PL97130B1 - Sposob wytwarzania nowych m-dioksano-5-metyloamin - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych m-dioksano-5-metyloamin Download PDFInfo
- Publication number
- PL97130B1 PL97130B1 PL16807974A PL16807974A PL97130B1 PL 97130 B1 PL97130 B1 PL 97130B1 PL 16807974 A PL16807974 A PL 16807974A PL 16807974 A PL16807974 A PL 16807974A PL 97130 B1 PL97130 B1 PL 97130B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dioxane
- methylamine
- reacted
- formaldehyde
- dimethyl
- Prior art date
Links
- JCLLBAQTUYKIGM-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxan-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1COCOC1 JCLLBAQTUYKIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 16
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- RHNVTNOOAAHVTF-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-1,3-dioxan-5-yl)-phenylmethanone Chemical compound CC1OCOCC1C(=O)C1=CC=CC=C1 RHNVTNOOAAHVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CGDFUIJLIZDUCG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxan-5-yl(phenyl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1COCOC1 CGDFUIJLIZDUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- XHRCFGDFESIFRG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-ethyl-n-[(2-methylphenyl)methyl]ethanamine Chemical compound ClCCN(CC)CC1=CC=CC=C1C XHRCFGDFESIFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WRLQCAKQHVXKKY-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)-(1,3-dioxan-5-yl)methanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1COCOC1 WRLQCAKQHVXKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- APFKQYSXGAGGLB-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)-(1,3-dioxan-5-yl)methanone Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)C1COCOC1 APFKQYSXGAGGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMWQFFJVJINOTO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxan-5-yl-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=C(C(=O)C2COCOC2)C=CC=C1 ZMWQFFJVJINOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JRJPNLIGNHTFTM-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxan-5-yl-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)C2COCOC2)C=C1 JRJPNLIGNHTFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AISHMOJCYRHXBD-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dioxan-5-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(N(C)C)C1COCOC1 AISHMOJCYRHXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DHVAYSFWBWAGOF-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dioxan-5-yl)-n,n-dimethyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1COCOC1 DHVAYSFWBWAGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZKCJKSQZOFUJLB-UHFFFAOYSA-N NC(C1COCOC1)C(C=C1)=CC=C1Cl Chemical compound NC(C1COCOC1)C(C=C1)=CC=C1Cl ZKCJKSQZOFUJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 claims 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 18
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJIRSVYKUDHXGU-UHFFFAOYSA-N n-[(5-methyl-1,3-dioxan-5-yl)-phenylmethylidene]hydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NO)C1(C)COCOC1 MJIRSVYKUDHXGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- SQHMNPWQTURWQC-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1,3-dioxan-5-yl)-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1(C)COCOC1 SQHMNPWQTURWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUJZJBCWPIOHHN-QHHAFSJGSA-N (e)-1-phenylbut-2-en-1-one Chemical compound C\C=C\C(=O)C1=CC=CC=C1 FUJZJBCWPIOHHN-QHHAFSJGSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYGPYXDUZUIJKY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxan-2-ylmethanamine Chemical class NCC1OCCCO1 TYGPYXDUZUIJKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical group C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 description 1
- CLVFGHUOJKAFCX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1COCO1 CLVFGHUOJKAFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PREOONMJIVUPMI-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1COCCO1 PREOONMJIVUPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSQMNSPZWBPRQI-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dioxan-5-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-n,n-dimethylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C(N(C)C)C1COCOC1 QSQMNSPZWBPRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPYNZDPZYKBBJT-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dioxan-5-yl)-n,n-dimethyl-1-(2-methylphenyl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(C)C=1C(N(C)C)C1COCOC1 GPYNZDPZYKBBJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLZMKVJODGYXJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dioxan-5-yl)-n,n-dimethyl-1-phenylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1COCOC1 LLZMKVJODGYXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIWYWRSFQRIVPI-UHFFFAOYSA-N 2,4-ditert-butyl-5-nitrophenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C)=C([N+]([O-])=O)C=C1O VIWYWRSFQRIVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101100231508 Caenorhabditis elegans ceh-5 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000687983 Cerobasis alpha Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910006389 