoner
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Merck & Co Inc
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Description

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REFERÊNCIA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido de patente é uma continuação em parte do pedido dos Estados Unidos da América do Norte, número de série 07/672.506 (Case 18330) requerido em 20 de Março de 1991.
ANTECEDENTES DO INVENTO 1. CAmpo do Invento
Este invento diz respeito a um novo método de tratamento de doentes, isto é, homens que têm cancro prostático envolvendo a terapia combinada da administração de quantidades terapeu-ticamente efectivas de um inibidor 5a-reductase em combinação com um agente antiandrogénico. 2. Antecedente do Invento 0 cancro da próstata é o segundo cancro mais comum entre homens e a terceira causa principal de mortes por cancro em homens com mais de 50 anos. A maioria dos cancros da próstata mostram um grau de dependência androgénia. Os eunucos não desenvolvem o cancro da próstata sugerindo que existe um papel hormonal para o cancro da próstata. Charles Huggins, et al., estabeleceram conclusivamente que androgénios têm um papel principal no cancro da próstata e que a castração médica de homens afectados causam muitas vezes, pelo menos regressão temporária do tumor. (Ver Câncer Research 1, pp. 293-297 (1941)).
Sabe-se que a testosterona (T) é segregada pelos testículos e pelas glândulas suprarenais mas podem sofrer uma conversão mediada por 5a-reductase dando origem a dihidrotestos-terona (DHT) em sítios periféricos incluindo fígado, pele, e -3-
próstata. A DHT está de preferência ligada pelo núcleo de células prostáticas e portanto é normalmente aceite que a DHT, em vez de T, é um androgénio requerido pela próstata para o seu crescimento e função.
Finasterida, 17β(N-t-butil)carbamoil-4-aza-5a-androst--l-en-3-ona, foi desenvolvida como a culminação de buscas para compostos inibidores da 5a-reductase e assim apresentarem potencial para serem utilizados contra a hiperplasia prostática benigna. Finasterida é um 4-azasteroide e um inibidor competitivo de enzima. Não mostra afinidade com o receptor de androgénio e portanto não se espera que interfira com a ligação e acção de T nesses tecidos, tal como músculo, que responde à T.
No entanto, estes estudos anteriores não fornecem informação de se finasterida é um agente efectivo e seguro no tratamento de cancro prostático. Há vários métodos descritos na técnica anterior para o tratamento de cancro prostático e preturbações prostáticas relacionadas, por exemplo: U.S. Pat. No 4.472.383 (Labrie, et al.), revela que o adenocar-cinoma da próstata, hipertrofia benigna da próstata e tumores da mama dependentes de hormonas podem ser tratados com vários agonistas LH-RH e que o adenocarcinoma da próstata e hipertrofia benigna pode ser tratada utilizando vários agonistas RH-LH e um antiandrogénio. U.S. Pat. No. 4.659.695 (Labrie), revela um método de tratamento de cancro da próstata em animais machos suscetíveis incluindo o homem cujas secreções hormonais testiculares estão bloqueadas, por meios cirúrgicos ou químicos, por exemplo, pela utilização de
6 10 um agonista LH-RH, por exemplo, [D-Trp , des-Gli-NH2 ]LH-RH etilamida a qual compreende a administração de um antiandrogénio, por exemplo, flutamida associada com pelo menos um esteróide inibidor de sexo de bio-síntese, por exemplo, aminoglutetimida e /ou cetoconazole. U.S. Pat. 3,995.060 (Neri, et al.), revela métodos de preparação de alguns antiandrogénios incluindo anilidas 4'-substituídas e 3',4'-dissubstituídas, por exemplo flutamida, e sua utilização no tratamento de estados de doença dependente do androgénio ou causado por androgénio, tal como andenocarcinoma prostãtico, hipertrofia benigna da próstata, hirsutismo, e acne, em mamíferos, incluindo o homem. U.S. Pat. 4.895.715 (Neri, et al.), revela métodos de tratamento de ginecomestia dependente do androgénio em doentes que estão a ser tratados de doenças tais como hipertrofia prostática benigna envolvendo a terapia combinada de um antiandrogénio, isto é flutamida com um antiestrogénio, ou um inibidor de aromatase.
No entanto nenhum destes métodos sugere ou emprega um inibidor 5a-reductase sozinho ou em combinação com outro agente.
Em adição ao DHT existem outros androgénios tais como testosterona (T) que também são activos na próstata por participação na ligação aos receptores de androgénios. Sabe-se que agentes antiandrogénios, isto é a flutamida não-esteroidal, sendo 4'-nitro-3'-trifluorometil-isobutiranilida, são efectivos como agentes competitivos na ligação aos receptores de androgénios, deste modo bloqueando a acção adversa de androgénios em estados de doença dependentes do androgénio. (Ver U.S. Pat. 3.995.060 para Neri, Supra.)
Sabe-se adicionalmente que, nos estádios primários do cancro prostático, tumores prostáticos e cancro prostático são dependentes do androgénio para o crescimento- Um dos mais importantes androgénios a este respeito é a dihidrotestosterona (DHT). A produção de DHT na próstata pela acção enzímica de 5a-reductase na testosterona pode ser bloqueada pela utilização de por exemplo, esteróides 4-aza, como inibidores da 5a-reductase, os quais são conhecidos na técnica. (Ver Merck Patent 4.760.071). Adiciona lmente, acredita-se que a testosterona, também um androgénio, pode ter características requeridas por tumores prostáticos.
Deste modo, os efeitos combinados de um inibidor da 5a-reductase na inibição da produção de DHT na próstata e a acção bloqueadora do receptor do androgénio de um antiandrogénio, isto é flutamida, produzirão um maior efeito na supressão do crescimento, expansão e metástase dos tumores prostáticos do que qualquer agente por si só.
SUMÁRIO DO INVENTO
Com este invento é fornecido um método de tratamento de doentes com cancro prostático que estão em necessidade de um tal tratamento compreendendo a fase de administração a tais doentes em combinação de quantidades terapeuticamente efectivas de um inibidor da 5a-reductase por exemplo um 4-azasteróide substituído em 17B, não-azasteróide substituído em 17β, 17β-3σΐ1-3-σαΛοχϊ-androst-3,5-dieno, derivado ácido benzoilaminofenoxibutanóico, benz(tio)amida condensada ou derivado cinamoilamida, 1,2-diéteres ou tioéteres aromático, ácidos orto acilaminofenoxi alcanóico aromáticos, ácidos orto tioalquilacilaminofenoxi alcanóicos, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus ésteres, e particularmente um finasterida em combinação com um antiandrogénio. -6-
BREVE DESCRICÃO DO INVENTO E EXECUÇÕES PREFERDIAS
Num aspecto preferido, o presente invento fornece um método efectivo de tratamento de cancro da próstata em doentes que precisam de alívio sintomático com a administração de quantidades terapeuticamente efectivas do antiandrogénio em associação com um inibidor da 5a-reductase ou sua composição farmacêutica. Os compostos activos podem ser administrados em conjunto ou em qualquer ordem, como aqui debatidos em seguida.
Pelo termo "doentes em necessidade de um tal tratamento" significa "doentes masculinos com gônadas funcionantes que estão a ser tratados com inibidor de 5a-reductase num programa terapêutico designado para combater o cancro prostático e/ou hiperplasia prostática benigna (HPB) e e que se descobre que têm um estádio de cancro no qual os tumores prostãticos ainda estão dependentes do androgénio. A utilização de quantidades terapeuticamente efectivas de inibidor da 5a-reductase e do antiandrogénio de acordo com este invento trata efectivamente o cancro prostático e é ainda mais efectivo do que a utilização de outro agente por si só.
Antiandrogénios típicos adequados conhecidos na técnica e úteis e incluídos dentro do âmbito deste invento incluem antiandrogénios não esteroidais tais como as imidazolidinas, especialmente 1-(3'-trifluorometil-4'nitrofenil)-4,4-dimetil--imidazolina-2,5-diona (também chamada Anandron) descrita na Pat. U.S. 4.097.578; 4'-nitro-3-trifluorometilisobutiranilida (também chamada flutamida) descrita na Pat. U.S. 3.847.988, hidroxi-flutamida descrito na Pat. U.S. 3.875.229 e formas de prodroga de hidroxiflutamida; os derivados N-(fenilalcanoil)anilina revelados na Pat. U.S. 4.386.080; as 3,4-dissubstituídas acilanilidas de -7-
cadeia ramificada reveladas na Pat. U.S. 4.239.776 (A. T. Glen, et al.) e especificamente casodex (Imperial Chemical Industries), a qual é N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-fluorofenil)-sulfonil]-2-hidroxi-2-metil-propionamida revelada na Pat. U.S. 4.636.505 (H. Tucker).
Compostos representativos de antiandrogénio não este-roidal descritos anteriormente são os seguintes: 1-(3'-trifluorometil-4'-nitrofenil)-4,4-dimetil-5-iminoimidazoli-na-2-ona; 1- (3'-trifluorometil-4'-nitrofenil)-4,4-dimetilimidazolina-2,5-d-iona; N-(4-nitro-3-trifluorometilfenil)ciclopropilcarbimidato de etilo; N-(4-nitro-3-trifluorometilfenil)isobutirimidato de etilo; N-(4-iodo“3-trifluorometilfenil)isobutirimidato de etilo; N-(4-nitro-3-trifluorometilfenil)-2,3-dimetil-butirimidato de etilo; N-(4'-nitro-3'-trifluorometilfenil)-2-metilbutirimidato de etilo; N-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)isobutirimidato de etilo; N-(4-nitrofenil)isobutirimidato de etilo; N-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)isobutirimidato de etilo; N-(3-bromo-4-nitrofenil)isobutirimidato de etilo; N-(3-cloro-4-nitrofenil)isobutirimidato de etilo; N-(4-nitro-3-trifluorometilfenil)isobutilclorimidato; 4-Nitro-3-trifluorometilisobutiltioanilida; N-(4-nitro-3-trifluorometilfenil)isobutirimidato de etilo; N-(4-nitro-3-trifluorometilfenil)-2-hidroxiisobutirimidato de metilo; 2- bromo-4'-nitro-3'-trifluorometilisobutiranilida; 2-metoxi,2-flúor-2-cloro-3'-trifluorometilisobutiranilida; 2-iodo-4'-nitro-3’trifluorometilisobutiranilida; N-metil-2-bromo-4’-nitro-3'-trifluorometilisobutiranilida; -8-
N-etil-2-broino-4' -nitro-3'-trifluorometilisobutiranilida; N-propil-2-bromo-4'-nitro-3'-trifluorometilisobutiranilida; N-butil-2-bromo-4'-nitro-3'-trifluorometilisobutiranilida; 2-hidroxi-4'-nitro-3'-trifluorometilisobutiranilida; 3',4'-dinitro-2-hidroxiisovaleranilida; 4'-cloro-2-hidroxi-3'-trifluorometilciclobutilcarbanilida; 3'-cloro-2-hidro-4'-iodociclopropilcarbanilida; 3'-bromo-2-hidroxi-3-metil-4'-nitrovaleranilida; 2-hidroxi-3'-iodo-4'-trifluorometilisobutiranilida; 2.3- dimetil-2-hidroxi-3,-metil-4/-nitrovaleranilida; 3'-acetil-2,3-dimetil-2-hidroxi-4'-iodovaleranilida; 3'-acetil-2,3-dimetil-2-hidroxi-4'-nitrovaleranilida; 2-hidroxi-3'-metoxi-4'nitroisobutiranilida; 3'-etil-2-hidroxi-4'-trifluorometilisobutiranilida; 2.3- dimetil-2-hidroxi-4'-nitro-3'-trifluorometiltiovaleranilida; 4'-cloro-2-hidroxi-3'-propilisobutiranilida; 3'-bromo-2,3-dimetil-2-hidroxi-4'-trifluorometilciclopropilcarba- nilida; 2-hidroxi-4'-nitrobutiranilida; 2-hidroxi-3'-nitro-4'-bromoisobutiranilida; 4'-cloro-2-hidroxi-3'-iodoisovaleranilida; 2-bromo-4'-nitrociclopropilcarbanilida; 2.3- dimetil-2-hidroxi-3'-propionil-4'-trifluorometilbutiranilida; 2.3- dimetil-2-hidroxi-3'-propionil-4'-nitrobutiranilida; 2-hidroxi-4'-trifluorometilisobutiranilida; 2-hidroxi-4'-nitro-3'-trifluorometilisovaleranilida; 2-hidroxi-2-metil-4'-nitro-3'-trifluorometilbutiranilida; 2-hidroxi-3'-4'-dicloroisobutiranilida; 2-hidroxi-3'-4'-diiodoisobutiranilida; 3'-fluoro-2-hidroxi-4'-nitroisobutiranilida; 2-hidroxi-4'-cloro-3'-trifluorometilisobutiranilida; 2-hidroxi-4'-nitroisobutiranilida; 2-etil-2-hidroxi-4'-nitro-3'-trifluorometilbutiranilida; -9-
3'-bromo-2-hidroxi-4'-nitroisobutiranilida; 2.3- dimetil-2-hidroxi-4'-nitro-3'-trifluorometilbutiranilida; 2-hidroxi-N-metil-4'-nitro-3'-trifluorometilisobutiranilida; 4'-cloro-2-hidroxi-N-metil-3'-trifluorometilisobutiranilida; 4'-bromo-2-hidroxi-N-metil-3'-trifluorometilisobutiranilida; 2.3- dimetil-2-hidroxi-4'-nitro-3'-trifluorometilbutiranilida; 2-hidroxi-N-metil-4'-nitro-3'-trifluorometilisobutiranilida; 2-acetoxi-4'-nitro-3'-trifluorometilisobutiranilida; 2-metoxi-4'-nitro-3'-trifluorometilisobutiranilida; 2-valeriloxi-4'-nitro-3'-trifluorometilisobutiranilida; 2-hidroxi-3'-bromo-4'-nitroisobutiranilida; 2-hidroxi-4'-bromo-3'-trifluorometilisobutiranilida; 2-acetoxi-4'-bromo-3'-trifluorometilisobutiranilida; 3'-bromo-2-cloro-4'-nitroisobutiranilida; 2-bromo-4'-nitro-3'-trifluorometilisobutiranilida; N-metil-2-metoxi-4'-nitro-3'-trifluorometilisobutiranilida; 4'-bromo-2-cloro-3'-trifluorometilisobutiranilida; 2-cloro-4'-iodo-3'-trifluorometilisobutiranilida; 2-acetoxi-4'-bromo-3'-trifluorometilisobutiranilida; 3'-cloro-2-hidroxi-4'-nitroisobutiranilida; 4'-bromo-2-metoxi-3'-trifluorometilisobutiranilida; 2-cloro-4'-nitro-3'-trifluorometilisobutiranilida; 2-hidroxi-4'-cloro-3'-trifluorometilisobutiranilida; 2-hidroxi-4'-nitro-3'-trifluorometilciclopropilcarbanilida; 2-hidroxi-4'-iodo-3'-trifluorometilciclopropilcarbanilida; 2.3- dimetil-2-hidroxi-4'-nitro-3'-trifluorometilbutiranilida; 2-hidroxi-4'-nitro-3'-trifluorometilisovaleranilida; 4'-bromo-2-hidroxi-3'-trifluorometilisovaleranilida; 2'-hidroxi-4'-nitroisobutiranilida; 4'-cloro-2-hidroxi-3'-trifluorometilisobutiranilida; 3'-bromo-2-hidroxi-4'-nitroisobutiranilida; 3'-cloro-2-hidroxi-4'-nitroisobutiranilida; 2-cloro-4'-nitro-3'-trifluorometilciclopropilcarbanilida; -10-
2-cloro-4'-nitro-3'-iodo-3'-trifluorometilbutiranilida; 2-cloro-4'-nitro-3'-trifluorometilciclopropilcarbanilida; 2-cloro-4'-nitro-3'-trifluorometil-isobutiranilida; 2-cloro-2,3-dimetil-4'-iodo-3'-trifluorometilbutiranilida; 2-cloro-4'-nitro-3'-trifluorometilisovaleranilida; 4'-bromo-2-cloro-3'-trifluorometilisovaleranilida; 2-cloro-4'-nitroisobutiranilida; 2,4'-dicloro-3'-trifluorometilisobutiranilida; 3'-bromo-2-cloro-4'-nitroisobutiranilida; 2,3'-dicloro-4'-nitroisobutiranilida; 4'-Nitro-3'-trifluorometi1-2-valeriloxisobutiranilida; 3.4- dicloro-N-(2-hidroxi-2-p-nitrofenilpropionil)anilina; 4-Nitro-3-trifluorometi1-N-(2-hidroxi-2-p-nitro-fenilpropionil)a-nilina; 4-ciano-3-trifluorometil-N-(2-hidroxi-2-p-nitro-fenilpropionil)a-nilina; 2- cloro-4-nitro-N-(2-hidroxi-2-p-nitrofenilpropionil)anilina; 3- cloro-4-metilsulfonil-N-(2-hidroxi-2-p-nitrofenilpropionil)anilina; 4- nitro-3-trifluorometil-N-(2-hidroxi-2-p-trifluorometilfenilpropionil) anilina; 3- cloro-4-nitro-N-(2-hidroxi-2-p-trifluorometilfenilpropionil)-anilina; 4- nitro-3-trifluorometil-N-(2-hidroxi-2-p-cianofenil-2-hidroxipr-opionil)anilina; 4-nitro-3-trifluorometil-N-(2-p-fluorofenil-2-hidroxipropionil)a-nilina; 4-nitro-3-trifluorometil-N-(2-hidroxi-2-p-metilsulfinilfenilpropionil) anilina; 3.4- dicloro-N-(2-hidroxi-2-p-metilsulfinilfenilpropionil)anilina; 3.4- dicloro-N-(2-p-acetilfenil-2-hidroxipropionil)anilina; 3,4,5-tricloro-N-(2-hidroxi-2-p-nitrofenilpropionil)anilina; 2-cloro-4-nitro-N-(2-hidroxi-2-p-nitrofenilpropionil)anilina; -11-
N-(2-iaetoxi-2-p-nitrofenilpropionil)-4-nitro-3-trifluorometilani-lina; N-(2-n-butoxi-2-p-nitrofenilpropionil)-4-nitro-3-trifluorometila-nilina; 4-nitro-3-trifluorometil-N-(2-p-nitrofenilpropionil)anilina; 4-nitro-3-trifluorometil-N-(2-hidroxi-2-p-metanossulfinilfenilpr-opionil)anilina; 4-nitro-3-trifluorometil-N-(2-hidroxi-2-p-metanossulfonilfenilpr-opionil)anilina; 4- nitro-3-trifluorometil-N-(3-cloro-2-hidroxi-2-p-nitrofenilpr-opionil)anilina; 3.4- dicloro-N-(3-cloro-2-hidroxi-2-nitrofenilpropionil)anilina; 3- cloro-4-ciano-N-(3-cloro-2-hidroxi-2-p-nitrofenilpropionil)anilina ; 3.4- dicloro-N-(2-hidroxi-2-p-metoxicarbonilfenilpropionil)-anilina; 5- metil-5-p-nitrofenil-3-(4-nitro-3-trifluorometilfenil)oxazolid-ina-2,4-diona; 3.4- dicianoisobutirilanilida; 3.4- diciano-(2-hidroxi-2-metilpropionil)anilida; 3.4- diciano-N-metilisobutirilanilida; 3.4- diciano-(2-metoxi-2-metilpropionil)anilida; 4- ciano-3-trifluorometil-(2-hidroxi-2-metilpropionil)anilida; 3.4- diciano-(2-acetoxi-2-metilpropionil)anilida; 3.4- diciano-(2-hidroxi-2-metilpropionil)anilida; 3.4- diciano-(ciclopropanocarbonil)anilida; 3-ciano-4-nitro-(2-hidroxi-2-metilpropionil)anilida; I 3,4-diciano-N-metilisobutiranilida; 3.4- diciano-N-etilisobutiranilida; N-butil-3,4-dicianoisobutiranilida; 3.4- diciano-(2-decanoiloxi-2-metilpropionil)anilida; 3.4- diciano-(2-hidroxi-2-metilpropionil)anilida; -12-
3-cloro-4-ciano-N-(3-etiltio-2-hidroxi-2-metilpropionil)anilina; 3- cloro-4-ciano-N-(3-etilsulfonil-2-hidroxi-2-metilpropionil)anilina; 4- ciano-3-trifluorometil-N-(2-hidroxi-2-metil-3-fenilsulfonilpro-pionil)anilina; 4-ciano-3-trifluorometil-N-(3-etilsulfonil-2-hidroxi-2-metilpro-pionil)anilina; 4-nitro-3-trifluorometil-N-(2-hidroxi-3-fenilsulfonil-2-metilpro-pionil)anilina; 4-nitro-3-trifluorometil-N-(3-etilsulfonil-2-hidroxi-2-metilpro-pionil)anilina; 3- cloro-4-nitro-N-(2-hidroxi-3-feniltio-2-metilpropionil)anilina; 4- nitro-3-trifluorometil-N-[2-hidroxi-2-metil-3-(tiazol-2-iltio)-propionil]anilina; 4-nitro-3-trifluorometil-N-(3-aliltio-2-hidroxi-2-metilpropionil-)anilina; 4-nitro-3-trifluorometil-N-(3-p-fluorofeniltio-2-hidroxi-2-metil-propionil)anilina; 4-nitro-3-trifluorometil-N-[2-hidroxi-2-metil-3-(pirid-2-iltio)p-ropionil]anilina; 4-nitro-3-trifluorometil-N-[2-hidroxi-2-metil-3-(5-metil-l,3,4-t-iadiazol-2-iltio)propionil]anilina; 4-nitro-3-trifluorometil-N-[2-hidroxi-2-metil-3-(4-metiltiazol-2--iltio)propionil]anilina; 4-nitro-3-trifluorometil-N-[2-hidroxi-2-metil-3-(pirid-2-ilsulfo-nil)propionil]anilina; 4-nitro-3-trifluorometil-N-(3-p-fluorofenilsulfonil-2-hidroxi-2— metilpropionil]anilina; 4-ciano-3-trifluorometil-N-(2-hidroxi-2-metil-3-(tiazol-2-iltio)- n propionil]anilina; 4-ciano-3-trifluorometil-N-[2-hidroxi-2-metil-3-(pirid-2-iltio)-propionil]anilina; 4-ciano-3-trifluorometil-N-(2-hidroxi-3-metiltiopropionil)anilin- a; 4-ciano-3-trifluorometil-N-(3-p-fluorofeniltio-2-hidroxi-2-metil-tiopropionil)anilina; e 4-ciano-3-trifluorometil-N-(3-p-fluorofenilsulfoni1-2-hidroxi-2— metilpropionil)anilina, e semelhantes.
Antiandrogénios esteroidais típicos adequados conhecidos na técnica incluem ciproterona, 6-cloro-l,2-dihidro-17-(ace-til)-3'H-ciclopropa[1,2]-pregna-1,4,6-trieno-3,20-diona, disponíveis sob a marca Androcur de Schering A. G., W. Berlin. Ver Pat. U.S. 3.234.093. É preferida a utilização de antiandrogénios puros tais como flutamina. O termo "antiandrogénio puro" significa um antiandrogénio que é desprovido de qualquer actividade andro-génica, estrogénica, antiestrogénica, progestacional, antipro-gestacional, angonadotrópica ou adrenocorcical.
Inibidores da 5a-reductase típicos conhecidos na técnica incluem os esteróides 4-aza desenvolvidos por Merck. (Ver Pat. U.S. 4.377.584 de Rasmusson, et a; Pat. U.S. 4.220.735 de Rasmusson, et al; Pat. U.S. 4.845.104 de Carlin, et al; Pat. U.S. 4.760.071 de Rasmusson, et al. a qual revela finasterida, como sendo a 17β-(N-t-butil) carbamoil-4-aza-5o:-androst-l-en-3-ona, . * ·. . conhecida pela sua marca PROSCAR ; Pat. U.S. 4.732.897 de Came- lli, et al; Pat. U.S. 4.859.681 de Rasmusson, et al.; EPO Publ. 0 155 076; EPO Publ 0 004 949; e EPO Publ 0 314 189.
Preferido é onde o esteróide 4-aza tem a fórmula: -14- -14-
em que: a linha a tracejado representa uma ligação dupla quando presente; 1 3 R e R são independentemente hidrogénio, metilo ou etilo; 2 . , R e um radical hidrocarboneto seleccionado de alquilo de cadeia linear ou ramificada, substituído ou insubstituído, cicloalquilo, ou aralquilo de 1-12 átomos de carbono ou arilo mono cíclico contendo opcionalmente 1 ou mais substituintes alquilo inferior de desde 1-2 átomos de carbono e/ou 1 ou mais substituintes halogénio; R' é hidrogénio ou metilo; R'' é hidrogénio ou β-metilo; R''' é hidrogénio , α-metilo ou β-metilo, e seus sais ou ésters farmaceuticamente aceitáveis.
Uma execução preferida do composto de Fórmula I aplicável no processo do nosso invento é representada pela fórmula: ο " 2 C-NHR2
em que R é hidrogénio, metilo ou etilo, e R é uma cadeia ramificada alquilo cicloalquilo, aralquilo de 4-12 carbonos, fenilo, opcionalmente substituído por metilo, cloro ou flúor, substituído ou insubstituído 1-, 2-adamanti-lo, 1-, 2-adamantil-metilo, 1-, 2- ou 7-norbornanilo, 1-, 2-ou 7-norbornanilmetilo.
Compostos representativos do presente invento incluem os seguintes. 17β- (N-terc-amilcarbamoil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona, Ι7β- (N-terc-hexilcarbamoil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona, 17β-(N-terc-butilcarbamoil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona, 17β-(N-terc-isobutilcarbamoil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona, 17β-(N-terc-octilcarbamoil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona, 17β-(N-octilcarbamoil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona, 17B-(N-l,l-dietilbutilcarbamoil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona, 17β-(N-neopenticarbamoil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona, 17β-(N-2-adamantilcarbamoil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona, 17β-(N-l-adamantilcarbamoil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona, -16-
17β-(N-2-norbornilcarbamoil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona, 17β-(N-l-norbornilcarbamoil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona, 17β- (N-fenilcarbamoil-4-aza-4-metil-5Q!-androst-l-en-3-ona, 17β-(N-benzilcarbamoil-4-aza-4-metil-5a-androst-i-en-3-ona, 17β-(N-terc-amilcarbamoil-4-aza-4-metil-5a-androst-l-en-3-ona, 17β-(N-terc-hexilcarbamoil-4-aza-4-metil-5a-androst-l-en-3-ona, Ι7β-(N-terc-butilcarbamoil-4-aza-4-metil-5a-androst-l-en-3-ona, 17β-(N-isobutilcarbamoil-4-aza-4-metil-5a-androst-l-en-3-ona, 17β-(N-terc-octilcarbaraoil-4-aza-4-metil-5a-androst-l-en-3-ona, 17Β- (N-l ,1,3,3-tetrametilbutilcarbaiaoil-4-aza-5o:-androst-l-en-3 — na, 17β-(N-octilcarbamoil-4-aza-4-metil-5a-androst-l-en-3-ona/ 17Β-(N-l,i-dietilbutilcarbamoil-4-aza-4-metil-5a-androst-l-en-3— na, 17β-(N-neopentilcarbamoil-4-aza-4-metil-5a-androst-l-en-3-ona, 17β- (N-l-adamantilcarbamoil-4-aza-5o:-androstan-3-ona/ 17B-(N-l-adamantilcarbamoil-4-inetil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona/ 17β- (N-l-adamantilcarbamoil-4-metil-4-aza-5Q:-androstan-3-ona, 17β-(N-l-adamantilmetilcarbamoil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona, 17β-(N-2-adamantilcarbamoil-4-aza-5a-androstan-3-ona, 17β-(N-metil-N-2-adamantilcarbamoil)-4-metil-4-aza-androstan-3-o-na, 17β-(Ν-2-adamantilcarbamoil)-4-metil-4-aza-5a-androstan-3-ona, 17β-(Ν-2-adamantilcarbamoil)-4-metil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona, 17β-(N-metil-N-2-adamantil)carbamoil-4-metil-4-aza-androst-l-en— 3-ona, 17B- (N- (3-metil) -l-adamantil-carbamoil) -4-aza-4-xnetil-5cc-androst-e-an-3-ona, 17B-(N-exo-2-norbornanilcarbamoil)-4-aza-4-metil-5a-androst-l-en--3-ona, 17B-(N-exo-2-norbornanilcarbamoil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 17B-(Ν-2-adamantilcarbamoil)-4-aza-5a-androst-en-3-ona, 17β-(N-metil-N-2-adamantilcarbamoil)-4-aza-4-metil-androstan--3-ona, 17β-(Ν-2-adamantilcarbamoil)-4-metil-4~aza-5a-androst-en-3-ona; e 17β-(N-metil-N-2-adamantil)carbamoil)-4-metil-4-aza-androstan-l-en-3-ona,
Os compostos correspondentes aos anteriores em que o substituinte 4-aza é substituído em cada um dos compostos referidos anteriormente com hidrogénio, metilo ou um radical etilo, para formar um N-substituinte diferente, em que uma dupla ligação pode estar opcionalmente presente como indicado pela linha tracejada na posição 1.
As porções alquilo, cicloalquilo, arilo monocíclico, 1-, 2-adamantilo ou 1-, 2-norbornanilo podem ser substituídas com um ou mais substituintes dos seguintes: c1”c4 linha/alquilo ramificado , incluindo metilo, etilo, isopropilo, n-butilo; nitro; oxo; C -Cft aralquilo, incluindo benzilo; (CH_)n COOR em que n é 0-2 e R é H ou 0.^-C^ em linha/alquilo ramificado incluindo metilo, etilo; Cí^OH; OH; OR em que R é c1”c4 em linha/alquilo ramificado incluindo metilo, etilo; halo, incluindo flúor, bromo, iodo; COOH; COOR, em que R é em linha/C^-^alquilo ramificado; -CONH2; CH2NH2; CH2NHC0R em que R é C±~CA em linha/ alquilo ramificado incluindo metilo, etilo; fenilo; fenilo substituído em o, m, p, incluindo p-nitro, p-amino e p-sulfo; ou ciano. 0 grupo amino da porção adamantilo ou norbornanilo pode também ser . i substituído como R com metilo e etilo, assim como hidrogénio.
Estão também incluídos dentro do âmbito deste invento os sais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres, em que um grupo básico ou acídico está presente na porção substituída alquilo, cicloalquilo, aralquilo, adamantilo ou norbornanilo. Quando o substituinte acídico está presente, isto é -COOH, pode-se formar -18-
o sal de amoníaco, sódio, potássio, cálcio, e semelhantes., para se utilizar como a forma de dosagem.
Onde um grupo básico está presente, isto é, sais amino acídicos, isto é clorídrico, bromídrico, acetato, pamoato, eetc., podem ser utilizados como a forma de dosagem.
Também, no caso do grupo -COOH estar presente, ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser empregues, por exemplo acetato, maleato, pivaloiloximetilo, e semelhantes., e os éteres conhecidos na técnica por modificarem a solubilidade ou caracte-rísticas de hidrólise para utilização como libertação prolongada ou formulações de prodroga. . 2
Exemplos representativos incluem para R (em que AD é adamantilo) : 3,5,7,-trinitro-1-AD; 4-oxo-l-AD; 1-benzil-l-AD; 4,4-dimetil-l--AD,* 3,7-dimetil-5-carboximetil—1—AD; 3-carboximetil-l-AD; 3- cloro-l-AD; 1,3-dihidroxi-6,6-dimetil-2-AD; 3-cloro-l-AD; 4- carbetoxi-2-AD; 4-carboxi-2-AD; 3-isopropil-l-AD; 3-n-butil-l--AD; 3-propil-l-AD; 3-,5-dietil-l-AD; 3-hidroximetil-l-AD; 2- carboxi-l-AD; 3-metil-l-AD; 5-hidroxi-2-AD; 2-hidroxi-l-AD; l-aminometil-l-hidroxi-2-AD; 2-oxo-l-AD; 2-fenil-2-AD; 1-amino--metil-2-AD; l-carboxi-2-AD; l-aminocarbonil-2-AD; 3-hidroxi-5,7--dimetil-l-AD; 4-flúor-l-AD; 3-flúor-l-AD; 4-hidroxi-2-AD; 3- fenil-l-AD; 3-(p-aminofenil)-1-AD; 3-(p-nitrofenil)-1-AD; 3-metil-5-hidroximetil-l-AD; 3,5-dimetil-4-hidroxi-l-AD; 2-hidro-ximetil-2-AD; 3-(p-sulfofenil)-1-AD; 3-metil-5-etil-l-AD; 2-car-boxi-2-AD; 3,5-7-trimetil-l-AD; 4-iodo2-AD; 4-bromo-2-AD; 4-clo-ro-2-AD; l-acetilaminometil-2-AD; l-carboximetil-2-AD; 1-metil--2-AD; l-aminocarboximetil-2-AD; 1-aminocarboxil-l-AD; 2-ciano--2-AD; 3,5-dimetil-7-etil-l-AD; 4-hidroxi-l-AD; l-hidroxi-2-AD; seme- 5-carboxi-3-metil-l-AD; 3-carboxi-l-AD; 3-hidroxi-l-AD; e lhantes. 2
Exemplos representativos incluem para R como porçoes norbornanilo substituídas são (onde NB é norbornanilo): 2- NB; 1,7,7-trimetil-4-fenil-2-NB; 3-carboxi-2-NB; 3-fenil-2--carboxi-2-ΝΒ; 2-ciano-3-fenil-2-ΝΒ; 3-hidroxi-4,7,7-trimetil--2-NB; 6-hidroximetil-2-NB; 5-ciano-2-NB; 3-alil-2-NB; 1-NB; 7,7-dimetil-l-hidroximetil-2-NB; 3-metoxi-4,7,7-trimetil-2-NB; 3- aminocarbonil-2-NB; 3-etoxicarbonil-2-NB; 3,3-dimetil-2-NB; 7-oxo-l-NB; 3-fenil-2-NB; l-carboximetil-7,7-dimetil-2-NB; l-etil-2-ΝΒ; l-metil-2-ΝΒ; 2,2,3,3,5,5,6,6,7,7-decaflúor-l-NB; 3-hidroxi-2-NB; 3-cloro-2-NB; 3-(p-metoxifenil)-2-NB; 2,2-dime- til-3-metileno-7-NB; 3-oxo-2-NB; l-metoxi-2-ΝΒ; 7-NB; 3-isopro-pil-2-ΝΒ; 2-bromo-l-NB; 3-cloro-l-NB; e semelhantes.
Processos para a preparação dos compostos de Fórmula I úteis neste invento, incluindo o anterior, são bem conhecidos na técnica.
Os novos compostos de fórmula I do presente invento podem ser preparados pelo um método começando com o conhecido éster esteróide (IIIA) de Fórmula:
COOR
IIIA
R 173-(carbometoxi)-4-aza-5-a-androstan-3-onas o qual inclui as fases de opcionalmente 1) desidrogenação do referido material de partida para produzir o correspondente composto contendo uma dupla ligação na posição 1,2- do anel A, 2) conversão do substi-, tuinte 17-carbometoxi num substituinte-N alquilo, cicloalquilo, aralquilo, acilo monocíclico, ou substituinte adamantilcarbamoilo e, se desejado, 3) alquilação do anel A azoto para introduzir um substituinte N-metilo ou N-etilo no anel A posição 4. Para a fase de desidrogenação, é preferível que azoto 4-aza seja substituído. Os caminhos alternativos podem consistir de um ou mais fases químicas discretas e se desejado podem ter lugar antes da fase (1) ou seguindo a Fase (1) ou fase (3).
De acordo com o processo do presente invento (ver folha de fluxo), os produtos do nosso invento são formados por opcionalmente: (1) aquecendo um 17B-alcoxicarbonil-4-aza-5a-androstan--3-onas, composto III, (preparado na literatura como descrito na referência Patente US 4,377,584) com um agente de desidrogenação tal como um anidrido benzenoselenínico num solvente inerte ao refluxo, por exemplo clorobenzeno, para formar um 178-alcoxicar-bonil-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona IV (alternativamente, o -21-
processo diclorodicianobenzoquinona de Dolling, et al., JACS 1988, VOL. 110, pp. 3318-3319, pode ser utilizado); (2) o composto formado 5a-androst-l-eno-3-ona da Fase 1 pode ser feito reagir com, por exemplo hidreto de sódio sob condições anidras num solvente neutro tal como dimetilformamida; (3) contacto da mistura de reacção resultante com iodeto de alquilo (metilo ou etilo) para formar o correspondente l75-alcoxi-adamantil-carbamo-il-4-alquil-4-aza-5o!-androst-l-eno-3-ona V; (4) hidrolização subsequente da referida 17B-alcoxicarbonil—4-alquil-4-aza-5a--androst-l-eno-3-ona com uma base forte, tal como hidroxido de potássio metanólico à temperatura de refluxo, seguida de acidifi-cação e isolação do resulatnte ácido esteroidal para produzir 17fí-carboxi 4-alquil-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona VI; (5) o referido ácido esteroidal pode ser então convertido no seu correspondente éster 2-piridiltio por refluxo com trifenil fosfina e dissulfeto de 2,2'-dipiridilo num solvente inerte tal como tolueno e o produto resultante 17β-(2-piridiltiocarbonil)-4--alquil-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona VII pode ser isolado por cromatografia em por exemplo gel de silica; e (6) o referido éster piridiltio pode ser então feito reagir com 1-adamantil-, 2-adamantilamina ou norbornanilamina num solvente inerte por exemplo tetrahidrofurano, para fornar o desejado produto 17fi--adamantil-carbamoil-4-alquil-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona VIII o qual pode ser isolado por cromatografia por exemplo em gel de silica. Quando a reacção anterior é efectuada na ausência da primeira formação da dupla ligação na posição 1, é preparado o correspondente 17B-(N-adamantil-carbamoil)-4-alquil-4-aza-5a--androstan-3-ona (ou composto N-norbornanilo carbamoilo).
De acordo com o processo alternativo do nosso invento o correspondente N-insubstituído-17fi-(N-adamantil-carbamoil)-4-aza--5a-androst-l-en-3-ona XIV é prontamente preparado á partir de 17β-(alcoxicarbonil)-4-aza-5a-androstona—3-ona IV repetindo as -22-
séries anteriores de fases de reacção mas omitindo a anterior Fase 2 de alquilação, isto é, tratamento de 4-aza-5a-androst-l--eno-3-ona com por exemplo amida de sódio seguida de iodeto de metilo ou etilo por via de intermediários XII e XIII.
De acordo com um processo alternativo para a preparação de compostos do nosso invento tendo só hidrogénio como o único substituinte no anel A - azoto, a dupla ligação é introduzida no anel A como a última fase do processo. Deste modo, um 175-alcoxi-carbonil-4-aza-5o:-androstona-3-ona III é hidrolisado dando origerm ao ácido esteroidal correspondente IX 175-carboxi-4-aza--5a-androstona-3-ona o qual por sua vez é convertido no correspondente éster piridiltio, 175-(2-piridiltiocarbonil)-4-aza-5a--androstona-3-ona, X seguido do tratamento do éster com uma amina de fórmula R -NH2 em que R é definido como antenormente como 1-ou 2-adamantio ou 1-, 2-, ou 7-norbornanilo para formar um 175-(N-adamantil-carbamoil)-4-aza-5a-androstona-3-ona XI o qual é deshidrogenado como descrito anteriormente para produzir o composto XIV, 175-(N-adamantil-carbamoil)-4-aza-androst-l-en-3--ona ou o correspondente derivado norbornanilo.
Num outro método alternativo de introdução do substituinte 175-(N-adamantil-carbamoil) num composto 175-carboxi androstano de fórmula VI, XII ou IX, cada um é tratado de maneira semelhante ao processo descrito em Steroids. Vol. 35 #3, Março 1980, p. 1-7 com diciclohexilcarbodiimida e 1-hidroxibenzo-tri-azole para formar o 175-(1-benzotriazoloxicarbonil)-4-aza-5a--androst-l-en-3-ona VII, XIII ou composto X, em que o substituinte X é um grupo benzotriazoloxi. O derivado 16-metil em que R''' é metilo são preparados a partir de conhecidos 16-metil-l7-acil-4-metil-4-aza-5a-andros-tan-3-onas, por exemplo 4,163-dimetil-173-acetil-4-aza-5a-androstan-3-ona por conhecidos processos de deshidrogenação para compostos 4-metil-4-aza para produzirem o correspondente 4,165-dimetil-17fí-acetil-4-aza-5a--androst-l-en-3-ona.
As reacções anteriores estão representadas esquematicamente na seguintes folha de fluxo. -24-
FOLHA DE FLUXO
X e 2-pindiltio ou 1-benzotriazoloxi. 2 R é 1- ou 2-adamantil ou norbornanilo \ -25-
Um esteróide 4-aza preferido é o composto 17B-acilo-4--aza-5a-androst-l-eno-3-ona de fórmula:
C
IA em que a linha tracejada representa uma dupla ligação quando está presente R é seleccionado de hidrogénio, metilo e etilo; R2 é: (a) um radical monovalente seleccionado de alquilo de cadeia linear ou ramificada, ou cicloalquilo, de desde 1-12 átomos de carbono, o qual pode ser substituído por um ou mais de C^-C^ alquilo ou halo; (b) um radical aralquilo seleccionado de benzilo ou feneti-lo; (c) um radical policíclico aromático que pode ser substituído por um ou mais de: -OH, -OH protegido, -OC1-C4 alquilo, 0^-04 alquilo, halo ou nitro; (d) um radical monocíclico aromático que pode ser substituído por um ou mais de: (1) -OH, -OC1-C4 alquilo, alquilo,-(CH^OH, -(CH2)n, COOH, incluindo hidroxi protegido, onde m é 1-4, n é 1-3, contando que C -C alquilo esteja somente presente quando um -26-
dos anteriormente referidos radicais contendo oxigénio está presente; (2) -SH, -SC1-C4 alquilo, SOC1~C4 alquilo, -SC^C^-C^ alquilo, -S02N(C1-C4-alquil)2, C1-C4 alquilo, -(CH^SH, -S-(CH2) -O-, COCH^, onde m é 1-4, n é 1-3, contando que C -C alquilo esteja somente presente quando um dos ante- riorente referidos radicais contendo enxofre está presente; 3 . 3 (3) N(R ) , que pode ser protegido, onde R e independente- mente H ou C^~4 alquilo, onde o anel monoarilo pode também ser adicionalmente substituído com C -C alquilo; e (4) radical heterocíclico seleccionado de 2 ou 4-piridilo, 2-pirrolilo, 2-furilo ou tiofenilo; e R', R'', R''' são cada um seleccionado a partir de hidrogénio e metilo, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Uma execução preferida dos compostos do processo do nosso invento é:
o composto da anterior Estrutura IA em que a linha tracejada é uma dupla ligação, R é hidrogénio ou metilo, e 2 ... . . R e cadeia ramificada alquilo, ou cicloalquilo de 4-10 } carbonos, e R'' e R''' são hidrogénio.
Uma outra execução do invento são os compostos anterio- 2 res da Estrutura I onde R é fenilo, ou fenilo substituído por I substituintes descritos anteriormente, incluindo a seguir, 2 R é fenilo, 2-, 3-, ou 4-tolilo, xililo, 2-bromofenilo, 2-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-dibromofenilo, amino-fenilo, N-alquilaminofenilo, N,N-dialquilaminofenilo, 4-bifenilo, 3-bifenilo, naftilo, antracilo, fenantrilo, tiofenilo, metiltiofenilo, metilsulfinilo, fenilo, -27-
metilsulfofenilo, aminosulfofenilo, tioetilfenilo, acetoxi-metiltiofenilo, 173-(4-hidroxifenil), 173-(3-hidroxifenil), 173-(3,4-dihidroxifenil), ou 173-(3,5-dimetil-4-hidroxi- fenil).
