PL97571B1 - Sposob wytwarzania nowych sulfotlenkow - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych sulfotlenków. Sulfotlenki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga wystepowac w postaci soli addycyjnej z kwasem, ale dla wy¬ gody, w opisie bedzie mowa jedynie o zwiazkach podstawowych.Zwiazki o dzialaniu antaganistycznym na recep¬ tory histaminowe H-2 zostaly zdefiniowane przez Black'a i wspólpracowników (Nature 1972, 236, 385) jako te zwiazki, które hamuja niektóre od¬ dzialywanie histaminy, nie ulegajace zahamowa¬ niu pod wplywem substancji z grupy mepyrami- ny zwanych potocznie „antyhistaminikami", a któ- re mozna teraz okreslic jako zwiazki o dzialaniu antagonistycznym na receptory histaminowe H-l.W brytyjskim opisie patentowym nr 1338169 opisano, miedzy innymi, zwiazki o charakterze tioeterów, wykazujace dzialanie antagonistyczne na receptory histaminowe H-2. Wynalazek doty¬ czy sposobu wytwarzania sulfotlenków niektórych .z tych wlasnie zwiazków.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we sulfotlenki o wzorze 1, w którym A wraz z atomem wegla tworzy pierscien imidazolowy lub tiazolowy, X oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R! oznacza atom wodoru lub niz¬ sza grupa alkilowa.Szczególnie uzytecznym zwiazkiem wytwarza¬ nym sposobem wedlug wynalazku jest N-cyjano- -N'- metylo-N"- 2- (4-metylo-5-imidazylo(metylosul- finylo)etylo]guanidyna.Wedlug wynalazku, tioeter o wzorze 2, w któ¬ rym A, X i Ri maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie dzialaniu czynnika utleniajacego takiego jak kwas nadbenzoesowy lub nadoctowy, najlepiej nadjodanu sodowego. Reakcje prowadzi sie latwo w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w wodzie.Sutfotlenki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku znajduja zastosowanie jako inhibitory re¬ ceptorów histaminowych H-2 w ustroju zwierze¬ cym, co w duzym stopniu jest wynikiem metabo¬ licznego redukcyjnego przeksztalcenia sulfotlen¬ ków w odpowiednie tioetery, które wykazuja, jak wyzej stwierdzono, silne dzialanie antagonistyczne na receptory histaminowe H-2. Przeksztalcenie to zachodzi przypuszczalnie w jelicie grubym, w któ¬ rym czynnik redukujacy znajduje sie zapewne w jelitowej florze bakteryjnej. Z uwagi na tego ro¬ dzaju mechanizm dzialanie antagonistyczne moze wystepowac ze znacznym opóznieniem po podaniu zwierzeciu sulfotlenków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku.W wielu przypadkach jest to efekt szczególnie korzystny i moze np. znalezc zastosowanie w celu zapewnienia ciaglego dostarczania antagonisty w momencie, gdy dzialanie wstepnej dawki zwiazku o charakterze opisanym w brytyjskim opisie pa¬ tentowym nr 1338169 zaczyna slabnac. Pozwala to takze na podawanie sulfotlenków wytwarzanych ^7 571r . .; ; ; 3 ¦ .: f '¦¦ ¦ ¦ ': sposobem wedlug wynalazku jednoczesnie a takze w polaczeniu ze wspomniana dawka^ wstepna.W celu potwierdzenia powyzszego mechanizmu hamowania receptorów histaminowych H-2 wywo¬ lanego podawaniem zwierzetom sulfotlenków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku stwier¬ dzono obecnosc odpowiedniego produktu redukcji, tj. tioeteru w plynach ustrojowych np. w moczu, a ponadto wykazano, ze sulfotlemek inkubowany z odchodami szczura, psa lub czlowieka ulega w znacznym stopniu redukcji do odpowiedniego tio¬ eteru.Ponadto, niektóre sulfotlenki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie an- tagonistyczne na receptory histaminowe