Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 5a,21-dwuibromo-6^-fluoro-3^1i6a,17«-trójhydroksy- pregnan-20^onu o wzorze 1 z epoksypregniBffiolonu, to jest 16a»r7«-epoksy-6/^hydroksy-5-pregnen-20- -onu, lub z jego acylanów. Zwiazek o wzorze 1 jest cennym produktem posrednim w syntezie fluorokortykoidów, nip, acetoiriidu fluocinolonu lub flurandrenolonu.Znany sposób otrzymywania 5a,21^dwubrorno-6/?- -fluoro-3£l6a,17a-trójhydroksypregnan-20-onu o wzorze 1 polega na bromowaniu w pozycji 21 5a-bromo-6/?-fluoro-3/?, 16a,l7«-trójhydroksypreg- nan-20-onu, który z kolei otrzymuje sie sposobeni podanymi w opisie patentowym brytyjskim nr 957891 przez bromofluorawanie 3/?,16a,17a-trójhyd- roksy-5-pregnen-20-onu. Ten ostatni zwiazek jest trudno dostepny na rynku, natomiast otrzymywa¬ nie go z octanu epoksypregnenolonu na drodze czteroetapowej syntezy jest klopotliwe z uwagi na reakcje uboczne towarzyszace ostatniemu przejsciu, to jest hydrolizie grup acetoksylowych w pozy¬ cjach 3£16« [J. Romo i wsp., J. Org. -Chem. 21, 902 (1056)]. A. A. Achrem i wsp. (Dokl. Akad. Nauk SSSR 1965, 162, nr 4, 811) opisuja otrzymywanie 3/?,16a,17«^trójhydroksy-5-pregnen-20-onu z epoksy¬ pregnenolonu poprzez pochodne hydrazonowe z wydajnoscia 78% teoretycznej, jednakze próby od¬ twarzania tei metody nie powiodly sie, bowiem otrzymane produkty byly zanieczyszczone, a wy¬ dajnosci niskie.Z Sposób wedlug wynalazku pozwala na ominiecie powyzszych trudnosci i na otrzymywanie 5a,2l- -dwubromo^-fluoro-3^,16a,17antrójhydrolksypreg- nan-20-onu o wzorze 1 z epoksypregnenolonu lub jego acylanów, np. z octanu, który jest tanim i latwo dostepnym produktem handlowym, z wy* soka wydajnoscia* Wedlug wynalazku proces przebiega tak jak to przedstawiono na zalaczonym schiemacie, w io pieciu lub szesciu etapach, .a zatem w korzystnym wykonaniu uzyskuje sie skrócenie cyklu reakcji w porównaniu ze znanymi sposobami. W sposo-_ bie wedlug wynalazku wystepuja nowe, nieopisane dotychczas w literaturze .produkty posrednie, a is poszczególne etapy syntezy zachodza jednokierun¬ kowo i z wysokimi wydajnosciami. Na przyklad dla bromofluorowania najwyzsza wydajnosc uzy¬ skana w cytowanym juz opisie patentowym bry¬ tyjskim nr 957 891 wynosi 80% wydajnosci teore- tycznej, podczas gdy w sposobie wedlug wynalaz¬ ku, dzieki zastosowaniu odpowiedniego surowca steroidowego i wlasciwemu dobraniu parametrów, wydajnosc analogicznej reakcji wprowadzania ato¬ mów bromu i fluoru w pozycje 5a i 6/? wynosi 87,5%.Dodatkowa zaleta sposobu wedlug wynalazku jest mozliwosc prowadzenia reakcji bromofluoro¬ wania przy uzyciu wodnych roztworów fluorowo¬ doru, co znacznie upraszcza technologie i zwiek- sza bezpieczenstwo pracy. Uzyskuje sie przy tym 95 883tern wydajnosci dochodzace do 79°/o, a wiec wyzsze niz w literaturze dla wodnycji roztworów fluorowo¬ doru (W opisie patentowym francuskim nr 2 040 094 najwyzsza uzyskiwana wydajnosc wynosi 69%).Dla niektórych zwiazków np. dla Jk*-bromo-6/?- 5 -fluoro-16o,17a-e(poksy-3^-hydroksypreignan-20-onu przy zastosowaniu sposobu wedlug wynalazku, na¬ wet przy uzyciu wodnego roztworu fluorowodoru, uzyskuje sie wyzsze wydajnosci !(6€°/o), niz wedlug znanego sposobu, gdzie stosowano fluorowodór 10 bezwodny. (W opisie patentowym amerykanskim nr 3 3d4 204 dla tego samego zwiazku podano wy¬ dajnosc 54%.Podobnie korzystnie przedstawia sie reakcja hy¬ drolizy grup acetoksylowych w pozycjach 3^,16a. 15 W sposobie wedlug wynalazku prowadzi sie ja na 5a-bromo-6/?