Compostos representativos do invento são: 173-(fenilcarbonil)-4-aza-4-metil-5a-androst-l-eno-3-ona; 173- (2-tolilcarbonil) -4-aza-4-metil-5a-androst-l-eno-3-ona; 173-(3-tolilcarbonil)-4-aza-4-metil-5a-androst-l-eno-3-ona; 173- (4-tolilcarbonil) -4-aza-4-metil-5a-androst-l-eno-3-ona; 173-(2-bromofenilcarbonil)-4-aza-4-metil-5a-androst-l-eno-3-ona; 173-(2-clorofenilcarbonil)-4-aza-4-metil-5a-androst-l-eno-3-ona; 173-(2,6-diclorofenilcarbonil) -4-aza-4-metil-5o:-androst-l-eno-3 — ona; 173-(2,6-dibromofenilcarbonil)-4-aza-4-metil-5a-androst-l-eno-3— ona; 173-(xililcarbonil)-4-aza-4-metil-5a-androst-l-eno-3-ona; 173-(t-butilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona; 173-(isobutilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona; 173-(isooctilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona; 173-(n-octilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona; 173-(1,1-dietilbutilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona; 173-(neopentilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona; 173-(terc-amilcarbonil)-4-aza-4-5a-androst-l-eno-3-ona; 173-(terc-hexilcarbonil)-4-aza-4-5a-androst-l-eno-3-ona; 173-(ciclohexilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona; 173-(ciclopentilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona; 173-(benzilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona; 173-(2-piridilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona; 173- (4-piridilcarbonil) -4-aza-5o:-androst-l-eno-3-ona; 173-(2-pirrolilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona; 173- (2-furilcarbonil) -4-aza-5o:-androst-l-eno-3-ona; 17Β-(2-tiofenilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona; 17β-(2-adamantilcarbonil) -4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona; 17B-(fenilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona; 17β-(2-tolilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona; 17β-(3-tolilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona; 17β-(4-tolilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona; 17β-(2-bromofenilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona; 17β-(2-clorofenilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona; 17β-(2,6-diclorofenilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona; 17β-(2,6-dibromofenilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona; 17β-(xililcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona; 17β-(feniletil)carbonil-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona; 17fi-(4-dimetilaminofenilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 17B-(3-dimetilaminofenilcarbonil) -4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 17B-(3,4-dietilaminofenilcarbonil)-4-aza-androst-l-en-3-ona; 17β-(3,5-dimetil-4-dietilaminofenilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l en-3-ona; 17β-(Ν-4-inetilaininoinetilf enilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 17β-(2-N-etilamino-4-etilfenilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-en-3 ona; 17B-(4-fenilbenzoil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 17β-(3-fenilbenzoil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 17B-(4-bifenil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 17β-(3-Μίβηϊ1) -4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 17β-(l-naftil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 17B-(2-naftil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 17fi-(l-fenantril)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 17β-(2-fenantril)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 17β-(1-bifenil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 17B-(9-antracil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 17β~(4-tiofenilcarbonil)-4-aza-5a-androst-i-en-3-ona; 17β-(3-tiofenilcarbonil)-4-aza-5a-androst.-l-en-3-ona;
175-(4-metiltiofenilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-en-*3-ona; 17β-(4-metilsulfinilfenilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 17B- (4-metilsulfofenilcarbonil) -4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 17β-(3-metilsulfinilfenilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 17β- (4-N,N-dimetilaminosulfofenilcarbonil) -4-aza-5a-androst-l— en-3-ona; 17β-(2-eti1-4-metiltiofenilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 17β-(4-tioetilfenilcarbonil)-4-aza-4-metil-5a-androst-l-en-3-ona; 17β-(4-acetoximetiltiofenilcarbonil)-4-aza-4-metil-5a-androst-l— en-3-ona; 175-(2-metil-4-metiltiofenilcarbonil)-4-aza-4-metil-5a-androst-l--en-3-ona; 175-(2-metil-4-metilsulfinilfenilcarbonil)-4-aza-4-metil-5a-andr-ost-l-en-3-ona; 175-(2-isopropil-4-metilsulfofenilcarbonil)-4-aza-4-metil-5a-and-rost-l-en-3-ona; 175-(4-metiltiofenilcarbonil)-4-aza-4-metil-5a-androstan-3-ona; 17β- (4-metilsulf inilf enilcarbonil) -4-aza-4-metil-5a-androstan-3— ona; 17β-(4-metilsulfofenilcarbonil)-4-aza-4-metil-5a-androstan-3-ona; 17β-(4-hidroxifenil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 17B-(3-hidroxifenil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 17B-(3,4-dihidroxifenil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 175-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 175-(4-hidroximetilfenil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 175-(2-hidroxietilfenilcarbonil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 17B-(4-metoxifenil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 17B-(4-carboximetilfenil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona; 175-(4-hidroxifenil)-4-aza-4-metil-5a-androst-l-en-3-ona; 175-(3-hidroxifenil)-4-aza-4-metil-5a-androst-l-en-3-ona; 175-(3,4-dihidroxifenil)-4-aza-4-metil-5a-androst-l-en-3-ona; 175-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-4-aza-4-metil-5a-androst-l-en-3--ona; -30-
17fi-(4-hidroximetilfenil)-4-aza-4-metil-5a-androst-l-en-3-ona; 17β- (2-hidroxietilfenilcarbonil) -4-aza-4-metil-5a-androst-l-en-3-ona; 17β-(4-metoxifenil)-4-aza-4-metil-5a-androst-l-en-3-ona; 17β-(4-carboximetilfenil)-4-aza-4-metil-5a-androst-l-en-3-ona; e 17β-(4-carboxifenil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona, e os compostos correspondentes em que o substituinte hidrogénio 4 é substituído em cada um dos referidos compostos anteriores por um radical metilo ou etilo.
Os compostos de fórmula IA do presente invento sao preparados por um método de partida com um éster esteróide de fórmula: C00CH3
o referido 17B-(carbometoxi)-4-aza-5a-androstan-3-ona, o qual inclui as fases (1) deshidrogenação do referido material de partida para produzir o correspondente composto contendo uma dupla ligação na posição 1,2- do anel A, (2) conversão do substituinte 17-carbometoxi num substituinte 17fi-acilo e, se desejado (3) alquilação do anel de azoto A para introduzir substituintes 4-metilo ou 4-etilo no anel A. Para a fase de deshidrogenação, é preferível que o azoto 4-aza seja substituído. A fase de deshidrogenação pode ser efectuada, por exemplo de acordo com o processo de Dolling, et al. envolvendo diclorodicianobenzoquinona, JACS (1988), lio, pp. 3318-3319. A fase (2) pode consistir de uma ou mais fases químicas e se desejado pode ter lugar antes da fase (1) ou depois da fase (1) ou fase (3).
De acordo com o processo do presente invento, os produtos do nosso invento são formados por (1) aquecimento de um composto 17B-alcoxicarbonil-4-aza-5a-androstan-3-ona III com um agente de deshidrogenação tal como anidrido benzenosselenínico em refluxo de clorobenzeno para formar um composto 17B-alcoxicarbo- nil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona da fase (l) que é feita reagir com hidreto de sódio e sob condições anidras num solvente neutro tal como dimetilformamida, (2) contacto com a mistura de reacção resultante com um iodeto de alquilo (metilo ou etilo) para formar o correspondente 176-alcoxicarbonil-4-alquil-4-aza-5a-androst-l- -en-3-ona (V), (3) hidrolisação subsequente do referido 17B-alco- xicarbonil-4-alquil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona com uma base forte tal como um hidróxido de potássio metanólico aquoso à temperatura de refluxo, seguida de acidificação e isolação do ácido esteroidal resultante, i7B-carboxi-4“alquil-4-aza-5a:-an- drost-l-en-3-ona (VI), (4) o referido ácido esteroidal é então convertido no seu correspondente éster 2-tiopiridilo por refluxo com trifenil fosfina e dissulfeto de 2,2'-dipiridilo num solvente inerte e o produto 17B-(2-piridiltiocarbonil)-4-alquil-4-aza-5a- -androst-l-en-3-ona (VII) é isolado por cromatografia em silica, (5) o referido éster piridiltio é então feito reagir com um R -Li 2 ou um composto R MgX (X=C1, Br), tal como um cloreto de butil-magnésio em tetrahidrofurano, para formar o produto desejado, por exemplo, 17B-(sec-butilcarbonil)-4-alquil-4-aza-5a-androst-l-en--3-ona (VIII) o qual é isolado por cromatografia em gel de silica. Quando a reacção anterior é efectuada utilizando um 2 2 . „ . composto R MgX ou um R -Li em vez de cloreto sec-butilmagnesio, o -32-
correspondente 17β- (acilo) -4-alquil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona é . 2 preparado em que acilo e R carbonilo.
De acordo com o processo do nosso invento, o correpon-dente 175-(acilo)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona XV é prontamente preparado a partir de 175-(alcoxicarbonilo)-4-aza-5a-androsten--3-ona (IV) repetindo as anteriores séries de fases de reacção mas omitindo a anterior fase 2, isto é, tratamento de 4-aza-5a--androst-l-en-3-ona com uma amida de sódio seguida de iodeto de metilo ou etilo.
De acordo com um adicional processo alternativo de preparação de compostos do nosso invento, tendo somente hidrogénio como substituinte único no anel de azoto A, a dupla ligação 1,2- no anel A é introduzida como a última fase do processo. Deste modo, um 175-alcoxicarbonil-4-aza-5a-androstan-3-ona (III) é hidrolisado no correspondente ácido esteroidal, 175-carboxi--4-aza-5a-androstan-3-ona, (IX) o qual, por sua vez, é convertido no correspondente éster tiopiridilo, 175-(2-piridiltiocarbonil)- -4-aza-5a-androstan-l-ona (X) seguido do tratamento do éster com 2 2 . 2 , um composto R MgX ou R li em que R e como definido antenormente para formar um 175-(acilo)-4-aza-5a-androstan-3-ona (XI) o qual é deshidrogenado como descrito anteriormente para produzir o composto XIV, 175-(acilo)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona.
Num processo alternativo adicional para se fazerem os compsotos de Fórmula I o material de partida é um éster, particularmente éster metálico como mostrado na fómula III-V no esquema, 2 2 a reacção com um reagente Gngnard R MgX, da a cetona, 175-R C0-, _ 2 correspondente a porção R associada ao reagente Gngnard.
Os derivados 16-metilo em que R''' é metilo são preparados a partir dos conhecidos 16-metilo-17-acilo-4-metilo-4-aza-5a-androstan-3-onas/ por exemplo 4,166-dimetil-175-acetil-4-aza-5a-androstan-3-ona por processos de deshidrogenação para compostos 4-metil-4-aza para produzir o correspondente 4,16B-dimetil-17B-acetil-4-aza-5a-an-drost-l-en-ona.
As anteriores reacções são esquematicamente representadas no seguinte esboço estrutural:
X e 2-piridiltio é definido como . . . 2 em que X é um substituinte 2-pindiltio e R anteriormente. 2 0 Esquema de reacçao anteriormente descrito, em que R é p-hidroxifenilo, este pode ser derivado começando com um bromobifenililfenol apropriado, por exemplo p-bromobifenilfenol, protegendo o -OH fenólico com um grupo bloqueador convencional, por exemplo trioganosililo, isto é t-butildimetilsililo, efec-tuando a reacção Grignard e depois desbloqueando o grupo sililo pela utilização de, por exemplo refluxo do fluoreto tetrabutil-amónio aquoso.
Outros benzenos substituídos com halo para formar o reagente Grignard apropriado útil no presente invento serão óbvios para um técnico a partir desta descrição.
Pelo termo "hidroxi protegido" como aqui utilizado, designa-se os grupos -OH alcoólico ou carboxilico os quais podem ser protegidos por grupos bloqueadores convencionais na técnica como descrito no "Protective Groups In Organic Synthesis" por Theodora W. Greene, Wiley-Interscinence, 1981, New York. São preferidos os grupos triorganosililo, por exemplo t-butil-di-metilsililo, fenildimetilsililo, difenilmetilsililo, e semelhantes.
Pelo termo "C - alquilo" é aqui utilizado, significa alquilo linear ou ramificado, incluindo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo e t-butilo.
Quando este esquema de reacção é efectuado utilizando 2 2 2 um composto R MgX ou R -Li contendo um R substituído com tio-fenilo, por exemplo cloreto de meganésio de p-metiltiofenilo, o -36-
correspondente Ι7β-(tio-benzoilo substituído)-4-alquilo-4-aza-5a- 2 -androst-l-en-3-ona é preparado onde fenilo for R . 2 O reagente Grignard, R MgX, para todas as espécies incluídas dentro do âmbito deste invento, são disponíveis ou 2 podem ser prontamente feitas por um técnico. Por exemplo, onde R for c-l-C4 alquil tiofenilo, pode ser formado a partir do apropriado C1~C4 alquilo tiobromobenzeno, por exemplo p-metiltio- bromobenzeno. 0 C1~C4 alquil tiobenzeno formado pode ser utilizado para preparação adicional de sulfóxidos C^-C4 Por oxida ção com por exemplo ácido m-cloroperbenzóico. 0 sulfóxido resultante pode ser adicionalmente oxidado pela utilização da reacção com ácido m-cloroperbenzóico mantida durante um período de tempo mais longo para formar a C^-C^alquil sulfona.
Adicionalmente, o sulfóxido pode ser utilizado no rearranjamento Pummerer para formar o tiol correspondente. 2 O fenilo (R ) substituído -SC^NtC^-C^ alquilo)2 é formado a partir de bromobenzeno apropriado, por exemplo p-N,N--dimetilaminossulfobromobenzeno o qual é utilizado directamente na reacção de Grignard para formar o produto final.
Os grupos tioalquilo no anel fenilo, isto é -(CI^J^SH, onde m é 1-4, são prontamente formados por via de uma quarta fase do processo a partir de brometo de alcoxi alquil fenilo, Br-CgH4~ -(CH^^OCHs. A adição directa do reagente Grignard preparado a partir do anterior derivado bromoalquil fenilo ao éster tiopiri-dilo resulta no derivado ceto, isto é 17β-(4-metoxialquilobenzo-il)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona. Este pode ser prontamente convertido num análogo tio por via BBr3 a -70°C para formar o -37-
derivado hidroxialquilo, seguido de deslocamento por halogénio, por exemplo, bromo e depois convertendo o composto halogenado através de deslocamento NaSH para dar o composto mercapto final.
Onde no Esquema de Reacção o referido éster piridiltio é feito . . . 2 2 reagir com ammofenilo contendo composto R -Li ou um R MgX (X=Cl,
Br), tal como cloreto de magnésio p-dimetilaminofenilo, este é efectuado em tetrahidrofurano para formar o produto desejado 17J3- (p-dimetilaminofenil-carbonil) -4-alquil-4-aza-5a-androst-l-e-n-3-ona (VIII) o qual é isolado por cromatografia em gel de silica. . 2 0 reagente Gngnard, R MgX, para todas as especies aminofenilo incluídas dentro do âmbito deste invento, estão disponíveis e podem ser feitas prontamente por um técnico.
Onde no processo o referido reagente Grignard contém 2 . _ . ... uma porção R tipo fenolico, então o referido éster piridiltio é . . 2 .2
depois feito reagir com um R -Li ou um reagente Grignard R MgX (X=C1, Br), tal como cloreto p-metoxifenil-magnésio em tetrahidrof urano para formar o produto desejado, por exemplo 17B-(p--metoxifenilcarbonil) -4-alquil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona (VIII) o qual é isolado por cromatografia em gel de silica. Quando esta . . 2 2 reacção e efectuada utilizando outrò R MgX ou, um composto R -Li em vez de cloreto p-metoxifenilmagnésio, o correspondente 17B-(benzoilo substituído)-4-alquil-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona é 2 preparado onde fenilo é R . 2 O reagente Grignard, R MgX, para todas as espécies incluídas dentro do âmbito deste invento, são disponíveis e podem ser feitas prontamente por um técnico. 2
Por exemplo, onde R é hidroxifenilo, este pode derivado começando com um bromofenol apropriado, por exemplo p-bromofenol, protegendo o -OH fenólico com um grupo bloqueador convencional, por exemplo trioganosililo, isto é t-butildimetil-sililo, efectuando a reacção Grignard e depois desbloqueando o grupo sililo pela utilização de, por exemplo fluoreto de tetra-butilamônio aquoso em refluxo. 2 ...
Para R ser hidroxietilfenilo, o mesmo procedimento bloqueador pode ser analogamente conduzido começando com o hidroxialquil bromofenol apropriado, por exemplo p-hidroximetil-bromobenzeno, ou p-hidroxietilbromobenzeno. 2
Onde R é carboxifenilo, este pode ser obtido por oxidação de ácido cromático do hidroximetilbenzeno apropriado, por exemplo p-bromo-hidroximetilbenzeno, formado como descrito anteriormente. 2
Onde R e -O-C^-C^ alquilo, o apropriado bromo-O-C^-C^ alquil benzeno, por exemplo p-metoxibromobenzeno, é utilizado para a reacção Grignard.
Outros benzenos substituído com halo para formar o reagente Grignard apropriado utilizado no presente invento serão óbvios para um técnico a partir desta descrição.
Pelo termo "hidroxi protegido" como aqui utilizado, designa-se os grupos alcoólicos ou carboxílicos -OH os quais podem ser protegidos por grupos bloqueadores convencionais na técnica como descritos em "Protective Groups In Organic Syntesis" por Theodora W. Greene, Wiley-Interscience, 1981, New York. São preferdios os grupos triorganosililo, por exemplo t-butildimetil-sililo, fenildimetilsililo, difenilmetilsililo, e semelhantes. -39-
Também dentro do âmbito do presente invento está a utilização de produtos de redução de cetona de IA, em combinação com flutamida para o tratamento de carcinoma prostático, sendo álcoois secundários de fórmula:
HO R2 CH
em que R é seleccionado de hidrogénio, metilo e etilo; R2 é: (a) um radical monovalente seleccionado de alquilo de cadeia linear ou ramificada, ou cicloalquilo, de desde 1-12 átomos de carbono, o qual pode ser substituído por um ou mais de C -C alquilo ou halo; J» u (b) um radical aralquilo seleccionado de benzilo ou feneti-lo; (c) um radical policíclico aromático que pode ser substituído por um ou mais de: -OH, -OH protegido, -OC^-C^ alquilo, C1~C4 alquilo, halo ou nitro; (d) um radical monocíclico aromático que pode ser substituído por um ou mais de: (1) -OH, -OC1-C4 alquilo, C^-C^ alquilo,-(CH^OH, “(CH2)n, COOH, incluindo hidroxi protegido, onde m é 1-4, n é 1-3,
contando que C^-C4 alquilo esteja somente presente quando um dos anteriormente referidos radicais contendo oxigénio está presente; (2) -SH, -SC1~C4 alquilo, SOC -C alquilo, “S02Ci-C4 alquilo, -S02N(C1~C4-alquil)2, Ci“C4 alquilo, -(CH2)mSH, -S-(CH2) -O-, COCH^, onde m é 1-4, n é 1-3, contando que C1~C4 alquilo esteja somente presente quando um dos ante- riorente referidos radicais contendo enxofre está presente; 3 , 3 (3) N(R )2, que pode ser protegido, onde R é independente- mente H ou C1~4 alquilo, onde o anel monoarilo pode também ser adicionalmente substituído com C1~C4 alquilo; e (4) radical heterocíclico seleccionado de 2 ou 4-piridilo, 2-pirrolilo, 2-furilo ou tiofenilo; R', R'', R''' são hidrogénio ou metilo, em que a limha tracejada representa uma dupla ligação que pode estar presente, e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Estes compostos podem ser feitos por redução de boro- . . 2 hidreto de sódio convencional do carbonilo ligado a R sem reduzir a amida carbonilo no Anel A ou a dupla ligação 1,2, se 2 estiver presente. Se o fenilo R contiver uma função carbonilo, pode ser selectivamente bloqueada e então regenerada depois da redução borohidreto por métodos convencionais. A redução borohidreto pode ser efectuada em, por exemplo, água ou metanol aquoso, a uma temperatura ambiente até 50°C e o produto depois isolado e purificado por meios convencionais. Os compostos são também activos como inibidores da 5-a reductase no tratamento da alopecia normalizada.
Os compostos do presente invento, preparados de acordo com o método descrito anteriormente, são, como já descrito, agentes potentes em combinação com um antiandrogénio, por exemplo flutamida para o tratamento do cancro prostático.
Os inibidores da 5a-reductase esteroidais 17B-substi-tuídos os quais são não-4-aza esteróides, são conhecidos na técnica e incluem os desenvolvidos por SmithKline beckmann como revelado em U.S. Pat. 4,882,319 para Holt, et al.; U.S. Pat. 4,910,226 para Holt, et al.; EPO Publn. 0 289 327 agora USP
4,910,226; EPO Publn. 0 277 002 agora USP 4,888,336; EPO publn. 0 343 954; EPO Publn. 0375 344 agora USP 4,937,237; EPO Publn. 0 375 347; agora USP 4,970,205; EPO Publn. 0 375 349; agora USP 5,026,882.
No método os esteróides não-aza 17B-substituídos apresentam a fórmula:
em que: o anel A tem até duas ligações duplas; os anéis B, C e D tem ligações duplas opcionais onde indicadas por linhas tracejadas contando que os anéis A, B, e C não tenham ligações duplas adjacentes e o anel D não tenha -42-
uma ligação dupla c16“c17 quando R3 representa dois substi-tuintes ou um substituinte bivalente; Z é (CH ) e n é 0 ou 2, com a condição de que Z seja (CH) b Π Π quando adjacente a uma ligação dupla; X é H, Cl, F, Br, I, CF3, ou alquilo;
Y é H, CF3, F, Cl, ou CH3, com a condição de que Y seja H quando não houver uma ligação dupla C -C ; 1 „ . o o R e H ou C. 0 alquilo; 2 R está ausente ou presente como H ou CH_, com a condição de 2 ^ que R esteja ausente quando o carbono ao qual ele está ligado é insaturado; e 3 „ R é: (l) α-hidrogénio, ou a-hidroxilo, ou a-acetoxi e/ou (a) 0
II 4
-W-C-R . . . 4 em que W e uma ligação ou C1_12 alquilideno, e R e: (i) hidrogénio, (ii) hidroxilo, (iii) 0λ_8 alquilo, (iv) C. Q alquil hidroxílico, (v) σχ_8 alcoxi, (vi) NR^R^, onde R^ e R^ são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio, C. Q alquilo, C_ - ciclo- . . 5 6 1 8 3-6 alquilo, fenilo; ou R e R tomados em conjunto com o azoto aos quais estão ligados representam um anel saturado de 5 ou 6 membros, 7 7 (vii) OR , onde R é hidrogénio, metal alcalino, C. l“o alquilo, benzilo, ou 8 8 (b) -Alq-OR , onde Alq é alquilideno, e R é: (i) fenil C1_6 alquilcarbonilo, (ii) C5_io cicl°alquilcart)0nil0/
(iii) benzoilo, (iv) ci_g alcoxicarbonilo, (v) aminocarbonilo, ou aminocarbonilo substituído com C1_8 alquilo, (vi) hidrogénio, ou (vii) C1_8 alquilo,
(2) =CH-W-CO-R4 ou =CH-W-OR8, onde W é uma ligação de C . . 48 ... 1 12 alquilideno e R e R tem o significado dado antenormente e g R é também hidrogénio ou c^_2q alquilcarbonilo, (3) /
O onde a ligação interrompida substitui o 17-a-hidrogénio, . 9 9 . 5 6
(4) a-hidrogénio e NHCOR onde R é C1_12 alquilo, ou NR R tem o significado dado anteriormente, (5) α-hidrogénio e ciano, (6) α-hidrogénio e tetrazolilo, ou (7) ceto; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; excepto compostos em que: (i) o anel B tem uma ligação dupla C5_6, R1 é CH3, e R"^ é ceto, metoxicarbonilo, ou acetilo; ou é . . _ 3
(n) o anel nor-A tem uma ligaçao dupla c3_4 e R acetoxi ou acetilo; 1 3 (iii) R é CH3 e R é acetoxi ou acetilo; ou e R1 é (iv) o anel nor-A tem uma ligação dupla c3_4 metilo; ou , 3 (v) o anel B tem uma ligação dupla c3_4 e R é β-hidroxi.
Compostos representativos cuja síntese e as propriedades são reveladas nas anteriores patentes U.S. publicadas incluem os seguintes compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácido 4-metil-4-aza-5a-8(14)-pregnen-3-ona-(20R)-20-carboxílico; (20R) -hidroximetil-4~metil-4-aza-5a-8 (14) pregnen-3-ona; 4-metil-4-aza-5a-8(14)-androsten-3-ona-17B-N,N-diisopropilcarbox-amida; Ácido 17B-(Ν,Ν-diisopropilcarboxamida)-éstr-l,3,5(10)-trieno-3--fosfónico; Ácido 17B-(N-terc-butilcarboxamida)-éstr-l,3,5(10)-trieno-3-fos-fónico; Ácido 17B-(N,N-diisopropilcarboxamida)-éstr-l,3,5(10),16-tetra- eno-3-fosfónico; Ácido 17B-(N-terc-butilcarboxamida)-éstr -1,3,5(10),16-tetraeno--3-fosfónico; Ácido 17β-(N,N-diisopropilcarboxamida)-éstr- -1,3,5(10),6,8- -pentaeno-3-fosfónico; Ácido 17B-(Ν,Ν-diisopropilcarboxamida)-2-metil-éstr -1,3,5(10)--trieno-3-fosfónico; Ácido 17β-(N,N-diisopropilcarboxamida)-4-metil-éstr -1,3,5(10)--trieno-3-fosfónico; Ácido 17β-(N-N-diisopropilcarboxamida)-éstr -l,3,5(10),6-tetra-eno-3-fosfónico; Ácido 17β-(N-N-diisopropilcarboxamida)-2-cloro-éstr-l,3,5(10) --trieno-3-fosfónico; Ácido 17β-(N-N-diisopropilcarboxamida) -4-cloro-éstr -1,3,5(10)--trieno-3-fosfónico;
Ácido 17B—(N-butilcarboxamida)-éstr-1,3,5(10)-trieno-3-carboxí-lico; Ácido 17β-(N-butilcarboxamida)-éstr -1,3,5(10)l6-tetraeno-3-car-boxílico; Ácido 173-(N,N-diisopropilcarboxamida)-éstr -1,3,5(10)-trieno-3--fosfínico; Ácido 173-(N-terc-butilcarboxamida)-éstr -1,3,5(10)-trieno-3--fosfínico; Ácido 173-(N,N-diisopropilcarboxamida)-2-metil-éstr -1,3,5(10)--trieno-3-fosfínico; Ácido 173-(N,N-diisopropilcarboxamida)-4-metil-éstr -1,3,5(10)--trieno-3-fosfínico; Ácido 173-(N,N-diisopropilcarboxamida)-2-cloro-éstr -1,3,5(10)--trieno-3-fosfínico; Ácido 173-(N,N-diisopropilcarboxamida)-4-cloro-éstr -1,3,5(10)--trieno-3-fosfínico; Ácido 173-(N,N-diisopropilcarboxamida)-1,3,5(10),16-tetraeno-3- -fosfínico; Ácido 173-(N-terc-butilcarboxamida)-éstr -1,3,5(10),16-tetraeno--3-fosfínico; Ácido 173-(N,N-diisopropilcarboxamida)-éstr -1,3,5(10),6,8-penta-eno-3-fosfínico; Ácido 173-(N,N-diisopropilcarboxamida)-éstr -l,3,5(10),6-tetra-eno-3-fosfínico; Ácido 173-(N-N-diisopropilcarboxamida)-éstr -1,3,5(10)-trieno-3- fosfónico; Ácido 173-(N-terc-butilcarboxamida)-éstr -1,3,5(10)-trieno-3--fosfónico; Ácido 173-(N,N-diisopropilcarboxamida)-éstr -1,3,5(10),16-tetra-eno-3-fosfónico; Ácido 173-(N-terc-butilcarboxamida)-éstr -1,3,5(10),16-tetraeno--3-fosfónico; -46-
Ácido 17β-(Ν,Ν-diisopropilcarboxainida)-éstr -1,3,5(10) , 6,8-penta-eno-3-fosfónico; Ácido 17β-(N,N-diisopropilcarboxamida)-2-metil-éstr -1,3,5(10)--trieno-3-fosfónico; Ácido 17β-(N,N-diisopropilcarboxamida)-4-metil-éstr -1,3,5(10)--trieno-3-fosfónico; Ácido 17B-(N,N-diisopropilcarboxamida)-éstr -1,3,5(10),6-tetra-eno-3-fosfónico; Ácido 17β-(N-N-diisopropilcarboxamida)-2-cloro-éstr -1,3,5(10)--trieno-3-fosfónico; Ácido 17B-(N-N-diisopropilcarboxamida)-4-cloro-éstr -1,3,5(10)--trieno-3-fosfónico; Ácido 17β-(N-N-diisopropilcarboxamida)-éstr -1,3,5(10)-trieno-3--sulfónico; Ácido 17β-(N-terc-butilcarboxamida)-éstr -1,3,5(10)-trieno-3-sul-fónico; Ácido 17B-(N,N-diisopropilcarboxamida)-éstr -1,3,5(10),16-tetra-eno-3-sulfónico; Ácido 17B-(N-terc-butilcarboxamida)-éstr -1,3,5(10),16-tetraeno--3-sulfónico; Ácido 17β-(N,N-diisopropilcarboxamida)-éstr -1,3,5(10),6,8-penta-eno-3-sulfónico; Ácido 17β-(N,N-diisopropilcarboxamida)-2-metil-éstr -1,3,5(10)--trieno-3-sulfónico; Ácido 17β-(N,N-diisopropilcarboxamida)-4-metil-éstr -1,3,5(10)--trieno-3-sulfónico; Ácido 17β-(N-N-diisopropilcarboxamida)-2-cloro-éstr -1,3,5(10)--trieno-3-sulfónico; Ácido 17β-(N-N-diisopropilcarboxamida)-4-cloro-éstr -1,3,5(10)--trieno-3-sulfónico; Ácido Ι7β-(N-N-diisopropilcarboxamida)-androst-3,5-dieno-3-fos- fínico; Ácido 17B-(N-t-butilcarboxamida)-androst-3,5-dieno-3-fosfínico;
Ácido Ι7β-(N,N-diisopropilcarboxamida)-5a-androst-3-eno-3-fos- fínico; Ácido 17β-(N,N-diisopropilcarboxamida)-5a-androst-2-eno-3-fos- fínico; Ácido 17β-(N,N-diisopropilcarboxamida)-androst-2,4-dieno-3-fos- fínico; Ácido de metilo (17£-N,N-diisopropilcarboxamida)-androst-3,5--dieno-3-fosfínico; Ácido 20a-(hidroximetil)-5a-pregn-3-eno-3-fosfínico; Ácido 17β-(N,N-diisopropilcarboxamida)-4-fluoro-5a-androst-3-eno--3-fosfínico; Ácido 20a-(hidroximetil)-4-fluoro-5a-pregn-3-eno-3-fosfínico; Ácido 20a-(hidroximetil)-A-nor-5a-pregn-l-eno-2-fosfínico; Ácido 17β-(N,N-diisopropilcarboxamida)-5a-androst-l,3-dieno-3--fosfínico; Ácido Ι7β-(N,N-diisopropilcarboxamida)-5a-androstano-3fi-fosf ínico; Ácido Ι7β-(N,N-diisopropilcarboxamida)-éstr -3,5(10)-dieno-3-fos-fínico; Ácido 17β-(N,N-diisopropilcarboxamida)-éstr -3,5-dieno-3-fos-fínico; Ácido Ι7β-(N,N-diisopropilcarboxamida)-androst-3,5-ll-trieno-3--fosfínico; Ácido 20a-(hidroximetil)-5a-pregn-3-eno-3-carboxílico; Ácido N,N-diisopropil-5a-androst-3-eno-17fi-carboxamida-3-carboxí-lico; Ácido N,N-diisopropil-androst-3,5-dieno 17B-carboxamida-3-carbo-xílico; Ácido 17β-(N,N-diisopropilcarboxamida)-4-fluoro-5a-androst-3-eno--3-carboxílico; Ácido 20a-(hidroximetil)-4-fluoro-5a-pregn-3-eno-3-carboxílico; Ácido 20a-(hidroximetil)-A-nor-5a-pregn-l-eno-2-carboxílico; -48-
Ácido 175-(N,N-diisopropilcarboxamida)-5a-androst-l,3-dieno-3--carboxílico; Ácido N-t-Butil Androst-3,5-dieno-l75-carboxamida-3-carboxílico; Ácido N,N-diisopropil-5a-androst-2-eno-175-carboxamida-3-carbo-xílico; Ácido Ν,Ν-diisopropil Androst-2,4-dieno-l75-carboxamida-3-carbo-xílico; Ácido Ν,Ν-diisopropil 5a-Androstano-175-carboxamida-carboxílico; Ácido Ν,Ν-diisopropil estr -3,5(10)-dieno-175-carboxamida-3-car-boxílico; Ácido Ν,Ν-diisopropil estr -3,5-dieno-l75-carboxamida-3-carboxl-lico; Ácido 20a-(hidroximetil)-5a-pregn-3-eno-carboxílico; Ácido N,N-diisopropil-5a-androst-3-eno-175-carboxamida-3-carbo- xílico; Ácido N,N-diisopropil-androst-3,5-dieno-17B-carboxamida-3-carbo-xílico; Ácido 175-(N,N-diisopropilcarboxamida)-4-fluoro-5a-androst-3- -eno-3-carboxílico; Ácido 175-(N,N-diisopropilcarboxamida)-androst-3,5,ll-trieno-3- -carboxílico; Ácido 175-(N,N-diisopropilcarboxamida)-androst-3,5-dieno-3-tio- carboxílico; Ácido 175-(N-t-butilcarboxamida)-androst-3,5,ll-trieno-3-carbo-xílico; Ácido 175-(N-t-butilcarboxamida)-androst-3,5-dieno-3-tiocarbo- xílico; Ácido N-t-butil-androst-3,5-dieno-175-carboxamida-3-carboxílico; Ácido N,N-diisopropil-androst-3,5-dieno-175-carboxamida-3-carbo-xílico; Ácido 20a-(hidroximetil)-3a-pregn-3-eno-3-carboxílico; Ácido 20a-(hidroximetil)-4-fluoro-5a-pregn-3-eno-3-carboxílico; 3-carbometoxi-N,N-di isoprop i1-androst-3,5-dieno-17 5-carboxamida; -49-
Ácido 17β-Ν,N-diisopropilcarboxamida)-5a-androst-l,3-dieno-3-car-boxílico; Ácido N,N-diisopropil-5a-androst-2-eno-17B-carboxamida-3-carboxí-lico; Ácido N,N-diisopropil-androst-2-4-dieno-17B-carboxamida-3-carbo-xílico; Ácido N,N-diisopropil-5a-androstano-17B-carboxamida-3B-carboxí- lico; Ácido Ν,Ν-diisopropil-estr -3,5(10)-dieno-l7B-carboxamida-3-car-boxílico; Ácido N,N-diisopropil-estr-3,5-dieno-17B-carboxamida-3-carboxí-lico; Ácido N-t-butil-androst-3,5-dieno-l7B-carboxamida-3-carboxílico; Ácido N,N-diisopropil-androst-3,5-dieno-17B-carboxamida-3-car- boxílico; Ácido 20a-(hidroximetil)-4-fluoro-5a-pregn-3-eno-3-carboxílico; Ácido N,N-diisopropil-5a-androst-3-eno-17B-carboxamida-3-carbo-xílico; Ácido 17B-(N,N-diisopropilcarboxamida)-4-fluoro-5a-androst-3-eno--3-carboxílico; Ácido 17B-(N,N-diisopropilcarboxamida)-4-fluoro-androst-3,5- -dieno-3-carboxílico; 3-carbometoxi-N,N-diisopropil-androst-3,5-dieno-17B-carboxamida; Ácido 17B-N,N-diisopropilcarboxamida-5a-androst-l,3-dieno-3-car-boxílico; Ácido N,N-diisopropil-5a-androst-2-eno-17B-carboxamida-3-carbo-xílico; Ácido N;N-diisopropil-androst-2,4-dieno-17B-carboxamida-3-carbo-xílico; Ácido N,N-diisopropil-5a-androstano-17B-carboxamida-3B-carboxí-lico; Ácido Ν,Ν-diisopropil-estr- 3,5(10)-dieno-17B-carboxamida-3-car-boxílico; -50-
X
Ácido N,N-diisopropil-estr-3,5-dieno-173-carboxamida-3-carboxí- lico; Ácido 175-(N-t-butilcarboxamida)-androst-3, 5-trieno-3-carboxí- lico; Ácido 173-(N-t-butilcarboxamida)-androst-3,5-dieno-3-tiocarbo- xílico; Ácido N-t-butil-5a-androst-3-eno-173-carboxamida-3-carboxílico; Ácido 173-(N-t-butilcarboxamida)-6-fluoro-5a-androst-3-eno-3-car-boxílico; Ácido 173-(N-t-butilcarboxamida)-6-fluoro-androst-3,5-dieno-3- -carboxílico; 3-Carbometoxi-N-t-butil-androst-3,5-dieno-173-carboxamida Ácido 173-N-t-butilcarboxamida-5a-androst-l,3-dieno-3-carboxí- lico; Ácido N-t-butil-5a-androst-2-eno-173-carboxamida-3-carboxilico; Ácido N-t-butil-androst-2,4-dieno-173-carboxamida-3-carboxílico; Ácido N-t-butil-5a-androstano-173-carboxamida-3-carboxílico; Ácido 20a-(hidroximetil)-A-nor-5a-pregn-l-eno-2-carboxílico; Ácido 173-(N-t-butilcarboxamida)-androst-3,5,ll-trieno-3-carboxí-lico; Ácido 173-(N-t-butilcarboxamida)-androst-3,5-dieno-3-tiocarboxí- lico; Ácido N-t-butil-5a-androst-3-eno-173-carboxamida-3-carboxílico; Ácido 173-(N-t-butilcarboxamida)-6-fluoro-5a-androst-3-eno-3-car-boxílico; Ácido 173-(N-t-butilcarboxamida)-6-fluoro-androst-3,5-dieno-3- -carboxílico; 3-Carbometoxi-N-t-butil-androst-3,5-dieno-173-carboxamida Ácido l73-N-t-butilcarboxamida-5a-androst-l,3-dieno-3-carboxi- lico; Ácido N-t-butil-5a-androst-2-eno-173-carboxamida-3-carboxílico; Ácido N-t-butil-androst-2,4-dieno-l73-carboxamida-3-carboxílico; Ácido N-t-butil-5a-androstano-173-carboxamida-3-carboxílico; Ácido N-t-butil-estr-3,5(10)-dieno-175-carboxamida-3-carboxílico Ácido N-t-butil-estr-3,5-dieno-17B-carboxamida-3-carboxílico Ácido N-t-butil-estr-3,5 (10)-dieno-17fi-carboxamida-3-carboxílico Ácido N-t-butil-estr -3,5-dieno-17B-carboxamida-3-carboxílico 20a-(t-butildimetilsiloximetil)-3-(trifluorometilsulfonato)-5a-p-regn-3-eno; 17β-(t-butildimetilsiloximetil)-3-(trifluorometilsulfonato)-5a-a-ndrost-3-eno; 17β—(N,N-diisopropilcarboxamida)-3-(trifluorometilsulfonato)-and-rost-3,5-dieno; 17B-(N,N-diisopropilcarboxamida)-3-(trifluorometilsulfonato)-4-f-luoro-5a-androst-l,3-dieno; 20a-(t-butildimetilsiloximetil)-4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonato) -5a-pregn-l,3-dieno; 17β-(N,N-diisopropilcarboxamida)-3-(trifluorometilsulfonato)-5a— androst-l,3-dieno; 17B-(N-t-butilcarboxamida)-3-(trifluorometilsulfonato)-and-rost-3,5-dieno; 17β-(N,N-diisopropilcarboxamida)-3-(trifluorometilsulfonato)-5a— androst-2-eno; 17β-(N,N-diisopropilcarboxamida)-3-(trifluorometilsulfonato)-and-rost-2,4-dieno; N-t-butil-androst-3,5-άιβηο-3^Γοηιο-17β-θ3^οχ3ΐηΐά3, e N,N-diisopropil-androst-3,5-dieno-3-bromo-17B-carboxamida. São também fornecidos 17fi-acilo 3-carboxi-androst-3,5--dienos de fórmula: em que R (a) e: (b) οII C-R1
C1_6alquilo linear ou ramificado; C3_12 cicloalquilo, o
substituído por C
alcoxi ou C qual pode ser alquilo linear ou ramificado; cç,-i2 ar^°' ^7-13 aralquilo o qual pode ser substituído por um ou mais de: -OH, -OC^-C^ alquilo, C^-C^ alquilo, -(CH2)mOH, -(CH ) , COOH, incluindo -OH protegido, onde m é 1-4, n Cá n é 1-3; C1_6 alquilo linear ou ramificado; C3-i2 cicloalc3uÍl0í que pode ser substituído por C^-C, alcoxi ou alquilo linear ou ramificado; aralquilo que pode ser substituído com um ou mais de: -OH, -OC1-C4 alquilo, C^C^ alquilo, -(CH^OH, -(CH2) COOH, incluindo -OH protegido, onde m é 1-4, n é 1-3 e R2 é seleccionado de COOH, S03H, PO(OH)2, PH(0)0H. 1-4 1-4 ou C1~C4 alcoxi C -C., _ arilo, ou Ό ló
CrC4 C7_C13 „ 1 E fornecido especifícamente onde R é t-butilo, cicloalquilo, fenilo, p-hidroxifenilo, 1-adamantilo, 2-adamantilo, nH-t-butilo, NH-isobutilo, NH-ciclohexil, NH-fenilo, NH-p-hidro- * · . ? xi-fenilo, NH-l-adaxmantilo, ΝΗ-2-adamantilo, e R é COOH,
Compostos representativos incluem: Ácido 173(4-hidroxifenilcarbonil)-androsta-3,5-dieno-3-carboxí-lico; Ácido 173-benzoilo-androsta-3,5-dieno-3-carboxílico; Ácido 17fi-ciclohexilcarbonil-androsta-3,5-dieno-3-carboxílico; Ácido 17fi-isobutilcarbonil-androsta-3,5-dieno-3-carboxílico; Ácido 175-(4-hidroximetilfenilcarbamail)-androsta-3,5-dieno-3- -carboxílico; Ácido 17β-(2-hidroxietilfenilcarbonil)-androsta-3,5-dieno-3-car-boxílico; Ácido 17β-(4-metoxifenilcarbonil)-androsta-3,5-dieno-3-carboxíl-ico; Ácido 17β-(4-carboximetilfenilcarbonil)-androsta-3,5-dieno-3-car-boxílico; Ácido N-t-butil-androst-3,5-dieno-17fi-carboxamida-3-carboxílico; Ácido N-fenil-androst-3,5-dieno-17fi-carboxamida-3-carboxílico; Ácido N-l-adamantil-androst-3,5-dieno-l7fi-carboxamida-3-carboxí-lico; Ácido N-2-adamantil-androst-3,5-dieno-l7fi-carboxamida-3-carboxí-lico;
Também incluídos e conhecidos na técnica são os inibi-dores da 5a-reductase não-esteroidais como desenvolvidos por 0N0 Pharmaceutical CO., LTD, Osaka, Japan e como descrito na spaten-tes U.S. 4,780.469; 4,847,275; 4,939,141 e EPO Publication Nos 0 173 516 e EPO 0 291 245, e 4,980,372; e EPO Publn. 291,247 e USP 5,037,852 revelando certas novas benz(tio)amidas condensadas e derivados benzilaminofenilbutanóicos, respectivamente.
Os derivados do ácido benzoilaminofenoxi butanóico apresentam a fórmula:
em que: R' é hidrogénio ou alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; A é um átomo de oxigénio, átomo de enxofre ou um grupo (SO)
<D H . . 1 . 1
sulfmilo; ambos os R são metilo ou cloro ou os dois R
os átomos de carbono do anel benzeno aos quais os dois R estão ligados são ciclopentano, ciclohexano ou um anel benzeno; e 2 R representa um grupo de formula:
em que B é oxigénio, enxofre ou um grupo de fórmula NR^ em que R11 é hidrogénio ou alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3, r\ R5, R6, R7 e R8 são independentemente, hidrogénio, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, trifluorome-tilo ou ciclobutilmetilo, m é 0 ou 1, n é um inteiro de 1 até 5, e 9 _ R e hidrogénio, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo de fórmula: -56-
ou 12 13 14 15 , em que R , R , R , e R são. independentemente, hidrogénio, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, trifluo-rometilo ou ciclobutilmetilo, e 1 é um inteiro de 1 até 4, e R10 é um grupo de fórmula: i 2
-21 1 Ο 3 Ο
ou em que R12, R13, R14, e R15 são. independentemente, hidrogénio, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, trifluo-rometilo ou ciclobutilmetilo, e 1' é um inteiro de 1 até 4; ou seus sais não tóxicos.
