PL95876B1 - Sposob wytwarzania nowych,zasadowych estrow - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych,zasadowych estrow Download PDFInfo
- Publication number
- PL95876B1 PL95876B1 PL18322973A PL18322973A PL95876B1 PL 95876 B1 PL95876 B1 PL 95876B1 PL 18322973 A PL18322973 A PL 18322973A PL 18322973 A PL18322973 A PL 18322973A PL 95876 B1 PL95876 B1 PL 95876B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- general formula
- compounds
- acid
- basic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 12
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 4
- CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N (3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-[(2r,4s,5r,6r)-5-[(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5,14-dihydroxy-13-methyl-17-(5-oxo-2h-furan Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C=O)CC[C@@H](C[C@@]5(O)CC[C@H]4[C@@]3(O)CC2)O[C@H]2C[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)O2)O[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](CO)O2)O)OC)=CC(=O)OC1 CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N 0.000 description 3
- IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Natural products COC1=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C1 IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N K-Strophanthin-beta Natural products O1C(C)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(OC)CC1OC(CC1(O)CCC2C3(O)CC4)CCC1(C=O)C2CCC3(C)C4C1=CC(=O)OC1 FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- MGUMZJAQENFQKN-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylamino)ethanol Chemical compound OCCNC1CCCCC1 MGUMZJAQENFQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UABHETFCVNRGNL-UHFFFAOYSA-N 2-butoxybenzoic acid Chemical class CCCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O UABHETFCVNRGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDYCHESVIDBOHT-UHFFFAOYSA-N COC(C=C(C=C1OC)C(OCCNC2CCCC2)=O)=C1OC Chemical compound COC(C=C(C=C1OC)C(OCCNC2CCCC2)=O)=C1OC RDYCHESVIDBOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IITGQYSFDNYGHB-UHFFFAOYSA-N NS(C1=CC(C(OCCNC2CCCCC2)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl)(=O)=O Chemical compound NS(C1=CC(C(OCCNC2CCCCC2)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl)(=O)=O IITGQYSFDNYGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N Veratric acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- KNENAKHZNWQHQY-UHFFFAOYSA-N dithietane 1,1,2,2-tetraoxide Chemical compound C1CS(=O)(=O)S1(=O)=O KNENAKHZNWQHQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych zasadowych estrów o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza grupe benzoilowa podstawiona co najmniej 2 atomami chlorowca, nizszym rodnikiem alkilowym, nizszym rodnikiem alkoksylowym, grupa hydroksylowa, 5 grupa nitrowa i/lub grupa sulfamoilowa, n oznacza cal¬ kowita liczbe 2 lub 3, A i B razem z atomem wegla, z którym sa polaczone, tworza pierscien cykloalkilowy o 3—7 ato¬ mach wegla. W zakres wynalazku wchodzi równiez spo¬ sób wytwarzania farmakologicznie dopuszczalnych soli 10 addycyjnych tych zwiazków z kwasami.Pod okresleniem „nizszy rodnik alkilowy" rozumie sie rodniki alkilowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajace 1—6, korzystnie 1—4 atomów wegla, takie jak np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy lub izo- 15 butylowy itd. Pod okresleniem „nizszy rodnik alkoksy- lowy" rozumie sie rodniki alkoksylowe o lancuchu pros¬ tym lub rozgalezionym o 1—6, korzystnie 1—4 atomach wegla, takie jak np. rodnik metoksylowy, etoksylowy, izo- propoksylowy itd. Okreslenie „atom chlorowca", jezeli 20 r r ,:j:: -crono in v,z \ .cznacza dowolny atom chlorowca, to jest chloru, bromu, ,cr.