H-2 w opisanych przez Black'a i wspólpracowników (Na¬ ture 1972, 236, 389) testach charakteryzujacych te¬ go rodzaju aktywnosc. Np. dzialaja one hamujaco na wywolany histamina wzrost czestotliwosci skur¬ czów wyizolowanego przedsionka swinki morskiej w utlenionym roztworze Mc Ewen'a w temperatu¬ rze 34°C.Wedlug Black'a i wspólpracowników (Nature 1972, 236, 387) aktywnosc te mozna wyrazic ilos¬ ciowo jako przesuniecie krzywych zaleznosci log stezenia molowego histaminy potrzebnego do wy¬ wolania reakcji az do maksymalnej, od wielkosci tej reakcji (wyrazonej w procentach reakcji mak¬ symalnej). W przypadku antagonizmu konkuren¬ cyjnej) otrzymuje sie szereg równoleglych krzy¬ wych sigmoidalnych odpowiadajacych róznym ste¬ zeniom antagonisty, co pozwala obliczyp pozorna stala dysocjacji (KB) dla oddzialywania antagoni- sta-receptor. Niektóre sulfotlenki o wzorze 1 wy¬ kazuja w tym tescie typowe wlasciwosci antago¬ nistów konkurencyjnych.Zwiazki o wzorze 1 mozna mieszac ze stosowa¬ nymi do celów farmaceutycznych nosnikami otrzy¬ mujac w ten sposób odpowiednie preparaty far¬ maceutyczne. Preparatom tym nadaje sie nastepnie forme korzystna ze wzgledu na ich dawkowanie.Nosnik farmaceutyczny moze byc cialem stalym lub ciecza. Typowe nosniki stale to: laktoza, glin¬ ka kaolinowa, sacharoza, talk, zelatyna, agar, pek¬ tyna, guma arabska, stearynian magnezowy, kwas stearowy i podobne. Jako przyklady nosników cieklych wymienic mozna syrop, olej arachidowy, oliwe, wode i podobne. W pewnych przypadkach preparaty farmaceutyczne moga zawierac jeszcze inne zwiazki czynne, takie jak wspomniany wyzej tioeter, który moze, lecz nie musi byc dokladnym analogiem uzytego sulftytlenku.Omawianym preparatom nadac mozna rózno¬ rodne formy. I tak, w przypadku zastosowania nosnika stalego, preparat moze byc tabletkowany, zawarty w twardych kapsulkach zelatynowych jako proszek lub pastylki, a takze moze miec for¬ me róznorodnych pastylek jak np. pastylka do ssa¬ nia.Najkorzystniejsza ilosc nosnika stalego wynosi od okolo 25 mg do okolo 1 gm. Jezeli stosuje sie nosnik ciekly, preparat moze miec forme syropu, emulsji, miekkich kapsulek . zelatynowych, lub wodnej lub niewodnej zawiesiny cieklej.Preparaty farmaceutyczne przygotowuje *sie sto- £71 4 ¦ '. ¦...'¦." sujac sposoby konwencjonalne takie jak miesza¬ nie, granulowanie, prasowanie lub rozpuszczanie odpowiednich skladników preparatu.Kazdy preparat powinien zawierac skladnik ak- tywpy w ilosci wystarczajacej do skutecznego ha¬ mowania . receptorów histaminowych H-2. Droga .podawania powinna umozliwic dotarcie sulfotlen- ku do jelita grubego, a zatem najbardziej wska¬ zane jest doustne podawanie preparatu.Do celów terapeutycznych, zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku beda podawane w preparatach farmaceutycznych zawierajacych jako skladnik czynny, co najmniej jeden z tego rodzaju zwiazków w postaci zwiazku wolnego lub jego soli addycyjnej z dopuszczalnym pod wzgle¬ dem farmaceutycznym kwasem w polaczeniu z nos¬ nikiem farmaceutycznym. Takie sole addycyjne obejmuja sole z kwasem chlorowodorowym, bro- mowodorowym, jodowodorowym, siarkowym, pi- krynowym i maleinowym, przy czym kazda z tych soli mozna latwo przeprowadzic w sól z innym kwasem za pomoca odpowiednich wymieniaczy jo¬ nowych.Szczególnie uzytecznym sposobem, pozwalajacym równiez w wielu przypadkach na wystarczajace do zastosowania w preparacie oczyszczenia roztwo¬ ru soli addycyjnej, jest utworzenie pikrynianu