Exemplos representativos de cada uma destas duas classes de compostos cuja síntese e propriedades são reveladas nas patentes anteriormente referidas publicadas nos US incluem os seguintes: ácido 4—[2—(4-benziloxi-2,3-dimetilbenzoilamino)fenoxi]butanoico; ácido 4-[2-[4-(2-metilbenziloxi)-2,3-dimetilbenzoilamino]buta-noico; ácido 4-[2-[4-(3-metilbenziloxi)-2,3-dimetilbenzoilamino]fenoxi]-butanoico; -58-
ácido 4 - [ 2 - [ (4-metilbenziloxi) -2,3-dimetilberizoilamino] f enoxi] - butanoico; ácido 4-[2-[4-(2,6-dimetilbenziloxi) -2,3-dimetilbenzoilamino]-fenoxi]butanoico; ácido 4-[2-[4-(4-etilbenziloxi)-2,3-dimetilbenzoilamino]fenoxi]-butanoico; ácido 4-[2-[4-(4-propilbenziloxi)-2,3-dimetilbenzoilamino]fenoxi] butanoico; ácido 4-[2-[4-(4-isopropilbenziloxi) -2,3-dimetilbenzoilamino]-fenoxi]butanoico; ácido 4-2-[4-(4-isobutilbenziloxi)-2,3-dimetilbenzoilamino]fenoxi ]butanoico; ácido 4-[2-[4-(4-clorobenziloxi)-2,3-dimetilbenzoilamino]fenoxi]-butanoico; ácido 4—[2—[4—(4-ciclobutilbenziloxi)-2,3-dimetilbenzoilamino]-fenoxi]butanoico; ácido 4-[2-[4-(2-feniletoxi)-2,3-dimetilneçzoilamino]fenoxi]butanoico ; ácido 4-[2-[4-(3-fenilpropoxi)-2,3-dimetilbenzoilamino]fenoxi]butanoico; ácido 4-[2-[4-(4-fenilbutoxi)-2,3-dimetilbenzoilamino]fenoxibu-tanoico; ácido 4—[2 —[4 —(5-fenilpentiloxi)-2,3-dimetilbenzoilamino]fenoxi]-butanoico; ácido 4-[2-[4-(1-isobutilfenil) etoxi) -2,3-dimetilbenzoilamino]-fenoxi]butanoico; ácido 4-[2-[4-(4-propilbenziloxi)-2,3-dimetilbenzoilamino)fenil-tio]butanoico; ácido 4-[2-[l-(4-isobutilfenil)etoxi)-2,3-dimetilbenzoilamino]-feniltio]butanoico; ácido 4-[2-[4-propilbenziloxi)-2,3-dimetilbenzoilamino]fenilsul-finil)butanoico; -59-
ácido 4-[2-[4-[N-(4-trifluorometilfenilmetil)amino)-2.3-dimetil-benzoilamino]fenoxi]butanoico; ácido 4-[2-[4-(4-isobutilbenziloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno--1-carbonilamino)fenoxibutanoico; ácido 4-[2-[4-(4-isobutilbenziloxi)naftaleno-l-carbonilamino)-fenoxi)butanoico; ácido 4-[2-[8-(4-isobutilbenziloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno--1-carbonilamino)feniltio]butanoico; ácido 4-[2-[4-[bis-(4-propilfenil)metoxi]2,3-dimetilbenzoil- amino)fenoxi]butanoico; ácido 4 —[2 —(4-difenilmetoxi)-2,3-dimetilbenzoilamino)fenoxi]bu- tanoico; ácido 4-[2-[4-[bis(4-propilfenil)metilamino]-2,3-dimetilbenzoilamino] fenoxi]butanoico; ácido 4-[2-[4-[bis-(4-propilfenil)metiltio]-2,3-dimetilbenzoil amino ]fenoxi]butanoico; ácido 4-[2-[4-[N,N-bis(4-propilfenilmetil)amino]-2,3-dimetil benzoilamino] fenoxi]butanoico; ácido 4-[2-[4-[N,N-bis(4-trifluorometilfenilmetil)amino]-2,3-dimetilbenzoilamino] fenoxi ] butanoico; ácido 4-[2-[4-N-metil-N-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il]aminometil]--2,3-dimetilbenzoilamino]fenoxi]butanoico; 8-(p-pentilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-pentilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil) -6-cloro-l,4-benzodioxa-no; 8-(m-octilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(o-pentilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-butilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-hexilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-heptilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-octilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-nonilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-decilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; -60-
8-(p-undecilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-didecilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-pentiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(m-pentiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(o-pentiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-butiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-nonilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-propoxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-hexiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-heptiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-octiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(o-deciloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-isopentiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-isohexilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-[p-(l-metilbutoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-l,4-benzodioxano; 8-(N-metil-N-(p-octiniloxi)benzoil]) amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-b-enzodioxano;ácido 8-(p-octiloxibenzoil)amino-1,4-benzodioxane-2--carboxílico e seu éster metílico; 8-(p-isoheptiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-(isooctiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-[p-(3,7-dimetiloctiloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-octiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; ácido ácido 8-(p-heptiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-ben-zodioxane-7-carboxílico e seu éster metílico, e semelhantes.
Também incluída como um inibidor da 5a-reductase neste invento é uma cinamoilamida da fórmula que se segue: -61- -61-
2 3 em que R e R cada um deles independentemente representam um hidrogénio ou um grupo metilo com a condição de que 2 . 3 (i) quando R representa um grupo metilo, R representa hidrogénio e (R1)n representa um membro seleccionado de entre o grupo consistindo em grupo 3- , grupo 4-pentilo, grupo 4-neo- pentilo, grupo 4-(2-etilbutilo) e grupo 4-(2-metilpentilo), ou 2 , _ . 3 (n) quando R representa hidrogénio, R representa um grupo metilo e (R1)n representa um grupo 3-pentilo, ou um seu sal não tóxico.
Compostos representativos incluem: ácido 4-[2-(4-butiltio-fí-metilcinamoilamino)fenoxi]butanoico ácido 4-[2-(4-ciclobutilmetil)β-metilcinamoilamino)fenoxi]buta-noico ácido 4-[2-(4-ciclohexilmetil)β-metilcinamoilamino)fenoxi]buta-noico ácido 4-[2-(4-{4-fenilbutil)-β-metilcinamoilamino)fenoxi]buta- noico ácido 4-[2-(4-fenoxi-fí-metilcinamoilamino)fenoxi]butanoico ácido 4-[2- (3-pentil-a-metilcinamoilamino) fenoxi]butanoico ácido 4-[2-(4-fenetil-a-metilcinamoilamino)fenoxi]butanoico ácido 4-[2-(3-pentil-fi-metilcinamoilamino)fenoxi]butanoico ácido 4 -[2 - (4-neopentil] -β-metilcinamoilamino) fenoxi]butanoico ácido 4- [ 2-{ 4- (2-etilbutil) -β-metilcinamoilamino) fenoxi ] butanoico #. ácido 4- [ 2-{4- (2-metilpentil) -β-metilcinamoilamino) fenoxi]buta-noico #, e ácido 4-[2- (2-fluoro-4-pentiΙοχϊ-β-metilcinamoilamino) fenoxi]- butanoico.
Também incluídos neste invento são benz(tio) amidas condensadas da fórmula: 1
R em que A representa uma ligação simples ou um grupo de metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, vinileno, propenileno, butenileno, butadienileno ou grupo etinileno sendo facultativamente substituído por um, dois ou três grupo(s) alquilo linea-re(s) ou ramificado(s) com de 1 a 10 átomo(s) de carbono e/ou grupo(s) fenilo; -63-
B representa um anel heterocíclico com de 4 a 8 membros contendo um, dois ou três hetero átomo(s) seleccionado(s) de entre o grupo consistindo em átomo(s) oxigénio, azoto e enxofre, em que o referido anel pode ser facultativamente substituído por grupo(s) seleccionado(s) de entre grupo(s) oxo, tioxo e/ou hidroxi incluindo um anel da fórmula: ΓΛ
OU
T representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; 1 R representa um grupo da fórmula geral: -64- Ci)
Λ
(iv) um grupo alquilo, alquenilo ou alquinilo linear ou 5 6 ramificado com de 1 a 20 átomo(s) de carbono, em que R e R representam independentemente um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogénio ou um grupo alquilo, alquenilo ou alquinilo linear ou ramificado com de 1 a 20 átomo(s) de carbono sendo não substituídos ou substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco átomo(s) de carbono facultativo(s), por átomo(s) de oxigénio, átomo(s) de enxofre, átomo(s) de halogénio, átomo(s) de azoto, anel(aneis) de benzeno, anel(aneis) de tiofeno, anel(aneis) de naftaleno, anel(aneis) carbocíclicos com de 4 a 7 átomo(s) de carbono, grupo(s) de carbonilo, grupo(s) de carboniloxi, grupo(s) de hidroxi, grupo(s) de carboxi, grupo(s) de azido e/ou grupo(s) de nitro; -65-
2 R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo linear ou ramificado com de 1 a 6 átomo(s) de carbono; R representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um 7 grupo hidroxi, um grupo nitro, um grupo da formula geral: -COOR , 7 . em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo linear ou ramificado com de 1 a 6 átomo(s) de carbono, ou um grupo alquilo, alcoxi ou alquiltio lienar ou ramificado com de 1 a 6 átomo(s) de carbono; 4 R representa um grupo da fórmula geral: -U-(CH2)n-C00R8,
N_N
-U
N-N
H -(C^p-COOR3, ou
N-N H em que U representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo linear ou ramificado com de 1 a 6 átomo(s) de carbono, nem representam um número inteiro de 1 a 10, respectivamente, p e q representam zero ou um número inteiro de 1 a 10, respectivamente, ou seus sais não tóxicos.
Compostos representativos incluem: 7-(p-hexiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)benzofurano, 7-(p-octiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)benzofurano, 7-(p-heptiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)benzofurano, 7-(p-noniloxibenzoil)amino-2)-5-tetrazolil)benzofurano, 7-[p-(4-fenilbutoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)benzofurano, 7-[p-(2E,7,-octadienil)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)benzofurano, 7—[p—(6-clorohexiloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)benzofurano, e 7-(p-pentilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)benzofurano, 7-(p-hexiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-2,3-dihidro-l-benzof-urano, 7-(p-heptilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-2,3-dihidro-l-benzofur-ano, 7-(p-octiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-2,3-dihidro-l--benzofurano, 7-(p-noniloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-2,3-dihidro-l-benzof-urano, 7- (p-pentilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-2,3-dihidro-l-benzofu-rano, 8- [p-2E,7-octadieniloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)quinolina, 8-[p-(4-fenilbutoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)quinolina, 8-[P“(6-clorohexiloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)quinolina, ácido 8-[p-(2E,7-octadieniloxi)benzoil]amino-4-hidroxi-quinolina--2-carboxílico, ácido 8-[p-(4-fenilbutoxi)benzoil]amino-4-hidroxiquinolina-2- -carboxílico, ácido 8-[p-[4-(2-tienil)butoxi)benzoil]amino-4-hidroxiquinolina--2-carboxílico, 8-[p-(2E,7-octadieniloxi)benzoil]amino-4-hidroxi-2-(tetrazolil)q-uinolina, 8-[p-[4-(2-fenilbutoxi)benzoil]amino-4-hidroxi-2-(5-tetrazolil)q-uinolina, e 8-(p-pentilcinamoil)amino-4-hidroxi-2-(5-tetrazolil)quinolina, e 4- (p-heptiloxibenzoil) amino-2- (5-tetrazolil) -1,3-benzod.ioxole, 67-
4-(p-hexiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,3-benzodioxole, 4-[p-[4-(fenilbutoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,3-benzodioxole, 4-(p-pentilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,3-benzodioxole, 9-[p-(4-fenilbutoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-3,4-dihidro-2-H-l,5-benzodioxepina, 9-[p-(2E,7-octadieniloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-3,4-dihi-dro-2H-l,5-benzodioxepina, 9-[p-(7-octeniloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-3,4-dihidro-2H--1,5-benzodioxepina, 8-(p-heptiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-2,3-dihidro-l,4-ben-zoxazina, 8-[p-(4-fenilbutoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-2,3-dihidro-l- ,4-benzoxazina e 8-(p-pentilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-2,3-dihidro-l,4-benzo-xazina, 8-[p-(4-fenilbutoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-be-nzotiopirano, 8-[p-(4-fenilbutoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-3,4-dihidro-2-H-l-benzopirano, 8-[p-(7-octeniloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-3,4-dihidro-2H--1-benzopirano, 8-(p-pentilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo--4H-l-benzopirano, ácido 8-(p-pentilbenzoil)amino-4-oxo-4H-l--benzopiran-2-carboxllico e seu éster etílico, 8-(p-hexilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-benzopirano, 8-(p-heptilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-benzopirano, 8-(p-octilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-benzopirano e 8-(p-nonilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil-4-oxo-4H-l-benzopirano, 8-(p-butoxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-benzopirano, 8-(p-pentiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-benzopir-ano, 8-(p-hexiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-benzo-pirano, -68-
8-(p-heptiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-benzopir-ano,8-(p-noniloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-benzo-pirano, 8-(p-octiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-benzopira-no, 8-(p-heptiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-6-fluoro-4-oxo-4H-l--benzopirano, 8-(p-octiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-6-metil-4-oxo-4H-l-b- enzopirano e 8-(p-heptiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-6-metil-4-oxo-4H-l— benzopirano e 8-[p-(2E,7-octadieniloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-4-OXO-4H--1-benzopirano, 8-(p-geraniloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-benzopi-rano, 8-[p-(2E-noneniloxi)benzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-be-nzopirano, 8-[p-(2E-octeniloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-be-nzopirano, 8-[p-(7-octeniloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-ben-zopirano, 8-[p-(2E-hepteniloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)- -4-oxo-4H-l-benzopirano, 8-[p-(2E-hexeniloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-be-nzopirano, 8-[p-(2E,7-octadieniloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-6-fluoro-4-oxo-4H-l-benzopirano,8-[p-(2E-octeniloxi)benzoil]amino-2-(5-te-trazolil)-6-metil-4-oxo-4H-l-benzopirano, 8-[p-(2E,7-octadieniloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-6-cloro— 4-oxo-4H-l-benzopirano, 8-[p-(2-octiniloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-ben-zopirano, seu 8-[p-(4-clorobutoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-be-nzopirano, -69-
8“[P“(5-cloropentiloxi)benzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l--benzopirano, 8-[p-(6-clorohexiloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l— benzopirano, 8-[p-(6-clorohexiloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l— benzopirano, 8-[p-(7-cloroheptiloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l--benzopirano, 8-[p-(S-clorooctiloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-6-metil-4-o-xo-4H-l-benzopirano, 8-[p-(7-cloroheptiloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-6-metil-4— oxo-4H-l-benzopirano e 8-[p-(S-clorooctiloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l— benzopirano, 8-[p-(3-fenilpropoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-b-enzopirano, 8-[p-(3-fenil-2E-propeniloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-4-ox-o-4H-l-benzopirano, 8-[p-(4-fenilbutoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-be-nzopirano, 8-[p-(4-fenilbutoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-6-metil-4-oxo--4H-l-benzopirano, 8-[p-[2-(2-nafti)etoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l--benzopirano, 8-[p-[2-(2-naftil)etoxi]benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-6-metil-4--oxo-4H-l-benzopirano, 8-[p-[3-(3,4-diclorofenil)propoxi]benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)--4-oxo-4H-l-benzopirano, 8-[p-[3-(3,4-diclorofenil)propoxi]benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)--4-oxo-4H-l-benzopirano, 8-[p-[3-(p-clorofenil)butoxi]benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-4-ox-o-4H-l-benzopirano, 8-[ρ-[3-(p-clorofenil)butoxi]benzoil] amino-6-metil-2-(5-tetrazol-il)-4-oxo-4H-l-benzopirano, 8-[p-[3 — (p-clorofenil)propoxi]benzoil]amino-6-metil-2-(5-tetrazo- lil)-4-oxo-4H-l-benzopirano, 8-[p-[4-2-tienil)butoxi]benzoi1]amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H— l-benzopirano, 8-[p-[4-(2-tienil)butoxi]benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-6-metil— 4-oxo-4H-l-benzopirano, ácido 8-(p-pentilcinamoil)amino-4-oxo-4H-l-benzopiran-2-carboxí-lico e seu éster metílico, 8-(p-pentilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-benzopiran- o, 8-(p-pentilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-6-metil-4-oxo-4H-l-be-nzopirano, 8-(p-pentilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-6-fluoro-4-oxo-4H-l-b-enzopirano, ácido 8-(p-pentilcinamoil)amino-6-metil-4-oxo-4H-l-benzopiran-2--carboxilico e seu éster etílico, 8-(p-butilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-benzopirano, 8-(p-hexilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-benzopirano, 8-(p-heptilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-benzopiran- o, 8-cinamoilamino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-benzopirano, 8-(p-hexilcianmoil)amino-2-(5-tetrazolil) -4-oxo-4H-l-benzopirano, 8-(p-heptiloxicinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-benzopi-rano, 8-(p-isohexiloxicinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l-benzo-pirano, ácido 8-[p-(2-octiniloxi)cinamoil]amino-4-oxo-4H-l-benzopiran-2--carboxílico, 8-[p-(5-cloropentiloxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H— l-benzopirano, 8-[ρ~(6-clorohexiloxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-l--benzopirano, 8-(p-pentilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-pentilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-6-cloro-l,4-benzodioxano; 8-(m-octilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil) -1,4-benzodioxano; 8-(o-pentilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-butilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil) -1,4-benzodioxano; 8-(p-hexilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-heptilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-octilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-nonilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-decilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil) -1,4-benzodioxano; 8-(p-undecilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-dodecilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-pentiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(m-pentiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(o-pentiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-butiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-noniloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-propoxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-hexiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-heptiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-octiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(o-deciloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-isopentiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-isohexiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-[p-(1-metilbutoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(N-metil-N-(p-octiniloxi)benzoil]) amino-2-(5-tetrazolil)-l,4-benzodioxano; ácido 8-(p-octiloxibenzoil)amino-1,4-benzodioxane-2-carboxílico e seu éster metílico; -72- 8-(p-isoheptilbenzoil)amino-2-(5 tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-isooctiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-[p-(3,7-dimetiloctiloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-(p-octiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxane-7-c-arboxílico, 8-[p-(2E-octiloxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-[p-(3-buteniloxi)benzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-[p-(3Z-hexeniloxi)benzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano; 8-[p-(2 Z-octeniloxi)benzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-[p-(2E-noneniloxi)benzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodiox-ano, 8-[N-metil-N-[p-(2E-octeniloxi)benzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,- 4- benzodioxano, 8-[p-(2E-hexeniloxi)benzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-[p-(3E-hepteniloxi)benzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodio-xano; ácido 8-[p-(2E-octeniloxi)benzoil)amino-1,4-benzodioxane-2-car-boxílico e seu éster metílico, 8-[p-(2E-hepteniloxi)benzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-[p-(4-penteniloxi(benzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodiox-ano, 8-[p-(2E-deceniloxi)benzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodiox-ano, 8-(p-geraniloxi)benzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 5- [p-(2E,7-octadieniloxi)benzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benz-odioxano, -73-
8-[p-(2E-penteniloxi)benzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-[p-(2E-buteniloxi)benzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodiox-ano, 8- [p- (3E-octeniloxi) benzoil) axnino-2- (5-tetrazolil) -1,4-benzodiox-ano, 8-[p-(7-octeniloxi)benzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxa-no, 8-[p-(2E,4E-octadieniloxi)benzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-ben-zodioxano e 8-[p-(2E-°ctadieniloxi)benzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzod-ioxano, 8-[p-(2-octiniloxi)benzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxa-no, ácido 8-[p-(2-octiniloxi)benzoil]amino-l,4-benzodioxane-2-car-boxílico e seu éster metilico e 8-[p-(2-isooctiniloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodi-oxano, 8-(p-pentiltiobenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(m-pentiltiovenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxane, 8-(o-pentiltiobenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano e 8-(p-heptiltiobenzoil)amino-2-(5-tetrazolil) -1,4-benzodioxano, 8-[p-(6-clorohexiloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodi-oxano, 8~[p-(5-cloropentiloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-[p-(4-clorobutoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-[p-(7-cloroheptiloxi)benzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzod-ioxano, 8-[p-(8-clorooctiloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzo-dioxano, -74-
8—[p—(9-clorononiloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano e ácido 8-[p-(t-bromopentiloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4--benzodioxane-2-carboxílico e seu éster metílico,8-[p-hexiloxi-metil)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8“[P“(ciclohexilmetoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzod-ioxano, 8-[p-(4-ciclohexilbutoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benz-odioxano, e 8-[p-(2-ciclohexiletoxi)benzoil])amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, e 8-[p-(p-butilfenil)metoxibenoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-[p-(5-fenilpentiloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzod-ioxano, 8-[p-(3-fenilpropoxi)benzoil])amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodi-oxano, 8-[p-(p-propilfenil)metoxibenzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-[p-(3-fenil-2-propeniloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-b-enzodioxano, 8-[p-(4-fenilbutoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-[p-(o-pentilfenil)metoxibenzoilamino-2-(5-tetrazolil=-l,4-benzodioxano, 8-[p-(m-butilfenilmetoxibenzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(p-fenilmetoxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-[p-(2-feniletoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxa-no, 8-[ρ-4-fenilbutoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano,
8—[ρ—[2 -(2-naftil)etoxi]benzoil])amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-[p-[3-(p-clorofenil)propoxi]benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4--benzodioxano e 8-[p-[4-(p-clorofenil)butoxi]benzoil]araino-2-(5-tetrazolil)-1,4— benzodioxano, 8-[p-(5-metoxicarbonilpentiloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1-,4-benzodioxano, 8-[p-(6-acetiloxihexil)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzod-ioxano, 8 —[p—(6-hidrtoxihexiloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-[p-(2E-octenoiloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano e 8-(p-octanoilbenzoil)amino-2-(5-tetrazolil) -1,4-benzodioxano, 8-[p-(3-feniltiopropoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzo-dioxano, 8-[p-(3-fenoxipropoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano , 8-[p-(2-feniltioetoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano e · 8-[p-(2-fenoxietoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodiox-ano, 8-[p-[2-(3-tienil)etoxi]benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzo-dioxano e 8-[p—(4-(2-tienil)butoxi]benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benz-odioxano, 8-[p-(5-azidofeniloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodi-oxano, 8-[p-(S-dimetilaminopentiloxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4--benzodioxano, 8-[p-(4-nitrobutoxi)benzoilamino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxa-no, -76-
8—[p—(2-azidoetoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxa-no, 8-[p-(4-azidobutoxi)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodiox-ano, 8-[p-(2-octenoilamino)benzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(p-pentiloxi-m-metoxibenzoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzod-ioxano, 8-[p-(2E-octeniloxi)-m-clorobenzoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-b-enzodioxano, 8-(2-naftilcarbonil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(p-pentilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, ácido 8-(p-pentilcinamoil)amino-1,4-benzodioxane-2-carboxílico e seu éster metílico, 8-(p-heptilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-[N-metil-[N-(pentilcinamoil)amino]-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzod-ioxano, 5-(p-pentilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-7-cloro-1,4-benzodioxano, 8-(p-pentilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-6-cloro-l,4-benzodioxano, 8-(p-etilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(p-propilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, ^ 8-(p-butilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(p-pentilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-6-metil-l,4-benzodioxano, 8-(o-pentilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, I 8-(m-octilcinamoil)amino-2(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(p-pentilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxane-5-ca-rboxílico e seu éster metílico, ácido 5-(p-pentilcinamoil)amino-2(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxane--8-carboxílico e seu éster metílico, 8-(p-hexilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, -77-
8-(p-nonilcinamoil)amino-2(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, ácido 8-(p-pentilcinamoil)amino-2(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxane--6-carboxílico e seu éster metílico, ácido 5-(p-pentilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodi- oxane-7-carboxílico e seu éster metílico, 8-(p-octilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(p-decilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(p-isopropilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(p-isobutilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(p-isopentilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(p-pentil-2-metilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(p-pentil-3-metilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano e 8-(p-pentilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)metil-l,4-benzodioxano, 8-(p-pentilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(m-pentilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-l,4-benzodioxano, 8-(o-pentiloxicinamoil)amino-2-(5-tetrazolil=-l,4-benzodioxano, 8-(p-propoxicinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(p-butoxicinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(p-octiloxicinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(p-hexiloxicinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(p-heptiloxicinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(p-isopentiloxicinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxan- o, 8-(p-isohexiloxicinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-[p-(1-metilbutoxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodio-l xano, 8-(p-isoheptiloxicinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxan- o, 8-(p-isooctilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(p-isohexiloxi-2-metilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano e -78-
8-(p-isohexiloxi-2-fenilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benz-odioxano, 8-[p-(2E-octeniloxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodio-xano, 8-[p-(2-pr°peniloxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodio-xano, 8-[p-(3-buteniloxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodiox-ano, 8-[p-(3Z-hexeniloxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodio-xano, 8-[p-2Z-penteniloxicinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodiox-ano, 8-[p-(2E-noneniloxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodio-xano, 8-[p-(3E-hepteniloxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodi-oxano, 8-[p-(2E-hepteniloxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodi-oxano, 8-[p-(2E-hexeniloxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzedio-xano, 8-[p-(2E-penteniloxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodi-oxano, 8-[p-(4-penteniloxi)cinamoil]amino-2(5-tetrazolil)-1,4-benzodiox-ano, 8-[p-(2E-buteniloxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodio-xano e 8-[p-(2E-deceniloxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodio-i xano, 8-[p-(2-octiniloxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodiox-ano e 8—[p-(2-pentiniloxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodio-xano, 8-(m-pentiltiocianmoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano e -79-
8-(o-pentiltiocinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-[p-(6-clorohexiloxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-[p-(4-clorobutoxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodio-xano, 8-[p-(5-cloropentiloxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzo-dioxano e 8-[p-(7-cloroheptiloxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzo-dioxano, 8-(p-isopentiloximetil-cinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(p-ciclohexilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(p-ciclohexilmetoxicinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-[P-(4-ciclohexilbutoxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano e 8-[p-(2-ciclohexiletoxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(p-fenilmetilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(p-fenilmetoxicinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-[p-(2-feniletoxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodiox-ano, 8-[p-(4-fenilbutoxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-[p-(5-fenilpentiloxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzo-dioxano e 8-[p-(3-fenilpropoxi)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano , 8-[p-(6-acetiloxihexil)cinamoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzo-dioxano, 8-[p-[2-(2—tienil)etoxi)-cinamoil]-amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(m,p-dimetoxicinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano,
8-(m-metoxi-p-pentiloxicinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzo-dioxano e 8-(p-pentiloxi-m-clorocinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8—[3-(5—indanil)acriloil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, N-(2-hexadecenoil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8-(p.pentilfenilacetil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano e 8-[3-(p-pentilfenil)propionil]amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodi-oxano, 8-(p-hexilfenilpropionil)amino-2-(5-tetrazolil)-1,4-benzodioxano, 8—[5—(p-propoxifenil)penta-2E,4E-dienoil]amino-2-(5-tetrazolil)— 1,4-benzodioxano e 8-[5-(p-butilfenil)penta-2E,4E-dienoil]amino-2-(5-tetrazolil)-1, - 4- benzodioxano, 8-(p-pentilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-2,3-dihidro-14-ditian-aftaleno e 5- (p-pentilcinamoil)amino-2-(5-tetrazolil)-2,3-dihidro-l,4-ditia-naftaleno e seus sais de sódio. São também incluídos 1,2-di(tio)éteres aromáticos da fórmula:
E I
em que -81- -81- um A é um anel aromático dissubstituído em 1,2; de preferência anel benzeno; em que X é independentemente O, S, SO ou SO^; R é H, C -C4 alquilo, fenilo ou fenilo substituído, halo, haloalquilo, hidroxi, carboxi, ciano, C -C4 alcoxi, C^-C4 alquiltio, C -C4 alquilsulfinilo, C -C alquilsulfonilo, amino, nitro, C.-C. mono ou di-alquilamino;
X “X R' e R'' são independentemente I H' halo, C^-C4 alquilo ou C^-C4 alcoxi, amino, ou oxo, onde CH-R' ou CH-R'' na fórmula se torna —C=0; ) y é 1-6; z é 6-20; e em que -82-
R' R''
I I (CH)y e (CH)z podem representar independentemente radicais alquilo ou alquenilo substituídos ou não substituídos contendo pelo menos uma ligação alqueno; e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos do presente invento são inibidores do enzima humano testosterone-5a-reductase. 0 âmbito dos compostos do presente invento é descrito pela fórmula atrás descrita.
Na descrição da fórmula são usadas as expressões que se seguem que são por este meio definidas: X na fórmula geral atrás referida é 0 ou S, de preferência quando X é 0, e particularmente quando ambos os X são 0, por exemplo, resultando na estrutura catecol. "C^-C^ alquilo" inclui espécies lineares ou ramificadas, por exemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopro-pilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo. "C1-C4 alcoxi" inclui espécies lineares ou ramificadas, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,' n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi. "Halo" inclui flúor, cloro, bromo ou iodo. "Fenilo substituído" inclui fenilo substituído por um ou mais C^-C^ alquilo, C^-C^ alcoxi, ou halo, e semelhantes., tal como foi atrás definido. Exemplos representativos incluem o-, m-, p-metoxi fenilo; 2,4-dimetoxifenilo; 2-cloro-4-etoxifenilo; 3,5-dimetoxifenilo; 2,4-diclorofenilo; 2-bromo-4-metilfenilo, o-fluorofenilo, e semelhantes. "Haloalquilo" inclui c1"c4 alquilo, atrás definido, substituído com um ou mais "halo" tal como foi atrás definido e inclui: trifluorometilo, 2,2-dicloroetilo, e semelhantes. "C^-C4 alquiltio" inclui C^—alquilo, atrás definido, substituído com pelo menos um agrupamento tio (-S-) divalente incluindo: metiltio, etiltio, isopropiltio, n-butiltio, e semelhantes. "C -C alquilsulfinilo" inclui C1-C4 alquilo, atrás definido, substituído com pelo menos um agrupamento -S0- incluindo; metilsulfinilo, etilsulfinilo; isopropilsulfinilo, e semelhantes . "C -C4 alquilsulfonilo" inclui c1~c4 alquilo, atrás definido, substituído com pelo menos um grupo sulfonilo, -S02~f incluindo; metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, e semelhantes. "C -C mono ou dialquil amino" inclui amino, substituído com um ou mais grupos c^-c alquilo tal como foi aqui atrás definido, incluindo: metilamino, etilamino, n-butilamino, t--butilamino, N,N-dimetilamino, Ν,Ν-dietilamino, metil-t-butil-amino, e semelhantes. 0 grupo ou grupos R no anel benzeno pode(m) estar presente(s) inicialmente no processo, tal como no material de partida I na Folha de Fluxo A, por exemplo fenilo, metilo, metoxi, ciano, trifluorometilo, carbometoxi, ou pode(m) ser adicionado(s) posteriormente por meio de uma reacção convencional, por exemplo cloro, tal como por cloração, nitro por nitra- ção, ou criado(s) a partir de um grupo funcional de partida ou adicionado presente, por exemplo convertendo um grupo nitro num grupo amino por redução catalítica, e em seguida alquilando até se obter uma mono ou dialquilamina. Um grupo amino pode ser submetido a diazotização dando origem a um grupo hidroxi,podendo seguir-se metilação até se obter um grupo metoxi. De um modo semelhante, um grupo hidroxi pode ser convertido num tiol pelos processos análogos descritos em J. org. Chem. 31, pp 3980-3984 (1966) por Newman and Karnes, e J. Org. Chem. 31, pp 410 (1966) por Kwart, H. e Evans, E.S. O tiol resultante pode ser alquilado até se obter um alquiltio, o qual pode ser oxidado até se obter o correspondente sulfóxido ou sulfona. Substituintes preferidos são H, C -C4 alquilo, alcoxi e fenilo. Estas reacções e sequên cias são convencionais na técnica para modificar o anel benzeno a fim de se chegar a um radical R aqui apresentado. A expressão "seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis" significa, sais e ésteres dos grupos ácidos na molécula final que podem ser usados como parte do sistema de administração de drogas ao ser humano e incluem os sais: de sódio, potássio, cálcio, amónio, amónio substituído, amónio quaternário, e ésteres: éster etílico, aceturato, besilato, edetato, fenpropionato, acetato, pamoato, e ésteres que servem como formulações de "prodroga" que irão hidrolisar-se no organismo com pHs fisiológicos a fim de regenerar o ácido, incluindo pivaloilatos, por exemplo pivoxetilo e pivoxilo, e ésteres de Kanebo, e semelhantes, ésteres de Kanebo, etc. R'
I (CH)y em que y é pelo menos um substituinte R' ser, por exemplo, -CH2-; -CH -CH- I ; -CH-CH.-; 1 ^ -CH2-CH-; 1 CH. 1 CH. Cl e semelhantes. -6, de preferência 3, pode tal como foi atrás definido, ch2-; -ch2-ch2-ch2-, CH.-CH-CH -; -CH.-CH-CH.-; Z | j £* OCH. OCH.CH. conter e pode
Uma ligação alqueno pode também estar presente em R' (CH) -; por exemplo, CH2-CH=CH-; CH2-CH=CH-CH2-; -CH2-CH=CH-(CH2)2~; e semelhantes. R' '
I (CH) onde z é 6-20, de preferência 10-16, pode conter z
pelo menos um substituinte R'' tal como foi atrás definido, e pode ser: por exemplo, -(CH2)6-, -(CH2)20-, -(CH2)g-CH
-ch2-çh-(ch2)9 F CH3 -(CH.) -CH-(CH.)„- e semelhantes. Z O | £* 4 0CH3
Uma ligação alqueno pode também estar presente em R''
I (CH)z por exemplo, CH2~CH=CH-(CH2)g-; -(CH2)g-CH=CH(CH2)2-; -(CH2)g-CH=CH_(CH2) -; (CH2)4~CH=CH-(CH2) e semelhantes. R' e R'' podem também ser -NHCOCH^, que pode ser hidrolisado dando origem a amino por hidrólise convencional com ácido ou base na molécula final; R' e R'' podem também ser oxo, obtido por, por exemplo, adição de HBr a um alqueno seguindo-se conversão num álcool e subsequente oxidação dando origem à cetona.
Preferido é quando R' ou R'' é H e particularmente R' R' ' I I preferido é quando ambos (CH) e (CH) são alquilo. y z Compostos preferidos do presente invento são pelas fórmulas que se seguem: indicados R1
COOH
COOH em que um X é 0 e R, R', R'', y e z são tal como foram atrás e particularmente preferidos são os compostos, definidos;
CH2)3COOH
O-(CH2)nCOOH em que 3 XéOouSené 10-16.
Os compostos do presente invento podem ser produzidos pelo processo indicado na Folha de Fluxo A-l que se segue. -88-
FOLHA DE FLUXO A-l
vil -89-
Tal como é indicado na Folha de Fluxo A-l, o Composto I é o substrato de partida no processo do invento e é um anel benzeno substituído em 1,2. X pode ser independentemente 0 ou S e "PG" representa um grupo hidroxi ou tio protegido que é inactivo durante o Passo (A) mas pode ser subsequentemente removido por, por exemplo, catalisador paládio sobre carbono em etanol sob uma atmosfera de H2 pressurizada.
Exemplos de grupos de protecção "PG" que são convencionais e conhecidos na técnica (Ver "Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora W- Greene - 1981 - John Wiley - chapter 2, "Protection for the Hydroxyl Group, Including 1,2- and 1,3--Diols" pp. 16-87 and Chapter 6 "Protection for the Thiol Group" pp. 193-218).
Exemplos representativos de "PG" incluem: benzilo, p-metoxibenzilo, p-halobenzilo; incluindo p-clorobenzilo, p--fluorobenzilo, e semelhantes. Outros grupos protectores que são conhecidos tornar-se-ão óbvios para o especialista nesta técnica para realizar a função do Passo (A).
Exemplos representativos de compostos úteis como I no presente invento, incluem, mas não se limitam aos que se seguem: 2-(benziloxi)-fenol, 2-benziloxi-tiofenol, 2-(benziltio)-fenol, 2- (benziltio)tiofenol, 3- metoxi-2-benziloxifenol, 2- benziloxi-4-metoxifenol, 3- metil-2-benziloxifenol, 2-benziloxi-5-metilfenol, 2-benziloxi-4-metilfenol, -90-
2-benziloxi-5-metilfenol, 2-benziloxi-3,5-diisopropilfenol, 2-benziloxi-3,5-di-t-butilfenol, 2-benziloxi-4-t-butilfenol, 2-benziloxi-3-etilfenol, 2-benziloxi~5-fenilfenol, 2-benziloxi-4-metil-l-tiofenol, 2-benziloxi-5-trifluorometil-l-tiofenol, 2-benziloxi-6-metoxi-l-tiofenol, 2-benziltio-4-metil-tiofenol, 2-benziltio-5-metilsulfonil-fenol, e semelhantes.
Exemplos representativos de II úteis no processo do invento onde L é um grupo separável, por exemplo, halogénio, incluindo bromo, cloro, ou sulfonato, e semelhantes., e Ra é uma porção C^-C^ alquilo linear ou ramificada do éster, incluindo metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, sec-butilo, e semelhantes., e onde R"*" e Y são tal como foram atrás definidos, mas não se limitam a:
Br-CH2-C00Me, c1-ch2ch2ch2cooch2ch3,
Br-CH2 CH2 CH2 CH2 COOMe,
Br-CH2CH2CH2CH2CH2COOEt,
Br-CH2CH2CH2CH2CH2CH2COOCH2CH2CH2CH3,
Br-(CH2)2CH(CH3)COOMe,
Br-CH2CH(CH3)CH2C00Et,
Br-CH2 CH2 CH2 COOMe,
Br-CH2CH(0CH3)CH2C00CH(CH3)2, C1-CH2CH(OCH2CH3)CH2C00Me'
Br-CH2CH(F)CH2COOMe, Cl-CH2CH2COOEt, e semelhantes. -91-
No passo (A) a condensação de I e II para produzir II tem lugar num solvente orgânico polar não hidroxilado, por exemplo, acetona, acetato de etilo, metiletilcetona, dioxano, THF, dietilcetona, e semelhantes. Está também presente um aceitador de protões, por exemplo carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, piridina, trietilamina, e semelhantes. Geralmente, a reacção é realizada sob uma atmosfera inerte, por exemplo azoto seco, e aquecida sob refluxo ou deixada assentar durante um período de tempo prolongado ã temperatura ambiente. 0 processo é convencional.
No passo (B) o grupo protector, "PG", é removido cataliticamente à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio, pressurizada num solvente orgânico a fim de produzir IV, sendo um fenol ou tiofenol. Catalisadores operáveis incluem Pd/C a 5%, e semelhantes. 0 solvente orgânico deve ser inerte nas condições da reacção e inclui acetato de etilo, etanol, metanol, dioxano, e semelhantes. 0 Passo (C) envolve a reacção de IV com V para produzir VI, o diéster. As condições da reacção são semelhantes às descritas no Passo (A) utilizando um solvente orgânico inerte para os reagentes e um aceitador de protões.
Exemplos representativos de V úteis no invento são:
Br(CH_)cCOOMe, z b
Br(CH2)?COOMe,
Br(CH2)gCOOMe,
Br(CH2)9COOMe,
Br(CH2)1QCOOMe,
Br (CH ) COOMe, Cl (CH2) COOEt, ci(ch2)13cooch(ch3)2, C1(CH2)14COOCH2CH2CH3í Br-(CH_),cCOOMe,
2 1D
Br-(CH_)...COOMe, 2 lo
Br(CH2)16COOCH2CH3, Br(CH2)17COOC(CH3)3,
Br(CH )lgCOOMe,
Br(CH2)igCOOEt,
Br(CH2)2QCOOMe,
Br(CH2)2 CH(CH3)-(CH2)3 QCOOMe, Br-CH2CH(CH3)(CH2)1QCOOMe, Br-CH2CH3CH(CH3)CH2COOEt,
Br-CH2CH(OCH3)(CH ) COOCH(CH3) , Cl-CH2CH(OCH2CH3)CH2CH2COOMe, Br-CH2CH(NHCOCH3)-(CH2)10-CH2~COOMe, ci-ch2c-(ch3) 1;L-cooEt, 0
Br-CH2-CH=CH(CH2)8-COOEt, Br-CH2-C-(CH2) ^C^COOMe, CH2
Br-CH_-(CH_)Q-CH=CH-COOMe, 2 2 y e semelhantes.
No Passo (D), o diéster pode ser desesterifiçado por meio de hidrólise básica aquosa, por exemplo NaOH em Me0H/H20 para proporcionar o diácido VI após acidificação. -93- FOLHA DE FLUXO B-l -93-
Cc) Cl) + CL) - ^^OCH2CH2CH2C02Et ^^CXH2(CK2)10CO2CH3 CD)
JDCH2CH2CH2COOH
0CH2CCH2)1QC00H cc 7
1 A FOLHA DE FLUXO C-l
2 A
^rx^5CH2CH2CH2C02Et
CC 4Ά (4A) + (1) (c)
CHaCH2CH2C02Et OCH2C Cri2) η qC02CH3 6A CD) c h2 ch2 c h2 cooh cc
OCH2(CK2)1QCOOH
7 A -95-
A Folha de Fluxo B-l ilustra a síntese específica de 7.
Como se pode ver, 2-benziloxifenol 1, 4-bromo-butirato de etilo 2 e í^CO^ anidro em por exemplo acetona seca são aquecidos sob refluxo ou agitados durante um período de tempo prolongado à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto para dar origem ao produto 4-(2-benziloxifenoxi)butirato de etilo 3, no Passo (A).
Uma solução de 2 em, por exemplo, acetato de etilo é hidrogenada cataliticamente â temperatura ambiente sob por exemplo 40 psig de H2 na presença de um catalisador Pd/C a 5% para proporcionar 4-(2-hidroxifenoxi)butirato de etilo 4 no Passo (B) . 0 Passo (C) compreende a reacção de 4 e 12-bromodode-canoato de metilo 5 com carbonato de potássio em acetona tal como no Passo (A) para se obter o éster monometílico 6.
No Passo (D), o diéster 6 é des-esterifiçado por, por exemplo, NaOH 2,5 N em meOH/I^O para proporcionar o produto final, diãcido Z, após acidificação. A Folha de fluxo C-l ilustra a síntese do análogo enxofre de 7 como 7A. Este processo análogo utiliza substancialmente os mesmos passos que estão envolvidos na Folha de Fluxo B. É também óbvio a partir das Folhas de Fluxo atrás referidas que compostos de substituição apropriados para II e 2 com outros ésteres halo alquilos substituídos e não substituídos, conhecidos na técnica e aqui descritos e que a substituição apropriada de V e 5 com outros bromoésteres, disponíveis na técnica e também atrás descritos irão proporcionar todos os compostos no âmbito das presentes reivindicações.