-fiuoropochodnej, przy czym reak¬ cja ta zachodzi jednokierunkowo i z dobra wy¬ dajnoscia, a nawet moze byc prowadzona rów¬ noczesnie z ostatnim etapem, to jest wprowadza- 2° niem bromu w pozycje 21. Wedlug danych litera¬ turowych [Romo i wsp.t J. Org. Chem., 21, 902 (1956)], analogiczna reakcja hydrolizy prowadzona na zwiazku z podwójnym wiazaniem w pozycji 5 zachodzi z równoczesnym przegrupowaniem D-ho- 25 mo, co powoduje duze straty substratu steroido- wego. Wedlug wynalazku mozliwe jest równoczes¬ ne prowadzenie dwóch roznych reakcji hydrolizy i bromowania, co znacznie skraca i upraszcza syn¬ teze, a takze daje Wedlug wynalazku epoksypregnenolon Lub jego acylan o wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza wodór lub grupe acylowa nizszego kwasu karbo¬ ksylowego o 1 do 3 atomach wegla, poddaje sie dzialaniu chlorowcowodoru, przy czym zachodzi 35 otwarcie pierscienia epoksydowego w pozycjach. 16a,l?a a otrzymana 16^-chlorowco-17a-ihydroksy- pochodna o wzorze ogólnym 3, w którym Ri ma podane wyzej znaczenie, a X oznacza atom bromu lub chloru, poddaje sie reakcji bromofluiorowania 40 w pozycjach 5a,6^- uzyskujac 5a4romo^ty?-fluoro- -16^-chlorowco-17a-hydroksypochodna o wzorze ogólnym 4, w którym X i Ri maja podane wyzej znaczenie.Zwiazek o wzorze ogólnym 4 otrzymuje sie rów- 45 niez, Jezeli epoksypregnenolon lub jego acylan o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ma podane wy¬ zej znaczenie, poddaje sie najpierw reakcji bromo- fluorowania w pozycjach 5a,6^, a nastepnie w otrzymanej bromofluoroepoksypochodnej o wzorze 50 ogólnym 3a, w którym Ri ma podane wyzej zna¬ czenie, otwiera sie pierscien epoksydowy w pozy¬ cjach 16a,17a- dzialaniem chlorowcowodoru.Otrzymana 5a-bromo-6^-fluoro-16/?-cMorowco- -17a-hydroksypochodna o wzorze ogólnym 4, w 55 którym X i Rj maja podane wyzej znaczenie, jest zwiazkiem nowym. Poddaje sie ja w znany sposób reakcji acylowania grupy 17a-hydroksylo- wej i ewentualnie 3/?-hydroksylowej, korzystnie za pomoca bezwodnika nizszego kwasu karboksylowe- 60 go o wzorze ogólnym (R2CO)20, w którym R2 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, wobec katalizatora kwasnego, w wyniku czego otrzymuje sie 3/?,17«-dwuacylan o wzorze ogólnym , w którym Xi Rg maja wyzej podane znaczenia, w chodnej o wzorze ogólnym 5 w znany sposób, na Jest to równiez zwiazek nowy. Zwiazek ten pod¬ daje sie w znany sposób alkalicznemu przegrupo¬ waniu w pozycjach 16, 17, 3^ przyklad za po¬ moca soli nizszego kwasu karboksylowego z me¬ talem alkalicznym, korzystnie w wodnym roztwo¬ rze tego kwasu, na przyklad w wodnym roztworze kwasu octowego i octanu sodowego i otrzymuje sie 3/?,il6a-dwuacylan bromofluoropochodnej o wzo¬ rze ogólnym 6, w którym R2 ma podane wyzej znaczenie. Zwiazek ten nastepnie hydrolizuje sie mocnym kwasem mineralnym, przy czym uzyskuje sie bromofluorotriol o wzorze 7, z którego przez bromowanie w znany sposób otrzymuje sie 5«,21- -dwubromo-3/?,16«,17a-trójhydroksypregnan-20-on o wzorze ogólnym 1.Nieoczekiwanie okazalo sie, ze zwiazek ten moz¬ na równiez otrzymac bezposrednio z 3#16a-dwu- acylanu bromofluoropochodnej o wzorze ogótoym 6, jezeli podda sie ja bromowaniu z równoczesna hydroliza grup acylowych w pozycjach 3^ i 16cc.Otwarcie pierscienia epoksydowego w epoksy- pregnenolonie lub jego acylanie o wzorze ogólnym 2 lub w jego bromofluoropochodnej o wzorze ogól¬ nym 3a, prowadzi sie w rozpuszczalniku organicz¬ nym, korzystnie w kwasie octowym lub chloro¬ formie przy uzyciu gazowego chlorowcowodoru lub jego roztworu, korzystnie