PL99579B1 - Sposob wytwarzania nowych 5-nitroimidazoli - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 5-nitroimidazoli o wzorze 1, w któ¬ rym Rj oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy lub alkenylowy, niepodstawiony lub mo- nopodstawiony rodnikiem fenylowym, albo zawie¬ rajacy zamiast grupy metylowej grupe mono-, dwu- lub trójchlorowcometylowa, albo Ri oznacza niepodstawiony albo* jedno- lub wielo- podstawiony grupa nitrowa, nizszym rodnikiem alkilowym, niz¬ sza grupa alkoksylowa, chlorowcem lub grupa trójfluorometylowa rodnik fenylowy lub rodnik adsmantylowy, R2 oznacza atom wodoru albo pro¬ sty lub rozgaleziony nizszy rodnik alkilowy, X, Y i Z sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy tlenu lub siarki, n oznacza liczbe calkowita 0—4, a m oznacza 0 lub 1 z tym, ze jezeli m oznacza O, X i Z oznaczaja atomy tlenu, n oznacza licz¬ be calkowita 1—4, a R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, Ri nie moze oznaczac grupy benzylowej, niepodstawionej grupy alkilowej lub grupy fenylowej.W zwiazkach o wzorze 1 nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe posiadaja na przyklad 1—4 atomy wegla, korzystnie 1—2, a zwlaszcza 1 atom wegla.Chlorowiec oznacza chlor, brom, fluor lub jod, korzystnie chlor lub brom.Szczególnie interesujace sa zwiazki o wzorze la, w którym Ri, R2, X i Z maja znaczenie wyzej podane.Korzystnymi ^zwiazkami o wzorze la sa te zwiaz¬ ki, w których X i Z oznaczaja atomy tlenu, a tak¬ ze zwiazki, w których X oznacza tlen, a Z ozna¬ cza siarke, albo X oznacza siarke a Z oznacza tlen.Szczególnie korzystne sa dalej zwiazki o wzo¬ rze Ib, w którym Ri, R2, X, Y, Z i n maja zna¬ czenie wyzej podane, a zwlaszcza zwiazki, w któ¬ rych X, Y i Z oznaczaja atomy tlenu. W zwiaz¬ kach o wzorze Ib n oznacza korzystnie 1—4, J0 zwlaszcza 2—4. Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze Ib, w którym n oznacza 2.W przypadkach, gdy Ri oznacza rodnik fenylo¬ wy, to rodnik ten — jak wyzej podano — moze zawierac jeden lub kilka podstawników, takich jak wyzej wymienione, chociaz niektóre kombi¬ nacje podstawników sa wykluczone ze wzgledu na przeszkody steryczne. Rodnik fenylowy jest ko¬ rzystnie niepodstawiony, albo jedno- lub dwupod- stawiony, zwlaszcza niepodstawiony lub jednopod- stawiony, korzystnie chlorowcem, zwlaszcza chlo¬ rem.Podstawnik Ri oznacza korzystnie rodnik alki¬ lowy, zwlaszcza prosty rodnik alkilowy, na przy¬ klad zawierajacy 1—12, korzystnie 1—6, zwlaszcza 1—2 atomów wegla, albo rodnik alkenylowy, ko¬ rzystnie prosty rodnik alkenylowy, zawierajacy na przyklad 2—6, korzystnie 2-^, zwlaszcza 3 ato¬ my wegla. Rodniki alkilowe lub alkenylowe mo¬ ga byc niepodstawione lub podstawione, korzyst- nie niepodstawione, albo korzystnie zamiast gru- 09 579 3 99 579 4 py metylowej zawieraja grupe mono-, dwu- lub trójchlorowcometylowa.Korzystnie Ri oznacza niepodstawiony prosty rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, zwlaszcza rodnik metylowy lub etylowy, niepodstawiony prosty rodnik alkenylowy o 2—4 atomach wegla, zwlaszcza rodnik allilowy lub prosty rodnik al¬ kilowy o 1—6 atomach wegla, korzystnie 1—2 atomach wegla, podstawiony w polozeniach co, co, co trzema atomami chlorowca, zwlaszcza trzema atomami chloru, na przyklad grupe 2,2,2-trójchlo- roetylowa. R2 oznacza korzystnie atom wodoru lub grupe metylowa.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzymu¬ je sie w ten sposób, ze • zwiazek o wzorze 2, w którym R2 ma znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Ri, X, Y i Z, m i n maja znaczenie wyzej podane, a Hal oznacza wyzej zdefiniowany chlorowiec.Reakcje prowadzi sie korzystnie w znany sposób, na przyklad w obojetnym organicznym rozpusz¬ czalniku, na przyklad w aromatycznym weglo¬ wodorze, takim jak benzen lub toluen, w pod¬ wyzszonej temperaturze, na przyklad w tempe¬ raturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlod¬ nica zwrotna.