Exemplos representativos de compostos produzidos por este processo incluem:
Acido 4-(2-(20-carboxieicosiloxi)fenoxi)butírico;
Acido 4-(2-(19-carboxinonadeciloxi)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(18-carboxioctadeciloxi)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(17-carboxihepotadeciloxi)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(16-carboxihexadeciloxi)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(15-carboxipentadeciloxi)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(14-carboxitetradeciloxi)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(13-carboxitrideciloxi)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(12-carboxidodeciloxi)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(ll-carboxiundeciloxi)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(10-carboxideciloxi)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(9-carboxinoniloxi)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(8-carboxioctiloxi)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(7-carboxiheptiloxi)fenoxi)butírico;
Acido 4-(2-(6-carboxihexiloxi)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(20-carboxieicosiloxi)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(19-carboxinonadeciloxi)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(18-carboxioctadeciloxi)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(17-carboxiheptadeciloxi)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(16-carboxihexadeciloxi)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(15-carboxipentadeciloxi)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(14-carboxitetradeciloxi)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(13-carboxitrideciloxi)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(12-carboxidodeciloxi)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(ll-carboxiundeciloxi)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(10-carboxideciloxi)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(9-carboxinoniloxi)feniltio)butírico); Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4- (2-(8~carboxioctiloxi)feniltio)butírico; (2-(7-carboxiheptiloxi)feniltio)butírico; (2-(6-carboxihexiloxi)feniltio)butírico; (2-(20-carboxieicosiltio)fenoxi)butírico; (2-(19-carboxinonadeciltio)fenoxi)butírico; (2-(18-carboxioctadeciltio)fenoxi)butírico; (2-(17-carboxiheptadeciltio)fenoxi)butírico; (2-(16-carboxihexadeciltio)fenoxi)butírico; (2-(15-carboxipentadeciltio)fenoxi)butírico; (2-(14-carboxitetradeciltio)fenoxi)butírico; (2-(13-carboxitrideciltio)fenoxi)butírico; (2-(12-carboxidodeciltio)fenoxi)butírico; (2-(11-carboxiundeciltio)fenoxi)butírico; (2-(10-carboxideciltio)fenoxi)butírico; (2-(9-carboxinoniltio)fenoxi)butírico; (2-(8-carboxioctiltio)fenoxi)butírico; (2-(7-carboxiheptiltio)fenoxi)butírico; (2-(6-carboxihexiltio)fenoxi)butírico; (2-(20-carboxieicosiltio)feniltio)butírico; (2-(19-carboxinonadeciltio)feniltio)butírico; (2-(18-carboxioctadeciltio)feniltio)butírico; (2-(17-carboxiheptadeciltio)feniltio)butírico (2-(16-carboxihexadeciltio)feniltio)butírico; (2-(15-carboxipentadeciltio)feniltio)butírico (2-(14-carboxitetradeciltio)feniltio)butírico (2-(13-carboxitrideciltio)feniltio)butírico; (2-(12-carboxidodeciltio)feniltio)butírico; (2-(11-carboxiundeciltio)feniltio)butírico; (2-(10-carboxideciltio)feniltio)butírico; (2-(9-carboxinoniltio)feniltio)butírico; (2-(8-carboxioctiltio)feniltio)butírico; (2-(7-carboxiheptiltio)feniltio)butírico; (2-(6-carboxietiltio)feniltio)butírico; Ácido 3-Ácido 3-Ácido 3-Ácido 5-Ácido 5-Ácido 5-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 6-Ácido 6-Ácido 6-Ácido 7-Ácido 7-Ácido 7-Ácido 2-Ácido 2-Ácido 2-Ácido 3-Ácido 3-Ácido 3-Ácido 3-Ácido 3-Ácido 3-Ácido 5-Ácido 5-Ácido 5-Ácido 3-Ácido 3-Ácido 3-Ácido 6-Ácido 6-Ácido 6- (2-(16-carboxihexadeciloxi) fenoxi)propiónico; (2-(15-carboxiisohexadeciloxi)fenoxi)butírico; (2-(14-carboxitetradeciloxi)fenoxi)butírico; (2-(13-carboxitrideciloxi)fenoxi)valérico; (2-(12-carboxidodeciloxi)fenoxi)valérico; (2-(11-carboxiisododeciloxi)fenoxi)valérico; (2-(11-carboxiundeciloxi)fenoxi) valérico; (2-(10-carboxideciloxi)fenoxi)valérico; (2-(9-carboxinoniloxi)fenoxi)valérico; (2-(9-carboxinoniloxi)fenoxi)caproico; (2-(8-carboxioctiloxi)fenoxi)caproico; (2-(7-carboxiisooctiloxi)fenoxi) caproico; (2-(7-carboxiheptiloxi)fenoxi)enantico; (2-(8-carboxihexiloxi)fenoxi)enantico; (2-(5-carboxiisohexiloxi)fenoxi)enantico; (2-(12-carboxidodeciltio)fenoxi)acético; (2-(11-carboxideciltio)fenoxi)acético; (2-(10-carboxideciltio)fenoxi)acético; (2-(9-carboxinoniloxi)feniltio)propionico; (2-(12-carboxidodeciloxi)feniltio)propiónico; (2-(11-carboxiundeciloxi)feniltio)propiónico; (2-(ll-carboxiundeciloxi)feniltio)butírico; (2-(ll-carboxiundeciltio)-4-metil-feniltio)butírico (2-(12-carboxidodeciltio)feniltio)butírico; (2-(ll-carboxiundeciltio)valérico; (2-(10-carboxideciloxi)feniltio)valérico; (2-(9-carboxinoniloxi)feniltio)valérico; (2-(12-carboxidodeciloxi)feniltio)valérico; (2-(ll-carboxideeiloxi)feniltio)valérico; (2-(10-carboxideciloxi)feniltio)valérico; (2-(9-carboxinoniltio)feniltio)caproico; (2-(12-carboxidodeciloxi)feniltio; (2-(ll-carboxiundeciloxi)feniltio)caproico; -99- Ácido 6-(2-(11-carboxiundeciloxi)-3-metilfeniltio)enantico; Ácido 7-(2-(11-carboxiundeciloxi)-4-metilfeniltio)enantico; Ácido 7-(2-(12-carboxidodeciltio)fenoxi)enantico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundeciloxi)-4-metil-fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(10-carboxideciloxi)-3-metilfenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(9-carboxinoniloxi)-5-metilfenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(12-carboxidodeciloxi)-6-metilfenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(12-carboxidodeciloxi)-6-metilfenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundeciltio)-3-(metiltio)fenoxi)valérico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundeciltio)-3-(metilsulfonil)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(ll-carboxiundeciloxi)-4-(metilsulfonil)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(12-carboxidodeciloxi)-5-etil-fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundeciloxi)-4-fenilfenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(10-carboxideciloxi)-3,5-dimetilfenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(9-carboxinoniloxi)-4-fluoro-fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(12-carboxidodeciloxi)-5-(trifluorometil)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(12-carboxidodeciltio)-5-nitrofenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundeciltio)-4-metilfenoxi)valérico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundeciltio)-3,5-di-metilfenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(12-carboxidodeciloxi)-4-(dimetilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundeciloxi)-5-(etilamino)fenoxi)butírico; Ácido 2-(2-(9-carboxinoniloxi)fenoxi)propiónico; Ácido 3-(2-(12-carboxidodeciloxi)fenoxi)-3-metilpropiónico; Ácido 4-(2-(10-carboxideciloxi)feniltio)-3-metoxi-butírico; Ácido 4-(2-(9-carboxinoniloxi)feniltio) -3-etoxi-butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundeciloxi)fenoxi)but-2-enoico; Ácido 4-(2-(9-carboxinoniloxi)fenoxi)-2-butenoico; Ácido 4-(2-(ll-carboxi-2-metilundeciloxi)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(ll-carboxiundecil-7-eno-oxi)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(13-carboxi-2-metileno-tri-deciloxi)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundeciloxi)fenilsulfonil)butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundeciloxi)fenilsulfinil)butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundecilsulfinil) fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundecilsulfonil) fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundecilsulfinil)fenilsulfinil)butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundecilsulfonil)fenilsulfonil)butírico, e semelhantes.
Também incluído como um inibidor da 5a-reductase neste invento é um agente para o tratamento do cancro prostático em combinação com flutamida que é da fórmula que se segue: R'
I
em que A é um anel aromático dissubstituido em 1,2 seleccionado de entre (a) benzeno; naftaleno dissubstituido em 1,2: (b) anel heteroaromático com 5-6 membros, contendo 1-2 átomos N, 1 átomo S ou 0, ou uma sua combinação; D e E são independentemente -C00H, -C0NH2, -CONHR^, COOR^, SC>20H, S03(0H), -S02NH2, -SS020Na, PH(O)(OH), P(0)(0H)2; -101-
X é O, S, SO ou S02; RéH, C^-C^ alquilo, fenilo ou fenilo substituído, halo, haloalquilo, hidroxi, carboxi, ciano, C-C. alcoxi, C1~C4 alquiltio, C-C alquilsulfinilo, C^-C4 alquilsulfonilo, amino, nitro,
Ci-C4 mono ou di-alquilamino; R' e R'' são independentemente H, halo, C^-C4 alquilo ou C^-C4 alcoxi, amino, ou oxo, onde CH-R' ou CH-R'' na fórmula se torna -c=0 ; R á H, C-C alquilo; 3. X 4 R^ é c1-c12 alÇuil°í fenilo, ou fenil C^-C4 alquilo; y é 1-6; z é 6-20; e em que -102-
R' R' '
I I (CH)y e (CH)z podem representar independentemente radicais alquilo ou alquenilo substituídos ou não substituídos contendo pelo menos uma ligação alqueno; e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos do presente invento são inibidores do enzima humano testosterone-5a-reductase. 0 âmbito dos compostos do presente invento é descrito pela fórmula atrás descrita.
Na descrição da fórmula são usadas as expressões que se seguem que são por este meio definidas: X é de preferência O ou S, e particularmente preferido é 0. "C1-C4 alquilo" inclui espécies lineares ou ramificadas, por exemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopro-pilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo e "C^-C.^ ai£luí_ lo" inclui, alquilo com até 12 carbonos incluindo n-octilo, t-decilo, n-dodecilo. "Fenil C1~C4 alquilo" inclui benzilo, 2-fenetilo, e semelhantes. "C^-C4 alcoxi" inclui espécies lineares ou ramificadas, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi. -103-
"Halo" inclui flúor, cloro, bromo ou iodo. A expressão "anel heteroatómico" tal como é aqui usada significa um anel com 5-6 membros, contendo 1-2 átomos N, 1 átomo S ou O, ou uma sua combinação, e inclui: piridina, tiofeno, furano, imidazole, 1,3-tiazole, 1,3-oxazole, 1,2,3-tiadiazole, e semelhantes. Sendo aqui a limitação constituída pelo facto da dissubstituição ocorrer em apenas os átomos de carbono do anel do anel heteroatómico. Aneis heteroaromáticos preferidos são piridina, furano e tiofeno. "Fenilo substituído" inclui fenilo substituído por um ou mais C1~C4 alquilo, C1~C4 alcoxi, ou halo, e semelhantes., tal como foi atrás definido. Exemplos representativos incluem o-, m-, p-metoxi fenilo; 2,4-dimetoxifenilo; 2-cloro-4-etoxifenilo; 3,5—dimetoxifenilo; 2,4-diclorofenilo; 2-bromo-4-metilfenilo, o-fluorofenilo, e semelhantes. "Haloalquilo" inclui C1-C4 alquilo, atrás definido, substituído com um ou mais "halo" tal como foi atrás definido e inclui: trifluorometilo, 2,2-dicloroetilo, e semelhantes. "C1-C4 alquiltio" inclui c1_c4 alquilo, atrás definido, substituído com pelo menos um agrupamento tio (-S-) divalente incluindo: metiltio, etiltio, isopropiltio, n-butiltio, e semelhantes . "C^-C4 alquilsulfinilo" inclui cj~c^ alquilo, atrás definido, substituído com pelo menos um agrupamento -S0- incluindo; metilsulfinilo, etilsulfinilo; isopropilsulfinilo, e semelhantes. -104- "C -C4 alquilsulfonilo" inclui ^i-C4 alquilo, atrás definido, substituído com pelo menos um grupo sulfonilo, -S0 -, incluindo; metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, e semelhantes. "C^-C4 mono ou dialquil amino" inclui amino, substituído com um ou mais grupos C1-C4 alquilo tal como foi aqui atrás definido, incluindo: metilamino, etilamino, n-butilamino, t--butilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-t-butilamino, e semelhantes. O grupo ou grupos R no anel benzeno ou no anel hetero-aromático pode(m) estar presente(s) inicialmente no processo, por exemplo fenilo, metilo, metoxi, ciano, trifluorometilo, carbo-metoxi, (tal como o o-nitrofenol 1 de partida na Folha de Fluxo A) ou pode(m) ser adicionado(s) posteriormente por meio de uma reacção convencional, por exemplo cloro, tal como por cloração, nitro por nitração, ou criado(s) a partir de um grupo funcional de partida ou adicionado presente, por exemplo convertendo um grupo nitro adicionado posteriormente num grupo amino por redução catalítica, e em seguida alquilando até se obter uma mono ou dialquilamina. Um grupo amino pode ser submetido a diazotização dando origem a um grupo hidroxi, podendo seguir-se metilação até se obter um grupo metoxi. De um modo semelhante, um grupo hidroxi pode ser convertido num tiol pelos processos análogos descritos em J. org. Chem. 3_l, pp 3980-3984 (1966) por Newman and Karnes, e J. Org. Chem. 3JL, pp 410 (1966) por Kwart, H. e Evans, E.S. 0 tiol resultante pode ser alquilado até se obter um alquiltio, o qual pode ser oxidado até se obter o correspondente sulfóxido ou sulfona. Substituintes preferidos são H, C1~C4, alQuil°/ Ci-C4 alcoxi e fenilo. Estas reacções e sequências são convencionais na técnica para modificar o anel benzeno a fim de se chegar a um radical R aqui apresentado. seus A expressão "seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis" significa, sais e ésteres dos grupos ácidos na molécula final que podem ser usados como parte do sistema de administração de drogas ao ser humano e incluem os sais: de sódio, potássio, cálcio, amónio, amónio substituído, amónio quaternário, e ésteres: éster etílico, aceturato, besilato, edetato, fenpropionato, acetato, pamoato, e ésteres que servem como formulações de "prodroga" que irão hidrolisar-se no organismo com pHs fisiológicos a fim de regenerar o ácido, incluindo pivaloilatos, por exemplo pivoxetilo e pivoxilo, e ésteres de Kanebo, e semelhantes. R' conter e pode (CH)y em que y é 1-6, de preferência 3, pode pelo menos um substituinte R' tal como foi atrás definido, ser, por exemplo, -CH2~; -CH2~CH2-; -CH2-CH2-CH2-, -CH-; -CH-CH -; -CH-CH-; -CH -CH-CH -; -CH -CH-CH -; | | 6 6 | 6 | 6 6 | 6 CH3 CH3 Cl OCH3 OCH2CH3 e semelhantes.
Uma ligação alqueno pode também estar presente em R' R'
I (CH) por exemplo, CH -CH=CH-; CH_-CH=CH-CH2-; -CH2-CH2-CH=CHy; -(CH2)3-CH=CH e semelhantes. R''
I
(CH) onde z é 6-20, de preferência 8-14, pode conter pelo menos um substituinte R'7 tal como foi atrás definido, e pode ser: por exemplo, -(CH2)6-, -(CH2)2Q-, -(CH2)9-CH
CH -CH —CH-(CH„) -; -(CH„) -CH-(CH_).- e semelhantes.
ύ | 6 7 6 O | ώ H F 0CH3
Uma ligação alqueno pode também estar presente em -106-
R' ' I (CH) por exemplo, CH2-CH=CH-(CH2)g-; -(CH2)8-CH=CH(CH2)2~; -(CH2)9-CH=CH_(CH2)g-; (CH2)4-CH=CH-(CH2)4-; e semelhantes.
Preferido é quando R' ou R'' é H e particularmente preferido é quando ambos R' R' 'I I (CH)y e (CH)z são alquilo.
Compostos representativos do presente invento da fórmula geral atrás referida são indicados pelas estruturas que se seguem:
PJ
i.X-(CH)yD
R 1.2 Π "N-C-(CH)ZE Η i 2 R" 3
seguem: r-4 R-rl Ο R' _>X-(CH)yDΟ Vc-(CH)2E H R" R' VX-(CH)yD 0 S "N-C-(CH)ZE H R"
Particularmente preferidos são os compostos que se -108-
R'
X—( CH) y COOH N^:-rcH)z cooh
Η II I R" R'
(CH)y COOH R-í ΪΓ
c—rcm? ρς om. H II | II
O R" O
R'
CH) y COOH
S03H -110-
R'
atrás onde X é O ou S e R, R', R'', y e z sao tal como foram definidos.
Compostos preferidos nesta classe são:
CH2)3COOH
R
CH2)nSS03Na·
J
O
CH2)3COOH
R
CH2)nP(OH)2
J O o
onde X é 0 ou S, ené 8-14.
Compostos também preferidos pertencendo a estas classes são:
onde n é 8-14
CH2) 3 COOH
CH2)nCOOH 3
O onde n é 8-14.
Os compostos do presente invento podem ser produzidos pelos processos indicados nas Folhas de Fluxo que se seguem. FOLHA FLUXO A-2
r 0 0 o μ ii (ο π
Et 0C( CH2) t 0COEt -► CH3OCCCH2)1GCOOH CD) 0
II CHjOCCCHj^gCOCl 7 C4) + C7) CE) ^\^OCH2CK2CK2C02Etoc E'o 'CCH^oCOjCHg
CO
^vvJDCH2CH2CH2COOHOC H! :Cch2)10cooh FOLHA FLUXO B-2
1 1 CH) Ç^CH2CH2CH2C02Et OCl) (ΟΗ2)100Ο23^ 12
ch2ch2ch2co2h
-C-C OH2) ί qCC^H η o 1 3 -115-
FOLHA FLUXO C-2
CH3 30
-ccch2)10co2h -116- FOLHA FLUXO D-2
34 35 FOLHA FLUXO E-2
V 32
w 32
C02Et NC(CH2)gCH2SS03Na Hl' O 37
O
co2H
NC(CH2)gCH2S03H Hll O FOLHA FLUXO F-2
NH, Z
41 -119-
FOLHA FLUXO G-2
-120-
FOLHA FLUXO H-2
BrCH2CH2CH2C02Et 44 -----------------> (9) (via alternativa para 2)
Tal como é indicado na Folha de Fluxo A-2, o-nitrofenol 1, 4-bromobutirato de etilo 2 e K2C03 anidro em por exemplo, acetona seca são aquecidos sob refluxo ou agitados durante um período de tempo prolongado à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto até se obter o produto 4-(2-nitrofenoxi) butirato de etilo 3, no Passo (A).
Uma solução de 3. em por exemplo, acetato de etilo é hidrogenada cataliticamente à temperatura ambiente sob por exemplo 40 psig de H2 na presença de um catalisador Pd/C a 5% para proporcionar 4-(2-aminofenoxi)butirato de etilo 4 no Passo (B) . 0 Passo (C) compreende a reacção de dodecanoato de dietilo 5. com hidróxido octahidrato de bário em metanol à temperatura ambiente a fim de se obter o éster monometílico 6.
No Passo (D) o mono éster mono ácido 6 é submetido a refluxo com cloreto de tionilo durante cerca de 5 horas a fim de produzir·o cloreto mono ácido, éster mono metílico 7. O Passo (E) compreende a reacção do cloreto mono ácido 7 com a amina 4 a por exemplo, 0-10°C em por exemplo, éter seco na presença de um aceitador de hidrogénio por exemplo, trietil-amina, a fim de produzir a amida 8.
No Passo (F), o diéster de éter-amida S é des-esteri-fiçado por por exemplo, NaOH 2,5 N em Me0H/H20 para proporcionar após acidificação o produto final, diácido 9.. A Folha de Fluxo B-2 ilustra a síntese dos correspondentes compostos tio. O Passo (G) ilustra a reacção de o-aminobenzenotiol com 4-bromobutirato de etilo que pode ser realizada em por exemplo, dimetoxietano seco, sob N2 seco, na presença de um aceitador de protões, por exemplo, K2C03 em P° seco, a fim de produzir 11. 0 Passo (H) ilustra a acilação do grupo amino de 11 com ll-bromoundecanoato de etilo num solvente seco, por exemplo, éter seco, a 0°C na presença de um aceitador de ácido, por exemplo, piridina. O Passo (I) ilustra a hidrólise do diéster dando origem ao diácido final 13., a qual pode ser realizada com, por exemplo, NaOH/MeOH.
Tal como é indicado na Folha de Fluxo C-2, o-nitrofenol é benzilado nas mesmas condições do Passo (A). 0 Passo (K) mostra a redução do grupo nitro usando por exemplo, Ni de Raney em etanol/NH3 sob 40 psig H2· 0 Passo (L) mostra a trifluoroacetilação de 24 usando por exemplo, anidrido trifluoroacético em éter seco e carbonato de sódio seco em pó. O Passo (M) mostra a metilação em N que pode ser reali.zada usando, por exemplo, iodeto de metilo em acetona seca e 122-
KOH em pô seco seguindo-se remoção do grupo N-trifluoroacetilo com Me0H/H20. O Passo (N) mostra a acilação em N de 21_, usando um cloreto ácido, por exemplo, 7, em por exemplo, cloreto de metile-no seco e piridina a 0°C. O Passo (0) mostra a desbenzilação de 28., que pode ser realizada por, por exemplo, Pd/C a 10% em MeOH sob uma atmosfera
de V 0 Passo (P) mostra a alquilação em 0 de 29 usando por exemplo, 4-bromobutirato de etilo e K^CO^ em acetona anidra. 0 Passo (Q) mostra a hidrólise do diéster 3.0 dando origem ao diácido 3JL por hidrólise tal como, por exemplo, foi descrito para o Passo (F). A Folha de Fluxo D-2 mostra a produção de ésteres do tipo fosfonato e de ácidos. 0 Passo (R) mostra a condensação de 4. com ácido 11--bromoundecanoico em cloreto de metileno anidro usando N,N'-di-ciclohexilcarbodiimida e 4-dimetilaminopiridina a fim de produzir o importante intermediário de bromo 32. o Passo (S) mostra a reacção de 32. com fosfito de trietilo a por exemplo, 180°C sob N2 a fim de produzir o éster fosfonato 33. 0 Passo (T) converte 33. por meio de bromotrimetilsilano dando origem ao monoácido 34. 123- 0 Passo (U) utiliza as condições de hidrólise semelhantes ãs do Passo (F) a fim de produzir o diácido fosfónicocarbo-xilico 35.
Os ácidos fosfínicos correspondentes podem ser produzidos de um modo análogo a partir de 32. por processos conhecidos na técnica. A Folha de Fluxo E-2 ilustra a síntese dos tipos de ácido sulfónico dos compostos do invento. O Passo (V) mostra a reacção do intermediário 32. com tioureia em Et0H/H20 sob N2 a 90°C para proporcionar o sal isotiourónio 36. 0 Passo (W) mostra a reacção de 22. com tiossulfato de sódio nas condições do Passo (V) para proporcionar o éster tiossulfato 17,
Uma posterior oxidação dos ésteres 36. e 12 por meio dos processo de Showell ou Ziegler descritos no Passo W nos exemplo proporciona o ácido sulfónico correspondente 38. 0 ácido sulfínico correspondente pode ser preparado a partir de 36. pelo processo de J. M. Sprague and T. B. Johnson, JACS 59, 2440 (1937). A sulfonamida correspondente pode ser produzida a partir de ácido sulfónico 38., protegendo, por exemplo, o ácido carboxílico por meio de um éster, convertendo o ácido sulfónico num cloreto de sulfonilo, tratando o cloreto de sulfonilo com amoníaco e em seguida hidrolisando o éster carboxílico protegido dando origem ao ácido correspondente. -124-
A Folha de FlUxo F-2 mostra a síntese correspondente dos análogos da piridina de 8 e 9.
No Passo (X), a nitrohidroxi piridina é alquilada em 0 usando primeiro condições análogas às do Passo (A) a fim de produzir 40. 0 Passo (Y) mostra a redução do grupo nitro do mesmo modo que foi descrito para o Passo (B). 0 Passo (Z) mostra a acilação do grupo amino do mesmo modo que foi descrito para 8. no Passo (E) a fim de produzir o diéster 42. A hidrólise produz o diácido 43. A Folha de Fluxo G-2 mostra a produção de algumas amidas 46. do invento.
No Passo (AA), o-aminofenol é feito reagir directamente com 1 nas condições do Passo (E) a fim de produzir o fenol acilado em N 44.
No Passo (BB), a alquilação em 0 de 44 tal como é realizada usando 4-bromobutironitrilo em condições semelhantes às do Passo (A), produz 45. 0 Passo (CC) mostra a hidrólise do nitrilo dando origem à amida 46 usando MnC>2 em cloreto de metileno. A Folha de Fluxo H-2 ilustra uma via alternativa para 9 começando com o-aminof enol, acilando para produzir 44., e em seguida fazendo reagir 44 nas condições do Passo (A) para produzir 8., e em seguida hidrólise usando o Passo (F) para proporcionar 9.
Assim, utilizando os métodos atrás descritos nas Folhas de Fluxo e os materiais e reagentes de partida da reacção aqui descritos, todos os compostos descritos e abrangidos pela reivindicação podem ser sintetizados por qualquer especialista nesta técnica. É óbvio que outros nitrofenois podem substituir 1 nas Folhas de Fluxo A-2 e Ç-2 para proporcionar o âmbito dos compostos cobertos por este invento e incluem os que se seguem: 2-nitrofenol 2-nitro-6-metilfenol 2-nitro-5-metilfenol 2-nitro-4-metilfenol 2-nitro-3-metilfenol 2-nitro-4-fenilfenol 2-nitro-5-fenilfenol 2-nitro-4-clorofenol 2-nitro-4-fluorofenol 2-nitro-4-trifluorometilfenol 2-nitro-4-hidroxifenol 2-nitro-4-metoxifenol 2-nitro-6-etoxifenol 2-nitro-4-metiltio-fenol 2-nitro-4-metilsulfinilfenol 2- nitro-4-metilsulfonilfenol 4-nitro-3-hidroxipiridina 3- nitro-4-hidroxi-5-metilpiridina 3-nitro-4-hidroxi-6-metilpiridina 2-metil-3-nitro-4-hidroxipiridina 2-hidroxi-3-nitro-5-fenilpiridina 2-nitro-3-hidroxi-5-fenilpiridina 2-hidroxi-3-nitro-5-cloropiridina 126-
2-nitro-3-hidroxi-5-trifluorometilpiridina 2- metoxi-4-nitro-5-hidroxipiridina 3- nitro-4-hidroxi-5-etoxipiridina 2-metiltio-4-nitro-5-hidroxipiridina 2- nitro-3-hidroxi-tiofeno 3- nitro-4-hidroxi-tiofeno 3-hidroxi-2-nitro-5-metil-tiofeno 3-hidroxi-2-nitro-4-metil-tiofeno 2-hidroxi-3-nitro-5-fenil-tiofeno 2-nitro-3-hidroxi-4-fenil-tiofeno 2-hidroxi-3-nitro-4-clorotiofeno 2-hidroxi-3-nitro-4-fluorotiofeno e semelhantes. É óbvio que compostos de substituição apropriados para 2 com outros ésteres de halo alquilo, conhecidos nesta técnica, e que substituição apropriada de 6. com outros diésteres, disponíveis nesta técnica, irão proporcionar todos os outros derivados éter-amida no âmbito das reivindicações.
Exemplos representativos de 2 úteis neste processo do invento incluem, mas não se limitam a:
Br-CH -COOMe,
Ct
Cl-CH2CH2CH2COOCH(CH3)3,
Br-CH2CH2CH2CH2COOMe,
Br-CH2CH2CH2CH2CH2COOEt,
Br-CH2CH2CH2CH2CH2CH2COOCH2CH2CH2CH3,
Br-CH2CH(CH3)COOMe,
Br-CH2CH(CH3)CH2COOEt,
Br-CH2 CH2 CH2COOMe,
Br-CH2CH(OCH3)CH2COOCH(CH3) ,
Cl-CH2CH(OCH2CH3)CH2COOMe,
Br-CH2 CH(F)CH2 COOMe, e semelhantes.
Exemplos representativos de outros compostos que podem substituir 6 e úteis no invento são: HOOC(CH2)6COOMe, HOOC(CH2)7COOMe, HOOC(CH2)gCOOMe, HOOC(CHn)nCOOMe, 2 y HOOC(CH2)1QCOOMe, HOOC(CH2) COOMe, HOOC(CH2)12COOEt, HOOC(CH2)13cooch(ch3)2, HOOC(CH2)14COOCHCH2CH3, HOOC(CH2)15C00(CH2)CH3, HOOC(CH2)lgCOOCH3, HOOC(CH2)1?COOCH3, HOOC(CH2) COOMe, HOOC(CH2)lgCOOEt, HOOC(CH2)20COOPh, HOOC(CH2)1QCOOCH2Ph, HOOCCH(CH3).(CH )10COOMe, HOOC-CH2CH-(CH3)(CH2)10COOMe, HOOC-CH2CH3CH(CH3)CH2COOEt, HOOC-CH„CH_CH-CH„COOEt £à A J À
Cl HOOC-CH2 CH(OCH3) (CH2) COOCH(CH3) , onde Ph é fenilo, e semelhantes.
Exemplos representativos de compostos produzidos por este processo incluem os que constam da lista que se segue. -128-
A nomenclatura aqui usada para os radicais ácidos é: p(0)(OH)2, fosfono; -C00H, carboxi; -C0NH2, aminocarbonilo; -SO^H, sulfo; -SC^H, sulfino; -SSO^H, tiossulfato, como o sal de sódio. Ácido 4-(2-(20-carboxieicosanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(19-carboxinonadecanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(18-carboxioctadecanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(17-carboxiheptadecanoilamino)fenoxi)butírico); Ácido 4-(2-(16-carboxihexadecanoil-N-metilamino)fenoxi)butírico; 4-(2-(15-Carboxipentadecanoilamino)fenoxi)butiramida; Ácido 4-(2-(14-carboxitetradecanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(13-carboxil-tridecanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(12-carboxi-dodecanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxi-undzcanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(10-carboxi-decanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(9-carboxi-nonanoilamino)fenoxi)butírico;
Acido 4-(2-(8-carboxioctanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(7-carboxiheptanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(6-carboxihexanoilamino)butírico; Ácido 4-(2-(20-carboxieicosanoilamino)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(19-carboxinonadecanoilamino)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(18-carboxioctadecanoilamino)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(17-carboxiheptadecanoil-N-etilamino)feniltio)butírico ; Ácido 4-(2-(16-carboxihexadecanoilamino)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(15-carboxipentadecanoilamino)feniltio)butírico; 4-(2-(14-Carboxitetradecanoilamino)feniltio)butiramida; Ácido 4-(2-(13-carboxitridecanoilamino)feniltio; Ácido 4-(2-(12-carboxi-dodecanoilamino)feniltio)butírico; Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 5-Ácido 5-Ácido 5-Ácido 4-Ácido 4-Ácido 5-Ácido 6-Ácido 6-Ácido 6-Ácido 7-Ácido 7-Ácido 7-Ácido 2-Ácido 2-Ácido 2-Ácido 3-Ácido 3-Ácido 3-Ácido 3-Ácido 4-Ácido 5-Ácido 5-Ácido 4-Ácido 4- (2-(11-carboxi-undecanoilamino)feniltio)butírico; (2-(10-carboxidecanoilamino)feniltio)butírico; (2-(9-carboxinonanoilamino)feniltio)butírico; (2-(8-carboxioctanoilamino)feniltio)butírico; (2-(7-carboxiheptanoilamino)feniltio)butírico; (2-(6-carboxihexanoilamino)feniltio)butírico; (2-(16-carboxihexadecanoilamino)fenoxi)propiónico; (2-(15-carboxipentadecanoilamino #)fenoxi)butírico (2-(14-carboxitetradecanoilamino)fenoxi)butírico; (2-(13-carboxitridecanoilamino)fenoxi)valérico; (2- (12-carboxidodecanoilainino) fenoxi) valérico; (2-(ll-carboxiisodecanoilamino)valérico; (2-(11-carboxiundecanoilamino)isovalérico; (2-(10-carboxidecanoilamino)isovalérico; (2-(9-carboxinanoilamino)fenoxi)valérico; (2-(9-carboxinonanoilamino)fenoxi)caproico; (2-(8-carboxioctanoilamino)fenoxi)caproico; (2-(7-carboxiisooctanoilamino)fenoxi)caproico; (2-(7-carboxiheptanoilamino)fenoxi)enantico; (2-(6-carboxihexanoilamino)fenoxi)enantico; (2-(5-carboxiisohexanoilamino)fenoxi)enantico; (2-(12-carboxidodecanoilamino)fenoxi)acético; (2-(11-carboxiundecanoilamino)fenoxi)acético; (2-(10-carboxidecanoilamino)fenoxi)acético; (2-(9-carboxinonanoilamino)fenoxi)propiónico; (2-(12-carboxidodecanoilamino)feniltio)propiónico; (2-(11-carboxiundecanoilamino)feniltio)propiónico; (2-(11-carboxiundecanoilamino)feniltio)isobutírico (2-(11-carboxiundecanoilamino)feniltio)valérico; (2-(10-carboxidecanoilamino)feniltio)valérico; (2-(9-carboxinonanoilamino)feniltio)valérico; (2-(12-carboxidodecanoilamino)feniltio)isovalérico (2-(ll-carboxidecanoilamino)feniltio)isovalérico; \ -130- Ácido 4-(2-(10-carboxidecanoilamino)feniltio)isovalérico; Ácido 6-(2-(9-carboxinonanoilamino)fenoxi)caproico; Ácido 6-(2-(12-carboxidodecanoilamino)feniltio)caproico; Ácido 6-(2-(11-carboxiundecanoilamino)feniltio)caproico; Ácido 7-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-3-metilfeniltio)enantico; Ácido 7-(2-(ll-carboxiundecanoilamino)-4-metilfeniltio)enantico; Ácido 7-(2-(12-carboxidiodecanoilamino)fenoxi)enantico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-4-metil-fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(10-carboxidecanoilamino)-3-metilfenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(9-carboxinonanoilamino)-5-metilfenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(12-carboxidodecanoilamino)-6-metilfenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxidecanoilamino)-3-cloro(feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(10-carboxidecanoilamino)-4-metilfenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(9-carboxinonanoilamino)-5-fluorometil)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(12-carboxidodecanoilamino)-6-metilfenoxi)butírico; Ácido 5-(2-(ll-carboxiundecanoilamino)-3-metiltio)fenoxi)valé- rico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-3-metilsulfonilfenoxi)- butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-4-metilsulfonil)feniltio)-butírico; Ácido 4-(2-(12-carboxidodecanoilamino)-5-etil-fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-4-fenilfenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(10-carboxidecanoilamino)-3,5-dimetilfenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(9-carboxinonanoilamino)-4-fluoro-fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(12-carboxidodecanoilamino)5-trifluorometilfenoxi)- butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-5-hidroxi)feniltio)- butírico; Ácido 4-(2-(10-carboxidecanoilamino)-4-hidroxi)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(9-carboxinonanoilamino)-3,5-dimetoxi-feniltio)- butírico; 131-
Ácido 4-(2-(12-carboxidodecanoilamino)-5-nitrofenoxi)butírico; Ácido 5-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-4-nitrofenoxi)valérico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-5-amino-3-metilfenoxi)- butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-5-amino-4-metilfeniltio)- butírico; Ácido 4-(2-(12-carboxidodecanoilamino)-4-dimetilaminofenoxi)- butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-5-etilaminofenoxi)butí rico; Ácido 3-(2-(12-carboxidodecanoilamino)fenoxi)-3-metilpropiónico; Ácido 3-(2-(ll-carboxidecanoilamino)feniltio)-2-cloropropiónico; Ácido 4-(2-(10-carboxidecanoilamino)feniltio)-3-metoxibutírioco; Ácido 4-(2-(9-carboxinonanoilamino)feniltio)-3-etoxibutírico; Ácido 4-(2-(12-carboxidodecanoilamino)-4-metil-3-piridiloxi)- butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-4-metil-3-piridiloxi)- butírico; Ácido 4-(2-(10-carboxidecanoilamino)-5-metil-3-piridiloxi)- butírico; Ácido 4-(2-(9-carboxinonanoilamino)-5-hidroxi-3-piridiloxi)- butírico; Ácido 4-(2-(12-carboxidodecanoilamino)-6-(dimetilamino)-3-piri- diloxi)butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxidecanoilamino)-3-piridiltio)butírico; Ácido 4-(2-(10-carboxidecanoilamino)-6-metilsulfonil-3-piridil- oxi)butírico; Ácido 4-(2-(9-carboxinonanoilamino)-5-cloro-3-piridiltio)butí rico; Ácido 4-(2-(12-carboxidodecanoilamino)-5-metilpiridiltio)butí rico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-5-metilsulfonil-3-piridil-tio)butírico; -132- / Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-6-metil-3-piridiltio)- butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-4,6-dimetil-3-piridiloxi)-butírico; Ácido 4-(2-(12-carboxidodecanoilamino)-5-metiltio-3-piridiloxi)- butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)piridiloxi)butírico; Ácido 4-(2-(10-carboxidecanoilamino)-5-metoxi-3-piridiloxi)- butírico; Ácido 4-(2-(9-carboxinonanoilamino)-4-fluoro-6-metil-3-piridil- oxi)butírico; Ácido 4-(2-(12-carboxidodecanoilamino)-5-metilamino-3-piridil- oxi)butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-4-fenil-3-piridiltio)- butírico; Ácido 4-(2-(10-carboxidecanoilamino)-5-metil-3-piridiltio)- butírico; Ácido 4-(2-(9-carboxinonanilamino)-6-metoxi-3-piridiltio)butí rico; Ácido 4-(2-(12-carboxidodecanoilamino)-6-trifluorometil-3-piri- diloxi)butírico; Ácido 5-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-4-metil-3-tieniloxi)- valérico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-4-metil-3-tieniloxi)- butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-4-metil)-3-tieniltio)- butírico; Ácido 4-(2-(12-carboxidodecanoilamino)-5-metil-3-tieniltio)- butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-4-metil-3-tieniltio)- butírico; Ácido 4-(2-(10-carboxidecanoilamino)-5-metil-3-tieniltio)butírico ; -133-
Ácido 4-(2-(9-carboxinonanoilamino)-4-hidroxi-3-tieniloxi)- butírico; Ácido 4-(2-( 12-carboxidecanoilamino) -4-inetiltio-3-tieniloxi) - butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxidecanoilamino) -4-metiltio-3-tieniloxi)- butírico; Ácido 4-(2-(l0-carboxidecanoilamino)-4-metilsulfonil-3-tienil-oxi)butírico; Ácido 4-(2-(9-carboxinonanoilamino)-4-metilsulfonil-3-tienil- oxi)butírico; Ácido 4-(2-(12-carboxidodecanoilamino)-5-trifluorometil-3-tienil-oxi)butírico; Ácido 5-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-5-cloro-3-tieniloxi)- valerico; Ácido 4-(2-(ll-carboxiundecanoilamino)-4-metil-5-fenil-3-tienil-oxi)butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino) -5-metilamino-3-tienil- oxi)butírico; Ácido 4-(2-(12-carboxidodecanoilamino)-5-dimetilamino-3-tienil- oxi)butírico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-3-tieniloxi)butírico; Ácido 4-(2-(20-fosfonoeicosanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(19-fosfonononadecanoilamino) fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(17-sulfoheptadecanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(16-sulfinohexadecanoil-N-metilamino)fenoxi)butírico; 4-(2-(15-Tiossulfatopentadecanoilamino)fenoxi)butiramida, sal de sódio; Ácido 4-(2-(14-Fosfonotetradecanoil-N-metilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(12-sulfododecanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(11-Sulfoundecanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(10-sulfinodecanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(9-tiossulfatononanoilamino)fenoxi)butírico, sal de sódio; -134-
Ácido 4-(2-(8-tiossulfatooctanoilamino)fenoxi)butírico, sal de sódio; Ácido 4-(2-(7-sulfinoheptanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(6-Fosfonohexanoilamino)butírico; Ácido 4-(2-(19-sulfononadecanoilamino)feniltio)butírico; Ácido 4- (2- (18-sulfinooctadecanoilaniino) feniltio) butírico; Ácido 4- (2- (17-tiossulfatoheptadecanoil-N-etilamino)feniltio)-butírico; Ácido 4-(2-(16-fosfonohexadecanoilamino)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(l4-sulfotetradecanoilamino)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(13-sulfinotridecanoilamino)butírico; Ácido 4-(2-(12-tiossulfatododecanoilamino)feniltio)butírico, sal de sódio; Ácido 4-(2-(11-fosfononoundecanoilamino)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(10-sulfinodecanoilamino)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(9-carboxinonanoilamino)feniltio)butanossulfónico; Ácido 4-(2-(8-carboxioctanoilamino)feniltio)butanossulfínico; Ácido 4-(2-(7-carboxiheptanoilamino)feniltio)butanotiossulfõnico; Ácido 4-(2-(2O-carboxieicosanoilamino)tio)fenoxi)butanofosfónico; Ácido 4-(2-(19-carboxinonadecanoilamino)fenoxi)butanossulfónico; Ácido 4-(2-(18-carboetoxioctadecanoil-N-butilamino)fenoxi)butano--sulfínico; Ácido 4-(2-(17-carboxiheptadecanoilamino)fenoxi)butanotiossul-fónico; Ácido 4-(2-(15-carboxipentadecanoilamino)fenoxi)butanofosfónico; Ácido 4-(2-(14-carboxitetradecanoilamino)fenoxi)butanossulfónico; Ácido 4-(2-(13-n-carboxitridecanoilamino)fenoxi)butanossulfínico; Ácido 4-(2-(12-carboxidodecanoilamino)fenoxi)butanotiossulfõnico, sal de sódio; Ácido 4-(2-(10-carboxidecanoilamino)fenoxi)butanofosfínico; Ácido 4-(2-(9-carboxinonanoilamino)fenoxi)butanossulfónico; Ácido 4-(2-(8-carboxioctanoilamino)fenoxi)butanossulfínico; -135-
Ácido 4- (2- (7-carboxiheptanoilamino) fenoxi) butàiiotiossulfónico, sal de sódio; Ácido 4-(2-(20-carboxieicosanoilamino)feniltio)butanofosfónico; Ácido 4-(2-(19-carboxinonadecanoil-N-metilamino)feniltio)butanos-sulfónico; Ácido 4-(2-(18-carboxioctadecanoilamino)feniltio)butanossulfó-nico; Ácido 4-(2-(17-carboxiheptadecanoilamino)feniltio)butanossulfí-nico; Ácido 4-(2-(16-carboxihexadecanoilamino)feniltio)butanotios- sulfónico, sal de sódio; Ácido 4-(2-(14-carboxitetradecanoil-N-propilamino)feniltio)- butanofosfónico; Ácido 4-(2-(13-carboxitridecanoilamino)feniltio)butanossulfónico; Ácido 4-(2-(12-carboxidodecanoilamino)feniltio)butanossulfínico; Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)feniltio)butanotiossulfó-nico, sal de sódio; Ácido 4-(2-(9-carboxinonanoilamino)feniltio)butanofosfónico; Ácido 4-(2-(8-carboxioctanoilamino)feniltio)butanossulfónico; Ácido 4-(2-(7-carboxiheptanoilamino)feniltio)butanossulfínico; Ácido 4-(2-(6-carboxihexanoilmaino)feniltio)butanotiossulfónico, sal de sódio; Ácido 3-(2-(15-carboxiisohexadecanoilmaino)fenoxi)isobutano- fosfónico; Ácido 3-(2-(14-carboxitetradecanoilamino)fenoxi)isobutanoico; Ácido 5-(2-(13-carboxitridecanoilamino)fenoxi)pentanossulfínico; 5-(2-(12-fosfonododecanoilamino)fenoxi)valeramida; Ácido 5-(2-(11-sulfoundecanoilamino)valérico; Ácido 5-(2-(10-sulfinodecanoil-N-metilamino)fenoxi valérico; Ácido 5-(2-(9-tiossulfatononanoilamino)fenoxi)valérico, sal de sódio; Ácido 6-(2-(9-fosfonononanoilamino)fenoxi)caproico; Ácido 6-(2-(7-sulfoisooctanoil-N-metilamino)fenoxi)caproico; -136-
Ácido 7-(2-(7-sulfinoheptanoil-N-etilamino)fenoxi)enantico; 7- (2- (6-tiossulfatohexanoilamino) fenoxi) enantamida, sal de sódio, Ácido 7-(2-(5-fosfonoisohexanoilamino)fenoxi)enantico; Ácido 2-(2-(11-sulfoundecanoilamino)fenoxi)acético; Ácido 2-(2-(10-sulfodecanoil-N-propilamino)fenoxi)acético; Ácido 3-(2-(9-sulfinononanoilamino)fenoxi)propiónico; 3-(2-(12-tiossulfatoddodecanoilamino)feniltio)propionamida, sal de sódio; Ácido 3-(2-(ll-fosfonoundecanoilamino)feniltio)propiónico; Ácido 3-(2-(11-sulfoundecanoilamino)-4-metil-feniltio)isobutí- rico; 3-(2-(12-sulfinododecanoilamino)feniltio)isobutiramida; Ácido 5-(2-(ll-tiossulfoundecanoil-N-butilamino)feniltio)valé- rico, sal de sódio; Ácido 5-(2-(10-fosfonodecanoilamino)feniltio)valérico; Ácido 5-(2-(12-fosfonododecanoilamino)feniltio)pentano-sulfónico; Ácido 5-(2-(ll-carboxidecanoilamino)feniltio)pentano sulfínico; Ácido 5-(2-(10-fosfonodecanoilamino)feniltio)pentanotiossulfõ-nico; Ácido 6-(2-(12-fosfonododecanoilamino)feniltio)hexanefosfónico; Ácido 4-(2-(11-sulfinoundecanoilamino)-4-metil-fenoxi)butano--tiossulfónico, sal de sódio; Ácido 4-(2-(12-sulfododecanoilamino)-6-metilfenoxi)butano sulfó-nico; Ácido 4-(2-(ll-sulfodecanoilamino)-3-cloro)feniltio)butano- -sulfínico; Ácido 4-(2-(10-sulfodecanoilamino)-4-metilfenoxi)butanotios- sulfónico, sal de sódio; Ácido 4-(2-(12-sulfododecanoilamino)-6-metilfenoxi)butano-fosfõ-nico; Ácido 5-(2-(11-sulf inoundecanoilamino)-3-metilfeniltio)pentano--sulfónico;
Ácido 4-(2-(ll-sulf inoundecanoilamino)-3-metilsulfonilfenoxi)- butano-sulf ínico; ácido 4-(2-(ll-sulfinoundecanoilamino)-4-metilsulfonil)feniltio)-butanossulfónico; Ácido 4-(2-(12-sulfinododecanoilamino)-5-etil-fenoxi)butano- -fosfónico; Ácido 4-(2-(10-sulfinodecanoilamino)-3,5-dimetilfenoxi)-butano- -sulfónico; Ácido 4-(2-(9-tiossulfatononanoilamino)-4-fluoro-fenoxi)butano- -sulfínico, sal de sódio; Ácido 4-(2-(12-tiossulfatododecanoilamino)-5-trifluorometil- fenoxi)butano-tiossulfónico, sal de sódio; Ácido 4-(2-(10-tiossulfatododecanoilamino)-4-hidroxi-feniltio)- butano-fosfónico, sal de sódio; Ácido 4-(2-(9-fosfonononanoilamino)-3,5-dimetoxifeniltio)butí- rico; ácido 5-(2-(11-sulfoundecanoilamino)-4-nitrofenoxi)valérico; Ácido 4-(2-(ll-sulfinoundecanoilamino)-5-amino-3-metilfenoxi)- butírico; Ácido 4-(2-(11-tiossulfatoundecanoilamino)-5-amino-4-metilfenil tio) butírico, sal de sódio; Ácido 4-(2-(12-fosfonododecanoilamino)-4-dimetil-aminofenoxi)- butírico; Ácido 4-(2-(10-sulfodecanoilamino)-fenoxi)butírico; Ácido 3-(2-(9-sulfinononanoilamino)fenoxi)propiónico; Ácido 3-(2-(12-tiossulfatododecanoilamino)fenoxi)-3-metilpro- piónico, sal de sódio; Ácido 3-(2-(ll-fosfonodecanoilamino)tieniloxi)-2-cloropropiónico; Ácido 4-(2-(9-sulfononanoilamino)tieniloxi-3-etoxi-butírico; Ácido 4-(2-(12-sulfinododecanoilamino)fenoxi)-2-fluoro-butírico; Ácido 7-(2-(11-tiosulfatoundecanoilamino)fenoxi)-6-amino-enan- tico, sal de sódio; 138-
Ácido 5-(2-(11-fosfonoundecanoilamino)-3-metilfenoxi)-4-oxo- -valérico; Ácido 4-(2-12-sulfododecanoilamino)fenoxi)but-2-enoico; Ácido 4-(2-(11-sulfinodecanoilamino) fenoxi)but-2-enoico; Ácido 4-(2-(10-tiossulfatodecanoilamino)fenoxi)-4-metileno valérico, sal de sódio; Ácido 4-(2-(9-fosfonononanoilamino)fenoxi)-4-fluoro-2-butenoico; Ácido 4-(2-(11-sulfo-3-metilbutanoilamino)tieniloxi)butírico; Ácido 4-(2-(4-sulfino-3-clorobutanoilamino)tieniloxi)butírico; Ácido 4-(2-(9-tiossulfato-2-metoxinonanoilamino)tieniloxi)- butírico, sal de sódio; Ácido 4-(2-fosfono-2-etoxibutanoilmaino) fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(14-sulfο-14-fluoro-2-acetamidotetradecanoilamino)-3--metilfenoxi)butírico; Ácido 4—(2-13-sulfino-2-oxotridecanoilamino)-4-metiltio)fenil- oxi)butírico; Ácido 4-(2-(12-tiossulfatododecanoil-3-en-amino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-( 11-fosfonoundecanoil-7-eno-ainino) fenoxi) butírico; Ácido 4-(2-sulfo-2-fluoro-2-butenoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(12-sulfinododecanoilamino)-4-metil-3-piridiloxi)- butírico; Ácido 4-(2-(ll-tiossulfatoundecanoilamino)-4-metil-3-piridiloxi)-butírico; Ácido 4-(2-(10-fosfonodecanoilamino)-5-metil-3-piridiloxi)- butírico; Ácido 4-(2-(11-sulfinodecanoilamino)-4-nitro-3-piridiltio)- butírico; Ácido 4-(2-(10-tiossulfatodecanoilamino)-6-metilsulfonil-3-piri- diloxi)butírico, sal de sódio; Ácido 4-(2-(9-fosfonononanoilamino) -5-cloro-3-piridiltio)butírico; Ácido 4-(2-(11-sulfoundecanoilamino)-5-metilsulfonil-3-piridil- tio)butírico; -139-
Ácido 4-(2-(ll-sulfinoundecanoilamino)-6-metil-3-piridiltio)-butírico; Ácido 4-(2-(11-tiossulfatoundecanoilamino)-4,6-dimetil-3-piridil-oxi)butírico, sal de sódio; Ácido 4-(2-(12-fosfonododecanoilamino)-5-(metiltio)-3-piridil- oxi)butírico; Ácido 4-(2-(10-sulfodecanoilamino) -5-metoxi-3-piridiloxi)butírico; Ácido 4-(2-(9-sulfinononanoilamino) -4-fluoro-6-metil-3-piridil-oxi)butírico; Ácido 4-(2-(12-tiossulfatododecanoilamino)-5-(metilamino)-3-piri-diloxi)butírico, sal de sódio; Ácido 4-(2-(11-fosfonoundecanoilamino)-4-fenil-3-piridiltio)-butírico; Ácido 4-(2-(9-sulfounonanoilamino) -6-metoxi-3-piridiltio)butírico; Ácido 4-(2-(12-sulfinododecanoilamino)-6-trifluorometil-3-piri- diloxi)butírico; Ácido 5-(2-(11-tiossulfatoundecanoilamino)-4-metil-3-tiofenil- oxi)valérico, sal de sódio; Ácido 4-(2-(11-fosfonoundecanoilamino)-4-metil-3-tiofeniloxi)- butírico; Ácido 4-(2-(12-sulfododecanoilamino)-5-metil-3-tiofeniltio)- butírico; Ácido 4-(2-(ll-sulfinoundecanoilamino)-4-metil-3-tiofeniltio)- butírico; Ácido 4-(2-(10-tiossulfatodecanoilamino)-5-metil-3-tieniltio)- butírico, sal de sódio; Ácido 4-(2-(9-fosfonononanoilamino)-4-hidroxi-3-tieniloxi)- butírico; Ácido 4-(2-(ll-sulfodecanoilamino)-4-metiltio-3-tieniloxi)- butírico;
Ácido 4-(2-(10-sulfinodecanoilamino)-4-metilsulfonil-3-tienil- oxi)butírico; Ácido 4-(2-(9-tiossulfatononanoilamino)-4-metilsulfonil-3-tienil-oxi)butírico, sal de sódio; Ácido 4-(2-(12-fosfonododecanoilamino)-5-trifluorometil-3-tienil-oxi)butírico; Ácido 4-(2-(ll-sulfoundecanoilamino)-4-metil-5-fenil-3-tienil- oxi)butírico; Ácido 4-(2-(11-sulfinoundecanoilamino)-5-metilamino-3-tienil- oxi)butírico; Ácido 4-(2-(12-tiossulfatododecanoilamino)-5-dimetilamino-3-tie- niloxi)butírico, sal de sódio; Ácido 4-(2-(11-fosfonoundecanoilamino)-4-amino-3-tieniloxi)- butírico;
Compostos preferidos no invento incluem: Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)fenoxi)butírico, Ácido 4-(2-(ll-carboxiundecanoilamino)feniltio)butírico, Ácido 4-(2-(9-carboxinonanoilamino)fenoxi)butírico, Ácido 4-(2-(10-carboxidecanoilamino)fenoxi)butírico, Ácido 4-(2-(12-carboxidodecanoilamino)fenoxi)butírico, Ácido 4-(2-(13-carboxitridecanoilamino)fenoxi)butírico, Ácido 4-(2-(15-carboxipentadecanoilamino)fenoxi)butírico, Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-4-metilfenoxi)butírico, Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-5-metilfenoxi)butírico.