bromowodorem w kwasie octowym w obecnosci kwasu fosforowego.Bromofluorowanie w pozycjach 5a,6fi apoksypre- gnenolonu lub jego acylanu o wzorze ogólnym 2 lub 16^-chlorowco^l7a-ihydroksypochodne|j o wzorze ogólnym 3, prowadzi sie badz to dzialaniem bez¬ wodnego fluorowodoru i N-bromopochodnej zwiaz¬ ku organicznego, stanowiacej zródlo dodatniego jo¬ nu bramowego w obecnosci zasady Lewisa, w srodowisku rozpuszczalnika organicznego z grupy chlorowcoalkanów, badz tez dzialaniem wodnego roztworu fluorowodoru oraz wymienionej powyzej N-ibromopochodnej w srodwisku chloroweoalkanu.Jako N-bromopochodna stosuje sie korzystnie 1,3- dwubromo-5,5-dwumetylohydantoine, jako zasade Lewisa stosuje sie korzystnie czterowodorofuran, jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie korzy¬ stnie chlorek metylenu.Reakcje prowadzi sie w temperaturach —70° —0°C, z tym, ze w przypadku stosowania bezwod¬ nego fluorowodoru korzystna jest temperatura oko¬ lo —50°C, natomiast w przypadku stosowania kwa¬ su fluorowodorowego reakcje prowadzi sie w tem¬ peraturze od —50 do 20°C.Acylowanie bromofluorozwiazku o wzorze ogól¬ nym 4, prowadzi sie bezwodnikiem nizszego kwasu karboksylowego o wzorze (RgOO^O, w którym R2 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, korzystnie bezwodnikiem octowym, w srodowisku nizszego kwasu karboksylowego, korzystnie w kwa¬ sie -octowym, w temperaturze pokojowej, wobec kwasnego katalizatora, takiego jak kwas p-tolu- enosulfonowy lub wodne roztwory kwasu nadchlo¬ rowego, korzystnie w postaci okolo 6QP/o roztwo¬ ru, f Alkaliczne przegrupowanie w pozycjach 16, 17 prowadzi sie na 3,17-dwuacylanie bromotfluoropo-5 95883 & przyklad za pomoca octanu metalu alkalicznego w kwasie octowym, w temperaturze wrzenia, przy czyim nieoczekiwanie okazalo sie, ze niewielki, ko¬ rzystnie 10% dodatek wody dodatnio wplywa ni przebieg reakcji, znacznie zmniejszaijaic rozklad substancji steroidowej.Hydrolize 3,16-dwuacylanu bromofluoropochodnej o wzorze ogólnym 6, prowadzi sie wodnymi roz¬ tworami mocnych kwasów mineralnych, korzystnie 70% roztworem kwasu nadchlorowiego w rozpu¬ szczalnikach organicznych, takich jak alkohole, chlorowcoaiLkany,, cykliczne etery, korzystnie w mieszaninie metanolu i chloroformu, w tempera¬ turze pokojowej przez okres okolo '20 godzin.Bromowanie bromofluorotriolu o wzorze 7 pro¬ wadzi sie w znany sposób na przyklad bromem w rozpuszczalnikach organicznych z grupy chlorów- coalkanów i/lub nizszych alkoholach alifatycznych w temperaturze 30—80°C, korzystnie w tempera¬ turze okolo 40°C ewentualnie przy naswietlaniu promieniami UV, badz tez w temperaturze poko¬ jowej wobec kwasnego katalizatora, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, halogenek fosforu lub chlorowcowodór w postaci gazowej, badz jego roz¬ twór w rozpuszczalniku organicznym takim jak ni¬ zszy alkohol alifatyczny, chlorowicoalkian lub niz¬ szy kwas karboksylowy.Jako chlorowcoalkan stosuje sie korzystnie chlo¬ rek metylenu. Jako nizszy alkohol alifatyczny sto¬ suje sie korzystnie metanol. Jako halogenek fo¬ sforu stosuje sie korzystnie trójbromek fosforu.Jako chlorowcowodór stosuje sie korzystnie roz¬ twór bromowodoru w kwasie octowym.Ponadto nieoczekiwanie okazalo sie, ze reakcje hydrolizy grup acyloksylowych w pozycjach 3 i 16 oraz bromowanie w pozycji 21 mozna prowadzic równoczesnie w podanym wyzej srodowisku pod¬ dajac dwuacylan bromofluoropochodnej o wzorze ogólnym 6 bromowaniu wobec podanego wyzej katalizatora kwasnego, korzystnie z dodatkiem mocnego kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny, nadchlorowy, czy fosforowy.W sposobie wedlug wynalazku mozna dokony¬ wac róznych modyfikacji, na przyklad przez uzycie innych rozpuszczalników, zmiane kolejnosci doda¬ wania reagentów, dodawanie ich w postaci roz¬ tworów, zawiesin lub w fazie gazowej, badz tez zastosowanie reagentów równowaznych, jednak istota sposobu wedlug wynalazku nie ulega przy tym zmianie.Przyklad I. a) Do zawiesiny 10 g octanu epo- ksypregnenolonu w 60 ml lodowatego kwasu octo¬ wego wkroplono roztwór bromowodoru w kwasie octowym i fosforowym otrzymany z 0,55 g fosforu czerwonego, 20 ml kwasu octowego, 0,6 ml wody i 1 ml bromu, sposobem opisanym w opisie paten¬ towym nr 50408. Calosc mieszano przez 2 godziny, po czym dodano 72 ml wody, osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano w ten spo¬ sób 11,5 g surowego 3-octanu 16/?-bromo-a/?,17a- -dwuhydroksy-5-pregnen-20-onu o temperaturze topnienia 158°—161°C. b) Do mieszaniny 23 ml bezwodnego fluorowo¬ doru i 23 ml czterowodorofuranu dodano w tem¬ peraturze —G0°C kolejno roztwór 4,38 g 1,3-dwu- bromo-5,5-dwumetylohydantoiny w 230 ml ehloaeo* formu i roztwór 11,5 g zwiazku otrzymanego w przykladzie la w 34,5 ml chlorofomitt. Calosc mieszano w temperaturze —60°C przez 2 godziny, 3 po czym mieszanine wylano do 600 ml lodu, zo¬ bojetniono 25% woda amoniakalna i produkt wy¬ ekstrahowano chloroformem. Ekstrakty chlorofor¬ mowe odparowano i przekrystalizowano produkt z etanolu. Otrzymano 11 g (87,5% wydajnosci) 3-oc- io tanu 5a,16^-dwubromo-6^-fluoro^,17a^wuhydro- ksypregnan-20-onu.Analityczna próbka uzyskana przez krystalizacje z etanolu wykazywala temperature topnienia 193°^195°C; [a] % -^32,2° (1%, CHCla).Analiza dla wzoru CasHjjOaFBr* Obliczono: C 50,01, H 6,02, F 3,44, Br 28,93 Otnzymano: C 50,28, H 6,38, F 3,64, Br 29,00 c) lig zwiazku otrzymanego w przykladzie Ib mieszano przez godzine z 165 ml kwasu octowego, 55 ml bezwodnika octowego i 1,1 ml 72% kwa&u nadchlorowego. Nastepnie mieszanine wylano d© 412,5 ml 10% roztworu octanu sodowego i calosc mieszano, przez 1 godzine. Wytracony osad odsa¬ czono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 10,32 g 3,17a-dwuoctanu 5a,16/ff-dwubromq-6/Mluo- ro-3#17a-dwuhydroksypregnan-20-onu o tempera- turze topnienia 152°-7-154°C.Analityczna próba uzyskana przez krystalizacje z metanolu wykazytwala temperature topnienia 155° (161,5°—168°C); [a]D —26,6° (1%, CHCI3).Analiza dla wzoru Cj^HasOjFiBr* Obliczono: C 50,5 H 5,9, Br 26,9 F 3,2 Otrzymano: C 50,18, H 5,91, Br 26,99, F 3,0$% d) 10,8 g zwiazku otrzymanego w przykladzie Ic, 108 ml kwasu octowego, 10,8 ml wody i 10,8 g octanu sodowego ogrzewano do wrzenia przez 30 minut. Nastepnie do mieszaniny dodano 300 ml wody, wytracony osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 8,3 g surowego 3,16-dwu 40 octanu 5«^romo^-flu^ro-3^yli6a;17a^tr6jhycb?okay- pregnan-20-onu, który nastepnie proekrystalizowa- no z metanolu. Uzyskano 6,5 g czyjego produktu o temperaturze topnienia 205-i-207,5oC; {a]r —55,5° <1%, CHCI3). « e) 6,5 g powyzszego zwiazku rozpuszczono w 100 ml metanolu i 32,5 ml chloroformu, dodano 4,8 ml 60% kwasu nadchlorowego i mieszanine pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej.Nastepnie dodano 100 ml wody, oddestylowano 50 rozpuszczalniki pod zmiejszonym cisnieniem i wy¬ tracony osad odsaczono, przemyto woda i wysu¬ szono. Otrzymano 5,2 g surowego 5o-tor«iQ-d^- -fluoro-3£l6a,17a-trójhydroksypregnan-20-o~nu o temperaturze topnienia 163/173°-z-181,5°C; (a]D 