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna wyodreb¬ niac i oczyszczac w znany sposób.Zwiazki o wzorze 3 sa znane lub tez mozna je wytwarzac w znany sposób, na przyklad przez reakcje zwiazku o wzorze 4, w którym Ri i Z maja znaczenie wyzej podane, ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym X, Y, n i m maja znaczenie wyzej podane, a obydwa Hal oznaczaja taki sam atom chlorowca.Zwiazki o wzorze 1 w stosunkowo niskich ste¬ zeniach polepszaja wykorzystanie pozywienia u przezuwaczy. Zwiazki te nadaja sie zatem jako dodatki do pasz, jak to stwierdzono in vivo przez dodawanie zwiazków o wzorze 1 do paszy oraz in vivo za pomoca sztucznego zwacza. Za pomoca tych metod mozna badac substancje na wstrzy¬ mywanie metanogenezy i/lub przesuwanie wytwa¬ rzania kwasów tluszczowych na korzysc tworzenia propionianów. Ze zwacza przezuwaczy pobiera sie sok zoladkowy i w temperaturze 39°C stale prze¬ puszczajac CO2 saczy przez gaze. Ten sok zolad¬ kowy ze zwacza inkubuje sie nastepnie wraz ze zuzyta przez zwierze pasza zawierajaca badana substancje. Po zakonczeniu okresu inkubacji po¬ biera sie dwie próbki z przestrzeni gazowej i ba¬ da za pomoca chromatografii gazowej na obecnosc metanu i dwutlenku wegla. Nastepnie faze ciekla bada sie na zawartosc kwasów tluszczowych. Po¬ równanie z próbka nie zawierajaca badanej sub¬ stancji stanowi parametr dla okreslania czynnosci biologicznej. Stwierdzono na przyklad, ze juz nie¬ wielki dodatek, np. 200 ppm zwiazku o wzorze 1 powoduje redukcje w produkcji metanu do okolo 95%. Przy takiej samej fermentacji wzrasta pro¬ dukcja kwasu propionowego, zwlaszcza przy wyz¬ szych stezeniach zwiazków o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1 mozna wiec stosowac jako dodatki do paszy, przy czym pasza zawiera ko¬ rzystnie 0,1 —100 mg substancji czynnej na kg paszy.Zwiazki o wzorze 1 jako dodatki do pasz moz¬ na podawac równiez w inny sposób, na przyklad jako tabletki, granulaty lub kapsulki, albo jako dodatek do wody pitnej. Stosowana ilosc zalezy od ilosci zuzywanej paszy. Ilosc te mozna obli¬ czyc z wyzej podanych stezen.Zwiazki o wzorze 1 posiadaja równiez dzialanie amebobójcze i w zwiazku z tym mozna je sto¬ sowac jako srodki amebobójcze, jak to stwierdzo¬ no in vitro w tescie szeregowych rozcienczeni w którym okresla sie minimalne stezenie smiertelne badanej substancji po na przyklad 48-godzinnej inkubacji w temperaturze 37°C. Dzialanie amebo¬ bójcze stwierdzono na przyklad na monoksenicz- nie hodowanych amebach E. histolytica w srodo¬ wisku TTY-SB [Diamond L.S., J. Parasit. 54, 715—719, (1968)] i przy stezeniach na przyklad 3,1—50 |xg/ml. Dzialanie to potwierdzono równiez in vivo na szczurach i chomikach, przy czym jako kryterium czynnosci przyjeto negatywny wynik badania na obecnosc pasozytów u zwierzat, które po infekcji otrzymaly trzykrotnie doustnie dawke dzienna na przyklad 100 mg/kg' zwiazku o wzo¬ rze 1.Dzienna dawka stosowana do leczenia amebiazy wynosi 2—5 g, przy czym korzystnie podaje sie ja w kilku dawkach czesciowych od okolo 500 mg do 2,5 g 2—4 razy dziennie lub w postaci o prze¬ dluzonym dzialaniu.Zwiazki o wzorze 1 mozna w tym celu mieszac ze znanymi, dopuszczalnymi rozcienczalnikami lub nosnikami i podawac w postaci tabletek lub ka¬ psulek.Sposród zwiazków o wzorze 1 korzystne wlas¬ ciwosci ma zwlaszcza ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 2-metylo-5-nitroimidazolo-l-karboksylowego i ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 5-nitroimida- zolo-1-karboksylowego.