Também incluído como um inibidor da 5a-reductase neste invento é um agente da fórmula que se segue:
-141- IIII
R'
R«
^X-CCH)yCOD 0 R" em que um A é um anel aromático dissubstituido em 1,2, de preferência anel benzeno; D é OH, NH , NHR , OR ; ' 2' c' c' X é O; S, SO ou SO^; R é H, C^-C^ alquilo, fenilo ou fenilo substituído, halo, haloalquilo, hidroxi, carboxi, ciano, C-C alcoxi, 1 4 C1~C4 alquiltio, C-C alquilsulfinilo, C1~C4 alquilsulfonilo, nitro, 142-
amino, crc4 mono ou dialquilamino; R' e R'' são independentemente H, halo, C1~C4 alquilo ou C1~C4 alcoxi, amino, ou oxo, onde CH-R' ou CH-R'' na fórmula se torna -C=0; R é H, C -C alquilo; cl X 4
Rb, Rc são independentemente, C1-c12 alquilo, fenilo, fenil-C1-C4 alquilo; n é 0-2; y é 1-6; z é 6-20; e em que R' R''
I I (CH)y e (CH)z podem representar independentemente radicais alquilo ou radicais alquenilo substituídos ou não substituídos contendo pelo menos uma ligação alqueno; e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos do presente invento são inibidores do enzima 5a-reductase da testosterona humana. -143- 0 âmbito dos compostos do presente invento é descrito pela fórmula atrás descrita.
Na descrição da fórmula são usadas as expressões que se seguem as quais são por este meio definidas: X pode ser 0 ou S, de preferência um X sendo 0, e com particular preferência quando ambos os Xs são O, isto é, a estrutura catecol. "C -C alquilo" inclui espécies lineares ou ramificadas, por exemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopro-pilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo; e "c1”c12 al<3uil°" inclui alquilo com até 12 átomos de . carbono incluindo n-octilo, t-decilo, n-dodecilo. "Fenil c -C alquilo" inclui benzilo, 2-fenetilo, e semelhantes.; "C^-C4 alcoxi" inclui espécies lineares ou ramificadas, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi; "Halo" inclui flúor, cloro, bromo ou iodo; "Fenilo substituído" inclui fenilo substituído por um ou mais de entre C^-C^ alquilo, C^-C^ alcoxi, ou halo, e semelhantes., tal como foi atrás definido; exemplos representativos incluem o-, m-, p-metoxi fenilo; 2,4-dimetoxifenilo; 2-cloro-4--etoxifenilo; 3,5-dimetoxifenilo; 2,4-diclorofenilo; 2-bromo-4--metilfenilo; o-fluorofenilo, e semelhantes. -144-
"Haloalquilo" inclui c1-c4 alquilo, atrás definido, substituído com um ou mais "halo" tal como foi atrás definido e inclui: trifluorometilo, 2,2-dicloroetilo, e semelhantes. "C^-C^ alquiltio" inclui C1~C4 alquilo, atrás definido, substituído com pelo menos um agrupamento tio (-S-) divalente incluindo: metiltio, etiltio, isopropiltio, n-butiltio, e semelhantes . "C1-C4 alquilsulfinilo" inclui c1“c4 alquilo, atrás definido, substituído com pelo menos um agrupamento -S0- incluindo; metilsulfinilo, etilsulfinilo; isopropilsulfinilo, e semelhantes. "C1~C4 alquilsulfonilo" inclui c1“c4 alquilo, atrás definido, substituído com pelo menos um grupo sulfonilo, -S02«*, incluindo; metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, e semelhantes; "C -C mono ou dialquil amino" inclui amino, substituído com um ou mais grupos C -C alquilo tal como foi aqui atrás definido, incluindo: metilamino, etilamino, n-butilamino, t--butilamino, dimetilamino, Ν,Ν-dietilamino, metil-t-butilamino, e semelhantes. 0 grupo ou grupos R no anel benzeno pode(m) estar presente(s) inicialmente no processo, por exemplo fenilo, metilo, metoxi, ciano, carbometoxi, trifluorometilo, (presente tal como no 6-nitrofenol JL de partida na Folha de Fluxo A) ou ser adicionado (s) mais tarde por uma reacção convencional, por exemplo cloro, tal como por cloração, nitro por nitração, ou criados a partir de um grupo funcional presente de partida ou adicionado, por exemplo convertendo um nitro adicionado mais tarde a um grupo -145-
amino por redução catalítica, e em seguida alquilando dando origem a uma mono ou dialquilamina. Um grupo amino pode ser submetido a diazotização dando origem a um grupo hidroxi, o qual pode ser seguido por metilação dando origem a um grupo metoxi. De um modo semelhante, um grupo hidroxi pode ser convertido num tiol pelos processos análogos descritos em J. Org, Chem. 31, pp 3980-3984 (1966) por Newman and Karnes, e J.Org. Chem. 31, pp 410 (1966) por Kwart, H. and Evans, E.S. O tiol resultante pode ser alquilado dando origem a alquiltio, o qual pode ser oxidado dando origem ao sulfóxido ou sulfona correspondente. Substituintes preferidos são H, Ci-C4 alquilo, C^-C^ alcoxi e fenilo. Estas reacções e sequências são convencionais nesta técnica e serão óbvias para qualquer especialista nesta técnica a fim de modificar o anel benzeno para chegar a um radical R aqui apresentado. A expressão "seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis" significa sais e ésteres dos grupos ácidos na molécula final que podem ser usados como parte do sistema de administração da droga ao ser humano e incluem os sais de: sódio, potássio, cálcio, amónio, amónio substituído, amónio quaternário, e ésteres; éster etílico, aceturato, besilato, edetato, fenpro-pionato, acetato, pamoato, e ésteres que servem como formulações de "prodroga" e que irão hidrolisar-se no organismo com um pH fisiológico a fim de regenerar o ácido, incluindo pivaloilatos, por exemplo pivoxetilo e pivoxilo, e ésteres Kanebo, e semelhantes .
pelo menos um substituinte R' tal como foi atrás definido, e pode ser, por exemplo, -CH2-; -CH2-CH2~; -ch2-ch2-ch2-, -CH-; -CH-CH2-; -CH2-CH-; -CH2-CH-CH2-; -CH2-CH-CH2 CH3 CH3
Cl
OCH 3 och2ch3 e semelhantes. 146-
Uma ligação alqueno pode também estar presente em R' R'
I (CH)y-; por exemplo, CH2-CH=CH-; CH2-CH=CH-CH2-; -CH2-CH=CH-; -(CH2)3~CH=CH e semelhantes. R"
I (CH) onde z é 6-20, de preferência 8-14, pode conter pelo menos um substituinte R'' tal como foi atrás definido, e pode ser completamente alquilo; por exemplo, (CH2)n-C00H, onde n é 8-14 de preferência, e semelhantes.
Uma ligação alqueno pode também estar presente em R" ) (CH)z por exemplo, (CH2)4~CH=CH-(CH2)4~; e
Preferido é quando R' ou R" é H R' R'' preferido é quando ambos (CH) e (CH)z são
Compostos preferidos do presente pelas fórmulas que se seguem; semelhantes. e particularmente alquilo. invento são indicados 3' R-
(CH) COOH -CCK)2sco)nsb R" R'
em que R, R', R'', Y, Z, R^ são atrás definidos e particularmente preferidos são:
—(CH2)3COOH N-ç-CCHa^SRb,
H II 0 and
CH2)3COOH
CH2)nSRbl 0 onde n é 8-14, e é metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, n-propilo, t-butilo, fenilo ou benzilo.
Os compostos do presente invento podem ser produzidos pelos processos indicados nas Folhas de Fluxo que se seguem. FOLHA FLUXO A-3
O
II
BrCH2CCH2)10COH
C CH3) 2CK5CH2( CH2), 0COOH
FOLHA FLUXO A-3 ÍCONT.I
:h2ch2ch2cooh JOC h2 ch2 ch2 conh2 FÍ-CCCH2)10CH2SCHCCH3); Η II o 9 ^Cch2)10ch2schcch3)2 no 8 Σ1Zi_jl;l2^ I i2 rCH2)10CH2SCH(CH3) II /\ o o :h,ch,ch,cooh 'C<jCH2)10CH2SCHCCH3)2 0 0
^vnJDCH2CH2CH2COOH
Kc
H FOLHA FLUXO B-3
Οζ 10 + Br (CH2)3COOEt 2 ^\^SCH2CH^CH2C:02Et ‘Λε, 11
COOH CH CCCH2)aCH2S-<^ 3
Η II O CH, 1 3
I é
FOLHA FLUXO C-3
NaI04
o o
Tal como é indicado na Folha de Fluxo A-3, o-nitrofenol 1, 4-bromobutirato de etilo 2 e K2C03 anidro em por exemplo, acetona seca são aquecidos sob refluxo durante 12-100 horas, ou agitados durante um período de tempo prolongado à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto para produzir 4-(2-nitro-fenoxi) butirato de etilo 3., no Passo (A) .
Uma solução de 3. em por exemplo, acetato de etilo é hidrogenada cataliticamente à temperatura ambiente sob por exemplo, 40 psig de Hna presença de um catalisador Pd/c a 5% para proporcionar 4-(2-aminofenoxi) butirato de etilo 4. no Passo (B) · 0 Passo (C) compreende a reacção de ácido 12-bromo dodecanoico 5 com isopropil mercaptano num solvente apropriado, por exemplo, dimetoxietano, a cerca de 80-85°C para se obter o ácido 6.
No Passo (D) o mono ácido 6 é feito reagir com a amina 4 e Ν',N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) a por exemplo, a temperatura ambiente em por exemplo, cloreto de metileno seco, facultativamente na presença de 4-dimetilaminopiridina, a fim de produzir a amida 2*
No Passo (E), o éter-amida 7 é des-esterifiçado por, por exemplo, NaOH 2,5 N em MeOH/H^O para proporcionar o produto final, monoácido 8. O monoácido 8 pode ser tratado com NaIC>4 em (acetona/água) à temperatura ambiente durante (4-24 horas) a fim de produzir o correspondente sulfóxido 8a. Adicionalmente, 8 pode ser tratado com ácido meta-clorobenzoico em (CH2C12) a uma -154-
temperatura variando entre cerca de 0o e 25°c durante (1-24 horas) para produzir a correspondente sulfona 8b.
No Passo (F) o éster 7 é tratado com amoníaco em (metanol) â temperatura ambiente durante, por exemplo, 1-7 dias a fim de produzir a amida 9. A Folha de Fluxo B-3 ilustra a síntese dos análogos de enxofre dos compostos do invento.
No Passo G, o ortoaminotiofenol é feito reagir com o bromoéster 2 em condições semelhantes às do Passo A a fim de produzir o tioéter 11.
No Passo (Η), o tioéter 11 é feito reagir com um ácido alguiltioalcanoico em condições semelhantes usando DCC de um modo análogo ao do Passo D a fim de produzir o éster acilado 12.
No Passo I, o éster 12 é hidrolisado a fim de produzir o tio ácido livre 13, o qual tem a actividade 5-a-reductase aqui descrita.
Tal como é mostrado na Folha de Fluxo c-3, o composto 13 pode ainda ser oxidado dando origem ao sulfóxido no Passo J , cl começando com o composto tio 14 para produzir o sulfóxido 15, o qual pode ser hidrolisado, de um modo análogo às condições no Passo I para produzir o ácido activo 16.
De um modo semelhante, 14 pode ser convertido no sulfono-éster 12, o qual pode então ser hidrolisado de um modo análogo às condições no Passo I dando origem ao correspondente ácido 18. -155-
Alternativamente, o enxofre em o-nitrobenzeno tiol como um material de partida separado análogo a 1, pode ser acoplado para proporcionar o composto éster alquiltio correspondendo a 3 que pode ser oxidado dando origem ao correspondente sulfóxido ou sulfona, seguindo-se redução do grupo nitro dando origem ao amino e em seguida acoplamento com um reagente apropriado, por exemplo, jS, para proporcionar a amida linear contendo análogos de enxofre não oxidados dando origem a 1_. Uma posterior modificação existe quando o agente de sulfuracilação é primeiro oxidado dando origem ao correspondente sulfóxido ou sulfona, sendo em seguida acoplado com o grupo amino de por exemplo, 11 para proporcionar por exemplo, 13. contendo apenas um enxofre oxidado na cadeia amida. É óbvio que outros nitrofenois podem substituir 1 na Folha de Fluxo A-3 para proporcionar o âmbito dos compostos cobertos por este invento e incluem os que se seguem: 2-nitrofenol 2-nitro-6-metilfenol 2-nitro-5-metilfenol 2-nitro-4-metilfenol 2-nitro-3-metilfenol 2-nitro-4-fenilfenol 2-nitro-5-fenilfenol 2-nitro-4-clorofenol 2-nitro-4-(trifluorometil)fenol 2-nitro-4-metoxifenol 2-nitro-6-etoxifenol, e semelhantes.
Materiais de partida para as Folhas de Fluxo B-3 e C-3 para além de 10 encontram-se comercialmente disponíveis e são produzidos rapidamente por meio de processos de técnicas 156-
anteriores e incluem todos os compostos atrás indicados onde -SH substitui -OH, posição orto em relação ao grupo nitro.
Outros materiais de partida para 2 em ambas as Folhas de Fluxo A-3 e B-3 incluem os que se seguem:
Br-CH2~COOMe, ci-ch2ch2ch2cooch(ch3) ,
Br-CH2CH2CH2CH2COOMe,
Br-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 COOEt, Br-CH2CH2CH2CH2CH2CH2COOCH2CH2CH2CH3, Br-CH2CH(CH3)COOMe,
Br-CH2CH(CH3)CH2COOEt,
Br-CH2 CH2 CH2 COOMe,
Br-CH2 CH(OCH3)CH2 COOCH(CH3) , C1-CH2CH(0CH2CH3)CH2COOMe,
Br-CH2CH(F)CH2COOMe, e semelhantes.
Outros materiais de partida para o ácido 6, para produzir o ácido para acilação do grupo amino em 4 ou 11 incluem os que se seguem:
MeS-(CH2)6COOH, MeS_(CH2)7COOH, (ch3)2chs-(ch2)8cooh,
EtS-(CH_)_C00H, δ y CH3CH2CH2S(CH2)10COOH, (CH3)2CHS(CH2)1;lCOOH, MeS-(CH2)12COOH, EtS_(CH2)13COOH, CH3CH2CH2S-(CH2)14COOH, (CH3)2CHS-(CH2)15COOH, -157-
CH3(CH2}3S“<CH2>16C00H^ (ch3)2ch-ch2s-(ch2)17cooh, ch3-ch2-ch2-s-(ch2)18cooh, (ch3)2chs-(ch2)19cooh/
EtS-(CH2)20COOH,
MeS-CH(CH3)-(CH2)1QCOOH, (CH3)2CHS-CH2Ch2CH(CH3)CH2COOH,
MeS-CH_ CH0 CH-CH_ COOH έ έ | c*
Cl
EtS-CH2CH(OCH3)(CH2)7COOH, ch3 ch2 ch2 s -ch2 ch ( och2 ch3 ) ch2 ch2 COOH, CH3(CH2)7-S-CH2-COOH, (ch3)2ch(ch2)5-s-ch2-cooh, ch3(ch2)9-s-ch2-cooh, CH3(CH2)11S-CH2COOH, e semelhantes.
Compostos representativos do presente invento incluem, mas não se limitam a: Ácido 4-(2-(20-isopropiltioeicosanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(19-metiltiononadecanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(18-etiltiooctadecanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(17-isopropiltioheptadecanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido (2-(16-metiltiohexadecanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(15-metilsulfinilpentadecanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(14-metilsulfiniltetradecaboilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(13-n-propiltiotridecanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(12-n-butilsulfinildodecanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(11-sec-butiltioundecanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(10-feniltiodecanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(10-benziltiodecanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(10-iso-butilsulfonildecanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(9-t-butiltiononanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(8-etilsulfoniloctanoamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(7-isopropiltioheptanoilamino)fenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(6-metiltiohexanoilamino)butírico; Ácido 4-(2-(20-etilsulfonileicosanoilamino)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(19-isopropiltiononadecanoilamino)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(18-metiltiooctadecanoilamino)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(17-etiltioheptadecanoilamino)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(16-isopropilhexadecanoilamino)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(15-metiltiopentadecanoilamino)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(14-metilsulfiniltetradecanoilamino)feniltio)butírico Ácido 4-(2-(13-metilsulfoniltridecanoilamino)butírico; Ácido 4-(2-(12-n-propiltiododecanoilamino)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(11-n-butilsulfinilundecanoilamino)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(10-sec-butiltiodecanoilamino)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(10-feniltiodecanoilamino)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(10-benziltiodecanoilamino)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(9-iso-butilsulfonilnonanoilamino)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(8-t-butiltiooctanoilamino)feniltio)butírico; Ácido 4-(2-(7-etilsulfinilheptanoilamino)feniltio butírico; Ácido 4-(2-(6-isopropiltiohexanoilamino)feniltio butírico; Ácido 3-(2-(16-metilsulfinilhexadecanoilamino)fenoxi)propiónico; Ácido 4-(2-(15-metilsulfonilisohexadecanoilamino)fenoxi)butírico Ácido 3-(2-(14-n-propiltiotetradecanoilamino)fenoxi)isobutírico; Ácido 5-(2-(13-n-butilsulfiniltridecanoilamino)fenoxi)valérico; Ácido 5-(2-(12-sec-butiltiododecanoilamino)fenoxi)valérico; Ácido 5-(2-(ll-iso-butilsulfonilisododecanoilamino)valérico; Ácido 5-(2-(11-t-butiltioundecanoilamino)valérico; Ácido 5-(2-(10-etilsulfinildecanoilamino)valérico; Ácido 5-(2-(9-isopropiltiononanoilamino)fenoxi)valérico; Ácido 6-(2-(9-metiltiononanoilamino)caproico; Ácido 6-(2-(8-etiltiooctanoilamino)fenoxi)caproico; Ácido 6-(2-(7-isopropiltioisooctanoilamino)fenoxi)caproico; Ácido 7-(2-(7-metilheptanoilamino)fenoxi)enantico; -159- -159- Ácido 7-(2 Ácido 7-(2 Ácido 2-(2 Ácido 2-(2 Ácido 2-(2 Ácido 3-(2 Ácido 3-(2 Ácido 3-(2 Ácido 4-(2 Ácido butírico; Ácido 4-(2 Ácido 5-(2 Ácido 5-(2 Ácido 5-(2 Ácido 5-(2 Ácido 5-(2 Ácido 5-(2 Ácido 6-(2 Ácido proico; Ácido 6-(2 Ácido enantico; Ácido enantico; Ácido 7-(2 Ácido 4-(2 Ácido 4-(2 Ácido 4-(2 Ácido butírico; Ácido 4-(2 -(6-metilsulfinilhexanoilamino)fenoxi)enantico; -(5-metilsulfonilisohexanoilamino)fenoxi)enantico; -(12-n-propiltiododecanoilamino)fenoxi))acético; -(11-n-butilsulfinilundecanoilamino)fenoxi)acético; -(10-sec-butiltiodecanoiamino)fenoxi)acético; -(9-iso-butilsulfonilnonanoilamino)propiónico; -(12-t-butiltiododecanoilamino)feniltio)propiónico; -(11-etilsulfinilundecanoilamino)feniltio)propiónico; -(11-isopropiltioundecanoilamino)feniltio)butírico; 4-(2-(ll-metiltioundecanoilamino)-4-metil-tiofenoxi)- - (12-etiltiododecanoilainino) feniltio) butírico; -(11-isopropiltioundecanoilamino)feniltio)valérico; -(10-metiltiodecanoilamino)feniltio)valérico; -(9-metilsulfinilnonanoilamino)feniltio)valérico; -(12-metilsulfonildodecanoilamino)feniltio)valérico; -(11-n-propiltiodecanoilamino)feniltio)valérico; -(10-n-butilsulfinildecanoilamino)feniltio)valérico; -(9-sec-butiltiononanoilamino)fenoxi)caproico; 6-(2-(12-iso-butilsulfonildodecanoilamino)feniltio)ca- -(11-t-butiltioundecanoilamino)feniltio)caproico; 7-(2-(11-etilsulfinilundecanoilamino)-3-metilfeniltio)- 7-(2-(11-isopropiltioundecanoilamino)-4-metilfeniltio)- -(12-metiltiododecanoilamino)fenoxi)enantico; -(11-feniltioundecanoilamino)-4-metil-fenoxi)butírico; -(10-benziltiodecanoilamino)-3-metilfenoxi)butírico; -(9-metiltiononanoilamino)-5-metilfenoxi)butírico; 4-(2-(12-metilsulfinildodecanoilamino)-6-metilfenoxi)- -(11-metilsulfonildecanoilamino)-3-feniltio)butírico; -160-
Ácido 4-(2-(10-n-propiltiodecanoilamino)-4-metilfenoxi)butírico; Ácido 4—(2-(9-n—butilsulfinilnonanoilamino)-5-fluorometilfenil- tio)butírico; Ácido 4-(2-(12-sec-butiltiododecanoilamino)-6-metilfenoxi)- butírico; Ácido 5-(2~(ll-iso-butilsulfonilundecanoilamino)-3-metilfenil- tio)valérico; Ácido 4-(2-(11-t-butiltioundecanoilamino)-3-metilsulfonilfenoxi)-butírico; Ácido 4-(2-(11-etilsulfinilundecanoilamino)-4-metilsulfoniltio)- butírico; Ácido 4-(2-(12-isopropiltiododecanoilamino)-5-etilfenoxi)butí rico ; Ácido 4- (2- (ll-irtetiltioundecanoilamino) -4-fenilfenoxi) butírico; Ácido 4-(2-(10-etiltiodecanoilamino) -3,5-dimetilfenoxi)butírico; Ácido 4-(2-(9-isopropiltiononanoilamino)-4-fluoro-fenoxi)butí rico; Ácido 4-(2-(12-metiltiododecanoilamino) -5-trifluorometilfenoxi)-butírico; Ácido 4-(2-(11-isopropiltio)undecanoilamino)fenoxi)butírico, Ácido 4-(2-(11-etiltio)undecanoilamino) feniltio)butírico, Ácido 4-(2-(9-isopropiltio)nonanoilamino)fenoxi)butírico, Ácido 4-(2-(10-isopropiltio)decanoilamino)fenoxi)butírico, Ácido 4-(2-(12-isopropiltio)dodecanoilamino)fenoxi)butírico, Ácido 4-(2-(13-butiltio)tridecanoilamino)fenoxi)butírico, Ácido 4-(2-(15-t-butiltio)pentadecanoilamino)fenoxi)butírico, Ácido 5-(2-(11-isopropiltio)undecanoilamino)fenoxi)valérico, Ácido 4-(2-(11-etilsulfinil)undecanoilamino)fenoxi)butírico, Ácido 4-(2-(11-isopropilsulfonil)undecanoilamino)-4-metilfenoxi)-butírico, Ácido 4-(2-(11-etilsulfinil)undecanoilamino)-5-metilfenoxi)- butírico. -161-
Todos os compostos atrás descritos no presente invento, preparados de acordo com os métodos descritos anteriormente, como foi já mencionado, podem ser usados para tratar cancro prostãtico em combinação com um antiandrogénio, isto é flutamida, por administração oral, parentérica ou tópica.
Neste invento, o antiandrogénio, e o inibidor da 5a-reductase são administrados em combinação separadamente ou como uma composição farmacêutica combinada única pelas vias parentérica e oral. De preferência o antiandrogénio e o inibidor da 5a-reductase são administrados oralmente como composições separadas. A quantidade de cada componente administrado é determinada pelo médico assistente tomando em consideração a etiologia e a gravidade da doença, a condição e idade do paciente, a potência de cada componente e outros factores.
As composições antiandrogénias são geralmente administradas numa gama de dosagem de cerca de 0,20 a 40 mg/Kg (peso corporal) por dia com 250 a 750 mg por dia, em doses igualmente divididas, sendo preferidas três (3).
As composições de inibidor da 5a-reductase são geralmente administradas numa gama de dosagem de cerca de 0,01 a 1,0 mg/Kg (peso corporal) por dia com um a 70 mg por dia sendo preferida uma dose diária.
No aspecto preferido deste invento, o antiandrogénio é 4'-nitro-3'-trifluorometilisobutiranilida, isto é flutamida, o qual é administrado oralmente numa dose diária de cerca de 750 mg/Kg; o inibidor da 5a-reductase é finasterida, que é administrado oralmente numa dose diária de cerca de 10 mg/Kg. -162- 0 antiandrogénio e o inibidor da 5a-reductase podem, ser compostos numa forma de dosagem simples para administração oral ou parentérica. Um comprimido ou cápsula são formas particularmente convenientes para administração oral. Essas composições úteis no presente invento são formuladas tipicamente com exci-pientes farmacêuticos convencionais, por exemplo, lactose seca por pulverização e estearato de magnésio em comprimidos ou cápsulas para administração oral. Uma ou mais das substancias activas, com ou sem tipos adicionais de agentes activos, podem ser transformadas em núcleos de comprimidos ou de drageias por mistura com substancias veículos pulverulentas, sólidas, tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio ou fosfato dicálcico, e agentes de ligação tais como polivinil pirrolidona, gelatina ou derivados da celulose, possivelmente adicionando também lubrificantes tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, "Carbowax" ou polietileno glicois. Evidentemente, substancias que melhoram o sabor podem ser adicionadas no caso das formas de administração oral.
Como outras formas de administração, podem usar-se cápsulas tamponadas, por exemplo cápsulas de gelatina dura, assim como de gelatina mol fechadas compreendendo um agente de amacia-mento ou de plasticidade, por exemplo glicerina. As cápsulas tamponadas contêm a substancia activa de preferência sob a forma de um granulado, por exemplo em misturas com agentes de enchimento, tais como lactose, sacarose, manitol, amidos tais como amido de batata ou amilopectina, derivados da celulose ou ácidos silícicos altamente dispersos. Em cápsulas de gelatina mol, a substancia activa é de preferência dissolvida ou suspensa em líquidos apropriados, tais como óleos vegetais ou polietileno glicois líquidos. -163-
Os componentes ingredientes activos usados de acordo com o presente invento podem também ser formulados numa composição para administração uma vez por dia ou de libertação ainda mais prolongada, por meio de técnicas convencionais bem conhecidas nesta técnica.
Em vez da administração oral, os compostos activos podem ser administrados parentericamente. Nesse caso, pode-se utilizar uma solução da substancia activa, por exemplo, em óleo de sésamo ou azeite.
As composições quando administradas separadamente podem estar contidas num "Kit" adequado que contenha ambas as composições em duas secções claramente marcadas e indicando os regimes de dosagem. 0 "Kit" pode ser feito de materiais convencionais.
Seguindo o tratamento atrás referido usando o regime descrito, o cancro prostático pode ser significativamente inibido, e em alguns casos revertido até à remissão quando se tratam doenças dependentes deo androgénio de acordo com este invento.
Para ajudar a determinar o efeito do tratamento do cancro prostático, são medidos a concentração plasmática sanguínea da testosterona (T), da dihidrotestosterona (DHT), e fosfa-tase acida da próstata (PAP) assim como o volume da próstata. Concentrações inferiores de DHT e prostática PAP, uma redução do volume da próstata são indicativos de um tratamento com sucesso. As concentrações dos componentes atrás indicados no plasma são medidas por métodos padronizados bem conhecidos pelos especialistas nesta técnica (Ver, por exemplo, R. Neri and M. Monahan, Invest. Urology (1972), 10, 123-130 para coloração AP prostática e E-Nieschlay and D. L. Loriaux, Z. Klin. Chem. Klin. Biochem (1972), 4, 164 para determinações de T por radioimunoensaio). -164- 0 volume da próstata é medido por exame rectal e/ou por ultrassonografia transrectal. A avaliação objectiva do efeito do tratamento é também medida por métodos físicos bem conhecidos pelos especialistas na técnica de análise por ressonância magnética nuclear, assim como por exame físico.
Adicionalmente, e mais desejavelmente o efeito da terapia combinada pode ser quantificada e avaliada medindo as mudanças nas concentrações de soro do antigénio específico da próstata (PSA). Este é um antigénio 35K dalton glicoproteína, só associado com tecido prostático, descoberto por Wang em 1979. (Ver Invest Urol. Vol. 17, p. 159 (1979). Desde essa descoberta, descrita em Supplement to Biology. Vol. 37, No. 5, pp 11-16 (Maio 1989) a importância deste novo marcador de tumor foi reconhecido e agora é largamente aceite como representante de um marcador de tumor significativamente mais efectivo e de confiança do que a fosfatase ácida prostática (PAP).
Protocolos para a utilização clínica de marcador PSA em testes em écrans para o cancro da próstata para determinar o estádio e para monitorizar a resposta à terapia estão publicados na técnica. (Ver Journal of Uroloav. Vol. 142, pp. 1011-1017 (Oct. 1989) por M.A. Hudson, et al) .
Utilizando um protocolo semelhante ao descrito no anterior documento Hudson. no qual PSA foi monitorado, foram conduzidas os ensaios clínicos sobre o efeito da finasterida. Este estudo é o primeiro ensaio clínico para avaliar a sua eficácia no cancro da próstata. Vinte e oito doentes com hormonas simples com cancro da próstata no estádio D foram tirados à sorte para receber MK-906 (10 mg/dia) ou placebo. Os doentes foram examinados com intervalos de 3 semanas por exame rectal e soro PSA, e com intervalos de 6 semanas por um sondagen óssea e -165-
ultrasons transrectais. Os doentes foram suspensos por critério dos investigadores quando os níveis de PSA aumentaram a partir linha de referência. Depois de 12 semanas os doentes sob placebo passaram a receber finasterida.
Treze doentes receberam MK-906 e 15 doentes receberam placebo. Uma diminuição estatisticamente significativa ocorre na alteração da percentagem média a partir da linha de referência em PSA ao fim de três e seis semanas no grupo de MK-906 comparado com o grupo de placebo (-22,9% vs. -2,9% e -15,1% vs. +9,9% respectivamente). Os doentes que permaneceram em terapia contínua durante 24 semanas tinham supressão de 35-40% no PSA. A testos-terona soro não foi afectada enquanto a dihidroesterosterona baixou marcadamente por MK-906 até níveis de castração. Três doentes em cada grupo de tratamento que continuaram com a sondagem óssea apesar de nenhum ter evidenciado regressão.
Resumindo, uma diminuição no soro PSA no grupo de tratamento MK-906 sugere que MK-906 exerça um efeito supressivo do tumor nas células do cancro prostãtico. Enquanto a magnitude deste efeito não aparece semelhante à castração médica ou cirúrgica, tem um excelente perfil de segurança e potencial de preservação da potência sexual. A combinação do inibidor da 5a-reductase e antiandro-génio, isto é de finasterida e flutamida, mostram um efeito ainda maior na supressão das células/tumores do cancro da próstata em doentes com estádios (A a D) de adenocarcinoma prostãtico, nos quais os tumores estão ainda dependentes de androgénio. O método para preparar os compostos do presente invento, já atrás descrito em termos gerais, pode ser ainda ilustrado -166-
pelos exemplos que se seguem que não devem ser elaborados como sendo limitativos do âmbito do espírito do presente invento. CAPÍTULO 1 EXEMPLO 1 3-Oxo-4-aza-5o:-androst-l-eno-17fi-carboxilato de metilo
Uma suspensão de 83,7 g de 3-oxo-4-aza-5a-androstano--17-carboxilato de metilo* e 126,5 g de anidrido benzenosselen-inico em 2,09 1 de clorobenzeno foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. 0 condensador de refluxo foi ligado para uma cabeça de destilação e a mistura foi destilada lentamente a fim de remover água que se tinha formado na reacção (2 horas). A solução foi evaporada para dar origem a 198 g de resíduo húmido. O resíduo sob a forma de uma solução em diclorometano foi lavado com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e uma solução saturada de NaCl, sendo então seco e evaporado para dar origem a 172,4 g. Este material foi cromatografado sobre 2,56 kg de gel de sílica fazendo-se a eluição primeiro com diclorometano (5 1) e em seguida com diclorometano acetona 4:1. 0 produto desejado eluiu após 8 1 e apresntava uma quantidade de 53,4 g. Foi lavado com éter dietílico e seco para dar origem a 49,5 g, do composto do título p.f. 278-280°C. De um modo .semelhante os compostos que se seguem foram convertidos nos seus derivados não saturados em 1,2 correspondentes:
I ο C- ΝΗΡ2
lb = CONHC(CH3)2CH2C(CH3) 224-226° * Rasmusson Johnston and Arth.
Patente dos E.U.A. No. 4.377.584, 22 de Março, 1983. EXEMPLO 2 4-Metil-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-eno-17J3-carboxilato de metilo
Uma suspensão de 25 g do produto do Exemplo 1 e 2,25 g de hidreto de sódio em 500 ml de dimetilformamida seca foi agitada sob azoto durante 15 minutos. Iodeto de metilo (15 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Foi adicionado iodeto de metilo (5 ml) e a mistura foi aquecida a 50°C durante 2 horas. Após arrefecimento a mistura foi diluída com água até se obter um volume de 2 litros, o sólido foi separado após arrefecimento numa quantidade de 25,4 g, p.f. 159-161°C.
De um modo semelhante os compostos que se seguem foram convertidos nos seus derivados 4-metilo correspondentes:
R R
p.f. 2a r = conhc(ch3)2ch2c(ch3)3, 148-150 °C androstano 2b = CONHC(CH3)3; #-l-androsteno 153-155° 2c = CONHC(CH3)2CH2C(CH3)3 168-170° delta-l-androsteno EXEMPLO 3 4- Metil-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-eno-17B-tiocarboxilato_de 5- (2-piridilo)
Uma suspensão de 25 g do produto do Exemplo 2 em 125 ml de metanol foi tratada com uma solução de KQH (*12,5 g) em 12,5 ml de água. Após refluxo durante 4 horas, a solução foi acidificada com HC1 6N sendo em seguida diluída com água. 0 ácido cru (23,32 g) foi separado, seco e tinha um p.f. 300°C. 0 ácido seco, cru (23 g), trifenilfosfina (36,45 g) e dissulfureto de 2,2'-dipiridilo (30,4 g) foram suspensos em 138 -169-
ml de tolueno com agitação durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi cromatografada directamente sobre uma coluna de 4,5 kg de gel de sílica fazendo-se a eluição com acetato de etilo-acetona 9:1 para dar origem a 20,4 g do produto desejado, p.f. 218-220°C. A eluição continuada com acetona deu origem a 5,2 g do produto de adição de metanol, la-metoxi-4-metil-3-oxo-4-aza-5a--androstano-17B-tiocarboxilato de S-(2-piridilo), p.f. 221-223°C como produto secundário. 3A. De um modo semelhante o produto do Exemplo 1 foi convertido em 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-eno-17B-tiocarboxilato de S-(2-piridilo), p.f. 230-232°C. 3B. de um modo semelhante 3-oxo-4-aza-5a-androstano--17B-carboxilato de metilo foi convertido em 3-oxo-4-aza-5a--androstano-17B-tiocarboxilato de S-(2-piridilo), p.f. 232-234°C. EXEMPLO 4 4-Metil-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-eno-17B-carboxilato de N-t--butilo t-Butilamina anidra foi adicionada a uma suspensão de 2,5 g do éster de piridiltio do Exemplo 3 em 70 ml de tetrahidro-furano. Apõs 60 minutos de exposição, a solução resultante foi evaporada e o resíduo foi cromatografado sobre 125 g de gel de sílica. A eluição com acetato de etilo diclorometano 20:1 proporcionou 1,5 g do produto, p.f. 152-154°C. -170- /
Quando o exemplo é repetido usando uma amina apropriada e um piridiltioéster apropriado, são obtidos os produtos que se seguem: 4b: 3-oxo-4-aza-5a-androstano-17B-carboxamida de N-t-butilo, p.f. 275-276°C. 4c: 4-metil-3-oxo-4-aza—5a-androst-l-eno-17fí-carboxamida de N-(2,4,4-trimetil-2-pentilo), p.f. 168-170°C. EXEMPLO 5
Acido 5-ΟΧΟ-3.5-secoetian-3.20-diôico A uma solução de 200 g de ácido 3-oxo-4-etien-175-oico em 3,5 1 de t-butanol a 80° foi adicionada uma solução de 198,4 g de carbonato de sódio em 474 ml de água. Uma solução quente (65°C) de 948,5 g de metaperiodato de sódio e 6,95 g de permanga-nato em 3,5 1 de água foi adicionada numa velocidade tal que a mistura da reacção foi mantida a 80°C. Após a adição a mistura foi aquecida sob refluxo durante uma hora. A mistura permaneceu à temperatura ambiente durante a noite. Os sais inorgânicos foram removidos por filtração e a massa foi lavada com 225 ml de água. Uma solução de bissulfito de sódio aquoso a 5% foi adicionada a fim de reduzir o iodo que estava presente. O t-butanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo aquoso foi acidificado com ácido clorídrico concentrado. A goma separada foi extraída para diclorometano e foi lavada com bissulfito de sódio aquoso a 5%, solução saturada de cloreto de sódio, sendo então seca e concentrada até se obter um resíduo esbranquiçado (214 g). O material cristalino foi obtido por suspensão do resíduo em éter e por diluição com hexano para dar origem a 152 g, p.f. 189-192°C.
EXEMPLO 5B Ácido 3-oxo-4-aza-5-etien-20-oico
Uma suspensão de 64,7 g do ácido dióico do Passo 5 em 350 ml de etileno glicol foi tratada com 80 ml de amónia líquida. A solução resultante foi aquecida a uma taxa de 3°/min até 180°C e foi mantida a essa temperatura durante 15 minutos. Após arrefecimento, foi adicionado 1 litro de água e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico a 10% até um pH de 1,5. O produto foi removido e lavado com água, sendo em seguida seco ao ar para dar origem a 57,5 g do produto, p.f. 310°C EXEMPLO 50 Ácido 3-oxo-4-aza-5o!-etian-20-oico
Uma solução de 136 g do 5-ácido do Exemplo 5B em 16,32 ml de ácido acético foi hidrogenada a 60°C na presença de catalisador platina (a partir de 16,32 g de Pt02) a 40 psig durante 3 horas. O catalisador foi removido e a solução foi concentrada para dar origem a 128,2 g do produto cru. 0 material foi lavado bem com 3 1 de água sendo em seguida filtrado e seco ao ar para dar origem a 125 g do sólido branco, p.f. 310°C.