i przeksztalcenie go w sól z kwasem chlorowodo¬ rowym.Przyklad I. N-cyjano-N'-metylo-N"-[2-((4- -metylo -5- imidazylo)-metylosulfinylo)-etylo]guani- dyna.Do oziebionego (5°) roztworu N-cyjano-N'-mety- lo-N"- [2-((4-metylo-5-imidazylo)metylotio)etylo]gu- anidyny (2,085 g, 8,27 mola) w wodzie (83 ml) do¬ dano, mieszajac, (meta) nadjodan sodowy <1,85 g, 8,68 mola). Po 90 minutach mieszania w tempe¬ raturze 5°C chromatografia cienkowarstwowa wy¬ kazala prawie zupelny brak substancji wyjsciowej.Roztwór pozostawiono jeszcze na noc w tempera¬ turze pokojowej w celu zakonczenia reakcji i od¬ parowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem stosujac n-propanol jako czynnik azeotropujacy. 45 Pozostalosc wygotowano z izopropanolem {60 ml), mieszanine przesaczono a przesacz odparowano do sucha otrzymujac surowy produkt w postaci szkli¬ wa. Produkt ten rozpuszczono w metanolu {40 ml), roztwór odbarwiono weglem aktywnym, przesa- 50 czono i rozcienczono przesacz eterem do 1500 ml Po zdekantowaniu cieczy, do klaczkowatego osadu dodano nastepna porcje eteru (1500 ml), a utwo¬ rzony pólkrystaliczny osad odsaczono i pozosta¬ wiono na noc. Stwardniale szkliwo mieszano z zim- 55 nym metanolem (25 ml), odsaczono mierozpuszczo- ny produkt surowy i zanieczyszczenia nieorganicz¬ ne (0,28 g. t.t. 190), a do przesaczu dodano ostroz¬ nie eter (do 500 ml) az do utworzenia dwóch warstw. Po trzech dniach oddzielono biale krysz- 60 taly N-cyjano-N'- metylo-N"- [2-{i(4-metylo-5-imi- dazylo)metylosulfinylo)etylo]guanidyny (1,55 g), t.t. 185—186,5°C.Znaleziono: C, 44,57; H, 6,08; N, 31,18; S, ll,91°/o.Obliczono dla wzoru Ci0H16N6OS: C, 44,76; H, 6,01; 65 N, 31,32; S, 11,95#/t.97 571 Przyklad II. N-cyjano-N,-metylo-N,,-[2-«2- tiazylo)metylosulfinylo)etylo]guanidyna.Do roztworu N-cyjano-N'-metylo-N"-[2-((2-tia- zylo}metylotio)-etylo]guanidyny (255 mg, 1,0 mmol) w wodzie (90 ml) dodano, mieszajac, (meta) nadjodan sodowy {220 mg, 10,2 mmola). Mieszani¬ ne utrzymywano w temperaturze 25°C przez 1 go¬ dzine i w temperaturze 5°C przez dalsze 17 godzin.Chromatografia cienkowarstwowa wykazala, ze po tym czasie reakcja przebiegala niemal do konca.Roztwór odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem przy temperaturze 60°C, stosujac n-pro- panol jako czynnik azeotropujacy. Pozostalosc go¬ towano z izopropanolem (20 ml) przez 3 minuty, odsaczono na goraco od soli nieorganicznych (205 mg, 100%), a przesacz odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac przezroczyste szkli¬ wo, które mieszane przez 4 dni z eterem dalo su¬ rowy produkt (273 mg, 100%), t.t. 110°C (mieknie).W celu oczyszczenia produkt ten rozpuszczono w acetonitrylu (15 ml), goracy roztwór przesaczono i rozcienczono eterem do objetosci 220 ml. Po 17 godzinach odsaczono krystaliczny osad, który prze¬ myto eterem otrzymujac N-cyjano-N'-metylo-N"- -[2-( (2-tiazylo)metylosulfinylo)etylo]guanidyne (225 mg), t.t. 112—113°C.Znaleziono: C, 39,62; H, 5,03; N, 25,64%. Dla wzoru C9H13N^OS2 obliczono: C, 39,83, H, 4,83; N, 25,81%. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych sulfotlenków o wzo¬ rze 1, w którym A razem z atomem wegla ozna¬ cza pierscien imidazolowy lub tiazolowy, X ozna¬ cza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, Ri oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym A, X i Rj maja wyzej podane znaczenia, dziala sie srodkiem utleniajacym. 0 C-CH2 S(CH2)2 NHC / N-CN NHR, WZÓR 1 C-CH2 S(CH2)2 NHC / N-CN NHR, WZÓR 2 N PL