Li—N Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DUEPRVBVGDRKAG-UHFFFAOYSA-N carbofuran Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 DUEPRVBVGDRKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych m-dioksano^-metyiloaimin oraz ich farmakologicznie doflSusizczalnych sali addycyjnych z kwasami. Nowe pochodne znajduja zastosowanie jako srodki przeciwbólowe.Wytwarzane sposobem wedlulg wynalazku nowe randioiksano-^nmetyloiamany okresla wzór 1 w któ¬ rym R i R1 oznaczaja grulpy metylowe, R2 i R3 oizmiaczaja atomy wodoru lulb grupy metylowe z tyim, ze nie wiecej niz jeden z podstawników R2 i R3 oznaicza grupe metylowa a Ar oznacza gru¬ pe fenydowa, chdioirowcofenylllowa, metoksyfenylowa, metylofenylowa, trójfflluOroimetylofenylowa, aoetoksy fenylowa, ibenizyliokisyfenylowa ilob 3-pirydylowa, przy ozym jezeli Air oznacza podstawiona grupe fenylowa, podstawnik znajduje sie w pozycji innej niz pozycja meta. iMianfóina i jej syntetyczne namiastki stosowane w dawkach pnzeciiwlbólowych wywoluja niepozadane dzialanie Uboczne, wystepujace mniej wiecej w je¬ dnakowym stopniu. Tym niemniej u niektórych pa¬ cjentów jedne srodki moga wywolywac dzialanie uboczne a druigie nie, dlatego srodki zastepaze sa uzytecznymi w lecznictwie dodatkami. W przypad¬ ku bólu trwajacego krótki okres ozasu (na przyklad badan driaignostycznych, badan wziernikiem peche¬ rzowym, badan ortopedycznych itp.) lek o krót¬ kim okrasie dzialania jest korzystniejszy niz mor¬ fina lujb metadlon.Dzialanie (przeciwbólowe stwierdzono u kilku zwiazków zawierajacych pierscien 1,3-dioksolanowy.Dekisokisadrol, to jest chlorowodorek d-2,2-dwu(feny- lo-4V2ipijperydylo/-ilv3^dioksolanu, wykazuje slabe dzialanie przeciwbólowe obok szeirokiago psychoto- mimetycznego dzialania ubocznego [Lasagna i Pe- arson, Proc. Soc. Exp. Biol. M.Y. 118, 352, (1965).N,N,2-trójimetyio-!lv3HdiOkBO!lano^wmetyliO'a|mdina wy¬ kazuje slabe dzialanie przeciwbólowe, obok choli- nergifcznego dzialania ubocznego [Mc Clure, Arch. imt Phisinmacodyn, 17i9, 1<54 (l«9i6ft)]. sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o dzialaniu przeciwbólowym, które sa za¬ sadniczo nietoksyczne.Aminy otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa nazwane wedlug Chemical Abstracts [Tlhe Na- ming and Inde:xing of Ohemioal Compoundis, section 259]. Dla zwiazków cyklicznych, w których grupa aminowa jest oddzielona od pierscienia (dioksanu) lancuchem alifatycznym stosuje sie nazwy Jkon- junkcyjne", na przyklad m-dioksano-S-metyloamina.Grecka liteira a wskakuje polozenie nastepne w sto¬ sunku do griupy aminowej. Nazwa m-dioiksano-5- -imetyloamina oznacza, ze gruipa metydoaminowa jest przylaczona w pozycji 5- do pierscienia dio¬ ksanu.Okreslenie grupa chlorowcofenyLowa oznacza gru¬ pe fenylowa podstawiona atomem chlorowca, taka jak 2Hohlorofenylowa, 4Hchloro£fenybcwa, 2,4-dwu- chlorofenylowa i 4-tfiluorofenylowa. Okreslenie gru¬ pa metylofenylowa odnosi sie do gtrupy fenylowej 9713097130 podstawionej grupa metylowa, takiej jiak 2-metyIo- fenylowa 3-imetyl0fenylowa lulb 4nmetylOfenylowa.Grupa forójflucTometylofenylowa dotyczy grupy fe- nylowej podstawionej grupa tródfluoitNmetylowa, ta¬ kiej jak grupa 2-tr6j:ffluorometylofenylowa i 4- fluorometylofenylowa. Grupe metoksyfenylowa sta¬ nowi grupa fenylowa podstawiiona grupa metoksy- lowa taka jialk igrupa 3-imetoksyfenylowa i 4nmeto- ksyfenylowa. Grupa acetoksyfenylowa jest grupa 4jacetoksyfenylowa a benzylaksyfenylowa grupa 3- -ibenzyloksyfenylowa i 4-lbenzyloksyfienyilowa.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Air, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z hy¬ droksyloamina a otrzymany okisym redukuje sie do zwiazku o wzorze 3, w którym Ar, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie. Zwiazek o wzorze 3 pod¬ daje, sie dalej reakcji z formaldehydem i kwasem mrówkowym otaymujac andwumetyloamine.FairimakolJogiczniie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami sa solami otrzymywanymi z kwasów, któ¬ re nie zwiekszaja toksycznosci zwiazków w stosun- ku do zwierzat cieplokrwistych. Iinne cechy anio¬ nów tworzacych sole nie maja decydujacego znacze¬ nia, jednakze w pewnych przypadkach stosowany andjom moze dawac szczególne korzysci jak szybkie rozpuszczanie ozy Latwa krystalizacja itp.Jako odpowiednie kwasy stosuje sie na przyklad kwasy mineralne, takie jak chlorowodorowy, foro- mowoidcirowy, jodowoidorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy a takze kwasy karboksylowe, takie jak octowy, cytrynowy, maleinowy, winowy itp.Zwiazki o wzorze 1, w którym R2 lulb R3 ozna¬ czaja atomy wodoru lub grupy metylowe, a Ar oznacza grupe fenyicwa, chlorowcofenylowa, meto¬ ksyfenylowa, metylofenyiowa, trójiflluorometylofeny- lowa, acetoksyfenylowa lufo benzyloksyfenylowa wytwarza sie z SHb^zoJlonmHdioksanu, który otrzy¬ muje sie w reakcji • acetofenonów, propaofenonów lulb ketonów fenylowopropenylowych z formaldehy¬ dem lub polimerem formaldehydu, w obecnosci tirójfluonku boiru. [i(a) Terada Nippon Kugaku Zas- shi, 81, 61.2 (liaaO)] Ghem. Abstir. 56, 1446h (1902) (b) brytyjjski opis patentowy nr 1148 247, Cham. Abstr. 