Este material é também obtido por saponificação de 3-oxo-4-aza-5a-androstano-17B-carboxilato de metilo (3-oxo-4-aza--5a-etien-17E-oato) em hidróxido de potássio metanólico a 7% seguindo-se um tratamento acídico. -172-
EXEMPLO 5D N-(2.4,4-trimetil-2-pentil)-3-oxo-4-aza-5a-androstano-17fí-carbox amida
Uma solução de 5,0 g do produto do Exemplo 5C, 3,35 g de diciclohexilcarbodiimida e 3,18 g de 1-hidroxibenztriazole em 500 ml de diclorometano foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 sólido foi separado por filtração e o filtrado foi tratado com 2,4,4-trimetil-2-pentilamina (t-octilamina). Esta solução permaneceu à temperatura ambiente durante 64 horas. Foi removida uma pequena porção de sólido e a solução foi lavada sucessivamente com hidróxido de sódio aquoso a 10%, água, ácido clorídrico a 10% e cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem e concentração o produto cru foi eluído através de 240 g de gel de sílica com acetona-diclorometano 3:7 para dar origem a 5,5 g do produto, p.f. 250-251°C.
EXEMPLO 5E 0 Exemplo 5D é repetido usando t-butilamina em vez de 2,2,4-trimetil-2-pentilamina para se obter 3-oxo-4-aza-5a-andros-tano-17E-carboxamida de N-t-butilo, p.f. 274-276°C. EXEMPLO 6 Síntese de 175(N-l-adamantil-carbamoil)-4-aza-5a-androst-l-en-3--ona
100 mg do éster 17-metílico (0,305 mmoles) a partir do Exemplo 1 foram suspensos em 3,0 ml de THF (seco sobre crivos moleculares 3A), adicionando-se então 183,0 mg de 1-adamantanami-na (1,2 mmoles). A suspensão foi arrefecida até 5-10°C -173-
adicionando-se então 590 μΐ de uma solução 2,0 M de EtMgBr em THF. A mistura resultante foi deixada a agitar durante 10 minutos, sendo então submetida a refluxo durante 1-2 horas sob Ν2· A mistura foi arrefecida até 0°C sendo então temperada com solução saturada de NH4C1 (cerca de 10 ml) . A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com três volumes de Cí^C^·
As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas 2 vezes com H20, duas vezes com cloreto de sódio saturado, e secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas até à secura em vácuo. A cristalização a partir de EtOAc proporcionou 75,0 mg de produto. A recristalização a partir de MeOH e a secagem a 110°C durante 2 horas/0,1 mm deram origem ao produto, p.f. 305-306°C. Peso molecular (por FAB) revelou M+=451: Calculado =451.
Anal. Cale. para C29H42N2°2: C, 77,28; H, 9,40; N, 6,21.
Encontrados: C, 76,84; H, 9,73; N, 5,93. EXEMPLO 7 Síntese de 17B(Ν-2-adamantil-carbamoil)-4-aza-5a-androst-l-en--3-ona
Seguindo o processo geral atrás descrito do Exemplo 6 mas utilizando 2-adamantamina (preparada por neutralização aquoso do hidrocloreto e extraeção com EtOAc e isolamento) em vez de i 1-adamantamina, e realizando o refluxo durante 7 horas em vez de 1-2 horas, é preparado o composto do título, p.f. 284-285°C. EXEMPLO 8 Síntese de 17fifN-l-adamantilcarbamoil)-4-aza-5a-androstano-3-ona 100,0 mg de derivado adamantilo produzido no Exemplo 6 foram dissolvidos em 5,0 ml fr THF seco. 300 mg de Pd/C a 5% foram adicionados e a mistura foi hidrogenada durante 6,0 horas à T.A. a 40 psi. A mistura foi filtrada através de celite, a massa foi lavada com THF (3 vezes) e o solvente foi evaporado sob vácuo para proporcionar 97,0 mg, do produto do título atrás referido cru. RMN revelou ausência de olefinas. 0 material cru foi colocado sobre uma coluna de 15,0 g de gel de sílica, e foi eluído com 1:1 (CH2C12 : acetona).
As fracções recolhidas proporcionaram um material de uma única mancha por CCF pesando 77,98 mg. RMN apresentava uma excelente concordância com a estrutura proposta. Recristalização a partir de EtOAc para proporcionar 65,59 mg do produto do título atrás referido, p.f. 323-324°C.
Anal. Cale. para C29H44°2N2 1^4 H20: C, 76,18; H, 9,81; N, 6,13.
Encontrados: C, 75,91; H, 9,97; N, 6,06. EXEMPLO 9 Síntese de 17B(N-l-adamantilcarbamoil)-4-metil-4-aza-5a-androst--l-en-3-ona 120 mg de éster tiopiridilo do Exemplo 3 foram suspensos em 20 ml de THF seco, e à suspensão foram adicionados 175,0 mg de 1-adamantanamina sob Ν2· A reacção foi realizada à T.A. durante 16 horas sob Ν2· A reacção foi monitorizada por CCF em gel de sílica, usando acetonathexano 1:1. 0 produto foi separado -175-
em CCF 20 cm x 20 cm, l.OOO μιη de placa de gel de sílica, eluído com (acetona/hexano) 1:1. O produto foi cristalizado a partir de acetato de etilo, para dar origem a 50,0 mg de material puro, p.f. 202--205 °C. O Peso Molecular (FAB) revelou um valor de 465; Calc.:465. A recristalização proporcionou 19,14 mg do produto do título atras referido, p.f. 202-202,5°c.
Análise Cale. para c3oH44N2°2*H20: C, 76,64; H, 9,60; N, 5,80.
Encontrados: C, 74,32; H, 9,47; N, 5,89. EXEMPLO 10
Hidrólise de 3-oxo-4-aza-5a-androstano-17fí-carboxilato de metilo 0 material de partida carboxilato de 17B-androstano do Exemplo 1 foi hidrolisado com KOH a 7% em isopropanol ou metanol aquoso, seguindo-se um tratamento acídico para dar origem ao ácido 17B carboxílico o qual foi utilizado no Exemplo 11. EXEMPLO 11 N-(1-adamantil)-3-oxo-4-aza-5a-androstano-17B-carboxamida
Uma solução de 5,0 g do produto do Exemplo 10, 3,35 g de diciclohexilcarbodiimida e 3,18 g de 1-hidroxibenztriazole em 500 ml de diclorometano foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 sólido foi separado por filtração e o filtrado foi tratado com 1-adamantamina. Esta solução permaneceu à temperatura ambiente durante 64 horas, sendo então filtrada, e a solução foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico a 10% e cloreto de sódio aquoso saturado. Após secagem com MgSO^, foi -176- filtrada e concentrada. O produto cru foi eluído através de 240 g de gel de silica com (acetona:diclorometano) 3:7 para dar origem a 5,5 g do produto do título atrás referido, p.f. 323-324°C. EXEMPLO 12 Síntese de Benztriazol-l-il-3-oxo-4-metil-4-aza-5o;-androstan--17B-carboxilato
Uma suspensão de 83,7 g de 3-oxo-4-metil-4-aza-5a-an-drostano-173-carboxilato de metilo (Ver Rasmusson, et al. J. Med. Chem. 29., 2298-2315, 1986) foi hidrolisada com KOH a 7% em metanol aquoso, seguindo-se um tratamento acídico para dar origem ao correspondente ácido 175-carboxílico. O ácido foi rapidamente convertido em benzotriazil-1--il-3-oxo-4-metil-4-aza-5a-androstano-17S-carboxilato tal como é descrito no Exemplo 13. O éster activado (o derivado benzotri-azolilo) foi purificado por CCF (4 placas, 20 cm x 20 cm x 20 cm x 1.000 /xm de gel de sílica) fazendo-se a eluição com (MeOH--CHC13) 4:96. 0 produto isolado foi lavado com éter para dar origem ao éster activo p.f. 198-200°c com decomposição. EXEMPLO 13 Síntese de 170 (N-l-adamantilcarbamoil)-4-metil-4-aza-5a-andros-tan-3-ona 100,0 mg do derivado 4-metil-4-aza-benzotriazole preparado tal como foi descrito no Exemplo 12, foram dissolvidos em 20,0 ml de CK^Cl^. Para tornar a solução transparente foram adicionados 127 mg de 1-adamantamina. A mistura da reacção foi agitada durante a noite à T.A./N2· -177-
A cristalização a partir de EtOAc após filtração da solução através de Teflon Acrodisc CR proporcionou 26,32 mg, p.f. 210-217°C. O produto foi posteriormente purificado sobre uma coluna de 1,0 g de gel de sílica (gel de sílica EM) com (acetona--hexano) 1:1 como eluente para dar origem após recristalização (acetato de etilo) a 21,75 mg de agulhas brancas do produto do título atrás referido, p.f. 203-205°C.
Anal. Cale. para C3oH46N2°2’ 5 H20: C, 73,58; H, 9,68; N, 5,62;
Encontrados: C, 73,15; H, 9,30; N, 5,67. EXEMPLO 14 Síntese Diastereomérica de 17fífN-exo-2-norbornilcarbamoil)-4-aza--5a-androst-l-en-3-ona^ 100,0 mg do correspondente éster tiopiridil 4-H do Exemplo 3, preparados pelo processo do Exemplo 3, mas utilizando o produto éster metílico 4-H do Exemplo 1, (Ver Rasmusson et al. J. Med. Chem. Vol. 29, pp. 2298-2315 (1986)), foram dissolvidos em 3,0 ml de THF seco sob N2. À solução transparente foram adicionados 477 μΐ (±) de exo-2-aminonorbornano racémico. A reacção foi deixada continuar durante 16 horas â Τ.Α./Ν2· A mistura da reacção foi evaporada até à secura em vácuo. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com ácido HC1 2,5 N (3 vezes); 3 vezes com água; 3 vezes com solução saturada de NaCl, seca sobre MgSC>4, filtrada e evaporada até à secura sob vácuo para proporcionar 56,3 mg de uma mistura diastereomérica racémica. O produto cru foi cromatografado por CCF (2 placas, 20 cm x 20 cm x 500 μπι gel de sílica) eluído com (CHC13:acetona) 70:30 para proporcionar 43,4 mg do produto do título atrás referido. A recristalização a partir de EtOAc proporcionou 30 mg de produto, p.f. 245-245,9°C. RMN (CDCl^) confirmou a estrutura atrás referida.
Espectro de massa FAB calc. para C26H38°2N2: m/e 411; Encontrados: 441.
Anal. Calc. para C26H3g02N2·Η20: C, 72,82; H, 9,40; N, 6,58.
Encontrados: c, 73,21; H, 9,20; N, 6,25. EXEMPLO 15 Síntese de 17BfN-l-adamantilmetilcarbamoill-4-aza-5a-androst-l--en-3-ona 200,0 mg dp esteroide tiopiridil aza 4-H, usado no Exemplo 14, foi suspenso em 2,0 ml de THF seco. À suspensão foram adicionados 400 μΐ de 1-aminometileno adamantano por meio de uma seringa à T.A./N2· Após vários minutos, resultou uma solução transparente amarela e após 1/2 hora, ocorreu a precipitação. A reacção foi deixada continuar durante a noite/N2· Foi diluída com CH2C12, lavada com NaOH a 10%, duas vezes, em seguida com H20 duas vezes, seguindo-se HC1 a 10% (duas vezes), H20 (duas vezes), e finalmente duas vezes com solução saturada de NaCl. A camada orgânica foi seca sobre MgSC>4, filtrada, concentrada in vacuo para se obter o produto, tal como é indicado por RMN, recristalizada a partir de EtOAc, para proporcionar 149,0 mg de produto, p.f. 255-257°C com decomposição.
Espectro de Massa FAB, Calc.: m/e 464 + 1 = 465:
Encontrado 465. EXEMPLO 16 Síntese de 17E- (Ν-2-adamantilcarbamoil^ -4-aza-5o;-androstan-3-ona
Uma mistura de 1,09 gramas de 17B-(Ν-2-adamantilcarba-moil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona (Ver Exemplo 10 para preparação), 150 ml de etanol, e 1,0 g de Pd/C a 30% foi hidrogenada durante a noite com agitação sob uma pressão de 45 psig. de hidrogénio. A suspensão foi filtrada a fim de remover o catalisador, e evaporada até à secura para proporcionar um resíduo cinzento. Este foi cromatografado por eluição sobre uma coluna de 200 ml de gel de sílica com eluente acetona/cloreto de metileno 40:60 para proporcionar 1,0 g de sólido, p.f. 294-296°C.
Anal. Cale. para C2 ·0,2H20
Cale.: C, 76,33; H, 9,80; N, 6,14
Encontrados: C, 76,23; H, 9,86; N, 5,92
Análise Espectro de Massa por impacto de eletrões revelou PM de 452. EXEMPLO 17 Síntese de 178-fN-2-adamantilcarbamoil^-4-aza-4-metil-5a-androst--l-en-3-ona
Uma suspensão de 500 mg de 17B-(Ν-2-adamantilcarbamo-il)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona, tal como foi preparada no Exemplo 16, 10 ml de DMF seca em crivo , 140 mg de NaH, foi aquecida e agitada a 70°C sob uma atmosfera de azoto durante 18 horas. A suspensão foi arrefecida até à temperatura ambiente e em seguida adicionou-se-lhe 0,4 ml de iodeto de metilo gota a gota com agitação a qual foi mantida a 50°C durante 3 horas. A mistura da reacção foi então tratada por arrefecimento até à temperatura ambiente, seguindo-se a adição de 15 ml de água. A mistura foi extraída com 3 x 20 ml de CH2C12. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, secas e evaporadas para proporcionar um resíduo cristalino branco. A recristalização a partir de acetato de etilo/CH Cl proporcionou um sólido branco puro, p.f. 246-248°C.
Análise calculada para C3oH44N2°2‘0'3H2°
Cale. C, 76,65; H, 9,56; N, 5,95
Encontrados: C, 76,50; H, 9,75; N, 5,84 A espectrografia de massa revelou um peso molecular de 464. EXEMPLO 18 Síntese de 17B-(Ν-2-adamantilcarbamoil)-3-oxo-4-metil-4-aza-5o!--androstano 17β-(Ν-2-adamantilcarbamoil)-4-metil-4-aza-androsten-l--en-3-ona, (200 mg) tal como foi preparada no Exemplo 17, foi colocada em 25 ml de etanol absoluto com catalisador de hidroge-nação 200 mg de Pd/C a 30%. A suspensão foi feita oscilar durante a noite sob uma pressão de 40 psig de hidrogénio. A suspensão foi filtrada, e o filtrado foi evaporado até á secura. 0 resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etilo quente para dar origem a um sólido cristalino branco,· p.f. 113-115°C. Cale. para C32H50N203·0,5 EtOAc Cale. C, 75,25; H, 9,86; N, 5,48
Encontrados: C, 75,07; H, 9,52; N, 5,28 A espectroscopia de massa indicou um peso molecular de 466 para a molécula não solvatada. EXEMPLO 19 Síntese de 17B-(N-metil-N-2-adamantil)carbamoil-4-metil-4-aza--androst-l-en-3-ona 17B-(Ν-2-adamantil)carbamoil-4-aza-androst-l-en-3-ona (5,0 g) e 1,5 g de hidreto de sódio em 100 ml de DMF seca foram agitados sob azoto seco durante 3 horas a 40°C. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e cerca de 4 ml de iodeto de metilo foram adicionados gota a gota e deixada a agitar à temperatura ambiente durante uma hora. A reacção foi arrefecida num banho de gelo e adicionou-se um grande excesso de cerca de 250 ml de água. A mistura aquosa foi extraída com CH2C12 (3 x 100 ml), os extractos orgânicos foram combinados, lavados com H20, solução salina, sendo então evaporados até à secura para proporcionar produto cru. O produto cru foi eluído numa coluna de HPLC (gel de sílica) com acetona/CI^C^ 10/1 para proporcionar 2 picos tendo tempos de retenção de 3 CV(B) e 3,8 CV(A). 0 pico (A) foi analisado em relação ao produto do título 4-metilaza do Exemplo 15. O segundo produto (B) foi analisado como o análogo 4-metil-aza-17B-(N-metil-N-2-adamantil(carbamoilo, isto é o composto do título, p.f. 163-165°C.
Cale. para C31H46N202
Cale. C, 77,77; H, 9,68; N, 5,85
Encontrados: C, 77,29; H, 9,79; N, 5,77 A espectrometria de massa revelou um peso molecular de 478. EXEMPLO 20 Síntese de 17£- (N-metil-N-2-adamantilcarbamoiH -4-aza-4-metil--androstan-3-ona A mistura da reacção crua a partir do Exemplo 19 (4,6 g) foi dissolvida em 200 ml de etanol e juntamente com 1,0 g de Pd/C a 30% foi hidrogenada sob uma atmosfera de 40-45 Psig de hidrogénio à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada, o resíduo foi lavado com etanol. A solução de etanol foi evaporada até â secura para proporcionar uma mistura crua. Recristalização a partir de CH2Cl2/éter dietílico/hexano para proporcionar 800 mg do composto monometil androstano puro do Exemplo 16, p.f. 113-115°C. As segunda e terceira colheitas foram combinadas com o líquido mãe e tratadas por HPLC tal como no Exemplo 17 para proporcionar o composto do título dimetilado, p.f. 180-182 °C.
Anal. Cale. para C31H48N2°2
CalC. C, 77,45; H, 10,06; N, 5,83
Encontrados C, 77,26; H, 9,87; N, 5,82
Espectrometria de massa revelou um peso molecular de 480. EXEMPLO 21 Ácido androst-3.5-dieno-173-carboxamida-3-carboxílico de N-t--butilo (a) Androst-3,5-dieno-3-bromo-17fi-carboxamida de N-t-butilo A uma solução de ácido oxálico (0,0011 mol, 0,1 g) e de brometo de oxalilo (0,0211 mol, 3 ml) em 15 ml de tolueno seco em crivo foi adicionado durante um período de uma hora 1 g (0,003 -183- mol) de ácido l7B-carboxílico de androst-4-eno-3-ona. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida foi concentrada in vacuo. 0 brometo de oxalilo em excesso foi removido por azeotropia com tolueno. 0 óleo castanho resultante foi redissolvido em tolueno, arrefecido até 0°C e em seguida 10 ml de t-butilamina (7,0 g) em 30 ml de tolueno foram adicionados gota a gota durante 15 minutos. Uma vez a adição completa, a reacção foi agitada a 0°C durante 15 minutos sendo em seguida mantida a -20°C durante 19 horas. A mistura da reacção foi deixada aquecer até â temperatura ambiente sendo então agitada a 25°C durante uma hora. Os produtos voláteis foram removidos sob vacuo. 0 resíduo foi dividido entre clorofórmio/água, as camadas foram agitadas em conjunto e separadas e em seguida a fase aquosa foi extraída de novo duas vezes com clorofórmio, os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (2x) sendo então secos com sulfato de magnésio anidro. 0 produto cru foi purificado por cromatografia luminosa sobre sílica, fazendo-se a eluição com acetato de etilo em hexano a 20%, para dar origem a 1,06 g do composto do título, um sólido branco, (b) Ácido N-t-butilo androst-3,5-dieno-17B-carboxamida-3-car-boxílico A uma solução de androst-3,5-dieno-3-bromo-17B-carbo-xamida de N-t-butilo (0,5 g, 0,00115 mol) em 5 ml de tetrahidro-furano, arrefecida até -78°C (banho de gelo seco/acetona) sob argão, foram adicionados gota a gota 1,5 ml (0,00375 mol) de uma solução 2,5 M de n-butil lítio em hexano. A mistura da reacção foi agitada a esta temperatura durante uma hora e em seguida dióxido de carbono foi feito borbulhar na reacção durante 45 minutos, por meio de uma torre de ácido sulfurico concentrado. A mistura da reacção foi deixada aquecer até á temperatura ambiente sendo então diluída com água, solução aquosa de HC1 e -184- clorofórmio. As camadas foram agitadas em conjunto e separadas, sendo a fase aquosa extraída de novo com clorofórmio (2x). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (2x), e solução salina (lx) e em seguida secos com sulfato de magnésio anidro. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para dar origem a 0,6 g de um sólido cru. Este material foi transformado em pasta com hexano e foi isolado um sólido branco (0,43 g). O composto do· título foi recristalizado a partir de acetonitrilo, p.f. 247-250°C. CAPÍTULO 2 EXEMPLO 1 3-Oxo-4-aza-5a-androst-l-eno-l7ó-carboxilato de metilo
Uma suspensão de 83,7 g de 3-oxo-aza-5a-androstano--17-carboxilato de metilo* e 126,5 g de anidrido benzenossele-nínico em 2,09 1 de clorobenzeno foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. O condensador de refluxo foi ligado para uma cabeça de destilação e a mistura foi destilada lentamente a fim de remover a água que se tinha formado na reacção (2 horas). A solução foi evaporada para dar origem a 198 g de resíduo húmido. O resíduo como uma solução em diclorometano foi lavado com solução de NaHCO^ aquoso saturado e solução saturada de NaCl, sendo então seco e evaporado para dar origem a 172,4 g. Este material foi cromatografado sobre 2,56 kg de gel de sílica fazendo-se a eluição primeiro com diclorometano (5 litros) e em seguida com diclorometano-acetona 4:1. O produto desejado foi eluído com 8 litros do solvente misturado atrás referido e evaporado até à secura in vacuo para proporcionar 53,4 g de sólido. Este foi lavado com éter dietílico e seco para dar origem a 49,5 g do produto do título atrás referido, p.f. 278-280°C. *Rasmusson Johnston and Arth. Patente dos E.U.A. No. 4.377-584, 22 de Março, 1983. EXEMPLO 2 S- (2-Piridil) -3-oxo-4-aza-5a-androst-l-eno-17B-tiocarboxilato
Uma suspensão de 25,0 g do produto atrás referido a partir do Exemplo 1 foi saponifiçada com 12,5 g de KOH em 150,0 ml de CH^OH-í^O 5:1 em condições de refluxo durante 4 horas/N2· A mistura foi arrefecida até 25°C e acidificada até pH <2. Foi adicionada água (175 ml) gradualmente com agitação para dar origem a um precipitado cristalino o qual foi recolhido e lavado com água.
Apõs secagem, o produto apresentava uma quantidade de 25 g., p.f. 313-315°C com decomposição. O ácido seco cru (23,0 g) foi suspenso em 210 ml de tolueno, e foram adicionados à suspensão trifenilfosfina (56,0 g) e dissulfureto de 2,2'-dipiridilo (48,3 g) , e a mistura foi agitada a 24°C durante a noite/N2· A mistura da reacção foi colocada numa coluna de gel de sílica (1,3 kg) e foi eluída com (acetona(CH2C12) 1:1. O tioéster desejado foi eluído lentamente, e após lavagem com éter, proporcionou 36,8 g do produto do título atrás referido, p.f. 232-235°C. EXEMPLO 3 22-Metil-4-aza-21-nor-5o;-col-l-eno-3.20-diona
A uma solução de 7,2 g de s-(2-piridil)-3-oxo-4-aza--5Q!“androst-l-eno-17E-tiocarboxilato em 288 ml de tetrahidro-furano foram adicionados a -78°C 33,6 ml de cloreto de S-butil- magnésio 1,3M. Após 30 minutos a -78°C a solução subiu até à temperatura ambiente e foi tratada com uma solução aquosa saturada de NaCl. O produto foi extraído para diclorometano e foi lavado com solução aquosa saturada de NaCl e solução aquosa de NaOH a 10%, sendo então seco e concentrado. O resíduo foi eluído através de 430 g de gel de sílica com diclorometano-acetona 9:1 para dar origem a 4,5 g do produto, p.f. 246-249°C.
Quando o processo é repetido usando os reagentes que se seguem, é obtido o produto indicado. -187-
Material de
Partida S-(2-piridil)3-oxo-4-aza-5a-androst-l-eno-17B-tiocarboxilato Reaaente cloreto de 2-pirrolil magnésio Produto 17B-(2-pirrolil-carbonil)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona p.f. 294-296 °C S-(2-piridil)3-oxo-4-metil-5a-androst-l-eno-17B-tiocarboxilato cloreto de sec-butil magnésio 4,22-dimetil-4-aza-21-nor-5a-col-l-eno-3,20-diona p.f. 134-136°C S-(2-piridil)3-oxo-4-meti1-4-aza-5a-androst-l-eno-175-tio-carboxilato cloreto de 2-pirrolil magnésio 4-metil-17fí-(2-pirrolilcarbonil)-4-aza-5a-androst l-eno-3-ona p.f. 234—238 °C S-(2-piridil)3-oxo-4-aza-5a-androst-eno-17B-tiocarboxilato cloreto de isobutil magnésio 2 3-metil-4-aza-21-nor-5a-colano-3,20-diona p.f. 220-222 °C EXEMPLO 4 22-Metil-4-aza-21-nor-5a-col-l-eno-3,20-diona
via alternativa
Uma solução de 21 g de 22-metil-4-aza-21-nor-5a-colano--3,20-diona e 29,49 g de anidrido benzenosselenínico em 552 ml de clorobenzeno foi submetida a refluxo com separação de água durante 4 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi redissolvido em diclorometano. Após lavagem com hidróxido de sódio aquoso a 10%, em seguida com ácido clorídrico a 10% e cloreto de sódio aquoso saturado a solução foi seca e concentrada até 45 g de resíduo amarelo. Este foi cromatografado sobre 1,5 kg de gel de sílica embalado em diclorometano e eluído com acetato de etilo para dar origem a 10,6 g do produto, p.f. 248-251°C.
Quando o processo é repetido usando 23-metil-4-aza-21--nor-5a-colano-3,20-diona como material de partida o produto obtido é 23-metil-4-aza-21-nor-5ci!-col-l-eno-3,20-diona, p.f. 283-286°C. EXEMPLO 5 17β-(fenilcarbonill-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona A uma suspensão agitada de 43 g de S-(piridil)-3-oxo-4--aza-5-alfa-androst-l-eno-17-beta-tiocarboxilato em 500 ml de tetrahidrofurano (THF) anidro foi adicionada a -78°C uma solução em THF de 157 ml de cloreto de fenilmagnésio 2N durante 60 minutos. Após agitação a -78°C durante 60 minutos, a mistura foi levada a 30°C e foi temperada pela adição de HCl a 10% mantendo--se entretanto a temperatura abaixo de -20°C. Após aquecimento até 0°C, a mistura foi diluída com 2.000 ml de água e extraída com 4.000 ml de diclorometano fraccionadamente. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água, hidróxido de sódio IN, água e solução saturada de cloreto de sódio. Secagem com MgSC>4 e concentração proporcionaram 37,5 g do produto cru. A recrista-lização a partir de diclorometano/acetato de etilo deu origem à fenil cetona do título (30,4 g, rendimento de 77%). p.f. 290-291°C.
Cale Encontrados N 3,61 3,56 C 77,48 77,16 H 8,26 8,19 EXEMPLO 6 17-beta-4-fluorofenilcarbonil-4-aza-5-alfa-androst-l-eno-3-ona O processo do Exemplo 5 foi repetido exceptuando o facto de se usar brometo de p-fluorofenilmagnésio como o reagente de Grignard e o composto do título foi obtido, p.f. 315-315,5°C. EXEMPLO 7 17β- (ciclohexilcarbonil) -4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona A uma suspensão de 34,8 g do éster tiopiridílico do Exemplo 2 em 700 ml de THF anidro foram adicionados a -65 °C 130 ml de uma solução em éter 2 M de cloreto de ciclohexil magnésio durante um período de 20 minutos. Após agitação a -70°C durante 60 minutos a solução foi aquecida e agitada a -10°C durante 60 minutos. A mistura foi diluída com 500 ml de diclorometano e em seguida gota a gota com diclorometano, as fase foram separadas e a camada orgânica foi tratada sequencialmente com água, hidróxido de sódio 1 N, água e solução saturada de cloreto de sódio. A solução orgânica foi descolorada com carvão, filtrada e concentrada até se obter um resíduo que foi cristalizado a partir de acetato de etilo para dar origem a 28,2 do composto do título, p.f. 271,5-277° C. EXEMPLO 8 O composto do título do Exemplo 7 foi também preparado pelo processo que se segue. A uma mistura de 150 g de 3-oxo-4-aza-5-alfa-androst--l-eno-17-beta-carboxilato de metilo em 2.800 ml de THF anidro foram adicionados com agitação a menos de 0 graus C de temperatura interna 678 ml de uma solução em éter 2 N de cloreto de ciclohexil magnésio. A solução foi então submetida a refluxo durante 6 horas. A mistura da reacção arrefecida (menos de 10° C) foi acidificada com uma solução de HC1 a 10% e foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água, solução saturada de NaHCO^ e solução saturada de NaCl. A secagem (MgS04) e a eváporação deram origem a 163 g de cetona -191-
ciclohexilo crua. A recristalização a partir de diclorometa-no/acetato de etilo deu origem a 131 g do material puro. p.f. 269-270°C. % Cale. Encontrados N 3,61 3,61 C 77,37 77,37 H 9,74 10,13 EXEMPLO 9 17-beta-(ciclopentilcarbonil)-4-aza-5-alfa-androst-l-eno-3-ona
Quando o processo do Exemplo 7 ou 8 foi repetido usando cloreto de ciclopentilmagnésio, p.f. 272 -273° C. Cale Encontrados N 3,66 3,78 C 75,25 74,89 H 9,60 9,54 foi obtido o composto do titulo: EXEMPLO 10 17-beta-(ciclobutilcarbonil^-4-aza-5-alfa-androst-l-eno-3-ona
Quando o processo do Exemplo 7 ou 8 foi repetido usando cloreto de ciclobutilmagnésio, foi obtido o composto do título: p.f. 288—289 °C. -192-
%Calc Encontrados N 3,94 3,87 C 77,71 78,06 H 9,36 9,61 EXEMPLO 11 Síntese de 17-β-(4-fenilbenzoil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona A uma suspensão de 258,0 mg de aparas de magnésio activado seco em 5,0 ml de THF seco foram adicionados 932,0 mg de 4-bromobifenilo em 5,0 ml de THF seco sob Ν2· A reacção foi realizada num banho ultrassónico com uma variação de temperatura de 24-30°C. À mistura bem agitada foram adicionados gota a gota 30 ml de 1,2-dibromoetano/N2. Deixou-se a reacção continuar durante 1-1 1/2 horas a 28°C/N2· A concentração do reagente de Grignard era de 4,0 mmoles em 10,0 ml de THF seco. O esteroide do Exemplo 2 (205,0 mg, 0,5 mmol de éster de tiopiridilo) foi suspenso em 2,0 ml de THF seco, arrefecido até -80°C e 3,80 ml do reagente de Grignard foram adicionados por meio de uma seringa à suspensão esteroidal durante 5-10 minu-tos/N2· A reacção foi deixada continuar durante 1 hora a -80°C/N2 e em seguida a -10°C durante uma hora adicional/N2. A solução foi diluída com 10,0 ml de cloreto de metileno e temperada com solução aquosa saturada de NH4C1 até pH=4. As camadas orgânicas foram separadas, lavadas 3 vezes com água, 3 vezes com cloreto de sódio saturado, secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas sob vácuo para proporcionar 156,2 mg de produto cru. A cristalização a partir de EtOAc deu origem ao produto do título atras referido em 98,58 mg, p.f. 290°C-290,5°C.
Anal. Cale. para c31b 35N°2: c, 82, 08; H, 7,78; N, 3,09 Encontrados : C, 81, 84; H, 8,01; N, 3,06 FAB: Cale. para C31H35N02: 453; Encontrados: 453. EXEMPLO 12 17-B-(3-Fenilbenzoil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona A uma suspensão de 258,0 mg de aparas de magnésio activado seco em 8,0 ml de THF seco foram adicionados 932,0 mg de 3-bromobifenilo em 2,0 ml de THF seco sob Ν2· A reacção foi realizada num banho ultrassónico com uma variação de temperatura de 24-30°C. À mistura bem agitada foram adicionados gota a gota 30 microlitros de 1,2-dibromoetano/N2. A concentração do reagente de Grignard era de 4 mmoles em 10,0 ml de THF seco. 0 esteroide do Exemplo 2, 205,0 mg (0,5 mmoles) foi suspenso em 2,0 ml de THF seco, arrefecido até -80°C e o reagente de Grignard atrás preparado, 3,80 ml, foi adicionado por meio de uma seringa à suspensão esteroidal durante 5-10 minutos/N2· A reacção foi deixada continuar durante 1 hora a -80°C/N2 e em seguida a -10°C durante uma hora adicional/N2. A solução foi diluída com 10,0 ml de cloreto de metileno e temperada com uma solução aquosa saturada de NH^Cl até um pH=4. As camadas orgânicas foram separadas, lavadas 3 vezes com água, 3 vezes com cloreto de sódio saturado, secas sobre MgSO^, filtradas e evaporadas sob vácuo. A cristalização a partir de acetato de etilo proporcionou 122,84 mg de produto. O material foi purificado sobre uma coluna de 20,0 g de gel de sílica usando (CHCl -ace-
O tona) 70:30 como eluente, para dar origem a 117,0 mg de material de uma única mancha do composto do título atrás referido, p.f. 184-185°C. -194-
Anal. Cale. para C_. H_ ,_N0_: c 31 35 2 C, 82,08; H, 7,78; N, 3,09;
Encontrados: C, 82,28; H, 8,04; N, 2,98. FAB: Cale. para 453; Encontrados: 453. EXEMPLO 13 Síntese de 17-β-(4-metiltiobenzoiH-4-aza-5-a-androst-l-en-3-ona A uma suspensão de 250,0 mg de aparas de magnésio activado seco em 8,0 ml de THF seco foram adicionados 812,0 mg de sulfureto de p-bromofenil metilo em 3,0 ml de THF seco sob N2. A reacção foi realizada num banho ultrassónico a uma temperatura variando entre 24-30°C. À mistura bem agitada foram adicionados gota a gota 40 μΐ de l,2-dibromoetano/N2. A reacção foi deixada continuar durante la 1 1/2 horas a 28°C/N2. A concentração do reagente de Grignard foi de 4,0 mmoles em 10 ml de THF seco. O esteroide do Exemplo 2, isto é, o éster de piridil-tio, 205 mg, foi suspenso em 2,0 ml de THF seco, arrefecido até -80°C e o reagente de Grignard atrás preparado foi adicionado por meio de uma seringa à suspensão esteroidal em 5-10 minutos/N2. Deixou-se a reacção continuar durante 1 hora a -80°C/N2 e em seguida a -10°C durante uma hora adicional/N2. A solução foi diluída com 10,0 ml de cloreto de metileno, e temperada com solução aquosa saturada de NH4C1 até pH=4. As camadas orgânicas foram separadas, lavadas 3 vezes com água; 3 vezes com cloreto de sódio saturado, secas sobre MgSO^, filtradas e evaporadas sob vácuo para proporcionar 105,0 mg de produto cru. O produto cru foi cromatografado sobre CCF (uma placa, 20 cm x 20 cm x 20 cm x 1.000 μιη de gel de sílica) eluído com (CH2Cl2~acetona) 80:20 para proporcionar 66,0 mg de material de -195- uma mancha única. A cristalização a partir de EtOAc proporcionou 45,0 mg do composto do título atrás referido, p.f. 286-287°C. FAB para Cnz.H__NO„S (Cale.) 424; Encontrados 424. 2b JJ z EXEMPLO 14 Síntese de 17-B-M-metilsulfinilbenzoilo) e - (4-metilsulfonil) -4-aza-5a-androst-l-en-3-ona 19,91 mg do produto metiltio a partir do Exemplo 13 foram dissolvidos em 2,5 ml de CH^Cl^, arrefecidos até 0-(-2)°C e foram tratados com uma solução de 9,6 mg de ácido m-cloroper-benzoico em 1,0 ml de CH2C12 durante um período de 4 minutos. Após agitação durante 1 hora a 0-(-2)°C, a reacção foi diluída com 10 ml. de CH2C12· As camadas foram lavadas subsequentemente com 2,5% de NaHCO^/ H20 e soluções saturadas de NaCl. A camada orgânica foi seca sobre MgSC>4 durante a noite, filtrada e evaporada sob vácuo para proporcionar 17 mg de produto. A cristalização a partir de EtOAc deu origem a 11,8 mg do composto do título atrás referido, um sólido, p.f. 313-313,5°C (com decomposição). Anal. Cale. para C_cH__N0oS♦1/4H_0:
ZO j j o <L C, 70,31; H, 7,60; N, 3,15;
Encontrados: C, 70,47; H, 7,70; N, 3,00. FAB para C26H33N03S (Cale. 440); Encontrados 440.
Sulfona \
Quinze por cento (15%) da sulfona correspondente, derivado 17B-(4-metilsulfonil benzoilo), foi isolado por cromato-grafia a partir da reacção sob a forma de um produto secundário. Recristalização a partir de EtOAc para proporcionar um sólido, -196- p.f. 279-279,5°C. Peso molecular por FAB revelou 456; calculado 456.
Anal. para C_,H,,NO.S-0,25 H-0 ZO jj 4 Δ
Cale: C, 67,87; H, 7,28; N, 3,04.
Encontrados: C, 67,96; H, 6,72; N, 2,95. EXEMPLO 15 Síntese de 17-fi-(4-acetoximetiltiobenzoil)-4-aza-5a-androst-l-en--3-ona
Anidrido trifluoroacético (165 μΐ) foi dissolvido em 780 βΐ de anidrido acético e mantido durante 5 horas à temperatura ambiente (TA). A 300 μΐ da solução atrás referida de anidridos mixtos foram adicionados 34,15 mg de sulfóxido puro a partir do Exemplo 14 com agitação. Alguns minutos mais tarde 54,0 μΐ de 2,6-luti-dina foram adicionados e a reacção foi deixada a agitar à TA/N2 durante 17 horas.
Os anidridos líquidos foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo restante foi extraído (4 vezes com CHC13). w Os extractos de CHCl^ foram lavados subsequentemente com HC1 diluido; solução de NaHC03 a 5%, 3 vezes; 3 vezes com H20; e finalmente com solução de NaCl saturada, e em seguida secos sobre MgSO^ filtrados e a solução foi evaporada até à secura in vacuo para proporcionar 42,1 mg de produto cru. 0 produto cru do Passo A foi purificado por cromatogra-fia sobre gel de sílica usando (CHCl^-acetona) 95:5 como eluente e em seguida cristalizou-se o sólido obtido a partir de EtOAc para proporcionar 17,8 mg do composto do titulo atrás referido sob a forma de cristais, p.f. 235-236°C (dec.).
Anal. Cale. para C28H3504NS·1/4 H20: C, 68,57; H, 7,40; N, 2,86;
Encontrados: C, 69,02; H, 7,39; N, 2,73. FAB para C H 0 NS calc.: 482; Encontrados 482. 2 o 2 o 4 RMN (protónica) estava de acordo com a estrutura do produto indicada. EXEMPLO 16 Síntese de 17B f4-mercaptobenzoiH -4-aza-5a-androst-l-en-3-ona 40,0 mg do derivado acetoxi-metil-tio do Exemplo 15 foram suspensos em 3,0 ml de isopropanol. A mistura da reacção foi esguichada várias vezes com N2, e sob vácuo, e o sistema foi mantido sob atmosfera de azoto. À mistura atrás referida foram adicionados 40,0 mg de K2C03 em 2'00 áe água (sem oxigénio) por meio de uma seringa, e a temperatura da reacção foi deixada subir até 80°C sob refluxo suave sob ligeiro vácuo durante 10 minutos, e em seguida sob N2 durante 1 hora. Após 1 hora, a mistura da reacção era uma solução amarela transparente. Foi levada à T.A., arrefecida até 0-5°C e temperada com ácido HC1 2,5 N(N2. A mistura da reacção foi extraída 4 vezes com CH2C12· A camada orgânica foi lavada com H20 4 vezes; 3 vezes com solução salina saturada, e finalmente seca sobre MgSO^. Filtrada e evaporada até á secura sob vácuo para proporcionar 36,9 mg de produto cru. O produto cru foi dissolvido em 2,0 ml de CHC13, filtrado através de Teflon (Acrodisc CR) e purificado por HPLC preparativa sobre gel de sílica e eluído com (CH2Cl2~acetona) 60:40. Cristalização, a partir de EtOAc proporcionou um material de mancha única, 20,7 mg do composto do título atrás referido, p.f. 285—286°C.
Anal. Cale. para C25H3102NS·1/2 H20: C, 72,19; H, 7,69; N, 3,24;
Encontrados: C, 71,82; H, 7,43; N, 3,26. FAB: Cale. para C Η O NS: 410; Encontrados: 410. 2o 31 2 EXEMPLO 17 Síntese de 17-β- (4-diirtetilaroinobenzoil) -4-aza-5-a-androst-l-en--3-ona A uma suspensão de 291,0 mg de aparas de magnésio activado seco em 8,0 ml de THF seco foram adicionados 800,0 mg de 4-bromo-N,N-dimetilanilina em 2,0 ml de THF seco sob N . A reacção foi realizada num banho ultrassónico com uma variação de temperatura de 24-30°C. À mistura bem agitada foram adicionados gota a gota 30 ml de 1,2-dibromoetano/N2. A reacção foi deixada continuar durante la 1 1/2 horas a 28°C/N . A concentração do reagente de Grignard foi de 4,0 mmoles em 10,0 ml de THF seco. 0 esteroide do Exemplo 2 (205 mg de tioéster de piri- dilo) foi suspenso em 2,0 ml de THF seco, arrefecido até -80°C e 3,8 ml de reagente de Grignard atrás referido (3 equivalentes) foram adicionados por meio de uma seringa à suspensão esteroidal durante 5-10 minutos/N . A reacção foi deixada continuar durante
Ct 1 hora a -80°C/N2 e em seguida a -10°C durante uma hora adicio-nal/N2· A solução foi diluída com 10,0 ml de cloreto de metileno e temperada com uma solução aquosa saturada de NH4C1 até pH=4. As camadas orgânicas foram separadas, lavadas 3 vezes com água, 3 vezes com cloreto de sódio saturado, secas sobre MgS04, filtradas, e evaporadas sob vácuo para proporcionar 151,3 mg de produto cru. A cristalização a partir de acetato de etilo deu origem a 124,5 mg do composto do título atrás referido, p.f. 268,5-269°C. FAB: Cale. C„„H--N_On: 421; Encontrados; 421.
Z / jO Z Z -199- A RMN (protônica em CDCl^) confirmou a estrutura indicada. EXEMPLO 18
Processo Geral para Preparar Derivados Sililo Protegidos 1,0 mol de fenol ou seus derivados, ou 1 mol de álcool é tratado com 1,5 litros de cloreto de metileno seco. À solução transparente são adicionados a seco 3,0 moles de imidazole/N2. A solução transparente é arrefecida até 0°C/N2, e são adicionados gota a gota a 0°C/N2 2,0 moles de t-butil dimetil clorosilano em 300,0 ml de cloreto de metileno seco. Para o final da adição, ocorre precipitação. 0 banho de gelo é removido, e a reacção é deixada continuar durante a noite à T.A./N2. Filtra-se, lava-se a massa com solução fria de e o solvente é evaporado sob vácuo para proporcionar o produto cru. 0 produto cru foi purificado rapidamente por filtração através de uma coluna de gel de sílica. (1 g. de produto cru por 100 g de gel de sílica, usando CH2C12 como eluente). Este método dá origem a cerca de 99% de derivados sililo puros de fenois e alcoóis. EXEMPLO 19 Síntese de 17-fi- (4-Hidroxibenzoil) -4-aza-5-o:-androst-l-eno-3-ona A. Reaccão de Grignard I A uma suspensão de 1,22 g de aparas de magnésio activa- do seco em 20,0 ml de THF seco foram adicionados 5,6 g de 1--bromo-4-(butil terciário dimetil sililoxi)benzeno (preparado a partir de p-bromofenol pelo Processo geral descrito pormenorizadamente atrás) em 10,0 ml de THF sob Ν2· A reacção foi realizada num banho ultrassónico a uma temperatura variando entre 24-30°C. À mistura bem agitada foram adicionados gota a gota 150 μ1-200 μΐ de 1,2-dibromoetano/N2. A reacção foi deixada continuar durante 1-1 1/2 horas a 28°C/N2· A concentração do reagente de Grignard formado foi de 19,5 mmoles em 30,0 ml de THF seco. O esteroide a partir do Exemplo 2 (1,02 g, 2,49 mmoles) foi suspenso em 20,0 ml de THF seco, arrefecido até -80°C e o reagente de Grignard atrás preparado (11,5 ml) foi adicionado por meio de uma seringa â suspensão esteroidal em 5-10 minutos/N2· A reacção foi deixada continuar durante 1 hora a -80°C/N2, e em seguida a -10ÔC durante uma hora adicional/N2. A solução da reacção foi diluída com 10,0 ml de cloreto de metileno e temperada com uma solução aquosa saturada de NH^Cl para um pH=4. As camadas orgânicas foram separadas, lavadas 3 vezes com H20, 3 vezes com cloreto de sódio saturado, secas sobre MgSO^, filtradas , e evaporadas sob um vácuo até se obter um sólido de cor amarela. A cristalização a partir de acetato de etilo proporcionou 607 mg de produto, p.f. 248-249°C.