\ i. .om. Zasadowe estry wytwarzane sposobem wedlug wynalazku tworza z kwa¬ sami sole addycyjne. Do wytwarzania takich soli stosuje sie kwasy nieorganiczne, np. kwas solny, siarkowy, azotowy 25 lub fosforowy, albo kwasy organiczne, np. kwas octowy, mlekowy, cytrynowy, maleinowy, winowy lub etyleno- dwusulfonowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a miedzy innymi 30 zdolnosc miejscowego znieczulania, przeciwdzialania mi¬ gotaniu i niemiarowosci.Szczególnie cenne wlasciwosci maja nastepujace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku: ester N-2-hydroksyetylo-N-cykloheksyloaminy z kwasem 3,4,5-trójmetoksybenzoesowym, ester N-3-hydroksypropylo-N-cykloheksyloaminy z kwasem 3,4-dwumetoksybenzoesowym, ester N-3-hydroksypropylo-N-cykloheksyloaminy z kwa¬ sem 3,4,5-trójmetoksybenzoesowym, ester N-2-hydroksyetylo-N-cykloheptyloaminy z kwasem 3,4,5-trójmetoksybenzoesowym, 3,4,5-trójmetoksybenzoesan N-2-cyklopentyloaminoetylo- wy, 2-chloro-5-sulfamoilobenzoesan N-2-cykloheksyloaminoe- tylowy, 3-sulfamoilo-4-chlorobenzoesan N-2-cykloheksyloaminoe- tylowy, 3-nitro-4-chloro-5-sulfamoilobenzoesan N-2-cykloheksylo- -aminoetylowy, 3,5-dwumetoksy-4-hydroksybenzoesan N-2-cykloheksyloa- minoetylowy, 2,4-dwuchlorobenzoesan N-2-cykloheksyloaminoetylowy i sole addycyjne tych zwiazków z kwasami, zwlaszcza chlo¬ rowodorki lub dwuchlorowodorki.Ze zwiazków najbardziej zblizonych budowa do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku znane sa z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 372 116 estry kwasów p-alkoksybenzoesowych z ami- noetanolem, majace zdolnosc miejscowego znieczulania. 95 87695 876 3 W zwiazkach tych podstawnikiem przy atomie azotu jest pierwszorzedowy rodnik alkilowy o 2—7 atomach wegla.Znane sa równiez niektóre zwiazki z grupy estrów kwasu n-butoksybenzoesowego (J.A.C.S. 64, 1961, 1962; Botan.Gaz. 107, 476 (1946)). Liczne publikacje zajmuja sie estrami kwasu p-aminobenzoesowego, przy czym estry kwasu p-aminobenzoesowego z aminoalkoholami, stoso¬ wanymi w procesie prowadzonym sposobem wedlug wy¬ nalazku sa wymienione w riastepujacych publikacjach: J.A.C.S. 59,2251,2280 (1937) 66,1738,1747,1753 (1944); 67, 933 (1945); opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2 363 018, 2 363 083 i 2 339 914; Arzneimit- tel-Forschung 17, 1491 (1967).Ostatnio, w opisie patentowym Republiki Federalnej Niemiec DOS nr 1802656 opisano substancje, sposród których chlorowodorek 3 4,5-trójmetoksybenzoesanu 3- (3,3- -dwufenylopropyloamino)-propylu zostal jako srodek lecz¬ niczy o zdolnosciach rozszerzania naczyn wiencowych omówiony wyczerpujaco (Arzneimittel-Forschung 21, 1628^ (1791)). Zwiazek ten dziala w pewnej mierze inaczej niz zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, a ba¬ dania przeprowadzone na szczurach i psach wykazaly, ze jest on od tych zwiazków znacznie bardziej toksyczny, zas stosowany w dawkach powodujacych u psów rozsze¬ rzenie naczyn wiencowych wywolywal zaklócenie przy sporzadzaniu elektrokardiogramu i nie mozna go bylo wyplukac z wyodrebnionego nerwu zabiego.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znacze¬ nie, jak równiez addycyjne sole tych zwiazków, wytwa¬ rza sie przez przegrupowywanie w srodowisku kwasnym zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym n, Ac, A i B maja wyzej podane znaczenie. Otrzymane zasadowe estry prze¬ prowadza sie ewentualnie w sole addycyjne lub z otrzy¬ manych soli addycyjnych uwalnia estry.Proces przemieszczenia grupy acylowej w amidzie kwa¬ sowym o ogólnym wzorze 2 prowadzi sie w srodowisku kwasnym, korzystnie w obecnosci kwasu mineralnego, zwlaszcza kwasu solnego. Amidy kwasowe o ogólnym wzorze 2 sa izomerami zasadowych estrów o ogólnym wzorze 1. Przeprowadzanie amidów o wzorze 2 w zwiazki o wzorze 1 korzystnie odbywa sie bez wyosabniania ami¬ dów