71, 6139 u, (1969), (c) Wesslen, Acta, Cham. Scand., 23, 1033 zwiazki wyjsciowe w procesie otrzymywania po¬ chodnych o wzorze 1.Na przyklad zwiazki o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe metylowa a Ar oznacza grupe feny- lowa, chlorowcofenylowa, metoksyfenylowa, imetylo- fanylowa, trój^luorometyloifenyilowa, acetoksyfenylo¬ wa lub bemzylolksyfenylowa wytwarza sie na dro- dize reakcji i 5^benizoiio^5Hmetylo-m-idioksanu z hy¬ droksyloamina. Otrzymany oksym 5-(benzoilo-'5Hme- tylo-im-dioksanu poddaje sie redukcji w Obecnosci katalizatora uwodorniania do uzyskania a-arylo-5- -imetylo-m-dioksano-5-metylJoamLny. Niastepnie a- -aryl)0M5- sie reakcji z formaldehydem i kwasem mrówko¬ wym w warunkach reakcji i Eschweiier-Glark^ do uzyskania a-arylo-N^N^HtrójimetyloHm-dtLoIksano-S- nmetyloaminy o wzorze 1. Reakcje te sa przedsta¬ wione na zalaczonym schemacie, przy czym we wzorach podanych na schemacie R3 oznacza grupe metylowa a R2 oznacza atom wodoru.Jak wspomniano, zwiacki o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru a R3 oznacza grupe me- tylowa otrzymuje sie z 5-ibenzoilo-5HmetyloHmKiio- ksamu.W celu otrzymania 5-'benzoilo-i5-(inetyloHm-dioksa- nu, propiofenon ipoddaje sie reakcji z paraiforimal- dehydem w obecnosci kompleksu eterowego trój- fluorku boru. Nastepnie 5nbenzoilo-5-ainetyloHm-diD- ksan poddaje sie reakcji z hydroksyloamina w eta¬ nolu otrzymujac okisym i5Hbenzoilo-5nmetyloHm-dio- fcsanu, który redukuije sie wodorkiem litowoglino- wyim w czterowodo sowo-zasadowej otrzymuje sde a- -dioksano-5-metyloamine. Otrzymana amine pod¬ daje sie reakcji z formaldehydem i kwasem mrów¬ kowym w warunkach reakcji Eschweiler-Glairk^a z uzyskaniem -SHmetyloaiminy, która wydziela sie w postaci chlo¬ rowodorku.Zwiazki o wzorze 1 zawieraja co najmniej jeden asymetryczny atom wegla jak wegiel w grupie me¬ tyloaiminowej. W zwiazku z powyzszym mozliwe jest wystepowanie dwóch róznych postaci kazdego zwiazku, zlozonych z pary enancjomerów, które mo¬ zna rozcMeflic na izomery iprawo- i lewoskretne. Je¬ zeli podstawnik wystepuje w asymetrycznym polo¬ zeniu pierscienia m-dioksanu, takim jak polozenie 4, wówczas obecne sa dwa dodatkowe asymetrycz¬ ne aitomy wegla. W takim przypadku mozliwe jest wystepowanie osmiu róznych postaci kazdego zwiazku. Rozdzielenie takiej mieszaniny daje czyste enancjomery o dzialaniu przeciwbólowym. Rozdzie- lenie zwiazku o wlasciwosciach przeciwbólowych z trzema c^en/trami asymetrii obejmuje wydzielenie czterech par diastereoizomerycznych. Ohociaz jako zwiazki przediwfoólowe koirzystniej stosuje sie czy¬ ste izomery, mieszaniny racamiczne sa równiez do 40 tego celu uzyteczne, w izaleznosci od ich aktywnosci w znieczulaniu (bólu. Wszystkie zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlulg wynalazku wyttaazuja w posta¬ ci mieszanin racemiicznych dzialanie przeciwbólowe.Jest zrozumiale, ze w takich mieszaninach farma- 45 ikologiiazna aktywnosc posiada czesto w wiekszym stopniu lub calkowicie jedna z postaci stereoizome- rycznydh.Rozdzielanie dl-N^ndwuimetylo-awfenyloHm^dio- ksano^5-imetyiloaminy prowadzace do otrzymania 50 aktywnej pirzeciwbólowo d-N,N-dwumetylo-a-feny- loHm-dioksano-5Hmetyloamiiny przeprowadza sie za pomoca jednowoidzianu kwasu idwuibenzoilo-L-wino- wego.Roztwór o^-N,N-dtwuimetyilo- 55 -5-metyloaminy w octanie etylu traktuje sie polo¬ wa równowaznilfca molowego jednowodzianu kwasu dwufoenzoilo-l-wtiiriowegO' w octanie etylu. Z roz¬ tworu natychmiast wydiziela sie sól w postaci ole¬ ju. Krystalizacje prowadzi sie przez dodanie meta- 60 nolu i ogrzewanie na lazni parowej. Krjistailiizacja jest zakonczona po odstaniu przez noc. Krystaliczna sól kwasu winowego zbiera sie.i rekrystallizuije z octanu etylu wraz z minimalna iloscia metanolu • niezbedna do wytworzenia roztworu. Krystalizacje 65 powtarza sie, otrzyimujac czysta sól li-N^Nndwume-5 97130 6 tylo^-fenylo-m-dioksano-5-metyloaminy- z kwasem dwubenizoilo-L-winowym.Z otrzymanej soli wytiwairiza sie zawiesine w wo¬ dzie destylowanej i aflkalifcuje roztworem wodoro¬ tlenku amonu. Zasadowa mieszanine ekstrahuje sie eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie, suszy i od¬ parowuje do stalej pozostalosci. Stala 1-aimine wprowadza sie do eteru i traktuje gazowym chlo¬ rowodorem otrzymujac po rekrystalizacji z mie¬ szaniny metanol-octan etylu ohiloirowodorelk 1-iNyN- -dwuimetylona-fenykHm-dioksano-5-imetyloaminy.Przeciwbólowa aktywnosc tyipiowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku okres¬ lano prowadzac standardowe badania na zwierze¬ tach. iStosowano zmodyfikowana próbe wicia sie myszy z bólu, wedlug Hendiensihot i Sorsaith, JiRharim.Exp.Ther. 125, 237 (1959), w której po podaniu dootrzew¬ nowe 0,6*/o kwasu octowego Obserwowano czestotli¬ wosc spazmów (Koster i inni. Fed. Proc. Soc. Expt.Bioi. 1$, 41(2 (19i5i9)). W badaniach stosowano myisizy plci meskiej Cox wazaice 20-H22 g.Liczbe isipazmow okireslano dla kazdej z pieciu myszy podczas 5—15 minut po podaniu kwasu oc¬ towego.Procentowe zahamowanie spazmów spowodowia- ne podlaniem leku okreslano przez porównanie ze zwierzetami Ikontiroilnymd. Inine badanie dzialania przeciwbólowego prowadzono w oparciu o próbe drgania ogona szczura opisana pnzeiz Robinsona w J. Amer. Pharm. Assoc. Soi. Ed., 44, 497 (1965). W badaniach stosowano szczury Sprague-Dawley plci zenskiej wazace 70—90 g. Ogon utrzymywano w okreslonej temperaturze, kontrolujac jego polozenie w poblizu opornika z