Anal. Cale. para C H ^31151, C, 73,32; H, 8,93; N, 2,75
Encontrados: C, 73,27; H, 8,99; N, 2,75. FAB: Encontrados 508; Cale 508. B. Des-silação
Dissolveram-se 1,3 g de produto do passo A atrás referido em 20,0 ml de THF seco. Arrefeceu-se até -5°C e adicionaram-se 437 μΐ de ácido acético glacial/N2· À solução fria a -5°C foram adicionados por meio de seringa 3,0 ml de fluoreto de tetra-n-butilamõnio gota a gota sob uma atmosfera de N2. A reacção foi deixada continuar sob agitação durante 1 1/2-2 horas a de 0o a -5°C/N2· A mistura da reacção foi vertida para uma -201-
mistura de 2 camadas de uma solução saturada de acetato de etilo/bicarbonato de sódio a 0°C. A camada de água foi separada e posteriormente extraída com EtOAc 3 vezes e com CH Cl (3 vezes). £* £*
As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas 3 vezes com H20, 1 vez com solução saturada de cloreto de sódio, e secas sobre MgSO^, filtradas e evaporadas até à secura sob vácuo. O produto cru foi cristalizado a partir de acetato de etilo para proporcionar 977,9 mg, e foi posteriormente recristalizado a partir de metanol para proporcionar 842,3 mg do produto do título atrás referido, p.f. 296-297°C.
Anal. Cale. para C2^H2^N02·1/3 H^O: C, 75,15; H, 7,98; N, 3,51.
Encontrados: C, 75,13; H, 7,76; N, 3,54. (Massa específica) FAB: Encontrados 394; Cale. 394. EXEMPLO 20 17-Β-(3,5-dimetil-4-hidroxibenzoil)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona A. Preparação de Reagente de Grianard A uma suspensão de 260,0 mg de aparas de magnésio activado seco em 6,0 ml de THF seco foram adicionados 628,0 mg de l-bromo-3,5-dimetil-4-terciãrio-butil-dimetilsililoxibenzeno (preparado a partir de 4-bromo-2,6-dimetilfenol pelo Processo geral descrito atrás) em 4,0 ml de THF/N2· A reacção foi conduzida num banho ultrassónico a uma temperatura variando entre 24°-30°C. À mistura bem agitada foram adicionados gota a gota 40 μΐ de 1,2-dibromoetano/N2. A reacção foi deixada continuar durante 2 horas/N2- A concentração do reagente de Grignard assim formado foi de 2 mmoles em 10,0 ml de THF seco. -202-
O esteroide do Exemplo 2 (205,0 mg (0,5 mmoles) foi suspenso em 3,0 ml de THF seco, arrefecido até -80°c, e 7,5 ml (1,50 milieq.) do reagente de Grignard atrás preparado foram introduzidos por meio de uma seringa à suspensão esteroidal durante um período de 5-10 minutos/N2· A reacção foi deixada continuar durante l hora a -80°C/N2 e em seguida a -10°C durante mais uma hora adicional/N2. A reacção foi temperada com HCl IN, sendo então diluída com clorofórmio. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas 3 vezes com H20, 3 vezes com cloreto de sódio saturado e secas sobre MgSC>4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo cru foi lavado com éter para proporcionar 121,7 mg de produto. O produto cru foi dissolvido em (CHCl^-acetona) 70:30, filtrado através de Teflon (Acrodisc CR) e purificado por HPLC preparativa (Waters Prep-pak) sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com (CHCl^-acetona) 70:30. O componente principal foi recristalizado a partir de acetato de etilo para dar origem a 52,0 mg de produto, p.f. 245-245,5 °C.
Anal. Cale. para C33H4g03NSi: C, 73,96; H, 9,23; N, 2,61;
Encontrados: C, 74,06; H, 9,33; N, 2,64 (Espectro de Massa) FAB: Encontrados: 536; Cale.: 536 B. Desbloaueamento do Derivado Sililo
Foram dissolvidos 54,0 mg do produto anterior a partir de A em THF seco (1,3 ml). A solução transparente foi arrefecida até 0°C, e 29 μΐ de HOAc glacial foram adicionados por meio de uma seringa/N2. À solução anterior foram adicionados gota a gota -203-
172 μΐ de fluoreto de tetra-n-butilamónio a 0°C gota a gota por meio de uma seringa/N2< A reacção foi deixada continuar a 0°C/N2 durante 1 1/2 horas. A mistura da reacção foi vertida para gelo/ solução saturada de NaHCO^ e EtOAc, sendo agitada durante vários minutos. Foi permitido que as camadas se separassem, e a camada de H20 foi extraída 3 vezes com EtOAc e 3 vezes com CHCl^·
As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas 3 vezes com H„0, e em seguida três vezes com NaCl saturado, sendo então
Ct secas sobre MgSO^, filtradas e evaporadas até à secura sob vácuo para proporcionar 52,2 mg. O produto foi cristalizado a partir de EtOAc para dar origem a 22,5 mg do produto do título atrás indicado, p.f. 305-306°C.
Cale. para C27H3503N*H20: C, 73,77; H, 8,49; N, 3,10 Encontrados: C, 73,62; H, 7,90; N, 3,44. (Espectro de Massa) FAB: Cale. 422; Encontrados: 422 EXEMPLO 21 Síntese de 17-B- (4-metoxibenzoil) -4-aza-5-a;-androst-l-eno-3-ona A. Reacção Griqnard A uma suspensão de 258,0 mg de aparas de Mg activado seco em 8,0 ml de THF/N2 foram adicionados 748,0 mg de p-bromo-anisole em 2,0 ml de THF seco. A reacção foi realizada num banho ultrassónico a uma temperatura variando de 24-30°C. À mistura bem agitada foram adicionados gota a gota 30,0 μΐ de 1,2-dibromoetano como um catalisador. A reacção foi deixada progredir durante 1-2 horas a 28°C. O reagente de Grignard formado tinha uma concentração de 4 mmoles em 10,0 μΐ de THF seco. O esteroide do Exemplo 2 (205,0 mg (0,50 mml) foi suspenso em 2,0 ml de THF, arrefecido até -78°C e o reagente de Grignard atrás referido (3,75 ml; 14 molieguivalentes) foi adicionado por meio de uma seringa à suspensão esteroidal durante 5-10 minutos/N2 e em seguida a -10°C durante uma hora adicio-nal/N2. A mistura da reacção resultante era uma solução transparente, que foi arrefecida até 0-5°c, diluída com clorofórmio e temperada com ácido HC1 IN. As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com H20 2 vezes, e em seguida com solução saturada de NaCl, secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas sob vácuo. 0 produto cru foi lavado com éter, e cristalizado a partir de EtOAc para dar origem a 110 mg de produto, p.f. 305-306°C.
Uma posterior purificação foi realizada por isolamento cromatográfico numa placa de CCF, (20 cm x 20 cm x 1.000 jLtm), usando como eluente, (CHCl3r;acetona) 70:30. Recristaiizaçâo a partir de EtOAc proporcionou 78,56 mg do produto atrás referido, p.f. 305-306°C (dec.). (Espectro de Massa) FAB: Cale., 408; Encontrados 408. EXEMPLO 22 Síntese de 17-B-f3-hidroxibenzoil^-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona A. Preparação de Reagente de Grignard A uma suspensão de 230,0 mg de aparas de Mg activados secos em 2,0 ml de THF seco foram adicionados 722,4 mg de 1--bromo-3-terciário-butilo dimetil-sililoxibenzeno (preparado a partir de 3-bromofenol pelo Processo geral atrás descrito) em 8,0 ml de THF seco/N2· A reacção foi realizada num banho ultrassónico a uma temperatura variando entre 24-30°C/N2· À mistura bem agitada foram adicionados gota a gota 20,0 μΐ de 1,2-dibromo-etano/N2· Deixou-se a reacção progredir durante 2 1/2 horas a 280C/N2· O reagente de Grignard formado tinha uma concentração de 2,52 mmoles em 10,0 ml de THF seco. O esteroide do Exemplo 2 (205,0 mg (0,5 mmoles) foi suspenso em 2,0 ml de THF, arrefecido até -78°C e o reagente de Grignard atrás preparado (6,0 ml, (1,5 miliequivalentes) foi adicionado por meio de uma seringa à suspensão esteroidal durante 5-10 minutos/N2, agitando-se em seguida durante uma hora adicional a -10°C/N2. A mistura da reacção transparente foi temperada a 0 para 5°C com HC1 IN durante 10,0 minutos e diluída com CHC13. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 3 vezes com H20, 3 vezes com NaCl saturado, sendo então secas sobre MgSC>4, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar o produto cru. 0 produto foi purificado sobre uma coluna de gel de sílica e foi eluído com (CHCl^-acetona) 70:30. O produto desejado apresentava uma quantidade de 58,0 mg, sob a forma do derivado sililo, 175-(3-terciário-butil-dimetilsililoxibenzoil)-4-metil-4-aza-5a— androst-l-en-3-ona. B. Desbloqueamento 57,6 mg do derivado sililo atrás referido foram dissolvidos em 3,0 ml de THF seco. A solução foi arrefecida até 0°C, e foram introduzidos por meio de uma seringa 20 μΐ de ácido acético glacial. À solução transparente foram adicionados 130,0 μΐ de (n-butil)4NF por meio de uma seringa, e deixou-se a reacção continuar durante 1 hora/N a 0°C. A mistura da reacção foi vertida para uma solução saturada de EtOAc/NaHCO @ o°C. A camada
O aquosa foi separada, extraída 3 vezes com EtOAc e em seguida 3 -206-
vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas 3 vezes com H20' 3 vezes com solução saturada de NaCl, secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas sob vácuo para dar origem a 57,11 mg de produto cru. O produto cru foi cromatogra-fado por CCF (uma placa, 20 cm x 2 0 cm x 250 μιη de gel de sílica) , eluído com (CHCl3-acetona) 70:30 para proporcionar 44,5 mg do produto do título atrás referido. A recristalização^a partir de EtOAc deu origem a 29,30 mg, p.f. 279-280°C.
Anal. Cale. para C25H3iN03: 8H20: C, 73,60; Η, 8,o6; N, 3,43.
Encontrados: C, 73,26; H, 8,22; N, 3,28. (espectro de Massa) FAB: Cale.: 394; Encontrados 394. EXEMPLO 23 Síntese de 17-β-(4-hidroximetil-benzoil)-4-aza-5a-androst-l-en--3-ona q A. Preparação de solução de Griqnard A uma suspensão de 100,0 mg (4 mmoles) de aparas de Mg activado seco em 5,0 ml de THF seco/N2, foram adicionados 753,0 mg (2,5 mmoles) de l-bromo-4-terciário-butilo dimetil sililoxi metil benzeno (preparado a partir de álcool 4-bromobenzílico pelo Processo geral atrás descrito). A reacção foi conduzida num banho ultrassónico a uma temperatura variando de 24-30°C/N2. À mistura bem agitada foram adicionados 20 μΐ de 1,2-dibromoetano/N2. A reacção foi deixada progredir durante 2 horas a 28°C/N2· A concentração de reagente de Grignard formado foi de 2,5 mmoles em 5,0 ml de THF seco. i B. Reacção de Grignard 0 esteroide do Exemplo 2 (205,0 mg (0,5 mmoles) foi suspenso em 2,0 ml de THF, arrefecido até -78°C, e o reagente de Grignard atrás preparado (3,0 ml, 3,75 miliequivalentes) foi introduzido por meio de uma seringa na suspensão esteroidal durante 5-10 minutos/N . A reacção foi deixada progredir durante
Ct 1 hora a -80°C/N2, e em seguida uma hora adicional a -10°C/N2. A solução da reacção transparente foi temperada com NH^Cl saturado a de 0o a -5°C, sendo então diluída com CH2C12. As camadas orgânicas foram separadas e lavadas 3 vezes com água, 3 vezes com NaCl saturado, secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas sob vácuo até à secura. O produto cru foi cristalizado a partir de EtOAc para dar origem a 137,8 mg de produto sililo. (Espectro de Massa) FAB: Cale. para C30H41O3NSi: 521,75 Encontrados: 522,0. C. Desbloqueamento de Derivado Sililo O produto do Passo B atrás referido (23,67 mg) foi dissolvido em 0,5 ml de THF e 0,5 ml de MeOH e arrefecido até 0°C/N2· À solução fria foram adicionados 10 μΐ de ácido sulfúrico concentrado (98%). A reacção foi agitada durante 45 minutos a 0°C/N2. À solução fria a 0°C foi lentamente adicionada uma solução saturada de NaHCC>3 e clorofórmio. Extracção 3 vezes com CHC13. As camadas orgânicas foram lavadas 3 vezes com água, 3 vezes com NaCl saturado, a solução foi seca sobre MgSC>4, filtrada e evaporada até à secura sob vácuo, para proporcionar 10,18 mg. Após cromatografia sobre uma placa de CCF (eluição com CHC12:acetona 1:1) o produto cru foi cristalizado a partir de EtOAc para dar origem a 6,0 mg do produto do título atrás referido, p.f. 318-320°C.
Anal. Cale. para C26H33°3N·1/3H20: c' 75,41; H, 7,94; N, 3,38. Encontrados: c, 75,61; H, 7,84; N, 3,12. (espectro de Massa) FAB: Cale.; 408; Encontrados: 408 EXEMPLO 24 Síntese de 17-B-(4-carboxibenzoil^-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona A. Oxidação 90,2 mg do produto do Exemplo 23 foram dissolvidos em 2,63 ml de ácido acético glacial e para tornar a solução transparente foram adicionados 69,0 mg de Cr03 (previamente seco sobre P205 à T.A. durante 2 dias sob vácuo). Após agitação durante a noite, a mistura da reacção foi diluída com água e deixada envelhecer durante a noite no frigorífico. A mistura da reacção foi filtrada e o liquido mãe e produtos de lavagem foram extra-idos durante a noite usando um extractor líquido-líquido, (I^O--EtOAc) em condições de refluxo. A camada orgânica foi seca sobre MgSO^, filtrada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH quente, filtrado e evaporado sob vácuo para proporcionar um produto pesando 32,0 mg. FAB: Cale. para CocH_1rt/N: 422,0; 26 3104
Encontrados: 422. B. Purificação 0 ácido livre atrás referido foi purificado por dissolução do produto atrás referido em solução de hidróxido de sódio IN. A solução transparente foi extraída 3 vezes com EtOAc. A solução aquosa básica foi arrefecida e acidificada com HC1 IN gota a gota até um pH=4 com agitação. A mistura da reacção foi deixada envelhecer durante 1 hora a 0°c. Foi filtrada e o resíduo Ν foi lavado com água fria, sendo seca durante a noite a 100°C sob vácuo pressão <0,2 mm. O rendimento do ácido livre do título atrás referido foi de 9,85 mg. FAB: Cale. para c25H3i°4N: 422/ Encontrados 422. A análise por RMN indicou que o produto era um ácido. C. Sal de Sódio do Ácido Atrás Referido 4,9 mg do produto ácido B atrás referido foram dissolvidos em 2,0 ml de metanol quente. Ã solução transparente, foram adicionados 11,6 μΐ de NaH IN (aquoso). À solução após evaporação de metanol sob vácuo, foi adicionada água para atingir um pH de 7,21. A solução aquosa foi seca por congelação para dar origem a 6,3 mg do sal de sódio do produto do título atrás referido. EXEMPLO 25 Síntese de 17-B-(4-hidroxietilbenzoil)-4-aza-5o;-androst-l-en--3-ona A. Reagente de Gricmard A uma suspensão de 252 mg de aparas de Mg activado seco em 10,0 ml de THF seco foram adicionados 1,26 g (4 mmoles) de l-bromo-4 terciário-butil dimetil sililoxi etil benzeno (preparado a partir de 2-(p-bromofenil) etanol pelo Processo geral atrás descrito). A mistura da reacção foi agitada vigorosamente usando um vibrador ultrassónico/N2. À mistura bem agitada foram adicionados 40 μΐ de 1,2-dibromoetano para catalisar a reacção atrás referida. Deixou-se a reacção progredir durante 3 1/2-4 horas/N2· -210-
A concentração do reagente de Grignard formado foi de 4 mmoles em 10 ml de THF. B. Reaccão de Grignard 205.0 mg (0,5 mmoles) de aza-esteroide do Exemplo 2 foram suspensos em 2,0 ml de THF seco/^, arrefecidos até -80‘'C, e o reagente de Grignard atrás preparado (3,75 ml, 1,5 miliequi-valentes) por meio de uma seringa foi introduzido na suspensão esteroidal durante 5-10 minutos/^. A reacção foi realizada a -80 °C durante 1 hora/N2 e em seguida durante uma hora adicional a -10°C. A reacção foi temperada com uma solução saturada de NH^Cl a 0-5°c e diluída com 10,0 ml de CH2C12· As camadas orgânicas foram lavadas com água (3 vezes), solução saturada de NaCl (3 vezes), seca com MgS04, filtrada e evaporada sob vácuo até à secura. 0 produto cru foi cristalizado a partir de EtOAc durante a noite para dar origem a 152,0 mg de produto p.f. 233-234°C. Anal. Cale. para c33H4g03NSi:1/4 H20: C, 73,55; H, 9,18; N, 2,59.
Encontrados: C, 73,45; H, 8,94; N, 3,21 FAB: Cale. 536; Encontrados: 536 C. Des-silacão
70,8 mg de produto do Passo B, foram dissolvidos em 1,45 ml de metanol e 1,45 ml de THF. A solução foi arrefecida até 0-5°C e foram adicionados 29μ1 de H2SC>4 concentrado por meio de uma seringa sob Ν2· A reacção foi deixada continuar durante 45 minutos/N2. A reacção foi temperada com cuidado a 0°C com uma solução saturada de NaHC03, e extraída 3 vezes com CH2C12· As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com água (3 vezes), e em seguida com solução de NaCl, secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas sob vácuo para dar origem a 43,0 mg de produto cru. O -211- produto cru foi colocado numa coluna de gel de sílica e foi eluído com acetona-CH^Cl^ 1:1. O produto isolado foi cristalizado a partir de metanol anidro para proporcionar 20,0 mg do produto do título atrás referido, p.f. 292-293°C com decomposição.
Anal. Cale. para C27H3503N. 1/4 C, 75,31; H, 8,25; N, 3,25.
Encontrados: C, 75,49; H, 8,29; N, 3,45. FAB: Cale. 422; Encontrados 422. EXEMPLO 26 Síntese de 17-B-(4-carboximetilbenzoil^-4-aza-5a-acdrost-l-en-3--ona A. Oxidação 13,0 mg do produto do Exemplo 25 foram dissolvidos em 1 ml de ácido acético glacial. À solução transparente foram adicionados 10,0 mg de Cr03 (previamente seco sobre P2°5 s°k v^cuo à T.A.).A reacção foi deixada continuar durante a noite à T.A., e em seguida a 0°C durante 48 horas. A adição de 7,0 ml de água levou o produto a cristalizar durante a noite num frigorífico. O produto cru foi isolado, lavado com água fria e seco sob vácuo a 110°C sob uma pressão abaixo de 1 mm. O produto cru seco foi dissolvido em hidróxido de sódio IN e a solução básica foi extraída 3 vezes com cloreto de metile-no. (As camadas orgânicas foram separadas, e a solução básica aquosa foi arrefecida e acidificada com ácido clorídrico 1,5N. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco a 110°C sob vácuo sob uma pressão de 0,1 mm. -212-
Rendimento do produto do título atrás referido = 7,0 mg. FAB Cale. C27H3304N: 436; Encontrados 436. EXEMPLO 27 Síntese de 17-fi-(3,4-dihidrobenzoil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona A. Grionard A uma suspensão de 258,5 mg de aparas de magnésio activado seco em 10,0 ml de THF seco, foram adicionados 482 mg. de 4-bromo-l,2-metilenodioxibenzeno/N2. (0 material de partida encontra-se fornecido comercialmente por Aldrich Chemical). A reacção foi conduzida num banho de água ultrassónico a uma temperatura variando entr 24°-30°c. À mistura bem gitada foram adicionados 40 μΐ de 1,2-dibromoetano sob a forma de uma catali-sador/N2, a a reacção foi deixada progredir durante 1 1/2 horas a 28°c/N2. A concentração do reagente de Grignard formado foi de 3,75 mmoles em 10 ml de THF seco. 0 esteroide do Exemplo 2 (410 mg, 1 mmol) foi suspenso em 4,0 ml de THF seco/N2 e arrefecido até -80°C e 8,0 ml do reagente de Grignard atrás preparado (3,04 miliequivalentes) foram adicionados por meio de uma seringa à suspensão esteroi-dal/N2 durante um período de 5-10 minutos. A reacção foi deixada continuar durante 1 hora a -80°C, e em seguida a -10°C durante mais uma hora/N2> A mistura da reacção foi diluída com CH2C12, sendo então arrefecida com HC1 IN a -5°C.
As camadas orgânicas foram recolhidas e lavadas com água três vezes, solução saturada de NaCl 3 vezes, secas sobre MgSO^, filtradas e evaporadas sob vácuo até à secura. A -213-
purificação do produto cru foi realizada em 50,0 g de gel de sílica usando como eluente (CH2Cl2-acetona) 1:1 para dar origem a 347,0 mg. FAB revelou 422; Cale. 422. 62,4 mg do produto atrás referido foram cristalizados a partir de EtOAc para proporcionar 11,39 mg de produto, p.f. 324-325°C.
Anal. Cale. para C-,EL,O.N*3/4 H_0: C, 71,78; H, 7,53; N, 3,22.
Encontrados: C, 71,90; H, 7,54; N, 3,25. FAB para C_.H_.0.N revelou 422; Cale.: 422. r 26 31 4 ' B. Clivacrem do Grupo Metileno Dioxilan 70,0 mg do produto do Passo A foram dissolvidos em 25,0 ml secos de 1,2-dicloroetano à Τ.Α./Ν2· A solução foi deixada arrefecer até -10°C, e 1,03 ml de BBr3 (solução 1,0 M em dicloro- metano) foram adicionados gota a gota sob atmosfera de N2·
Deixou-se a reacção continuar à T.A. durante 3 1/2-4 horas/N2· Após 4 horas/N2, a reacção foi arrefecida até (-10°C) e temperada com 10,0 ml de metanol durante 10 minutos a 0°C, e em seguida gradualmente a temperatura foi deixada subir até à Τ.Α./Ν2· A mistura da reacção foi evaporada sob vácuo até à secura. 0 resíduo foi extraído 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com água 3 vezes, 2 vezes com solução saturada de NaHC03, 3 vezes com água e finalmente com uma solução saturada de NaCl. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo. O material cru foi cromato-grafado sobre 2 placas de gel de sílica, (20 cm x 20 cm x 20 cm x 250 μια) fazendo-se a eluição com (acetona-cloreto de metileno). A recristalização a partir de EtOAc proporcionou 5,0 mg do produto do título atrás referido p.f. 222-222,5°C.
Anal. Cale. para C^H^O 4N· 1/2 H • · o CM C, 71,78; H, 7,66; N, 3,35. Encontrados : C, 71,71; H, 7,71; N, 3,33. FAB: Cale. para C25H31C>4N: 410; Encontrados 410. EXEMPLO 28 Síntese de 17-5-(2-metoxibenzoiH-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona A. Grignard A uma suspensão de 258,0 mg de aparas de magnésio activado seco em 8,0 ml de THF seco foram adicionados 771,0 mg de o-bromoanisole em 2,0 ml de THF seco/N2, A reacção foi conduzida num banho de água ultrassónico com uma variação de temperatura de 24-30°C. À mistura bem agitada foram adicionados 30μ1 de 1,2-di-bromoetano/N2, e a reacção foi deixada continuar durante 2 horas a 28°C/N„. A concentração do reagente de Grignard formado foi de 4 mmoles em 10,0 ml de THF seco. 0 esteroide do Exemplo 2 (205 mg, 0,5 mmoles) foi suspenso em 2,0 ml de THF seco/N2, arrefecido até -79°C, e 4,0 ml do reagente de Grignard atrás preparado (1,6 miliequivalentes) foram adicionados por meio de uma seringa â suspensão esteroi-dal/N2 durante um período de 5-10 minutos. A mistura da reacção foi deixada continuar durante 1 hora a -80°C, e em seguida a 0-2°C durante uma hora adicional/N2. A mistura da reacção foi diluída com CH2C12 sendo então temperada com solução de HC1 IN a 0°C.
As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas 3 vezes com água, 3 vezes com solução saturada de NaCl; e secas sobre MgSO^. Foram filtradas e evaporadas sob vácuo até à secura. O -215- material cru foi cristalizado a partir de EtOAc para dar origem a 124,5 mg de produto p.f. 228-230°C. A purificação da coluna de gel de sílica usando (CHCl3-acetona) 70:30 deu origem a uma única mancha de material com um rendimento de 83,0 mg, p.f. 241-241,5. Anal. Cale. para C26H33C>3N: C, 76,91; H, 8,19; N, 3,45 Encontrados: C, 76,36; H, 8,26; N, 3,35. FAB calc. para C26H33°3N: 406; Encontrados: 406. B Clivagem do Grupo Metoxi 12,7 mg (0,03 mmoles) do produto do Passo A foram dissolvidos em 5,0 ml de cloreto de metileno seco/^. À solução transparente a -79°C/N, foram adicionados 50 μΐ de 1 mmole/ml de BBr3 em CH2C12 por meio de uma seringa gota a gota. Deixou-se a reacção continuar à T.A. durante a noite/N2 com agitação rápida. No dia seguinte, obteve-se uma solução amarela transparente. A mistura da reacção foi arrefecida até 0-2°C e temperada com água, a fim de hidrolisar o excesso de BBr3. A fase orgânica foi lavada três vezes com hidoxido de sódio diluído, 3 vezes com água, 3 vezes com HC1 diluido, 3 vezes com água, 3 vezes com solução saturada de NaCl, e a camada orgânica foi seca sobre MgS04· Esta camada foi filtrada, concentrada sob vácuo até à secura. 0 produto cru cristalizou a partir de EtOAc para proporcionar 7,0 mg de um material de uma mancha única constituído por 17-B-(2--hidroximetil-benzoil) -4-aza-5-a-androst-l-en-3-ona. FAB para C25H3iN02: Calc·7 3947 Encontrados: 394. à EXEMPLO 29 17B-(a-hidroxibenzil)-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona 570 miligramas de -216-
17fi-benzoil-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona (preparada a partir de éster de tiopiridilo do Exemplo 2 e brometo de fenil magnésio disponível comercialmente, analogamente pelo processo do Exemplo 5, a fim de produzir o derivado 17-benzoilo, p.f. 295-296°C cristalizou a partir de EtOAc) foram suspensos em 80 ml de isopropanol anidro. À suspensão foram adicionados 500,0 mg de NaBH^ em 5 porções. Uma vez todo o hidreto adicionado, foram adicionados cuidadosamente 20,0 ml de THF seco, de modo à mistura da reacção se tornar numa solução transparente. Deixou-se a reacção continuar à T.A./N2 durante a noite. A reacção foi temperada com cuidado com HC1 IN, e deixada a agitar sob N durante uma hora adicional à T.A. A reacção foi então diluída com água, e extraída três vezes com CHC13. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas 3 vezes com H20; 3 vezes com solução saturada de NaCl, e secas sobre MgSO . Foram filtradas e evaporadas até se obter um sólido branco pesando 495,0 mg. O material cru foi recristalizado a partir de EtOAc para proporcionar 349,5 mg de material. Posterior purificação numa coluna de gel de sílica, usando como eluente (CHCl3-acetona) 70:30 deu origem a material de uma única mancha, do composto do título atrás referido, p.f. 296-297°C.
Anal. Cale para C25H33N02: C, 79,17; H, 8,78; N, 3,70.
Encontrados: c, 79,24; H, 8,85; N, 3,48. FAB Cale. para C25H33N02' Encontrados: 380. EXEMPLO 30 175-hidroximetil-4-aza-5o:-androst-l-eno-3-ona 500,0 mg de -217-
S-2-piridil-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-eno-3-ona (Exemplo 2) foram dissolvidos em 40,0 ml de THF seco à T.A./N2- A solução foi arrefecida até -78°C/N2 e 5,5 ml de hidreto de dibutil alumínio 1 M em THF foram adicionados lentamente por meio de uma seringa ã solução com agitação rápida. Deixou-se a reacção continuar a de -76°C a -78°C durante meia hora sob Ν2· A tamperatura foi levada gradualmente até à T.A. e a mistura da reacção foi mantida durante 2-1/2 horas/N2. A reacção foi então temperada a 0°C com ácido HC1 2N, sendo então diluída com CHC13. As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com H20 3 vezes, em seguida com solução saturada de NaCl, e finalmente secas sobre MgSO^. Foram filtradas, e a fase orgânica foi evaporada sob vácuo para dar origem a 216,0 mg de produto cru. 0 produto cru foi cromatografado sobre 20,0 g de coluna de gel de sílica E.M., usando (CHCl^-acetona) 70:30) como eluen-te. 0 rendimento do material de uma única mancha foi de 126,3 mg do composto do título atrás referido, p.f. 271-271,5°C. Cale. para C HonO N: FAB 304; Encontrados 304. 7 2 RMN em CDCl3 confirmou a estrutura atrás referida. EXEMPLO 31 17B-Formil-4-aza-5ci!-androst-l-eno-3-ona
Num frasco seco de 100,0 ml foram colocados 1,3 ml de cloreto de oxalilo (2 M em CH2Cl2) com 50,0 ml de CH2C12 seco/N2· A solução atrás referida foi arrefecida até -78°C e 338 μΐ de DMSO foram adicionados gota a gota por meio de uma seringa. A mistura foi agitada a -78°C/N2 durante 30 minutos, e uma solução do álcool atrás preparado a partir do Exemplo 15, isto é
17fí-hidroximetil-4-aza-5a:-androst-l-eno-3-ona (256,9 mg em 15,0 ml de CH Cl seco/N foi adicionada por meio de uma seringa. A ó Ct L* reacção foi deixada continuar durante uma hora a -78°C/N2. Após uma hora a -78°c, adicionou-se l ml de trietilamina seca a uma taxa rápida. A temperatura da reacção foi elevada lentamente até à T.A./N^ com agitação, sendo então a solução amarela resultante vertida para 50,0 ml de água fria. As camadas orgânicas foram lavadas com uma solução saturada de NaHC03, e em seguida com uma solução saturada de NaCl. Foram secas sobre MgSO^, sendo o solvente evaporado sob vácuo para dar origem a 172,4 mg de produto cru. O produto cru foi cromatografado sobre uma coluna de 60,0 g de gel de sílica usando (CHCl3~acetona) 70:30, para dar origem a material de uma única mancha. A cristalização a partir de EtOAc proporcionou o composto do título atrás referido, 37,7 mg, p.f. 258-259°C. EXEMPLO 32 Síntese de 17β (α-hidroxibenzil) ^-aza-Sa-androst-l-eno-S-onas diastereoisomérico 26,3 # do derivado formilo atrás preparado (a partir do Exemplo 31) foram dissolvidos em 7,0 ml de THF seco/N^. A solução foi arrefecida até -78°C/N2, e 131 μΐ de brometo de fenil magnésio (reagente de Aldrich) (0,393 miliequivalentes) em THF seco foram adicionados gota a gota por meio de uma seringa/N2· Deixou--se a reacção continuar durante 1 hora/N2 a -78°C e em seguida à T.A. durante uma hora adicional/N2. A reacção foi temperada a 0-5°C com HCl 2,5N, sendo então diluída com CHC13· As camadas orgânicas foram separadas, lavadas 3 vezes com água; 3 vezes com solução saturada de NaCl, secas sobre MgSC>4. Filtradas e evaporadas sob vácuo até à secura
para proporcionar 28,6 mg de produto cru. A análise dos espectros de RMN e das alturas dos picos a partir de HPLC indicaram que este produto era uma mistura 1:1 de diastereoisómeros. 0 produto cru foi filtrado através de um filtro de Teflon de l p e purificado por HPLC numa coluna Whitman Portisil 10 usando (CHCl --acetona) 70:30. O espectro de massa FAB indicou o mesmo M +1 para ambos os isõmeros, sendo unidades de massa 380. 0 isõmero eluindo mais rapidamente, p.f. 289-289,5°c, foi cristalizado a partir de EtOAc e revelou um material de uma única mancha em CCF.
Anal. calc. para C^cH*oN0o*1/4 H_0;
Zd Z Z
Encontrados: C, 78,11; H, 8,65; N, 3,58. O isómero eluindo mais lentamente, p.f. 300-301°C revelou um material de uma única mancha em CCF. 0 isómero mais rápido revelou por RMN (CDCl^): CH^ a C-18 foi desprotegido # (0,895) em comparação com um isõmero mais lento CH3 a C-18 a (0,695). o protão benzílico para o isómero mais rápido foi também desprotegido (4,55) versus (4,955). O protão olefínico em C-l revelou efeitos de desprotecção para o isómero mais rápido de (6,815) a (6,625). A partir dos dados anteriores, os dois isóme-ros revelaram propriedades físicas distintamente diferentes. CAPÍTULO 3 EXEMPLO 1
Preparação de 4-(2-fll-carboxiundecanoilamino)fenoxi)butírico Passo A: 4-(2-Nitrofenoxi)butirato de etilo A uma solução agitada de 2-nitrofenol (1,4 g, 10 mM) e 4-bromobutirato de etilo (2,1 g, 1,57 ml, ll mM) em 35 ml de acetona seca foram adicionados 2 g (14,5 mM) de carbonato de potássio moido, anidro. A mistura corada resultante é então -220-
aquecida sob uma atmosfera de azoto sob refluxo suave até a cor devida ao anião fenol se dissipar e permanecer uma mistura amarela. A concentração da mistura arrefecida e filtrada proporciona um óleo o qual por cromatografia luminosa (gel de sílica, acetato de etilo/hexano ou cloreto de metileno como eluente) proporciona 2,4 g (96% de rendimento) do composto do título (3) sob a forma de um líquido oleoso. Quando se utilizam orto-nitro-fenois substituídos em vez de 2-nitrofenol no exemplo atrás referido, obtem-se o correspondente 2-nitrofenoxibutirato substituído. De um modo semelhante, quando 4-bromobutirato de etilo é substituído por outros ésteres halo obtem-se o correspondente 2-nitrofenoxialcanoato.
Passo B: 4-(2-Aminofenoxi^ butirato de etilo (4)
Uma solução de 2 (1,27 5,0 mM) em 15 ml de acetato de etilo contendo 200 mg de 5% de paládio sobre carbono é feita reagir numa atmosfera de hidrogénio (40 psig) à temperatura ambiente até cessar a libertação de hidrogénio. A mistura é então filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar 1,0+ g de (4) sob a forma de um óleo/sólido baixo ponto de fusão.
Passo C; Ácido 12-(isoprooiltio^dodecanoico (6)
Uma mistura de ácido 12-bromododecanoico (5) (0,558 g, 2,0 mM) e isopropiltiolato de sódio (1,1 g, 11,2 mM) em 1,2-di-metoxietano (50 ml) foi desarejada (N^), aquecida a 85°C (tempe-\ ratura do banho), e mantida a esta temperatura durante 72 horas. A mistura arrefecida foi filtrada, o sólido recolhido foi dissolvido em água e filtrado. A solução agitada foi acidificada com ácido clorídrico diluído, envelhecida, filtrada, o sólido foi bem lavado com água e seco. Obteve-se o produto 6 (0,54 g) sob a forma de um sólido branco.
Quando são usados outros haloácidos em vez de ácido 12-bromododecanoico no. exemplo atrás referido, obtem-se o correspondente acido-(isopropiltio).
De um modo semelhante, quando outros sais mercaptano são usados em vez de isopropiltiolato de sódio no exemplo anterior, são obtidos os correspondentes ácidos (alquiltio)alcanoi-cos.
Representativos de, mas não se limtando a, os ácidos obtidos por este processo são: ácido 8-(isopropiltio)octanoico ácido 10-(isopropiltio)decanoico ácido 10-(etiltio)decanoico ácido 11-(t-butiltio)undecanoico ácido 14-(n-propiltio)tetradecanoico ácido 9-(metiltio)nonanoico
Passo D: 4-(2-(12-(Isonroóiltio^dodecanoilamino^-fenoxH-buti- rato de etilo (7) A uma solução de (4) (0,25 g, 1,14 mM) e (6) (0,274 g, 1,0 mM) em cloreto de metileno seco (10 ml) à temperatura ambiente foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (0,122 g, 1,0 mM) seguindo-se no espaço de um minuto uma solução de N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (0,22 g, 1,06 mM) em cloreto de metileno (1 ml), lavagens de 3X1 ml com cloreto de metileno. Após 2 dias, a mistura filtrada foi concentrada in vacuo e o resíduo foi submetido a cromatografia luminosa sobre gel de sílica usando 15-20% de acetato de etilo em hexano como eluente para dar origem ao produto 7 (0,22 g) sob a forma de um óleo que solidificou rapidamente num curto espaço de tempo. -222-
Passo E; Ácido 4-(2-(12-(isopropiltio)dodecanoilaminolfenoxi)--butírico
Uma solução agitada de éster (7) (0,124 g, 0,258 mM) em metanol (10 ml) foi tratada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto com solução 2,5 N de hidróxido de sódio (0,6 ml). Foi usado metanol (2X2) para tornar a mistura transparente, e a reacção foi deixada continuar até a análise por CCF mostrar que não permanecia qualquer éster. A mistura filtrada foi concentrada in vacuo e o resíduo obtido foi agitado com água (30 ml). Após envelhecimento, a mistura foi filtrada (a massa é o sal de sódio do produto) # (100 mg), e o filtrado agitado é acidificado com ácido clorídrico diluido, envelhecido, filtrado, lavado com água e seco para dar origem ao produto 8 (0,02 g) sob a forma de um sólido branco. P.F. 82-84°C, com amolecimento a partir de 66 °C.
Tratamento de 8 com NalO. tal como no Passo J irá — 4 a produzir o correspondente sulfóxido, e tratamento de 8 com ácido m-cloroperbenzoico com Passo Jb irá produzir a sulfona correspondente .
Passo F: 4-(2-(12-(Isopropiltio)dodecanoilamino^ fenoxi)-buti- ramida (9) A uma solução agitada de (7) (20 mg, 0,041 mM) em metanol (10 ml) é adicionado metanol saturado com amoníaco (5 ml) e a mistura tapada é deixada a agitar à temperatura ambiente até a análise por ccf revelar que permanecia pouco ou nenhum (D). A concentração da mistura da reacção seguida por cromatografia de placa delaga preparativa (gel de sílica; 3% metanol/cloreto de metileno como eluente) proporciona o produto 3 (li mg) sob a forma de um sólido ceroso. -223-
Passo G: 4-(2-Amino-feniltio^butirato de etilo (11) A uma solução agitada desarejada (N2) de 2-aminotio-fenol (10) (1,25 g., 10mM) e 4-bromobutirato de etilo (2,14 g, llmM) em 40 ml de 1,2-dimetoxietano seco adicionam-se 8,3 g de carbonato de potássio anidro moído sólido, sendo a mistura resultante desarejada 3X sob azoto e deixada a agitar à temperatura ambiente até a análise por CCF indicar que a reacção estava completa. A mistura filtrada é então concentrada e o resíduo é submetido a cromatografia luminosa sobre gel de sílica (85 g.) usando 15% de acetato de etilo/hexano como eluente para dar origem a. 1,8 g de (11) sob a forma de um óleo de côr clara.
Passo H: 4-(2-(10-(Isoprooiltio)decanoilamino)feniltio)butirato de etilo (12)
Quando (11) e 10-(lsopropiltio)decanoico são feitos reagir conjuntamente de um modo análogo às condições indicadas no Passo (D) atrás referido, é obtido o composto do título 12.
Passo I: Ácido 4-(2-(10-(isooropiltio)decanoilamino^ feniltio)- -butírico (13)
Quando (12) é hidrolisado tal como nas condições do Passo (E) é obtido o composto 13.
Passo J: Ácido 4-(2-(11-(etilssulfinil)undecanoilamino)fenoxi)--butírico
Quando os ésteres ou ácidos indicados são tratados com metaperiodato de sódio (Passo J ) num solvente apropriado (por
cL exemplo acetona/água) são obtidos os sulfóxidos correspondentes. 0 tratamento com ácido meta-cloroperbenzoico (Passo J^) -224-
proporciona as sulfonas correspondentes. Por exemplo, quando 4-(2-(ll-(etiltio)undecanoilamino) fenoxi) butirato de etilo 14. (0,045 g, 0,1 mM) em acetona (10 ml) é feito reagir com meta-periodato de sódio (0,072 g, 0,33 mM) em água (2 ml) à temperatura ambiente é obtido o correspondente sulfóxido 15. A hidrólise tal como no Passo (E) proporciona o produto 16 sob a forma de um sólido esbranquiçado. Adicionalmente, o tratamento de 14 com ácido m-cloroperbenzoico irá produzir a sulfona 17, que proporciona o ácido 18. após hidrólise usando as condições de hidrólise do Passo E. O método para preparar os novos compostos do presente invento, já descrito atrás em termos gerais, pode ainda ser ilustrado pelos exemplos que se seguem que não devem ser elaborados de modo a serem limitativos do âmbito ou espirito do presente invento. EXEMPLO 2 Síntese de ácido 4-f2-f:n-carboxiundeciloxi) fenoxi)butirico m
CH2)3COOH
1 1
COOH / A. 4-f2-Benziloxifenoxi)-butirato de etilo (3) A uma solução agitada de 2-benziloxifenol (1) (4,0 g, 20 nM) e 4-bromobutirato de etilo (2.) (5,6 g, 28,7 mM) em acetona seca (100 ml) foi adicionado carbonato de potássio moido anidro (6,0 g, 44 mM) e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo sob azoto até a análise CCF revelar a ausência do fenol de partida. Cromatografia luminosa (gel de sílica, 15% acetato de etilo/hexano como eluente) da mistura filtrada e concentrada proporcionou 3,0 g de produto (3) sob a forma de um óleo transparente .
Quando o 4-bromobutirato de etilo é substituído por halo-ésteres no exemplo anterior, é obtido o correspondente éter-éster. De um modo semelhante, quando o fenol anterior é substituído por outros 2-benziloxifenois substituídos, são obtidos os correspondentes éteres substituídos em 2. A substituição de 2-benziloxifenol por 2-benziloxi ou por 2-benziltio-tio-fenol proporciona o correspondente éster-tioéter. B. 4-(2-Hidroxifenoxi)-butirato de etilo (4)
Uma mistura de (3) (1,57 g, 5,0 mM), etanol (50 ml), ácido acético glacial (7 gotas) e 10% de paládio sobre carbono (0,7 g) foi feita reagir numa atmosfera de hidrogénio (40 p.s.i.) à temperatura ambiente até cessar a libertação de hidrogénio. A concentração da mistura filtrada proporcionou o produto (4) sob a forma de um óleo. C. 4-(2-11-(Carbometoxi)undeciloxifenoxi^butirato de etilo (6^
Quando (4) (0,224 g, 1,0 mM) e 12-bromododecanoato de
metilo (5) (0,32 g, 1,1 mM) foram reagidos com carbonato de potássio em acetona tal como no Exemplo (A), obteve-se o produto (6) (0,3 g) sob a forma de um óleo incolor.
Quando 12-bromododecanoato de metilo é substituído por outros ésteres halo no exemplo atrás referido, é obtido o diéster correspondente. D. Ácido 4-(2-(11-carboxiundeciloxi)fenoxi^butírico (7) A uma solução agitada de (6.) (0,102 g, 0,23 mM) em metanol (4 ml) e água (3 gotas) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio 1,5 N (0,55 ml, 1,37 mM) gota a gota, e a mistura resultante foi tornada transparente com metanol adicional (2 ml). Quando a análise CCF (2% metanol em cloreto de metileno (10 ml) contendo ácido acético glacial (4 gotas)) # indicou que não restava qualquer mono- ou diéster, o metanol foi removido in vacuo. o resíduo foi agitado com água (10 ml), e a solução foi filtrada e acidificada com ácido clorídrico 2N. A filtração do precipitado resultante seguida por lavagem com água e secagem proporcionou o produto 1_ (88 mg) sob a forma de um sólido branco; P.F. amolece a 95°C, fusão completa a 105°C (não corrigido; A.O.
Spencer Hot Stage).
Calculados para c 22 34 6 C, 66,98; H, 8,69.
Encontrados: C, 67,32; H, 8,45.
Os compostos (JL) - (2) apresentavam todos dados de RMN e de espectro de Massa consistentes com as suas fórmulas moleculares indicadas.
I -227-
Ácido 4-(2-(ll-carboxiundeciloxi)fenilsulfinil)butlrico (7B)
Quando os tioéteres apresentados, por exemplo, Composto 7A na Folha de Fluxo C, sob a forma de éster ou ácido, são tratados com metaperiodato de sódio num solvente apropriado (por exemplo, acetona/água) são obtidos os correspondentes sulfóxidos.
De um modo semelhante, a reacção dos tioéters apresentados com ácido m-cloroperbenzoico proporciona as sulfonas correspondentes.