65 -^58,6° (0,5% CH3OH). ? i) Do 5,2 g powyzszego zwiazku w 35 ml chlor¬ ku metylenu i 15 ml metanolu dodano 0,75 ml roz¬ tworu bromu uzyskanego przez rozpuszczenie 0,73 ml bromu w 2,3 ml chlorku metylenu. Nastepnie 60 przez mieszanine przepuszczano przez okolo 10 minut strumien suchego chlorowodoru, dodania w- szte roztworu bromu, po czym cdlosc mieszano przez 45 minut. Pozostaly nadmiar bromu zredu¬ kowano 10% roztworem siarczynu sodowego, naie- « szanine zobojetniono 10% roztworem weglanu so-95883 dowego i oddestylowano rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem. Wytracony osad odsa- / czono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano ,82 g surowego 5a,21-dwubromo-6/?,-fluoro-3/?,16«, 17o-trójhydroksypregnan-20-onu. Po krystalizacji z metanolu uzyskano analityczna próbke o tempera¬ turze topnienia 163,5-^166°C i [a] 2^ — 28,20° (c = 0,25, 96% etanol).Przyklad II. a) Zawiesine 10 g octanu epo- ksypregnenolonu w 100 ml lodowatego kwasu oc¬ towego .wysycono w ciagu 1,5 godziny chlorowo¬ dorem. Nastepnie do uzyskanego roztworu dodano 100 ml wody. Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 8,8 g 3-octanu 16/?- ¦*chloro-3£ 17a-dwuLydroksy-5-ipregnen-!20-onu o temperaturze topnienia 148-^155°: [a]D — 38,7° (l^/tCHCls). b) Do mieszaniny 17,6 ml 65% wodnego roztwo¬ ru fluorowodoru i 88 ml chloroformu dodano w temperaturze —25°C 3,3 g l,3-dwubromo-5,5-dwu- metylohydantoiny i 8,8 g zwiazku otrzymanego w przykladzie la. Calosc mieszano w temperaturze —30°C przez okres 1 godziny, po czym wylano do 170 ml mieszaniny wody z lodem i zobojetnio¬ no woda amoniakalna. Produkt wydzielono przez ekstrakcje chloroformem i przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 7,85 g 3-octanu 5a-bromo-6^- -fluoro-16y?-chioro-3£17«-dwuhydroksypregnan-20 - -onu o temperaturze topnienia 172-i-1740C.Analityczna próbka uzyskana na drodze krysta¬ lizacji z etanolu wykazywala temperature topnie¬ nia 180,5-hl81°C; [a]D — 38,5° <1% GHC13).Analiza dla wzoru C23Hss04FClBr Obliczono: C 54,4, H 6,55, F 3,74, Cl 6,98, Br 15,73 Otrzymano: C 54,39, H 6,7, F 3,94, Cl 7,19, Br 16,20 c) 7,85 g zwiazku otrzymanego w przykladzie Ilb mieszano przez 1 godzine ze 120 ml lodowa¬ tego kfwasu octowego, 19,5 md bezwodnika octowe¬ go i 0,79 ml 60% kwasu nadchlorowego. Produkt wydzielono jak w przykladzie Ic i otrzymano 7,66 g 3,17-dwuoctanu 5a-brómo-6^-fluoru-16^-chloro- -3#17a-dwuhydroksypregnan-20-onu.Analityczna próbka uzyskana przez krystaliza¬ cje z metanolu wykazywala temperature topnie¬ nia 185-z-191,5°C [a]D — 30,9° (1% CHC13).Analiza dla wzoru C25H3505FClBr Obliczono: C 54,6%, H 6,37%, F 3,40%, Cl 6,45%, Br 14,6% - Otrzymano: C 54,54°/o, H 6,34%, F 3,1%, Cl 6,41%, Br 14,44% d) 7,66 g zwiazku otrzymanego w przykladzie lic, 77: -ml kwasu octowego, 7,7 ml wody i 7,7 g octanu sodowego ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2-godziny, a nastepnie produkt wy¬ tracono woda. Po krystalizacji z eteru etylowego uzyskano 3,16-dwuoctan 5a-bromo-6^-fluoro-3#16a- 17a-trójhydroksypregnan-20-on o wlasnosciach fi¬ zycznych zgodnych z podanymi w przykladzie Id. e) 2 g zwiazku otrzymanego w przykladzie Ud rozpuszczono w 30 ml metanolu i 10 ml chloro¬ formu, dodano 1 ml 36% kwasu solnego i miesza¬ nine pozostawiono na noc w temperaturze poko¬ jowej. Nastepnie dodano 30 ml wody i oddesty¬ lowano rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Po odsaczeniu, przemyciu woda i wysuszeniu otrzymano 5-a-bromo-6^-fluoro-3/?,16a,17a-trójchy- droksypregnan-20-on