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Ester benzylowy kwasu 2-me- tylo-5-nitroimidazolo-l-karboksylowego.Mieszanine 10 g 2-metylo-5-nitroimidazolu i 100 ml 50°/o roztworu estru benzylowego kwasu chloromrówkowego w toluenie ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin.Mieszanine powoli chlodzi sie, odsacza nieprzerea- gowany ma,terial wyjsciowy, przesacz zateza pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc wytrzasa z eterem naftowym (temperatura wrzenia 40—60°C).Otrzymane krysztaly odsacza sie i przekrystalizo- wuje z etanolu, otrzymujac ester benzylowy kwa¬ su 2-metylo-5-nitroimidazolo-l-karboksylowego o temperaturze topnienia 110—111°C.Przyklad II. Postepujac analogicznie do przykladu I i stosujac odpowiednie zwiazki wyjs¬ ciowe w ilosciach w przyblizeniu równowaznych otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze 1: a) ester etylowy kwasu 2-metylo-5-nitroimidazolo- -1-karboksylowego o temperaturze wrzenia 110°C/ /10-3, b) ester 0-fenylowy kwasu 2-metylo-5-nitroimida- 40 45 50 55 6099 579 zolo-1-tiokarboksylowego, temperatura topnienia 106—109°C, c) ester allilowy kwasu 2-metylo-5-nitroimidazolo- -1-karboksylowego, temperatura topnienia 61— —64°C, d)' ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 2-metylo-5- -nitroimidazolo-1-karboksylowego, temperatura top¬ nienia 86—88°C, e) ester S-etylowy kwasu 2-metylo-5-nitroimida- zolo-1-tiokarboksylowego, temperatura wrzenia 125°C/10"3, f) ester 0-/4-chlorofenylowy/ kwasu 2-metylo-5-ni- troimidazolo-1-tiokarboksylowego, temperatura top¬ nienia 102—104°C, g) ester etylowy kwasu 5-nitroimidazolo-l-karbo- ksylowego, temperatura topnienia 58—59°C, h) ester allilowy kwasu 5-nitroimidazolo-l-karbo- ksylowego, temperatura topnienia 51—53°C, i) ester metylowy kwasu 4-/2-metylo-5-nitro-l- -imidazolilo/-4-ketomaslowego, temperatura topnie¬ nia 101—104°C, j) ester metylowy kwasu 4-/5-nitro-l-imidazolilo/- -4-ketomaslowego, temperatura topnienia 64—66°C, k) ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 5-nitroimi- dazolo-1-karboksylowego, temperatura topnienia 102—104°C i 1) ester S-/l-adamantylowy/ kwasu 2-metylo-5-ni- troimidazolo-1-tiokarboksylowego, temperatura top¬ nienia 163—167°C. 6 byc niepodstawione lub monopodstawione rodnikiem fenylowym i grupa metylowa moze byc w nich zastapiona grupa mo¬ no-, dwu- lub trójchlorowcometylowa, albo Ri oznacza niepodstawiona lub podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami, takimi jak grupa nitrowa, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupa alkoksylowa, chlorowiec lub grupa trójfluorome- tylowa, grupe fenylowa albo grupe adamantylowa, R2 oznacza atom wodoru albo prosty lub rozgale¬ ziony nizszy rodnik alkilowy, X, Y i Z sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja atom tlenu lub siarki, n oznacza liczbe calkowita 0—4, a m oznacza 0 lub 1, z tym, ze gdy m oznacza 0, X i Z oznacza- czaja tlen, n oznacza liczbe calkowita 1—4, a R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, Ri nie moze oznaczac grupy benzylowej, niepodstawionej grupy alkilowej lub grupy fenylowej, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R2 ma znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R^ X, Y, Z, m i n maja znaczenie wyzej podane, a Hal oznacza atom chlorowca. fi—Y P2NJVJLR2 (C=Y)m (CH2)n c=x I z I (i—N 2 rsi 2 H WZÓR 2 WZdR 1 02N c=x I z I WZdR 1a 02N N C=Y (CH2)n c=x I z I Ri WZdR 1b RrZ-C-(CH2)n-(C)m-hHal X Y WZdR 3 RrZ-H WZdR 4 Hal-C-(CH2)n-(C)m-Hal X Y WZdR 5 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 10 15 20 25 30 Sposób wytwarzania nowych 5-nitroimidazoli o wzorze 1, w którym Ri oznacza prosty lub roz¬ galeziony rodnik alkilowy lub alkenylowy, przy czyrjj^ rodniki te moga* PL