chromonikieliny przez który plynal prad. Pirzelacznifc stosowany do wlaczania przeplywu pradu ogrzewal przewód jednoczesnie wlaczajac stoper.Jezeli zauwazono drgania ogona zwalniano prze¬ lacznik i wykrycie reakcji zwierzejcia (bylo zapisane jako „czas dzialania".Ogon umieszczano w poblizu goracego -przewodu pobudzanego w ciajgu maksimum 30 sekund.W jednej girupie badaniom poddawano dwadzies¬ cia szczurów, wybierajac je wyrywkowo. Kazdemu badaniu poddawano co najimniej piec szczurów, kazdemu szczurowi podawano tylko jedna dawke i stosowano go w badaniu tyllko raz. 40 45 Tablica 1 przedstawia wyniki badan typowych zwiazków o dzialaniu przeciwbólowym.Pierwsze cztery kolumny tablicy opisuja szczegó¬ lowo badany zwiazek. Osiem nastepnych kolumn pnzedistawia wyniki badan wicia sie z bólu myszy i wyniki badan drgania ogona szczura przy doust¬ nym i podskórnym podawaniu (srodka. Kolumny oznaozone przez PT (maksymalny czas dzialania przeciwbólowego') oznaczaja czas w minutach po podaniu srodka, w którym to czasie mierzy sie ma¬ ksimum dzialania przeciwbólowego. Kolumne "ED50/ /mg/kg," przedstawia dawki (ED50) w miligramach na kilogram ciezaru ciala, które wywoluja maksy¬ malne dzialanie przeciwbólowe u 50% badanych zwierzat.Inne zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja podobne dzialanie przeciwbólo¬ we, chociaz wielkosc dawki potrzebna do otrzy¬ mania przeciwbólowego dzialania jest rózna dla róznych zwiazków. Podobnie czas maksymalnego dzialania przeciwbólowego jest dla róznych zwiaz¬ ków nieco rózny. Wiele zwiazków wykazuje krót¬ ki czas dzialania, co jest korzystne w przypadku bólu krótkotrwalego. Zwiazki te sa stosunkowo nietoksyczne poniewaz ich skuteczne przeciwbólo¬ we dawki sa niskie w porównaniu z dawkami, przy których wystepuja objawy toksycznosci. W przypadku kilku z tych zwiazków tolerancja roz¬ wija sie powoli.Poniewaz zwiazki te sa iskuteczne przeciwbólo- wo przy podawaniu doustnymi, dlatego korzystnie stosuje sie je doustnie. Nietoksyczna dalwfca tych zwiazków wynosi 1—200 mgi/kg ciezaru ciala, przy czym- podaje sie je w postaci pojedynczych lub wielokrotnych dawek w zaleznosci od zadanego efektu dzialania. Do ipodawarii a doustnego zwiaz¬ ki te imoga byc umieszczone w pustych zelatyno¬ wych kapsulkach z zastosowaniem lub bez far¬ makologicznie dopuszczalnych domieszek. Zwiazki te mozna równiez mieszac z róznego rodzaju za- róbkaffrn, srodkami wiazacymi iitp. i prasowac w tabletki. Ponadto zwiazki mozna stosowac doust*- nie w postaci zawiesiny lub roztworów wodnych ich soli addycyjnych z kwasem.W tablicy 2 podano wartosci ED60 dla innych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku, okreslone za pomoca testu wicia sie z bólu myszy przy .podskórnym wprowadzaniu srodka.Tablica 1 Przeciwbólowe dzialanie iin vdvo mHdioksano-5-metyloamin postac dl 1 dl dl Ar CeH5 4-CHs-CflH4 3-piirydyl Test wicia sie z bólu mylszy podskórnie Sól PTx EDm i(imin.) (img./lkg) HCl 15 16 HCl 15 6 Maleinian 30 20 2HC1 30 10 idoustnie " PT EED50 i(imin.) f(mg^!kg) 45 28 16 45 110 25 o wzorze 4, w postaci soli Test drgania ogona szczura podskórnie PT EiD5( (imin.) /(img^kg) .15 4,5 1(5 7,0 <30 6,0 7,0 .doustnie PT EjD50 (imin.) l(rrig/kg) ,15 27 di5 10—20 45 60 7,0 * PT — czas w minutach potrzebny do uzyskania maksymalnego dzialania przeciwbólowego.97130 8 Tablica 2 i . Badany zwiazek chlorowodoirek a-/^2-chioirofenylo/- -N,N-dwumetylo-m-dioksano-5-me- tyloaminy chlorowodorek ia-/4HC!hlocrafeinylo/- -N,N-dwumetylo-m-dioksano-5-me- tyloaminy chlo.rowodorek a-/2,4-djwuclhlorofe- ¦nyila/-N,iN-idJWUim€itylo-im-idiokisano- , ^nmeityloaminy ohloiroiwodioirek a-M-cfiliuorofeinylio/- -N,N-dwumetylo-m-dioksano-5-me- tyloaminy chlorowodorek a-/4-metoksyfenylo/- -N,N-dwumetylo-m-dioksano-5-me- tyloaminy chlorowodorek a-/2-metylofenylo/- -N,N-dwumetylo-m-dioksano-5-me- tyloaminy chlorowodorek a-/-benzyloksyfenylo/- -N,N-dwumetylo-m-dioksano-5-me- tyloamiiny chlorowodorek «-fenylo-N,N,4-trój- metylo-m-dioksano-5-metyloaminy chlorowodorek metylo-m-dioksano-5-metyloaminy ED60 rog/lkig 47 32 50 50 ; 3& 50 32 . 50 I Z ponizej podanych przykladów przyklady I i II przedstawiaja synteza wyjsciowych zwiazków, przyklady III—XV sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, a przyklad XVI sposób rozdzielania dl-aminy. k . .Przyklad I. 5-benzoilo-m-dioksan.Szescdziesiat gramów (0,5 mole) acetofenonu i 150 g (5,0 moli) paraformaldehydu dodaje sie do 500 ml acetonitrylu. Nastepnie podczas mieszania do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie 213 g (1,5 mola) kompleksu eterowego trójfluorku boru. Mie¬ szanina osiaga temperature wrzenia po dodaniu polowy eterowego kompleksu trójfluorku boru. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu dwóch godzin. Zimna mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w mieszaninie lodu, wody i na¬ syconego roztworu kwasnego weglanu sodu.Otrzymana substancje ekstrahuje sie eterem.Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do uzyskania oleju.Olej destyluje sie i zbiera frakcje o temperatu¬ rze wrzenia 115—ili20°C (0,5 mm) otrzymuje 40 g -benzoilo-m-dioksanu który scharakteryzowano widmem NMR.Przyklad II. 5-feenzoik-4-metylo-m-dioksan g (0,2 mola) ketonu fenylowopropenylowego i 18 g (0,20 mola) s-trioksanu ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w 300 ml chlo¬ roformu. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej do- 40 45 50 55 60 65 daje sie 20 ml eterowego kompleksu trójfluorku boru. Natychmiast zachodzi reakcja egzotermicz¬ na a ogrzewanie przerywa sie az do zmniejszenia sie reakcji. Nastepnie mieszanine reakcyjna po¬ nownie ogrzewa sie poci chlodnica zwrotna w cia¬ gu 15 minut po czym wlewa do mieszaniny lodu i nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu.- Roztopiona mieszanine ekstrahuje sie eterem.Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje, do otrzymania oleju. Olej destyluje sie, i zbiera frak¬ cje o temperaturze wrzenia 100—110°C (0,50 mm) otrzymujac 16 g 5-benzoilo-4-metylo-m-dioksanu, który scharakteryzowano widmem NMR.Przyklad III. Chlorowodorek -N5N-dwumetylo-m-dioksano-5-metylo aminy.' Do 60 ml pirydyny, 60 ml skazonego etanolu i 12 g chlorowodorku hydroksyloaminy dodaje sie 12 g ketonu m-dioksanylowo-3-pirydylowego. Mie¬ szanine reakcyjna pozostawia sie w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Nastepnie dodaje sie do¬ datkowe 12 g chlorowodorku hydroksyloaminy, ogrzewa mieszanine przez 3 dni w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, pozostawia do ochlodzenia i odparowuje lotne skladniki pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozciencza sie woda i saczy. Prze¬ sacz alkalizuje sie rozcienczonym wodorotlenkiem amonu i ekstrahuje dwa razy chloroformem. Roz¬ twór "organiczny przemywa sie nasyconym roztwo¬ rem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magne¬ zu. Po usunieciu rozpuszczalnika pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymuje sie II g substancji ole¬ istej, która poddaje sie krystalizacji z mieszani¬ ny octanu etylu z heksanem uzyskujac 6,6 g oksy¬ mu ketonu m-dioksanylowo^S-pirydylowego o tem¬ peraturze topnienia 130—il35°C. 4,5 g otrzymanego wyzej pólproduktu poddaje sie redukcji, która prowadzi sie przez 6 godzin w 50 ml skazonego etanolu i 25 ml bezwodnego amoniaku, przy cisnieniu wodoru wynoszacym ,at., w temperaturze 80°C i w obecnosci szlachet¬ nego metalu jako katalizatora.Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie, od¬ dziela od katalizatora i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem do otrzymania oleju. Pozostalosc wprowadza sie do octanu etylu i dodaje kwas szcza¬ wiowy otrzymujac 2,3 g soli a-/3-pirydylo/-m-dio- ksano-5-metyloaminy z kwasem szczawiowym, o temperaturze topnienia 189—tL90°C. 0,3 g wyzej otrzymanego pólproduktu rozpuszcza sie w wodzie i alkalizuje wodorotlenkiem sodu.Zasadowy roztwór ekstrahuje sie dwa razy chlo¬ roformem, organiczny roztwór przemywa woda i su¬ szy nad siarczanem magnezu. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem a po¬ zostaly olej rozpuszcza w 5 ml kwasu mrówko¬ wego i chlodzi do temperatury 0°C. Dodaje sie ml 38% wodnego roztworu formaldehydu i ogrze¬ wa mieszanine reakcyjna przez 16 godzin pod chlodnica zwrotna na lazni parowej. Mieszanine te nastepnie chlodzi sie, alkalizuje wodorotlenkiem sodu i ekstrahuje chloroformem.Roztwór organiczny przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod97130 ,9 zmniejszonym cisnieniem do otrzymania oleju.Olej rozpuszcza sie w octanie etylu i nasyca roz¬ twór bezwodnym chlorowodorem, wytracony osad odsacza sie i rekrystalizuje z mieszaniny metanol- -octan etylu otrzymujac 0,16 g chlorowodorku a-/3- pirydylo / -N,N-dwumetylo-m-diioksano-5-metylo- aminy o temperaturze topnienia 196—197°C.Wyniki analizy dla wzoru C12H2oCl2N202.C H N Obliczone: * 48,82 6,83 9,46 Znalezione: 48,73 6,67 9,33 Przyklad IV. Wytwarzanie chlorowodorku , aminy.(A) 5-Benzoiló-5-metylo-m-diaksan.W 100 ml acetonitrylu rozpuszcza sie przez ogrze¬ wanie "9 g (0,30 mola) paraformaldehydu i do mie¬ szaniny dodaje sie 13,4 g (0/10 mola) propiofenonu.Mieszanine chlodzi sie na lazni lodowej i w tem¬ peraturze okolo 0°C wkrapla 15 g (0^10 mola) kom¬ pleksu sterowego trójfluorku boru. Roztwór staje sie metny. Metna mieszanine klaruje sie przez ogrzewanie w stanie wrzenia na lazni parowej w ciagu 16 minut. Wrzacy roztwór miesza sie w mie¬ szaninie lodu i nasyconego roztworu kwasnego we¬ glanu sodu.Warstwe koloru bursztynowego, która wydziela sie z wodnego roztworu ekstrahuje sie eterem. Eks¬ trakt eterowy przemywa sie woda, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do otrzymania 17 g sub¬ stancji oleistej. Substancje oleista destyluje sie i zbiera frakcje o temperaturze wrzenia 120—130°C/ /0,40 mm.Przedestylowana powtórnie frakcje o tempera¬ turze wrzenia 1118—il22°cyo,40 mm krystalizuje sie.Po rekrystalizacji z mieszaniny aceton-heksan otrzy¬ muje '* sie 2jl g 5-beftzoilo-5-metylo-m^dioksan o temperaturze topnienia 84°C.Wyniki analizy dla wzoru C^H^Os.C H Obliczone: 69,88 6,84 Znalezione: 70,08 6,62 (B) Oksym 5-benzoilo-5-metylo-m-dioksanu.Dwa gramy 5-benzoilo-5-metylo-m^dioksanu i 2 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 1/0 ml etanolu i 10 ml pirydyny ogrzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 3 godzin. Mieszanine odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc traktuje sie woda. Osym zbiera sie z rekrystalizuje z mieszaniny etanol-woda do uzyskania 1,5 g oksy¬ mu 5-benzoilo-5-metylo-m-dioksanu o temperaturze topnienia okolo 144°C. wlewa sie 100 ml