kwasowych z mieszaniny reakcyjnej. W tym celu, do mieszaniny powstalej w wyniku reakcji aminoalkoholu o wzorze 3 z halogenkiem kwasowym o wzorze Ac-X w obecnosci srodka wiazacego kwas, np. trójetyloaminy, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, zawierajacej odpowiedni amid kwasowy o wzorze 2, wpro¬ wadza sie kwas solny. W srodowisku octanu etylu wy¬ traca sie sól odpowiedniego estru zasadowego o ogólnym wzorze 1, przewaznie w postaci krystalicznej.Jak wyzej wspomniano, zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znacze¬ nie, mozna w razie potrzeby przeprowadzac w addycyjne sole z kwasami, farmakologicznie dopuszczalne. Sole te wytwarza sie sposobem znanym, np. przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 1 z odpowiednim kwasem, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego. Z soli mozna uwalniac zwiazki o wzorze 1 dzialajac alkaliami, a sole z kwasami nie nadajace sie do stosowania w lecznictwie mozna przeprowadzac znanymi sposobami w sole far¬ makologicznie dopuszczalne.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie przez reakcje halogenku kwasowego o ogólnym wzorze Ac-X z amino- 4 alkoholem o wzorze ogólnym 3, w obecnosci srodka wiazace¬ go kwas.Jak wyzej wspomniano, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja miedzy innymi zdolnosci miejscowego znieczulania, przeciwdzialaja migotaniu i nie- miarowosci. Ponizej opisane próby wykazujace farmako¬ logiczne wlasciwosci tych zwiazków. 1. Usuwanie niemiarowosci strofantynowej u psów.U psów uspionych za pomoca nembutalu podanego w ilosci 25 mg/kg, przez powolne dozylne wstrzykiwanie strofantyny w dawce 40—80 mg/kg, zaleznej od wrazli¬ wosci zwierzecia, wywoluje sie zaburzenia rytmu serca- Po wystapieniu narastajacej czestotliwosci nadmiernych skurczów komorowych zwierzetom wstrzykuje sie dozyl- nie w wzrastajacych dawkach badane zwiazki i obserwuje ich dzialanie. Za dawke skuteczna uwaza sie taka dawke przy której po ustaniu dzialania tego zwiazku niemiaro- wosc wystepuje ponownie. Wyniki podano w tablicy 1 zas pelne nazwy zwiazków oznaczonych w tablicy 1 i w tablicach 2, 3 i 4 numerami, podano w tablicy 6.Tablica 1 Numer ba¬ danego zwiazku 1 ' 1 2 2 2.Dawka zwiazku mg/kg in vivo 2 4 0,5 1 2 Liczba prób 4 4 4 6 Okres zaniku niemiarowosci [ strofantynowej (sekundy) 213 260 1 145 228 I 287 2. Usuwanie migotania przedsionkowego i komorowego u kotów.U kotów uspionych za pomoca mieszaniny chloralozy z uretanem w ilosci (60:300) mg/kg podanej dootrzewno- wo podraznia sie prawy przedsionek i prawa komore serca w ciagu 1 milisekundy za pomoca dwubiegunowej elek- 40 trody srebrnej, pradem o czestotliwosci 20 Hz, stosujac uderzenia pradowe pod katem prostym. Nastepnie mie¬ rzy sie progowa wartosc natezenia pradu, tak zwany próg. migotania, niezbedna w celu wywolania migotania przed¬ sionka i komory serca. Badanie zwiazków wytwarzanych 45 sposobem wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazki te wstrzykuje sie kotom dozylnie i ustala, w jakim stopniu. podwyzszaja one próg migotania (British J. PharmacoL 17, 167 (1961)). Wyniki prób podano w tablicy 2. 3. Wplyw zwiazków na elektrofizjologiczne wlasciwosci 50 lewego lub prawego przedsionka sercowego wyosobnio¬ nego u zajecy.Prawe przedsionki sercowe wyosobnione z zajecy za¬ bitych uderzeniem w kark umieszcza sie w roztworze Lock'a w temperaturze 32° i okresla ich samorzutna czesto- 55 tliwosc, zas dla lewych przedsionków okresla sie elektrycz¬ ny próg, predkosc przewodzenia bodzców i najwieksza czestotliwosc drgan. Próby prowadzi sie metoda L. Sze- keres, J.Gy.Papp. Experimental cardiae arrhytkimias and antiarrhythmic drugs, wyd, Wegierskiej Akademii Nauk, 60 Budapeszt (1971). Podwyzszenie progu, wystepujace pod wplywem wzrastajacego stezenia badanych zwiazków,, wykazuje zmniejszenie pobudliwosci miesnia sercowego* zmniejszenie najwyzszej czestotliwosci drgan, natomiast uwidocznia przedluzenie okresu refrakcji. Wyniki prób 65 podane w tablicach 3A i 3B.