o wlasnosciach zgodnych z podanymi w przykladzie Ie. f) 1 g zwiazku otrzymanego w przykladzie Ile poddano bromowaniu tak jak w przykladzie If z tym, ze jako katalizator zastosowano wodzian kwasu p-toluenosulfonowego w ilosci 0,5 g. Otrzy¬ mano 5ct-21-dwubromo-6^-fluoro-3^,16a,17a-trójhy- droksypregnan-20-on o wlasnosciach zgodnych z podanymi w przykladzie If.Przyklad III. a) Do mieszaniny 19 ml Só % wodnego roztworu fluorowodoru i 135 ml chloro¬ formu dodano w temperaturze —15°C 4,57 g 1,3- -dwubromo-5,5-dwumetylohydantoiny i nastepnie 10 g octanu epoksypregnenolonu. , Calosc miesza¬ no w temperaturze —15°C przez 2 godziny po czym produkt wyizolowano tak jak w przykladzie Ilb. Otrzymano 9,06 g 3-octanu 5a-bromo-6^-fluo- ro-16a,17a-epoksy-3/?-hydroksypregnan-20-on o tem- peraturze topnienia 206,5°-i-219oC i [a] 2jJ —16,6° (1% CHCI3).Analiza dla wzoru C23H3204BrF Obliczono: C 58,6%, H 6,8°/o, F 4,03%, Br 17% Otrzymano: C 58,74%, H 6,7%, F 4,31%, Br 16,83% b) Do mieszaniny 9 g zwiazku otrzymanego w przykladzie Ilia i 72 ml lodowatego kwasu octo¬ wego dodano 9 ml 45% roztworu bromowodoru w kwasie octowym i calosc mieszano przez 2 go¬ dziny. Nastepnie do zawiesiny dodano 80 ml wo- dy. Wytracony produkt odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 10,3 g 3-octanu 5a,16//- -dwubromo-6^-fluoro-17a-hydroksypregnan-20-onu o wlasnosciach zgodnych z podanymi w przykla¬ dzie Ib. c) 10,3 g powyzszego zwiazku przerobiono jak w przykladzie I c i otrzymano 10,0 g 3,17-dwu¬ octanu 5a,16^-dwubromo-6/?-fluoroj3jff,17a-dwuhy- droksypregnan-20-onu. d) 10 g powyzszego zwiazku przerobiono jak 40 w przykladzie Id i otrzymano 6 g 3,16-dwuoctanu 5a-bromo-6^-fluoro-3^,16ct, 17«-trójhydiroksypreg- nan-20-onu. e) Do 6 g powyzszego zwiazku w 120 ml meta¬ nolu dodano 12 ml 25% roztworu chlorowodoru w <5 metanolu i Toztwór 0,84 ml bromu w 2,58 ml me¬ tanolu. Calosc mieszano przez 2,5 godziny'po czym nadmiar bromu zredukowano 10% roztworem siar¬ czynu sodowego, zobojetniono mieszanine * 10% roz¬ tworem weglanu sodowego i oddestylowano mela- 50 nol pod zmniejszonym cisnieniem. Wytracony osad odsaczono, przemyto, woda i wysuszono. Otrzyma¬ no 5,65 g 5a,ai^dwuIbromo-€^Hfluoro-3^,l6«,i7a-tr6j- hydroiksypregnan-20-onu o wlasnosciach zgodnych z podanymi w przykladzie If. 55 Przyklad IV. 2 g octanu epoksypregnenolonu rozpuszczono w 27 ml chloroformu, roztwór schlo¬ dzono do —20°C, po czym dodamo 3,8 ml 65% kwasu fluorowodorowego i 0,915 g l,3ndwubromo- -5,5-dwumetylohydantoiny. Calosc mieszano przez 60 2 godziny w temperaturze —20°C. Produkt wy¬ dzielono jak w przykladzie Ilb i otrzymano 1,77 g 3-ootanu 5aHbromo^-fluoro-16a,17a-epoksy-3^- -hydroksypregnan-20-onu o wlasnosciach podanych w przykladzie Ilia. w fo) 1,75 g ipowyzszego zwiazku mieszano przez 295883 lt godziny z 14 ml lodowatego kwasu octowego i 1,75 ml 45*/o roztworu bromowodoru w kwasie octo¬ wym. Nastepnie wferoplono 20 ml wody po czym produkt odsaczono, (przemyta woda i wysuszono.Otrzymano 2 g 3-octanu 5a,l^-dwubromo-6^-fluo- 5 ro-3y?,17a-diwuhydroksypregnan-20-onu o wlasnos¬ ciach zgodnych z podanymi w przykladzie Illb. c) 2 g powyzszego zwiazku rozpuszczono w mie¬ szaninie 40 ml kwasu octowego i 40 ml bezwod¬ nika octowego, dodano 1 g wodzianu kwasu p- » -toluenosuLfonowego i calosc pozostawiono na 24 godziny. Nastepnie mieszanine wylano do 240 ml wody, mieszano 2 godziny, uzyskany osad odsaczo¬ no, przemyto woda i wysuszono. Uzyskano 1,8 g 3,17-dwuoctanu, 5a, 16/?