bezwodnego czterowodorofuranu , (THF). W 50 ml THF rozpuszcza sie 4,0 (0,01* mola) oksymu 5-benzoilo-5-metylo-m-dioksanu i wkrapla podczas mieszania do zawiesiny wodorku.Mieszanine miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna W oiagu 1 godziny, a nastepnie chlodzi.Mieszanine rozklada sie nasycoaaym roztworem chlorku amonu i faze wodna dekantuje sie. Pozo^ stalosc traktuje sie dwukrotnie eterem. Eter odpa- rowuje sie, a pozostalosc wprowadza sie do eteru.Chlorowodorek wytwarza sie przez potraktowanie eterowego roztworu gazowym chlorowodorem.Otrzymana sól rozpuszcza sie w wodzie i faze wo¬ dna ekstrahuje sie eterem. Ekstrakt eterowy prze- mywa sie woda. Faze wodna i popluczki wodne laczy sie i alkalizuje wodorotlenkiem amonu; Zasa¬ dowy roztwór ekstrahuje sie eterem. Ekstrakt ete¬ rowy przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i traktuje gazowym chlorowo- dorem do otrzymania produktu'w postaci soli.Po rekrystalizacji z mieszaniny metanol-octan etylu otrzymuje sie 2,26 g chlorowodorek a-fenylo- -5-mietylo-m-dioksano-5-metyloaminy o temperatu¬ rze topnienia 235°C z rozkladem.Wyniki analizy dla Ci2H17N02 • HCI. ' : ^ : n C H Obliczone: 50,1£ 7,44 Znalezione: 59,07 7;56 (D) Chlorowodorek a-fenylo-N,N,5-trójmetylo-m- dioksano^5-metyloaminy.Piec gramów chlorowodorku a-fenylo-5-metylo- -m-dioksano-5-metyIoaminy przeprowadza } sie w wolna zasade przez rozpuszczenie w wodzie- zalka- lizowanie wodorotlenkiem amonu i ekstrakcje za¬ sadowego roztworu eterem.. Ekstrakt eterowy prze¬ mywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje sie do otrzymania wolnej za- 40 sady w postaici oleju. Substancje oleista wprowa¬ dza sie do* 25 ml zimnego 90% kwasu mrówkowego.Do zimnej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie dwa¬ dziescia piec mililitrów 38tyo wodnego roztworu formaldehydu i mieszanine ogrzewa sie na lazni pa- 45 rowej w ciagu okolo 12 godzin.Mieszanine, reakcyjna wlewa sie do mieszaniny wody z lodem i alkalizuje rozcienczonym roztwo¬ rem wodorotlenku sodu. Zasadowy, wodny roztwór ekstrahuje sie eterem. Ekstrakt eterowy przemywa 50 sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magne¬ zu i odparowuje "do otrzymania substancji oleistej.Przez potraktowanie eterowego roztworu substancji oleistej gazowym chlorowodorem otrzymuje sie sól.Po rekrystalizacji z mieszaniny meitanol-octan etylu 55 otrzymuje sie 3,0 g chlorowodoifeu -trójimetylo-m-dioksano-5-metyloaminy o tempe^ raturze topnienia 105°C.Wyniki analizy dla wzoru C12H15N03.C H Obliczone: 05,14 6,83 Znalezione: 65,36 6,93 Wyniki analizy dla wzoru C14H2N02 • HOl.C H N Obliczone: 61,87 «,16 '5,15 Znalezione: 611,74 8,41 4,98 (C) a-fenylo-5-metyk)-vm^dioksano-5^metyloamina.Do 1,37 g (0,036 mola) wodorku glinowolitowego 65 Przyklad V^XV. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie III otrzymuje97130 12 Wyniki analizy dla wzoru C^H^NOj '.HOL Obliczone: Znalezione: C 66,02 66,67 H 7,20 7,12 N 3,85 3,81 11 sie nastepujace zwiazki: Maleinian nylo/-N,N-dwumetylo-m-diotosano-5-metyloaminy o temperaturze topnienia okolo 138°C Wyniki analizy dla wzoru C14H2iN2 -C4H404.C H N Obliczone: 81,52 7,17 3,99 Chlorowodorek Znalezione: 61,60 7,38 3,80 tylo-m-dioksano-5-metyloaminy o temperaturze top¬ nienia 182^183°C.Chlorowodorek a-/2-chlorofenylo/-N,N-dwumetylo- 10 -m-dioksano-5-inetyloaminy o temperaturze topnie- Wyniki analizy dla wzoru Ci5H21N04 -.HCl. nia 220°C zrozkladem. C H N Obliczone: 57,05 7,02 4,44 Wyniki analizy dla wzoru Ci3H18ClN02 • HC1. Znalezione" 57,08 7,06 4,61 C H N 15 Obliczone: 53,44^ 6,55. 4,79 Chlorowodorek a-fenylo-N,N-dwumetylo-m-dio- Znalezione: 53,62 6,79 4,97 ksano-5-metyloaminy o temperaturze topnienia oko¬ lo 172°C.Chlorowodorek a-/4-chlorofenylo/-N,N-dwumetylo- ^m-dioksano—5^metyloaminy o temperaturze top- 20 Wyniki analizy dla wzoru C14H21N02 • HCl. nienia 219QCz'rozkladem. C H N Obliczone: 60,58 7-,82 5,43 Wyniki analizy dla wzoru C13H18C1N02 • HCl. Znalezione: 60,83 7,90 5,58 C H N Obliczone: 53,44 6,55 4,79 2* Chlorowodorek a-fenylo-N,N,4-trójmetylo-m-dio- Znalezione: 53,44 6,62 4,67 ksano-5-metyloaminy.Chlorowodorek a-i/52,4-dwuehlorofenylo/-N,N-dwu- metylo-m-dioksano-5-metyloaminy o temperaturze topnienia 230°C z rozkladem.Wyniki analizy dla wzoru C13H17C12N02 • HCl..- C H N Cl Obliczone: 47,95 5,26 4,30 32,66" Znalezione: 48,05 5,49 4y16 32,42 Chlorowodorek 'a^/4-fluorofenylo/-N,N-dwumety- lo-m-dioksano-5-metyloamdny o temperaturze top¬ nienia 195—li96°C Wyniki analizy dla wzoru C3iH18FN02 • HCl.C IJ N Obliczone: 56,62 6,95 5,08 Znalezione: 56,75 7,22 5,30 Chlorowodorek a-/4-metoksyfenylo/-N,N-dwume- tylOHm-dioksano-5-metyloaminy o temperaturze to¬ pnienia 194^195°C.Wyniki analizy dla wzoru C14H21NOs • HCl.C H . N Obliczone: 58,43 7,71 4,87 Znalezione: 58,55 7,69 4,73 Chlorowodorek «-/2-metylofenylo/-N,N-dwumety- lo-m-dioksano-5-metyloaminy o temperaturze top- niania 230°C z rozkladem.Wyniki analizy dla wzoru C14H21N02 • HCl.C H N Obliczone: 61,87 8,16 5,15 Znalezione: ©1,90 8,42 4,97 Chlorowodorek metylo-m-dioksano-5-metyloaminy o temperaturze topnienia 210°C z rozkladem. 40 55 Wyniki analizy dla wzoru C14H21N02 • HCI.C H N Obliczone: 61,87 8,16 5,15 Znalezione: 61,63 8,13 5,25 Przyklad XVI. Rozdzielenie. dl-N,N-dwumety- lo-ot-fenyloHm-dioksano-5-metyloaminy.