Por exemplo, quando ácido 4-(2-(11-carboxiundeciloxi)feniltio butírico 7A (0,41 g, 1,0 mM) em acetona (25 mM) é feito reagir com metaperiodato de sódio (0,72 g, 3,3 mM) em água à temperatura ambiente, é obtido o sulfóxido 7B do titulo. Quando o mesmo * material de partida em cloreto de metileno é feito reagir com ácido m-clorobenzoico em excesso, é obtida a sulfona correspondente .
Os compostos (3)-(16) todos apresentavam dados de RMN e de Espectro de Massa consistentes com as suas estruturas moleculares indicadas. EXEMPLO 3
Preparação de ácido 4-(2-(ll-carboxiundecanoilamino)fenoxi)-butírico
Passo A: 4-(2-Nitrofenoxi^butirato de etilo f3^ A uma solução agitada de 2-nitrofenol (1) (1,4 g, 10 mM) e 4-bromobutirato de etilo (2,1 g, 1,57 ml, 11 mM) em 35 ml de acetona seca são adidionados 2 g (14,5 mM) de carbonato de potássio moído, anidro. A mistura corada resultante é então aquecida sob uma atmosfera de azoto com um refluxo suave até a cor devida ao anião fenol se ter dissipado e permanecer uma -228- mistura amarela. A concentração da mistura arrefecida e filtrada proporciona um óleo que por cromatografia luminosa (gel de sílica, acetato de etilo/hexano ou cloreto de metileno como eluente) proporciona 2,4 g (96% de rendimento) do composto do título (2) sob a forma de um líquido oleoso.
Passo B: 4-(2-Aminofenoxi)butirato de etilo (4)
Uma solução de (2) (1,27 g, 5,0 mM) em 15 ml de acetato de etilo contendo 200 mg de 5% de paládio sobre carbono é feito reagir numa atmosfera de hidrogénio (40 psig.) à temperatura ambiente até cessar a libertação de hidrogénio. A mistura é então filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar 1,0+ g de (4) sob a forma de um óleo/sólido de baixo ponto de fusão.
Passo C: Ácido dodecanodioico, éster mono metílico (6)
Dodecanodioato de dietilo (5) (34,4 g, 0,12 M) é feito reagir com hidróxido de bário octahidrato (19,2 g, 0,06 M) em metanol (240 ml) tal como no processo análogo de Ora. Svn. Coll. Vol. III, p. 635 para proporcionar 24,8 g de (6.) sob a forma de um sólido branco.
Passo D: Ácido dodecanodioico. mono metil éster cloreto mono ácido f7)
Uma mistura de mono ácido (6) (10,0 g, 0,041 M) e cloreto de tionilo (12,1 ml, 0,166 M) é submetida a refluxo durante 5 horas, sendo o excesso de cloreto de tionilo removido in vacuo. e sendo o cloreto ácido residual dissolvido repetida-mente em benzeno seco e concentrado até não permanecer qualquer cloreto de tionilo para proporcionar 10,8 g do composto do título (2) sob a forma de um sólido ceroso.
Passo E; 4-f2-fll-carbometoxiundecanoilamino)fenoxi)butirato de etilo (8) A uma solução arrefecida pelo gelo, agitada, de 0,89 g (4,0 mM) de amina (4) e de trietilamina seca (1,2 ml) em éter seco (40 ml) adiciona-se gota a gota durante cerca de 4 minutos uma solução de cloreto ácido (7) (1,04 g, 4,6 mM) em 20 ml de éter seco. A mistura resultante é deixada a agitar fria durante 20 minutos, e em seguida à temperatura ambiente durante a noite. Após separação por filtração do hidrocloreto de trietilamina, o filtrado de éter é concentrado in vacuo e o resíduo é cromato-grafado numa coluna de 82 g de gel de sílica usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluente para dar origem a 1,49 g (85%) de (8) sob a forma de um sólido ceroso. O éter/trietilamina na reacção atrás referida pode ser substituída por cloreto de metileno/piridina com resultados semelhantes. 0 mesmo composto pode também ser preparado por meio de acoplamento directo de ácido (6.) com a mesma amina usando reagentes de acoplamento comuns, tais como diciclohexilcarbodi-imida/N,N-dimetilaminopiridina, e semelhantes.
Passo F: Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)fenoxi)-butírico 191 A uma solução agitada de (8.) (1,0 g, 2,22 mM) em metanol (100 ml) adiciona-se 1 ml de água seguindo-se adição gota a gota de solução 2,5 N de hidróxido de sódio (4,0 ml). As paredes do frasco da reacção são lavados com 10 ml de metanol e a mistura é agitada sob uma atmosfera de azoto até a análise por CCF não mostrar a permanência de qualquer mono- ou di-). 0 metanol é removido in vacuo. o resíduo é misturado com 100 ml de água, agitado para solução, filtrado (20 ml de lavagens com -230-
água), e o filtrado agitado é acidificado gota a gota com ácido clorídrico 2 N. A filtração do precipitaddo resultante seguida por copiosa lavagem com água e secagem deu origem a 0,87 g (96%) de (9) sob a forma de um sólido branco com aspecto de giz. O composto era um componente por CCF (gel de sílica, o eluente era constituído por 10 ml de 2% de metanol em cloreto de metileno contendo 4 gotas de ácido acético glacial), p.f. 128,5-130°C não corrigido.
Microanálise: Cale.: C, 64,84; H, 8,16; N, 3,44.
Encontrados: C, 64,90; H, 8,34; N, 3,33.
Passo G: 4-(2-Amino-3-metilfeniltio)butirato de etilo (11) A uma solução desarejada (N2) agitada de 2-aminotio-fenol (10) (1,25 g., 10 mM) e 4-bromobutirato de etilo (2,14 g., 11 mM) em 40 ml de 1,2-dimetoxietano seco adicionam-se 8,3 g de carbonato de potássio anidro moido sólido, sendo a mistura resultante desarejada 3X sob azoto e deixada a agitar à temperatura ambiente até a análise por CCF indicar que a reacção se encontra completa. A mistura filtrada é então concentrada e o resíduo é submetido a cromatografia luminosa sobre gel de sílica (85 g.) usando 15% de acetato de etilo/hexano como eluente para dar origem a 1,8 g de (11) sob a forma de um óleo de cor clara.
Passo H: Ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)feniltio)butírico (13)
Quando a amina (11) é acilada com cloreto ácido (7) tal como no processo do Passo (E), e o diéster resultante 4-(2-(11--carbometoxiundecanoilamino)feniltio)butirato de etilo 12 é hidrolisado no Passo I tal como no processo (F), é obtido o composto do título, 13, p.f. 113,5-115°C.
Os compostos representativos que se seguem nesta série foram produzidos adicionalmente pelos processos atrás indicados: 14) ácido 4-(2-(9-carboxinonanoilamino)fenoxi)butírico, p.f. 121,5-124,5°C. 15) ácido 4-(2-(10-carboxidecanoilamino)fenoxi)butírico, p.f. 110-111,5°C. 16) ácido 4-(2-(12-carboxidodecanoilamino)fenoxi)butírico, p.f. 116-119°C. 17) ácido 4-(2-(13-carboxitridecanoilamino)fenoxi)butírico, p.f. 128-129,5°C. 18) ácido 4-(2-(15-carboxipentadecanoilamino)fenoxi)butírico, p.f. 121-125°C. 19) ácido 5-(2-(11-carboxiundecanoilamino)fenoxi)valérico, p.f. 112-113,5°C. 20) ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-3-metilfenoxi)- butírico, p.f. 134,5-136,5°C. 21) ácido 4-(2-(11-carboxiundecanoilamino)-4-metilfenoxi)- butírico, p.f. 99,5-100,5°C. 22) ácido 4-(2-(n-carboxiundecanoilamino)-5-metilfenoxi)- butírico, p.f. 109,5-113°C.
Passo J: Éter 2-Nitrofenil Benzilico (23)
Quando 2-nitrofenol (1) é feito reagir com brometo de -232-
benzilo nas condições do Passo A obtem-se o éter do título (23) sob a forma de um óleo dourado.
Passo K: Éter 2-Aminofenil Benzílico (24)
Uma solução de éter 2-nitrofenil benzílico (23.) (1,15 g, 5,0 mM) em etanol (25 ml) saturada com amoníaco anidro é agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (40 p.s.i.) com Níquel de Raney (2 g.) até a análise CCF indicar a ausência de composto nitro de partida. A mistura filtrada é libertada de excesso de amoníaco fazendo borbulhar em azoto anidro. A remoção de etanol por meio de destilação sob vácuo à temperatura ambiente proporciona 1,0 g de composto do título (24.) sob a forma de uma crusta de cor intensa, que foi usado tal como se apresentava na reacção seguinte. Este composto pode também ser obtido por meio de redução cuidadosa em etanol ou acetato de etilo usando paládio sobre carbono como catalisador, mas pode ser acompanhada por ligeira excesso de redução se não for monitorizada.
Passo L: N-Trifluoroacetill 2-Benziloxianilina (25) A uma quase solução, agitada, de amina (24,) (5,0 mM) em éter dietílico seco (30 ml) adiciona-se carbonato de sódio anidro (6,0 g., 57 mM) e a mistura resultante é arrefecida num banho de águ gelada. Anidrido trifluoroacético (1,5 ml, 10,6 mM) é adicionado gota a gota a esta mistura fria durante 2 minutos, alterando-se a cor para um vermelho amarelado. Após 2 horas o banho de arrefecimento é removido e a mistura é deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite. Após filtração, o filtrado é concentrado, in vacuo sendo então bombeado para proporcionar 1,3 g do composto do título (25) sob a forma de uma crustade cor clara (com alguma cor castanho-avermelhado nas arestas). -233-
Passo Μ: N-Metil-2-Benziloxianilina (21)
Uma solução bem agitada de (25) (0,295 g., 1,0 mM), iodeto de metilo (0,25 ml, 4,0 mM) e acetona anidra (5,0 ml) é colocada num banho de óleo previamente aquecido até 59°C, e mantida durante 2 minutos. Hidróxido de potássio anidro em pó (0,225 g., 4,0 mM) é adicionado todo de uma vez, e deixa-se a temperatura do banho subir até 65°C. Observa-se amontoamento de uma certa porção de KOH. Após 15 minutos adicionais, a mistura da reacção é removida do banho, deixada arrefecer, e os produtos voláteis são removidos. Adiciona-se metanol (7 ml) com agitação ao resíduo de N-Metil-N-trifluoroacetil-2-benziloxianilina (26) obtido, seguindo-se água (1 ml), e metanol (2 ml) (para lavagem dos lados). Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, o metanol é removido in vacuo, o resíduo é distribuído entre éter e água, separado, a camada orgânica é lavada com água adicional, solução saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio. A concentração da solução de éter filtrada dá origem ao composto do título (27) (0,212 g) sob a forma de um óleo. RMN, MS e CCF indicam pouco ou nenhum composto dimetilo.
Passo N: N-(11-(Carbometoxi)undecanoil)-N-Metil-2-Benziloxi- anilina f28) A uma solução arrefecida com gelo, agitada, de (27) (0,21 g., 1,0 mM) em cloreto de metileno seco (10 ml) contendo piridina anidra (0,3 ml) adiciona-se (7.) (0,27 g., 1,03 mM), dissolvido em cloreto de metileno (5 ml), gota a gota durante 1 minuto (algum cloreto de metileno usado para lavagem). Após agitação a frio durante 30 minutos, a mistura é deixada a agitar â temperatura ambiente para que a reacção fique completa. A mistura da reacção é lavada IX com HC1 IN, seca (Na2SC>4) e filtrada. Cromatografia luminosa (gel de sílica, 20% de acetato -234- de etilo/hexano como eluente) do resíduo obtido dá origem ao composto do título (28) (0,33 g) sob a forma de um óleo incolor.
Passo 0: N-(11-(Carbometoxi)undecanoil)-N-Metil-2-Hidroxi anilina (29)
Uma solução de (28.) (0,11 g., 0,25 mM) em metanol (11 ml) contendo 10% de paládio sobre carbono (30 mg.) é agitada numa atmosfera de 40 p.s.i. de hidrogénio até não restar (V) (análise por CCF). A solução filtrada foi então concentrada in vacuo para dar origem ao composto do título (29), usada imediatamente no passo p.
Passo P: 4-(2-N-(ll-Carbometoxiundecanoil)-N-fmetil)-amino)- fenoxibutirato de etilo (30) A uma solução agitada de (29.) (0,087 g., 0,25 mM) e 4-bromobutirato de etilo (0,115 ml, 0,80 mM) em acetona anidra (10 ml) é adicionado carbonato de potássio moido anidro (0,45 g., 3,2 mM) e a mistura resultante é aquecida sob refluxo suave sob uma atmosfera de azoto durante 24 horas. A mistura é arrefecida, filtrada, e concentrada, e o resíduo é submetido a cromatografia luminosa (gel de sílica: 20% de acetato de etilo/hexano como eluente) para dar origem a 80 mg do composto do título (3_0) sob a forma de um óleo incolor.
Passo 0: Ácido 4-(2-N-(11-Carboxiundecanoil)-N-(metil)-amino)- -fenoxibutírico (31)
Quando (30) (0,055 g., 0,118 mM) é hidrolisado tal como para o seu análogo N-desmetilo (Passo F, atrás referido), e o óleo resultante obtido após acidificação é extraído com cloreto de metileno, obtem-se o composto do título (31), (51 mg.)/ sob a forma de um óleo incolor.
Passo R: 4-f2-(11-Bromoundecanoilamino^fenoxi)-butirato de etilo .(321 A uma solução de (4) (2,60 g., 11 mM) e ácido 11-bromo-undecanoico (2,65 g., 10 mM) em cloreto de metileno anidro (90 ml) adiciona-se 4-(dimetilamino)piridina (1,22 g., 10 mM) seguindo-se N,N'-diciclohexilcarbodiimida (2,3 g., 11 mM) (4X5 ml de lavagens com cloreto de metileno). A precipitação de diciclo-hexilureia (DCU) começa no espaço de 4 minutos. Quando a análise CCF indica que a reacção está completa, a mistura é filtrada, o filtrado é concentrado in vacuo e o resíduo é extraído com éter. Os extractos de éter combinados são lavados IX com ácido clorídrico IN, IX com solução saturada de cloreto de sódio, secos (Na^SO^) e concentrados até se obter um resíduo que é agitado, filtrado, e concentrado alternativamente com éter e cloreto de metileno até ser removida toda a DCU. A concentração da solução final proporciona o produto do título (32.) (2,35 g.) sob a forma de um óleo que se transforma rapidamente num sólido ceroso. A tentativa de purificação de um produto anterior por meio de cromatografia de coluna (gel de sílica; 20% acetato de etilo/hexano como eluente) deu origem a um produto impuro com rendimento muito diminuído.
Passo S: 10- ÍN- ((2-(3-Carboetoxi^ propiloxi) fenil) carboxamido) -decilfosfonato de dietilo f33)
Uma mistura agitada de (32.) (0,235 g., 0,5 mM) e fosfito de trietilo (TEP) (0,3 ml) é aquecida a 180°C (temperatura do banho) sob uma atmosfera de azoto durante 8 horas, arrefecida, o excesso de TEP é removido in vacuo. e o resíduo é submetido a cromatografia luminosa (Gel de sílica; acetato de etilo como eluente) para proporcionar 13. (0,13 g.) sob a forma de um óleo incolor transparente.
Passo T: A clivagem do éster fosfonato (33.) usando bromotri-metilsilano (processo de J.C.S. Chem. Comm. p. 739 (1979) proporciona ácido 10-(N-((2-(3-(carboetoxi)propiloxi)fenil)carboxami-do)decilfosfónico (34).
Passo U:
Posterior hidrólise de (34.) usando o processo do Exemplo (F) atrás indicado proporciona o correspondente di-ãcido, ácido 10—(N-((2-(3-Carboxi)propiloxi)fenil)carboxamido)-decilfosfónico (15) .
Passo V: Brometo de 10-ΓΝ-((2-f3-Carboetoxi)propiloxi^fenil^-carboxamido)decanoisotiourónio (36)
Uma solução agitada de (32.) (0,047 g., 0,1 mM) em etanol (2 ml) é feita reagir com tioureia (0,010 g., 0,13 mM) nas mesmas condições que no Passo W #. A concentração da mistura da reacção proporciona o composto do título (3J5) (contaminado com uma pequena quantidade de tioureia) que se solidifica lentamente em círculos cristalinos em repouso. A agitação com clorofórmio seco seguida por filtração e concentração proporciona o produto sob a forma de uma cera espessa. -237-
Passo W: 10-(N-((2-(3-Carboetoxi)propiloxi)f eniU carboxamidol- decanotiossulfato (37) A uma solução agitada de (32.) (0,047 g., 0,1 mM) em etanol (2,0 ml) é adicionada água (10 gotas, lentamente) seguindo-se tiossulfato de sódio (0,035 g., 0,14 mM), e a mistura da reacção é aquecida num banho de óleo (temperatura do banho cerca de 90°C) sob uma atmosfera de azoto até a análise por CCF indicar a não existência de composto bromo. A mistura arrefecida foi então concentrada a fim de remover o etanol e a água proporcionando uma crusta branca. A extracção desta crusta com clorofórmio, seguida por filtração a partir de elementos inorgânicos, proporciona o produto (37.) (49 mg) sob uma forma vítrea que se transforma com o tempo num sólido ceroso. Este produto tem uma apreciável solubilidade na água. A oxidação de (36.) ou (32) tal como nos processos análogos em J.S. Showell et al., J. Org. Chem. 27 (1962) 2853 ou C. Ziegler et al J. Org. Chem. (1951) 621) proporciona o correspondente ácido sulfónico (38.) .
Passo X: 4-(2-Nitropirid-3-iloxi) butirato de etilo (40)
Este composto foi preparado a partir de 4-bromobutirato de etilo 2 e de 2-nitro-3-piridinol (39.) pelo processo do Passo (A), atrás referido. Após cromatografia luminosa (gel de sílica; 1,5% metanol/cloreto de metileno como eluente) de um produto de lavagem de bicarbonato de sódio diluido de uma solução de éter do produto foi necessário remover vestígios do fenol de partida. O produto (40) foi obtido com um rendimento de 76% sob a forma de um óleo amarelo claro. -238-
Passo Y: 4-(2-Aminopirid-3-iloxi)butirato de etilo (41)
Este composto foi preparado por meio de redução de (40) tal como no processo do Passo (B), atrás referido. A amina (41) foi obtida sob a forma de um sólido ceroso.
Passo Z; 4-(2-(11-Carbometoxiundecanoilamino)pirid-3-iloxi)- butirato de etilo (42)
Quando (41) e (1) são feitos reagir tal como no processo do Passo (E), atrás referido, é obtido o composto do título (42) . A hidrólise irá proporcionar o correspondente di-ácido ácido 4-(2-(ll-carboxiundecanoilamino)pirid-3-iloxi)butírico (43) .
Passo AA: N-(ll-Carbometoxiundecanoil)-2-hidroxianilina (44) A uma quase solução agitada de 2-aminofenol (0,24 g, 2,2 mM) em cloreto de metileno anidro (25 ml) foi adicionada piridina seca (0,66 ml) e a mistura foi arrefecida num banho de água gelada. Uma solução de (2) (0,525 g, 2,0 mM) em cloreto de metileno (2 ml) foi adicionada durante 1 minuto (lavagens com 2X1,5 ml de cloreto de metileno), e a mistura foi deixada agitar fria. Após 30 minutos o banho foi removido. Após agitação durante a noite às temperaturas ambientes, a mistura foi filtrada, os solventes foram removidos in vacuo. e o resíduo foi bombeado para remover todos os vestígios de piridina. 0 produto, (44. foi usado I tal como nos passos subsequentes.
Passo BB: 4-(2-(11-Carbometoxiundecanoilamino)fenoxi)-butiro- nitrilo (45)
Quando (44.) e 4-bromobutironitrilo são feitos reagir nas condições do Passo (A) , atrás referido, é obtido (4_5) sob a forma de um sólido ceroso. Pelo contrário, fazendo reagir (44) com 4-bromobutirato de etilo tal como no Passo (A) obtem-se (8).
Passo CC: 4-(2-(11-Carbometoxiundecanoilamino)fenoxi)-butiramida 1461 A uma solução agitada de (45) (ll mg, 0,027 mM) em cloreto de metileno (3 ml) é adicionado dióxido de manganésio (100 mg) e a suspensão resultante é deixada a agitar tapada à temperatura ambiente. Após alguns dias algum cloreto de metileno adicional e dióxido de manganésio (100 mg) são adicionados e a eacção é deixada continuar. Isto é repetido mais uma vez. Quando a análise por CCF indica gue não resta qualquer nitrilo a mistura é filtrada, o catalisador é lavado bem com cloreto de metileno recente, e o filtrado é concentrado para proporcionar o produto do título (46) sob a forma de um sólido ceroso.
Os novos compostos purificados, isolados, apresentavam dados de RMN e de espectro de Massa consistentes com as suas estruturas químicas indicadas. Todos os pontos de fusão foram registados numa fase quente de A.O. Spencer e são não corrigidos. CAPÍTULO 4 EXEMPLO 1 Ácido 17fi-Benzoil-Androst-3,5-dieno-3-Carboxílico O composto do título é produzido fazendo reagir ácido 17S-carbometoxi-androst-3,5-dieno-3-protegido carboxílico em por exemplo, THF, com brometo de fenil magnésio em condições de
Grignard normalizadas. 0 processo de produção padrão proporciona O composto do título, p.f. 222-225°C. EXEMPLO REFERÊNCIA 1 Síntese de 4-(4-isobutilbenziloxi^-2.3-dimetilbenzaldeido
Uma mistura de 4-hidroxi-2,3-dimetilbenzaldeido (220 mg), brometo de 4-isobutilbenzilo (341 mg), carbonato de potássio (1,38 g) e cetona etil metílica (10 ml) foi submetida a refluxo durante 6 horas. Após arrefecimento, a mistura da reacção foi diluída com acetato de etilo, a solução foi lavada com ácido clorídrico diluido, água, sucessivamente, seca e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano:EtOAc = 1=:1) para dar origem ao composto do título (383 mg) apresentando os dados físicos que se seguem: CCF: Rf 0,48 (hexano:EtOAc=5:1); RMN: 8 7,64 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,16 (1H, d), 5,12 (2H, s), 2,60 (3H, s), 2,48 (2H, d), 2,24 (3H, S), 1,94-1,80 (1H, m), 0,90 (6H, d). EXEMPLO REFERÊNCIA 2 Síntese de ácido 4-(4-isobutilbenziloxi)-2.3-dimetilbenzoico çh3
Uma solução do aldeído preparado no exemplo da referen- cia 1 (380 mg) em acetona (5 ml) foi arrefecida com gelo. À f solução, juntou-se gota a gota reagente de Jones (2,67 N; 2 ml) e deixou-se repousar. A solução foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. A reacção foi interrompida pela adição de álcool isopropílico. Os cristais depositados foram lavados com hexano, secos e purificados por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (hexano-EtOAc) para dar origem ao composto do título (328 mg) apresentando os dados físicos que se seguem: CCF: Rf 0,36 (hexano:EtOAc=2:1); RMN: δ 7,80 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,15 (1H, d), 6,90 (1H, d), 5,09 (2H, s), 2,58 (3H, s), 2,48 82H, d) 2,26 (3H, s), 0,91 (6H, d). EXEMPLO REFERÊNCIA 3 Síntese de éster etílico de ácido 4-f2-f4-(4—isobutilbenziloxi)--2,3-dimetilbenzoilaminolfenoxilbutanoico
Cloreto de oxalilo (2 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução de ácido carboxílico preparada no exemplo referência 2 (325 mg) em cloreto de metileno (2 ml) . A solução foi agitada durante 1 hora e evaporada. A uma mistura arrefecida com gelo de 4-(2-aminofenoxi)butanoato de etilo (232 mg), piridina (1 ml) e cloreto de metileno (15 ml), foi adicionada gota a gota a solução atrás referida. A mistura foi agitada durante 30 minutos à mesma temperatura e durante 1 hora â temperatura ambiente. A solução da reacção foi lavada com água, seca e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (hexano: EtOAc = 5:1) para dar origem ao composto do título /383 mg) apresentando os dados físicos que se seguem: CCF: Rf 0,5 (hexano:EtOAc=3:1); RMN: 6 8,58-8,48 (1H, m), 8,05 (1H, s), 7,34 (H, d), 7,16 (1H, d), 7,08-6,96 (2H, m) , 6,90-6,80 (2H, m), 5,07 (2H, s), 4,14-3,96 (4H, m), 2,49 (2H, d), 2,44 (3H, s), 1,18 (3H, t), 0,91 (6H, d). EXEMPLO REFERÊNCIA 4 Síntese de ácido 4-r2-r4-(4-isobutilbenziloxi)-2.3--dimetilbenzo-ilaminolfenoxilbutanoico
Solução aquosa IN de hidróxido de lítio (3 ml) foi adicionada a uma solução do éster preparado no Exemplo Referência 3 (380 mg) em dimetoxietano (8 ml). A mistura foi agitada durante 30 minutos a 50°C. Após a reacção, a solução foi neutralizada com ácido clorídrico diluido e foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi seco e evaporado. O resíduo obtido foi recristali-zado a partir de hexano para dar origem ao composto do título (317 mg) apresentando os dados físicos que se seguem: CCF: RF 0,26 (hexano:EtOAc = 1:1): p.f. 143°C. EXEMPLO REFERÊNCIA 5
Por um processo semelhante aos exemplos de referência 1, 2, 3 e 4, foi produzido o composto que se segue, ácido 4-[2-—[4-[1—(4—isobutilfenil)-etoxi)-2,3-dimetilbenzoilamino]feno-xi]butanoico, tendo a fórmula estrutural: -244-
onde R2 é CH, em que o valor Rf é de 0,37 (hexano:EtOAc = 1:1), e o espectro de massa apresentava valores m/z de 503, 345. EXEMPLO REFERÊNCIA 6 Ácido (-1-4-Γ 2-(4-Γ1-(4-isobutilfenil)etoxi1-2.3-dimetilbenzoil-amino fenoxilbutanoico O composto atrás preparado no exemplo referência 5, (403 mg) e cinchonidina (2,36 g) foram dissolvidos em acetona (70 ml) com aquecimento. Deixou-se a solução repousar para dar origem a cristais brancos. Os cristais foram reunidos por filtração e purificados por recristalização a partir de acetona quatro vezes.
Os cristais brancos obtidos foram dissolvidos em clorofórmio. A solução foi lavada com ácido clorídrico diluido. A camada oleosa foi lavada com água, seca e evaporada para dar origem ao composto do título apresentando os dados físicos que se seguem:
Aspecto: cristal branco;
Angulo óptico de rotação: [a]D~39,6° (c=l, CHCl^) EXEMPLO REFERÊNCIA 7
Sal de sódio de ácido (-)—4— Γ2—(4-Γ1-(4-isobutilfenil)etoxil-2,3--dimetilbenzoilamino)fenoxi1butanoico O composto preparado no Exemplo Referência 6 foi dissolvido em metanol. 0 equivalente molar de uma solução aquosa de hidróxido de sódio foi adicionado e evaporado para dar origem ao composto do título apresentando os dados que se seguem: IV: # 3050, 1750, 158Ò, 1560, 1510, 1445, 1260, 1090, 1020, 740 cm-1.
EXEMPLO FORMULAÇÃO
Os componentes que se seguem são misturados por vim método convencional e submetidos a punção para se obter 100 comprimidos contendo cada um 50 mg de ingrediente activo. 246- 246-
ácido 4-[2-[4-[l-(4-isobutilfenil)- 5 g etoxi)butanoico
Celulose gluconato de cálcio 0,2 g (agente de desintegração)
Estearato de magnésio 0,1 g (agente de lubrificação)
Celulose microcristalina 4,7 g
Lisboa, 18 de Março de 1992
J. PEREIRA DA CRUZ
Agente Oficial da Propriedade industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3.» 1200 USBOA

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES
  2. 13 - Método de tratamento de cancro prostático em doentes que necessitam de tal tratamento caracterizado por compreender a fase de administração a tais doentes de quantidades terapeuticamente efectivas de inibidor 5a-reductase seleccionado de 4-azaesteroides 17B-substituídos, não-azaesteroides 17£-subs-tituídos, 175-acil-3-carboxi-androst-3,5-dienos, derivados do ácido benzoilamino-fenoxi butanoico, cinamoilamidas, benzo(tio)-amidas condensadas, 1,2-diéteres ou tioéteres aromáticos, ácidos ortoacilaminofenoxi alcanoicos aromáticos, ácidos orto-tioalquil-acilaminofenoxi alcanoicos ou seus sais ou ésteres farmaceutica-mente aceitáveis, em combinação com antiandrogénio. 2a - Método de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o antiandrogénio ser flutamida. 3a - Método de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o referido inibidor 5a-reductase ser 4-azasteroide 17J3-substituído de fórmula * 2
    "C-NR2
    em que: a linha a tracejado representa uma ligação dupla quando presente; 1 3 R e R são mdependentemente hidrogénio, metilo ou etilo; 2 > . . R e um radical hidrocarboneto seleccionado de alquilo de cadeia linear ou ramificada, substituído ou insubstituído, cicloalquilo, ou aralquilo de 1-12 átomos de carbono ou árilo mono cíclico contendo opcionalmente 1 ou mais substituintes alquilo inferior de desde 1-2 átomos de carbono e/ou 1 ou mais substituintes halogénio; R' é hidrogénio ou metilo; R'7 é hidrogénio ou β-metilo; R''' é hidrogénio , α-metilo ou β-metilo, e sais ou ésters farmaceuticamente aceitáveis. 4§ - Método de acordo com a reivindicação 1 caracteri-zado por o referido inibidor α-reductase ser um 4-aza esteróide de fórmula 3
    c
    em que a linha a tracejado representa uma ligação dupla quando presente; R é seleccionado de hidrogénio, metilo e etilo; e R2 é: (a) um radical monovalente seleccionado de alquilo de cadeia linear ou ramificada, ou cicloalquilo, de desde 1-12 átomos de carbono, o qual pode ser substituído por um ou mais de C2_~C2 alc5uilc> ou halo; (b) um radical aralquilo seleccionado de benzilo ou feneti-lo; (c) um radical policíclico aromático que pode ser substituído, por um ou mais de: -OH, -OH protegido, -OC^-C^ alquilo, C1~C4 alquilo, halo ou nitro; (d) um radical monocíclico aromático que pode ser substituído por um ou mais de: (1) -OH, -OC1-C4 alquilo, C^-C^ alquilo,-(CH^OH, "(CH^, COOH, incluindo hidroxi protegido, onde m é 1-4, n é 1-3, contando que c^-c^ alquilo esteja somente presente quando um dos anteriormente referidos radicais contendo oxigénio está presente; (2) -SH, -SC^-C^ alquilo, SOC^-C^ alquilo, -s°2Ci_C4 alquilo, -S02N(C1-C4-alquil)2, c1~c4 alquilo, -(CH2)mSH, 4
    -S-(CH2)n~0-, COCH3, onde m é 1-4, n é 1-3, contando que C^-C^ alquilo esteja somente presente quando um dos anteri- ormente referidos radicais contendo enxofre está presente; 3 . 3 (3) N(R )2, que pode ser protegido, onde R é mdependente- mente H ou alquilo, onde o anel monoarilo pode também ser adicionalmente substituído com c1"c4 alquilo; e (e) radical heterocíclico seleccionado de 2 ou 4-piridilo, 2-pirrolilo, 2-furilo ou tiofenilo; R', R'', R''' são cada um seleccionados de hidrogénio e metilo, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 5a _ Método de acordo com a reivindicação 1 caracteri-zado por o referido inibidor 5a-reductase ser não-aza esteróide de fórmula:
    em que: o anel A tem até duas ligações duplas; os anéis B, C e D tem ligações duplas opcionais onde indicadas por linhas tracejadas contando que os anéis A, B, e c não tenham ligações duplas adjacentes e o anel D não tenha uma ligação dupla C^g-C^ quando R^ representa dois substi-tuintes ou um substituinte divalente; 5
    Z é (CH2)n e n é 0 ou 2, com a condição de que Z seja (CH)n quando adjacente a uma ligação dupla; X é H, Cl, F, Br, I, CF-, ou C- c alquilo; Y é H, CF3, F, Cl, ou CH3, com a condição de que Y seja H quando não houver uma ligação dupla C^-C^; R1 é H ou C. 0 alquilo; 2 ^ ° R esta ausente ou presente como H ou CH , com a condição de 2 . J que R esteia ausente quando o carbono ao qual ele esta ligado é insaturado; e 3 _ R é: (1) α-hidrogénio, ou a-hidroxilo, ou a-acetoxi e/ou(a) o II -W-C-R4 em que W é uma ligação ou C alquilideno, e R4 é: (i) hidrogénio, hidroxilo, C1_8 alquilo, C alquil hidroxílico, J. “ O (ii) (iii) (iv) (V) (vi) C- _ alcoxi, 1 c ® r c NRR , onde R e R são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio, C. _ alquilo, C, ciclo- p» g 1 o o o alquilo, fenilo; ou RD e Rb tomados em conjunto com o estão ligados representam um anel azoto aos quais saturado de 5 J ou 6 membros, 7 (b) (vii) OR , onde R é hidrogénio, metal alcalino, alquilo, benzilo, ou -Alq-OR , onde Alq é alquilideno, e R é: (i) fenil C- alquilcarbonilo, (ii) C5_io cicl°alquilcarbonilo, (iii) benzoilo, (iv) C. 0 alcoxicarbonilo, l“o '1-8 6
    (v) aminocarbonilo, ou aminocarbonilo substituído com Cl-8 alt3uil°' (vi) hidrogénio, ou (vii) C1_8 alquilo, (2) =CH-W-CO-R4 ou =CH-W-OR8, onde w é uma ligação de C... 4 8 1-12 alquilideno e R e R tem o significado dado anteriormente e g R é também hidrogénio ou Q al5uÍlcarkonÍl°/ (3)
    onde a linha interrompida substitui o 17-a-hidrogénio, . 9 9 5 6 (4) α-hidrogénio e NHCOR onde R é ^ alquilo, ou NR R tem o significado dado anteriormente, (5) α-hidrogénio e ciano, (6) α-hidrogénio e tetrazolilo, ou (7) ceto; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; excepto compostos em que: (i) o anel B tem uma ligação dupla C,__g, R^ é CH^, e R3 é ceto, metoxicarbonilo, ou acetilo; ou (ii) o anel nor-A tem uma ligaçao dupla C3-4 e R3 é acetoxi ou acetilo; 1 (iii) R- L é CH3 e R3 é acetoxi ou acetilo; OU (iv) o anel nor-A tem uma ligação dupla C3-4 e R1 é metilo; ou (v) o anel B tem uma ligaçao dupla C3—4 β R3 é β-hidroxi. 7
    - Método de acordo com a reivindicação 1 caracteri-zado por o 17-B-acil—3-carboxi-androst-3,5-dieno ter a fórmula Q 11 c-í?1
    em que R^ é: (a) C^_6alquilo linear ou ramificado; C2-12 c^c^0al(lu^l0/ 0 qual pode ser substituído por C alcoxi ou C 4 alquilo linear ou ramificado; C,_ _ _ arilo, ou C_ aralquilo o qual pode ser substituído por um ou mais de: -OH, -OC^-C^ alquilo, C^-C^ alquilo, -(C^^OH, -(CH ) COOH, incluindo -OH protegido, onde m é 1-4, n 0 n é 1-3; (b) c1_6 alquilo linear ou ramificado; C3_12 cicloalquilo, que pode ser substituído por c1”c4 alcoxi ou alquilo linear ou ramificado; Cg-C^2 ar^°' ou C7-Ci3 aralquilo que pode ser substituído com um ou mais de: -OH, -OC1-C4 alquilo, C^-C^ alquilo, -(CH2)mOH, “(CH2)n COOH, incluindo -OH protegido, onde m é 1-4, n é 1-3 e R2 é seleccionado de COOH, S03H, PO(OH)2, PH(0)0H. 8
    7 - — Método de acordo com a reivindicação 1 caracteri-zado por os derivados do ácido benzoilaminofenoxi butanoico terem a fórmula:
    em que: R' é hidrogénio ou alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; A é um átomo de oxigénio, átomo de enxofre ou um grupo (SO) sulfinilo; ambos os R são átomos de carbono do anel benzeno aos quais os dois R1 estão ligados juntamente com ciclopen- tano, ciclohexano ou um anel benzeno; e 2 R representa um grupo de formula: 9
    d) R3
    em que B é oxigénio, enxofre ou um grupo de fórmula NR11 em 11 que R é hidrogénio ou alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; 3 4 5 6 7 S R , R , R , R , R e R são mdependentemente, hidrogénio, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, trifluorome-tilo ou ciclobutilmetilo, m é 0 ou 1, n é um inteiro de 1 até 5, e 9 R é hidrogénio, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo de fórmula: 10 Ε 12
    ιΗ2ι-
    ΟΓ 12 13 14 15 em que R , R , R , e R sao, mdependentemente, hidrogénio, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, trifluo-rometilo ou ciclobutilmetilo, e 1 é um inteiro de 1 até 4, e R^ é um grupo de fórmula: R12
    or 11
    12 13 14 15 em que R , R , R , e R são, mdependentemente, hidrogénio, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halogenio, trifluo-rometilo ou ciclobutilmetilo, e 1' é um inteiro de 1 até 4; ou seus sais não tóxicos. 8a - Método de acordo com a reivindicação 1 caracteri-zado por a referida cinamoilamida ser de fórmula:
    COOH 2 3 em que R e R cada um independentemente representam hidrogénio ou um grupo metilo com a condição de que: 2 . 3 (í) quando R representar um grupo metilo, R representa hidrogénio e (R1) representa um membro seleccionado do grupo que consiste em um grupo 3-pentilo, 4-pentilo, um grupo 4-neopentilo, um grupo 4-(2-etilbutilo) e 4-(2- -metilpentilo) , ou 2 . . 3 (ii) quando R representar hidrogénio, R representa um 1 grupo metilo e (R ) representa um grupo 3-pentilo, ou seus sais não tóxicos. 9a - Método de acordo com a reivindicação 1 caracteri-zado por a benzo(tio)amida condensada ser de fórmula: 3R1 —Ά
    Ο R
    em que: A representa uma ligação simples ou um grupo metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, vinileno, propenileno, butenileno, butadienileno ou etinileno opcionalmente substituído por um, dois ou três grupos alquilo linear ou ramificado de 1 a 10 átomos de carbono e/ou grupo(s) fenilo; B representa um anel heterocíclico de 4 a 8 membros contendo um, dois ou três heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em átomos de oxigénio, azoto e enxofre, em que o referido anel pode ser substituído opcionalmente por grupo (s) seleccionados de grupo(s) oxo, tioxo e/ou hidroxi incluindo um anel de fórmula:
    ou
    T representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; 13 R 1 representa um grupo Ci)
    de fórmula geral: P3—H ) E6 (iii)
    (iv) um alquilo linear ou ramificado, um grupo alquemlo ou 5 6 alquinilo de 1 a 20 átomos de carbono, em que R e R independentemente representam um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogénio ou um alquilo linear ou ramificado, um grupo alquenilo ou alquinilo de 1 a 20 átomos de carbono insubstituídos ou substituídos por um, dois, três quatro ou cinco átomo(s) de carbono opcionaispo átomo(s) de oxigénio, átomo(s) de enxofre, átomo(s) de halogénio, átomo(s) de azoto, anel(s) de benzeno, anel(s) de tiofeno, anel(s) de naftaleno, anel(s) carbocíclico de 4 a 7 átomos, grupo(s) carbonilo, grupo(s) carboniloxi, grupo(s) hidroxi, grupo(s) carboxi, grupo(s) azido e/ou grupo(s) nitro; 2 R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono; 3 . - . R representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo nitro, um grupo de fórmula geral 14
    7 7 —COOR , em que R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxi, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono; 4 R representa um grupo de formula geral: -U-(CH2)n-C00R8, N-N N-N H ou "C ch2) p COOR8, -CCH2)q—^ N-N N-N H em que U representa um átomo de oxigénio, ou um átomo de g enxofre, R representa hidrogénio ou um grupo alquilo linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, nem representam um número inteiro de 1 a 10, respectivamente, p e q representa zero ou um número inteiro de 1 a 10, respectivamente, ou seus sais não tóxicos. 10a - Método de acordo com a reivindicação 1 caracteri-zado por o referido ácido orto-acilaminofenoxi alcanoico ser de estrutura:
    em que: A é um anel aromático 1,2-di-substituído seleccionado de: (a) benzeno; (b) anel heteroaromãtico de 5-6 membros conteno 1-2 átomos de N, átomo de S ou 0, ou sua combinação; D e E são independentemente -C00H, -C0NH2, -CONHR^, S020H, -S02NH2, ~C02Rb, -SS020Na, SC^OH, P(0)(0H)2; X é 0, S, SO ou SC>2; Ré: H C1~C4 alquilo, fenilo ou fenilo substituído, halo, haloalquilo, hidroxi, carboxi, ciano, C1~C4 alcoxi, C1~C4 alquiltio, C^-C alquilsulfinilo, C^-C4 alquilsulfonilo, amino, nitro, Cl-C4 mono ou di-alquilamino; R' e R'' são independentemente: H, halo, R a R b C -C alquilo ou C -C alcoxi, amino, ou oxo, onde CH-R' ou CH-R'' na fórmula sentam -0=0; é H, C1-C4 alquilo; é c1“c12 al<3uilof fenilo, ou fenil C^-C^ alquilo; repre- y é 1-6; z é 6-20; e em que R' I (CH)y e R'' I (CH) podem independentemente representar radicais alquilo ou radicais alquenilo substituídos ou insubsti-tuídos contendo pelo menos uma ligação alqeno; e seus sais e ésteres farmaceutiamente aceitáveis. 11 a _ Método de acordo com a reivindicação 1 caracteri-zado por o referido ácido orto-tioalquilacilaminofenoxi alcanoico ter a estrutura 17 17
    R'
    em que: A é um anel aromático 1,2 di-substituído; D éOH, NH_, NHR , OR ; ' 2' c' c' X é 0, S, SO, ou S02; Ré H, fenilo ou fenilo substituído, halo, haloalquilo, hidroxi, carboxi, ciano, c -c4 alcoxi, C -C alquiltio, C^-C4 alquilsulfinilo, C^-C^ alquilsulfonilo, nitro, amino, VC4 mono ou dialquilamino; Rr e R''são independentemente H, halo, C,-C. alquilo ou C-C. alcoxi, 14^ 14 ' amino, ou oxo, onde CH-R' ou CH-R'' na fórmula representam -C=0; R é H, C-C. alquilo; a 14 Rfa, Rc são independentemente, ci“ci2 alquilo, fenilo, fenil-C1~C^ alquilo; n é 0-2; y é 1-6; z é 6-20; e em que R' R" I (CH) e (CH) podem independentemente y z representar radicais alquilo ou alquenilo substituídos ou insubs-tituídos contendo pelo menos uma ligação alqueno; e seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis. 12 a - Método de acordo com a reivindicação 1 caracteri-zado por o diéter ou tioéter aromático ser um composto de estrutura: R‘ I
    em que: A ê um anel aromático 1,2-di-substituído; D é OH, NH_, NHR , OR ; 2' c c' X é O, S, SO, ou S02; R é H, fenilo ou fenilo substituído, halo, haloalquilo, hidroxi, carboxi, ciano, C1~C4 alcoxi, C^-C^ alquiltio, C1~C4 alquilsulfinilo, C1~C4 alquilsulfonilo, nitro, amino, C -c4 mono ou dialquilaxnino; R' e R"são independentemente H, halo, C-C. alquilo ou C-C. alcoxi, 14^ 14 amino, ou oxo, onde CH-R' ou CH-R'' sentam -C=0; R& é H, C^C Rc sao independentemente, ci“C]_2 fenil-C;L-C4 alquilo; n é 0-2; y é 1-6; z é 6-20; e em que na fórmula alquilo, repre- fenilo, R' R' ' (CH)y e (ch)2 podem independentemente 20 representar radicais alquilo ou alquenilo substituídos ou insubs-tituídos contendo pelo menos uma ligação alqueno; e seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis. 13^ - Método de acordo com a reivindicação 1 caracteri-zado por o referido inibidor 5a-reductase ser finaesterida e o referido antiandrogénio ser flutamida. 14a - Composição farmacêutica para o tratamento de cancro prostático caracterizada por compreender quantidades terapeuticamente efectivas de inibidor 5a-reductase e um composto seleccionado de 4-azaesteroides 17B-substituídos, não-azaesteroi-des 173-substituídos, 17B-acil-3-carboxi-androst-3,5-dienos, derivados do ácido benzoilamino-fenoxi butanoico, cinamoilamidas, benzo(tio)amidas condensadas, 1,2-diéteres ou tioéteres aromáticos, ácidos orto-acilaminofenoxi alcanoicos aromáticos, ácidos orto- tioalquilacilaminofenoxi-alcanoicos aromáticos ou seus sais ou ésteres farmaceuticamentes aceitáveis e um antiandrogénio num veículo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 18 de Março de 1992
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