-dwuforomo-6^-fluoro-3^ 15 17#-dwuhydroksypreignan-20-anu, który byl iden¬ tyczny z uzyskanym w przykladzie Ic. d) 1,8 ig powyzszego zwiazku przerobiono jak w przykladzie Id i otrzymano 1,08 g 3;16-dwuoctanu 5a-bromo-6^-fluoro-J3^,16a47a-tTÓjhydroklsypreg- 20 nan-20-onu identycznego z uzyskanym w przykla¬ dzie Id. e) 1 g powyzszego zwiazku zmieszano z 10 ml metanolu, 6 ml 8% roztworu chlorowodoru w me¬ tanolu i 0,5 ml stezonego kwasu solnego. Nastepnie 25 wkroplono 1,0 nil roztworu bromu uzyskanego przez inozprusasczenie 0,32 ml bromu w 1,0 ml me¬ tanolu. Calosc mieszano przez 4 godziny, po czym zredukowano nadmiar bromu 10*/o roztworem siar¬ czynu (sodowego, dodano 22 ml wody i wytracony 30 osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono.Otrzymano 0,95 g 5a,21-dwuibromo-6^-fluoro-£/?, il$a,17a-tffójhydroksypregnan-20-onu identycznego z uzyskanym w przykladzie If.Przyklad V. a) 2 g epoksypregnenolonu zmie- 35 szano z 40 ml chlorku metylenu, schlodzono do —I50°C, nastepnie dodano 4 ml 65tya kiwasu flu¬ orowodorowego i 1,04 g l,3-dwubromo-5,5-dwume- tylothydanfroiny. Calosc mieszano w temperaturze -^5Q°C, w czasie 2 godzin, po czyim produkt izo- 4§ lowano jak w przykladzie Ib. Po krystalizacji z 8OP/0 wodnego etanolu otrzymano 1,56 g 5a-bromo- -^-fhibTO-li6a,17a-epoksy-3^-hydrokBypregnan- -20-onu o temperaturze topnienia 187-z-189,5°C i [aplD -^21,7° (l»/tCHCls). 45 b) 1,56 g powyzszego zwiazku zmieszano z 7,85 ml kwasu octowego i 4 ml roztworu bromowodoru w kwasie octowym otrzymanego jak w przykla¬ dzie la. Calosc mieszano przez 2 godziny, po czym dodano 16 ml wody, wytracony osad odsaczono, 50 ipnzemyto woda i wysuszono. Otrzymano 1,75 g 5a, 16jff-dwuibiomo^-fluoi)o-^^ nan-20-onu o temperaturze topnienia 191^-195° i [«] d-40,40 (0,4P/e CHC13).Analiza dla wzoru C2iH3103Bt2F 55 Obliczono: C 49,4Vo, H 6,08%, Br 31,4»/o, F 3,73tyo Otrzymano: C 40,39*/o, H 6,3P/t, Br 3d,H'3P/o, F 4,03 c) il,75 £ powyzszego zwiazku zmieszano z 26,3 nil kwa^u octowego, 8,75 ml bezwodnika octowe¬ go i 3fl75 ml to0/* kwasu nadchlorowego. Calosc » mieszano przez 1 godzine, po czym wylano do 52,6 ml wody i nastepnie mieszano przez dalsze minut. Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 1,83 g 3,17-dwuoc- tanu 5a,16^-dwubromo-6^-fluoro-3^,17a-dwuhydrok- w sypregnan-20-onu identycznego z uzyskanym w przykladzie Ic. d) 1,83 g powyzszego zwiazku, 18,2 ml kwasu octowego i 1,83 g octanu sodowego ogrzewano do wrzenia w ciagu 30 minut w atmosferze azo¬ tu. Pod koniec ogrzewania dodano 0,2 g wegla aktywnego, po czym mieszanine odsaczono i wy¬ lano do 6 ml wody. Uzyskany osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 1,41 g produktu, który przekrystalizowano z metanolu i i uzyskano 0,925 g 3,16-dWuoctanu 5a-bromo-6/?- -fluoro-3/?,16a,17a-trójhydroksypregnan-20-onu o wlasnosciach zgodnych z podanymi w przykladzie Id. e) 0,9 g powyzszego produktu przerobiono jak w przykladzie Ie z tym, ze zastosowano 72§/o kwas nadchlorowy. Otrzymano 0,725 g 5«-bromo- H^-fluoro^^,16a,il7a-trólhydroksypreignan-20-onu o wlasnosciach zgodnych z podanymi w przykladzie le. f) 0,72 g pofwyzszego zwiazku przerobiono jak w przykladzie If z tym, ze jako katalizator re- akioji uzyto 45P/o roztwór bromowodoru w kwasie octowym w ilosci 1,5 ml. Reakcje prowadzono przez 2,5 godziny, po czym produkt wydzielono jak w przykladzie If. Otrzymano 0,76 g 5a-bromo- H6/?