(A) Wytwarzanie soli z kwasem dwubenzoilo-1- -winowym.W 4 litrach octanu etylu rozpuszcza sie 1106,5 g (5,0 moli) dl-N,N-dwumetylo- -metyloaminy. Ogrzewajac, rozpuszcza sie w 4 li¬ trach octanu etylu 940,8 g (2,5 moli) wodzianu kwa¬ su dwubenzodlo-1-winowego. Nastepnie cieply roz¬ twór kwasu winowego dodaje sie do roztworu ami¬ ny, przy czym natychmiast powstaje olej.Do mieszaniny reakcyjnej dodaje se 300 ml meta¬ nolu i substancje oleista poddaje sie krystalizacji przez ogrzewanie na lazni parowej. Po odstaniu w ciagu nocy konczy sie proces krystalizacji. Otrzy¬ mana sól zbiera sie i rekrystalizuje z 5 1 octanu etylu z minimalna iloscia metanolu niezbednego do uzyskania roztworu. Krystaliczna sól zbiera sie i powtórnie krystalizuje uzyskujac 548 g soM 1-N,N- -dwumetylo-a-fenylo-m-dioksano-5-metyloaminy z kwasem dwubenzoilo-1-winowyin o temperaturze to¬ pnienia okolo 132—133°C [«]25D +61,40° (c = 1, eta¬ nol).(B) Chlorowodorek l-N,NKlwumetylo-a-fenylo-m- -dioksano-5-metyloaminy.W wodzie destylowanej wytwarza sie zawiesine 543 g soli l-N,NHdwiuimetyilo-ci-fenylo^m-dioksano-5- -metyloaminy z kwasem dwubenzoilo^l-winowym i alkalizuje mieszanine reakcyjna wodorotlenkiem amonu. Alkaliczna mieszanine ekstrahuje sie ete¬ rem. Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje do otrzymania stalej pozostalosci.97130 13 210 g otrzymanej substancji stalej wprowadza sie do eteru i poddaje dzialaniu gazowego chlorowodo¬ ru. Sól zbiera sie i rekrystalizuje z mieszaniny oc¬ tan etylu — metanol uzyskujac 156 g chlorowodorku 1 -N,N -dwumetylo -a -fenylo -m -dioksano -5 -me- tyloaminy o temperaturze topnienia 202—203°C N27275 —92,6° (c = 51,825 mg/5 ml; woda).Wyniki analizy dla wzoru C13H19N02 • HCl. 14 Obliczone: Znalezione: C H 60,58 7,82 60,83 7,58 N Cl ,43 13,75 ,5*1 13,67 PL
Claims (14)
- Zastrzezenia ip a tent owe 1. Sposób wytwarzania nowych m-dioksano-5-me- tyloamint w postaci racematu ulb optycznie czynne¬ go zwiazku o wzorze 1, w którym R i R1 oznaczaja grupy metylowe, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru lub grupy metylowe z tym, ze nie wiecej niz jeden z podstawników R2 i R3 oznacza grupe metylowa a Ar oznacza grupe fenylowa, chlorowcofenylowa, me- toksyfenyIowa, metylofenylowa, trójfluorometylofe. nylowa, acetoksyfenylowa, beozyloksyfenylowa lub 3-pirydylowa, przy czym jezeli Ar oznacza podsta¬ wiona grupe fenylowa, podstawnik znajduje sie w 'pozycji innej niz pozycja meta oraz ich soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczal¬ nymi kwasami, znamienny tym, ze zwaajzek o /wzo¬ rze 2, w którym Ar, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z hydroksyloamina, otrzymany oksym redukuje sie do zwiazku o wzo¬ rze 3, w którym Ar, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, po czym zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z formaldehydem i kwasem mrówkowym.
- 2. iSIpoisólb wedlug zastirz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania a-fenylo-N,N,5-trójmetylo- -m-dioksano-5-metyloamijiy, 5-benzoilo-5-metylo-m- -dioksam poddaje sie reakcji z hydroksyloamina a otrzymany oksym redukuje sie do a-fenylo-5-mety- lojm-dioksano-5-metyioaminy, która poddaje sie re¬ akcji z formaldehydem i kwasem mrówkowym.
- 3. S|posólb wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania a-fenylo-N,N-dwumetylo- -m-dioksano-5^metyloaminy, 5-benzoilo-m-dioksan poddaje sie reakcji z hydroksyloamina, a otrzymany oksym redukuje sie do a-fenylo-m-dioksano-5-me- tyloaminy, która poddaje sie reakcji z formaldehy¬ dem i kwasem mrówkowym.
- 4. iSjposólb wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania -dwumetylo-m-dioksano-5Hmetyloaminy, 5-/4-mety- lobenzoiloZ-m-dioksan poddaje sie reakcji z hydro¬ ksyloamina, a otrzymany oksym redukuje sie do a-/4Hmetylofenylo/-m-dioksano-5-metyloamany, któ¬ ra poddaje sie reakcji i z formaldehydem i kwasem mrówkowym.
- 5. Sposób wedlug zastaz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania a-fenylo-N,N,4-trójmetylo- -m-dioksaaio-5-metyloaminy, 5-benzoilo-4^metylo- -m-dioksan poddaje sie reakcji z hydroksyloamina, a otrzymany oksym redukuje sie do tylo-m-dioksano-5-metyloaminy, która poddaje sie reakcji z formaldehydem i kwasem mrówkowym.
- 6. Sposób wedlug zastirz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytworzenia -a-/3-pirydylo/-N,N-dWume- tylo-m-dioksano-5-metyloaminy, keton m-dioksa- nylowo-3-pirydylowy poddaje sie reakcji z hydro¬ ksyloamina, a otrzymany oksym redukuje sie do 5 a-/3^pirydylo/-m-dioksano-5-metyloaminy, która poddaje sie reakcji z formaldehydem i kwasem mrówkowym.
- 7. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania a-/2-chlorofenylo/-N,N- io -dwumetylo-m-dioksano-5-metyloaminy, 5-/2-chloro- benzoilo/-m-dioksan poddaje sie reakcji z hydro¬ ksyloamina,, a otrzymany oksym redukuje sie do a-/2-chlorofenylo/^m-dioksamo-5-metyloaminy, która ra poddaje sie reakcji z formaldehydem i kwasem 15 mrówkowym. 8. •
- 8. Siposób wedlug zaisitrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania a-/4-acetoksyfenylo/-N,N- -dwumetylo-m-dioIksaino-S^metyiloaminy, 5-/4Hchloro- toksybenzoilo/-m-dioksan poddaje sie reakcji z hy- 20 droksyloamina, a otrzymany oksym redukuje sie do a-/4-chlorofenylo/-m-dioksano-5^metyloaminy, któ¬ ra poddaje sie reakcji z formaldehydem i kwasem mrówkowym.