\ 95 876 Tablica 2 Nazwa zwiazku | 1 1 2 Dawka mg/kg/ /i.v. 2 2 4 6 n Pecznienie wlókien w przedsionku Wartosc podstawowa 0,88 .0,55 0,64 0,57 Wartosc zmieniona 1,02 0,66 0,90 0,89 Odchylenie od wartosci pod¬ stawowej + 16 +20 +41 +56 Pecznienie wlókien w komorze Wartosc podstawowa 0,88 0,69 0,75 0,98 Wartosc zmieniona 0,97 * 0,82 0,99 1,46 Odchylenie od wartosci pod¬ stawowej + 10 - +19 +32 +49 ^ Nazwa zwiazku 1 2 Stezenie (mg/l) n 4 4 4 4 Tablica 3A Spontaniczna czestotliwosc/Min.Wartosc podstawowa 133 142 137 150 Wartosc zmieniona 121 115 134 120 Odchylenie od . wartosci pod¬ stawowej —9 —19 —9 —20 Elektryczne wzbudzenie pecznienia Wartosc podstawowa 0,27 0,20 0,30 0,37 Wartosc zmieniona 0,32 0,21 0,39 0,62 Odchylenie od wartosci pod¬ stawowej + 18 +5 +30 1 +68 | Tablica 3B Nazwa zwiazku 1 1 2 Stezenie mg/l n 4 4 4 4 Szybkosc przewodzenia wzbudzajacego Wartosc podstawowa 0,40 0,52 0,39 0,44 Wartosc zmieniona 0,34 0,43 0,32 0,32 ' Odchylenia od wartosci pod¬ stawowej —15 —17 —18 —27 Maksymalna czestotliwosc napedzajaca/ /Min.Wartosc podstawowa 319 360 422 308 Wartosc zmieniona 267 280 334 251 Odchylenia od wartosci pod¬ stawowej —16 —22 | —21 1 —18 | 4. Dzialanie miejscowo znieczulajace.Zdolnosc miejscowego znieczulania, charakterystyczna dla wiekszosci srodków zapobiegajacych migotaniu, ba¬ dano na wyosobnionym nerwie kulszowym zab. Jako mia¬ re zdolnosci miejscowego znieczulenia przyjmowano daw¬ ke badanego zwiazku, która powodowala zmniejszenie o 50% amplitudy potencjalu czynnosciowegoa powsta¬ jacego przy pobudzeniu nerwu. Wyniki w postaci tej war¬ tosci ED5f podano w tablicy 4.Tablica 4 40 150—200 g. Dawke zwiazku w ilosci 0,2 ml/100 g wstrzy¬ kiwano do zyly ogonowej w ciagu najwyzej 5 sekund.Toksycznosc LDS0 oznaczono na podstawie liczby szczu¬ rów, które nie przezyly 24 godzin od chwili dokonania próby. Próby te prowadzono metoda opisanaw J. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99/1949. Wyniki podano w tablicy 5.Tablica 5 Naz¬ wa zwiaz¬ ku 1 2 Stezenie mg/l 0,1 0,5 0,5 1 2,5 n 2 4 4 6 4 Zmniejszenie poten¬ cjalu dzialania — Am¬ plitudy neru isjaszo- wego % 37 48 83 47 58 79 ED50 (mg/ /ml 0,71 0,57 . Toksycznosc.Ostra toksycznosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku oznaczano na szczurach o masie ciala 50 55 60 65 Numer badanego zwiazku 1 1 2 Toksycznosc LD50 mg/kg 1 28 (22—34) 57 (47—69) | W tablicy 6 podano zestawienie nazw zwiazków, wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku i ich numery sto¬ sowanych w tablicach 1—4 i w przykladach. 1Numer zwiaz- | ku 1 2 Tablica 6 Nazwa zwiazku chlorowodorek estru N-2-hydroksyetylo-N-cy- kloheksyloaminy z kwasem 3,4,5-trójmetoksy- benzoesowym chlorowodorek estru N-2-hydroksyetylo-N-cy- kloheksyloaminy z kwasem 3,4-dwumetoksyben- zoesowym |9 Zawartosc siarki w zwiazku nr 11 wynosi: obliczona 7,25% znaleziona 7,38% Zawartosc chloru podana w tablicy 8 dla zwiazków 9, 11 i 14 oznacza calkowita zawartosc tego pierwiastka. PL
Claims (4)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, zasadowych estrów o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza grupe benzoilo- wa podstawiona co najmniej 2 atomami chlorowca, niz¬ szym rodnikiem alkilowym, nizszym rodnikiem alkoksylo- wym, grupa hydroksylowa, grupa nitrowa i/lub grupa sulfamoilowa, n oznacza calkowita liczbe 2 lub 3, A i B razem z atomem wegla, z którym sa polaczone, tworza pierscien cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla, ewentualnie 95 876 10 w postaci ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych, znamienny tym ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym n, Ac, A i B maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie przegrupowaniu w kwasnym srodowisku, po czym 5 otrzymany zasadowy ester o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, ewentual¬ nie przeprowadza sie w sól lub z otrzymanej soli uwalnia ester.