-fluloto-3/?,I6^17«-t^ identycznego z uzyskanym w przykladzie If.Przyklad VI. a) 5 g octanu epoksypregneno- lonu przerobiono jak w przykladzie la i uzyskano ,5 g 3-octanu 16^Hbromo-3^,17«-dwuihyd(roksy-5- -preignen-i20-onu. h) Mieszanine 5 ml 65 % roztworu kwasu fluo¬ rowodorowego i 30 ml chloroformu schlodzono do —(20°C i nastepnie dodano koleino 1,9 g dwuibro- mantyny i 5 g zwiazku otrzymanego w, przykla¬ dzie Via. Calosc mieszano w ciagu 1,5 godziny w temperaturze —20°C po czym produkt wyod- rejbnliono jak w przykladzie Ib. Otrzymano 4,78 g 3-octanu 5a,16^HdwubW)!mo-6jff-fto^ droksyipregnan-20-onu.Zwiazek ten przerobiono dalej jak w przykla¬ dzie Ic, d i e i otrzymano 5a-bromo-6/?-fluoro-3# 16a,17a-tr6jhydroksypregnan-20-on. f) 1 g powyzszego zwiazku zmieszano z 4 ml chlorku metylenu, 2 ml metanolu i 0J11 ml roztwo¬ ru bromu przygotowanego Jak w przykladzie If.Nastepnie przy mieszaniu wkroplono roztwór uzyskany przez rozpuszczenie 0,2 ml trójbromku fosforu w 8 mi chlorku metylenu i 2 ml metano¬ lu. Po odbarwieniu mieszaniny reakcyjnej doda¬ no dalsze 4 ml metanolu i ly32 iml roztworu brom¬ ku przygotowanego jak w przykladzie If. Calosc mieszano przez 45 minut, po czym zredukowano nadmiar bnomu KP/o roztworem siarczynu sodowe¬ go i oddestylowano rozpuszczalniki pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Uzyskany osad odsaczono, prze¬ myto woda i wysuszono. Otrzymano 1,06 g 5a,21- -dWu!bromo-6^-fluoro-3^,16a,17«-tr6jhyda^cksypreg- nan-20Honu identycznego z uzyskanym w przykla¬ dzie If.Przyklad VII. a) 5 g octanu apoksypregne- nolonu przerobiono jak w przykladzie Ha z tym, ze reakcje prowadzono w chloroformie. Mieszani¬ ne poreakcyjna zobojetniono 10*/« roztworem we-n: 95883 12 glanu sodowego, przemyto woda i wysuszono -siar¬ czynem sodowym. Po odparowaniu chloroformu pozostalosc przekrystalizowano z eteru i uzyskano 4,15 g 3-octanu 16^-elUoro-3/?,17«-dwuhydroksy-5- -pregnen-20-pnu identycznego, z otrzymanym w przykladzie Ila. -*¦;.- ib) Do mieszaniny 9*2 ml bezwodnego fluorowo¬ doru i 9,2 ml czterowodorofuranu dodano w tem¬ peraturze ,—<60°C kolejno roztwór 1,74 g 1,3-dwu- bromo-5,5-dwumetylohydantoiny w 9,2 ml chloro¬ formu i. roztwór 4,15 g zwiazku otrzymanego w przykladzie VIIa. Calosc mieszano w temperatu¬ rze —60°C przez 1,5 godziny, pó czyim produkt wyizolowano jak w przykladzie Ilb. Otrzymano 4,46 g 3-octanu 5a-bromo-6^-fluoro-16/?-chloro-3/?, 17«-dwuhydroksypregnan-20-onu identycznego z uzyskanym w przykladzie Ilb.Zwiazek ten przerobiono dalej jak w przykla¬ dzie lic i Ud i otrzymano 3,16-dwuoetan 5a-bro- mo-6^-fluoro-3/?,16a,17a-trójhydroksypregnan-20- -on. c) 2 g powyzszego zwiazku przerobiono jak w przykladzie lic z tym, ze zamiast stezonego kwa¬ su solnego zastosowano 70% kwas nadchlorowy w ilosci 1,5 ml. Otrzymano 1,6 g 5a-bromo-6/?-fluo- ro-3^,16a,17a-tr6jhydroksypregnan-20-onu identycz¬ nego z uzyskanym w przykladzie lic, d) Zawiesine 1,6 g powyzszego zwiazku w 16 ml ichlorku metylenu ogrzano przy mieszaniu do wrze¬ nia prowadzac równoczesnie naswietlanie lampa uy. Nastepnie dodano 0,184 ml roztworu bromu przygotowanego jak w przykladzie If i prowadzac dalej naswietlanie utrzymywano 'mieszanine we wrzeniu do czasu jej odbarwienia. Nastepnie prze¬ rwano naswietlanie, dodano 1 ml metanolu i kon¬ tynuujac , ogrzewanie do wrzenia Jwkroplono 0,74 iml wyzej wymienionego roztworu bromu. Po uply¬ wie 1 godziny mieszanine schlodzono do tempera¬ tury pokojowej, zredukowano nadmiar bromu 10% roztworem siarczynu sodowego i produkt wydzie¬ lono jak w przykladzie If. Otrzymano 1,81 g 5a, 21-dwubromo-6^-fluoro-3^,l!6«,17«-tró}hydroksy- pregnan-20-onu identycznego z uzyskanym w przykladzie If. PL