- 9. Sjposób wedlug zaisitrz. 1, znamienny tym, ze w 25 przypadku wytwarzania a-/2,4Kiwuchlorofenylo/- -N,N-dwumetylo-m-dioksano-5-metyloaminy, 5-/2,4- -dwuchlorobenzoilo/-m-dioksan poddaje sie reakcji z hydroksyloamina, a otrzymany oksym redukuje sie do a-/2,4-dwuchlorofenylo/-m-dioksano-5-mety- 30 loaminy, która poddaje sie reakcji z formaldehydem i kwasem mrówkowym.
- 10. Sjposób wedlulg zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania a-i/4-fluorofenylo/-N,N- -dwumetylo-m-dioksano-5-metyloaminy, 5^4-fluo- 35 robenzoilo/-m-dioksan poddaje sie reakcji z hydro¬ ksyloamina, a otrzymany oksym redukuje sie o a-/4-fluorofenylo/-m-dioksano-5Hmetyloaminy, która poddaje sie reakcji z formaldehydem i kwasem mrówkowym. 40
- 11. Siposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania a-/4-metoksyfenylo/-N,N- dwumetylo-m-dioksano-5-metyloaminy, 5-/4-meto- ksybenzoilo/-m-dioksan poddaje sie reakcji z hy¬ droksyloamina, a otrzymany oksym redukuje sie do 45 a-/4-metoksyfenylo/-m-dioksano-5-metyloaminy, któ¬ ra poddaje sie reakcji z formaldehydem i kwasem mrówkowym.
- 12. Siposób wadlug zastirz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania a-/2Hmetylofenylo/-N,N- 50 -dwumetylo-m-dioksano-5-metyloaminy, 5-/2-me- tylobenzoilo/-m-dioksan poddaje sie reakcji z hy¬ droksyloamina, a otrzymany oksym redukuje sie do a-/2-metylofenylo/^m-dioksaino-5-metyloaminy, która poddaje sie reakcji z formaldehydem i kwa- 55 sem mrówkowym. 1,3. S|posÓb .wedlug zastirz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania a-/44enzyiloksyifenylo/-
- 13. -N,N-dwumetylo-m-dioksano-5-metyloaminy, 5-/4- nbenzyloksybenzoilo/-m-dioksan poddaje sie reak- 60 cji z hydroksyloamina, a otrzymany oksym redu¬ kuje sie do aV4-benzyloksyfenylo/-m-dioksano-5- -metyloamiiny, która poddaje sie reakcji z formal¬ dehydem i kwasem mrówkowym.
- 14. Siposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w 65 przypadiku wytwarzania a-/4-acetoksyfenylo/-N,N-97120 15 -dwumetylo-m-dioksano-5-metyloannny, -5-/4-ace- toksybenzoilo/-m-dioksan poddaje sie reakcji z hydroksyloamina, a otrzymany oksym redukuje 16 sie do a-/4-acetoksyfenylo/-m-dioksano-5-metylo- amina, która poddaje sie reakcji z formalde¬ hydem i kwasem mrówkowym. R< N Ar-CH-C R CH2-0 5CH-0 CHz l\'zdr i < E-i < « W li 1*5 TY B? £ rta& ^ -ft JO 0 CHt-0N Ar L tn:h-o R R* Wzar 2 NH2 /CHt-0\' Ar-C-C: n CHz Mr i i.-CH 0- H R5^ " Wzór 3 CHs CHs Ar-CH-/ \_ Wzór 4 0 n n /-U Ar-c/ ) • NH20H/H2 \ NH2 CH3x /CH, l3\ / N AHiH^HCHQHC00H ^^ R,R^' Schemat Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 221/78 Cena 45 zl PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL16807974A PL97130B1 (pl) | 1974-01-12 | 1974-01-12 | Sposob wytwarzania nowych m-dioksano-5-metyloamin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL16807974A PL97130B1 (pl) | 1974-01-12 | 1974-01-12 | Sposob wytwarzania nowych m-dioksano-5-metyloamin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL97130B1 true PL97130B1 (pl) | 1978-02-28 |
Family
ID=19965689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL16807974A PL97130B1 (pl) | 1974-01-12 | 1974-01-12 | Sposob wytwarzania nowych m-dioksano-5-metyloamin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL97130B1 (pl) |
-
1974
- 1974-01-12 PL PL16807974A patent/PL97130B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3262977A (en) | N-aralkyl-1, 1-diphenyl-propylamine derivatives | |
| US2916490A (en) | Ocjhs | |
| US6235736B1 (en) | 3-anilino-2-cycloalkenone derivatives | |
| JPS6051174A (ja) | 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法 | |
| SU1597096A3 (ru) | Способ получени производных дифенилпропиламина или их фармакологически приемлемых солей | |
| CS229940B2 (en) | Production method substiuted pyridazine derivatives | |
| JPS6230988B2 (pl) | ||
| US3138603A (en) | New benzomorphans (methanobenzazocines) and preparation thereof | |
| US3262938A (en) | Carbocyclic substituted piperidyl dioxolanes | |
| PL97130B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych m-dioksano-5-metyloamin | |
| Butler et al. | Methylation Studies on Arylidene-5-tetrazolylhydrazones1a, b | |
| US3985887A (en) | 3-Substituted-4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinols as β-adrenergic stimulants | |
| JPH1072415A (ja) | ３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体 | |
| HU190105B (en) | Process for production of pirazolyl-methyl-ergolin- derivatives and their acid additional salts | |
| US3325502A (en) | 1-allyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidine compounds | |
| US3666752A (en) | 4,4-diphenylhexahydroazepine compounds | |
| JP2002532471A (ja) | ５−ｈｔ１ａ受容体活性を有するアリールピペリジンおよびアリール−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンアミド誘導体 | |
| US2723269A (en) | Piperidino tertiary amino alcohols | |
| SU980624A3 (ru) | Способ получени имидазо (2,1-в) хиназолинов или их солей | |
| US3211791A (en) | Phenoxyalkyl-hydrazines | |
| US4382939A (en) | 3-[2-(Mono-and dialkylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-C]pyridin-5-ones useful for treating bronchospastic diseases | |
| US3969356A (en) | N-[3-(p-f-benzoyl)-propyl]-N'-[2.(nitro,nitro-el, or methoxyphenyl)-ethyl]-p | |
| PL101281B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych m-dioksano-5-metyloamin | |
| US4873243A (en) | Derivatives of 3-imino-pyridazine, process for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them | |
| Loynes et al. | New sulfonamides |