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje 10 prowadzi sie w obecnosci co najmniej jednego równowaz¬ nika zwiazku protonowego.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym ze reakcje prowadzi sie wobec gazowego chlorowodoru.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, 15 ze reakcje prowadzi sie w organicznym rozpuszczalniku, korzystnie w octanie etylu.95 876 A Ac-0-(CH2)n-NH-CH B Wzór 1 Ac-N-(CH2)n-OH CH A B Wzór 2 A HO-(CH2)n-NH-CH B Wzór LZG Z-d 3 zara. 1568-77 nakl. 105+20 egz. Cena 45 zl PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL18322973A PL95876B1 (pl) | 1973-04-28 | 1973-04-28 | Sposob wytwarzania nowych,zasadowych estrow |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL18322973A PL95876B1 (pl) | 1973-04-28 | 1973-04-28 | Sposob wytwarzania nowych,zasadowych estrow |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL95876B1 true PL95876B1 (pl) | 1977-11-30 |
Family
ID=19973502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL18322973A PL95876B1 (pl) | 1973-04-28 | 1973-04-28 | Sposob wytwarzania nowych,zasadowych estrow |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL95876B1 (pl) |
-
1973
- 1973-04-28 PL PL18322973A patent/PL95876B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Shen et al. | Synthesis and cardiovascular evaluation of N-substituted 1-aminomethyl-2-naphthols | |
| IL49786A (en) | Furo(orthieno)(3,2-c)pyridinium derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE3005580A1 (de) | Guanidinobenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel | |
| DE2846251A1 (de) | Guanidinbenzoesaeureverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| EP0431371B1 (de) | 3-Aminopyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antikonvulsiva | |
| PL122643B1 (en) | Process for preparing 9-aminoalkylfluorenes | |
| DE69914614T2 (de) | Ungesättigte hydroximsäurederivate als parp inhibitoren | |
| EP0007184B1 (en) | Urea derivatives, processes for preparing them and compositions containing them | |
| HRP960077A2 (en) | Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, process for their preparation, their use as medicinal or diagnostic agent as well as medicaments containing them | |
| PL95876B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych,zasadowych estrow | |
| SU1468424A3 (ru) | Способ получени производных гидантоина | |
| CA1088944A (en) | Nitric ester of n-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and a process for the preparation of same | |
| CA1152098A (en) | Esters of alkoxy-acylderivatives of carnitine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| CH668973A5 (de) | Purin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel. | |
| EP0665014B1 (de) | 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen mit anti-arrhythmischer Wirkung | |
| US4415495A (en) | 5,6;8,9-Tetrahydro-7H-dibenz(d,f)azonines | |
| IE903210A1 (en) | N-benzyltropaneamides | |
| JPH0471067B2 (pl) | ||
| RU2068261C1 (ru) | Антиаритмическое средство | |
| EP0046143A1 (en) | Lidocaine derivative and therapeutic compositions which contain it as their active principle | |
| PL96131B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych zasadowych estrow | |
| US4855497A (en) | Novel diamine derivatives | |
| US2489247A (en) | Pyrdjine quaternary salts | |
| JPH02258749A (ja) | ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン | |
| US3976771A (en) | Glycylglycine amide preparations and method of use antiarrhythmic |