Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych zasadowych estrów o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza grupe benzoilowa podstawiona co najmniej 2 atomami chlorowca, nizszym rodnikiem alkilowym, nizszym rodnikiem alkoksylowym, grupa hydroksylowa, 5 grupa nitrowa i/lub grupa sulfamoilowa, n oznacza cal¬ kowita liczbe 2 lub 3, A i B razem z atomem wegla, z którym sa polaczone, tworza pierscien cykloalkilowy o 3—7 ato¬ mach wegla. W zakres wynalazku wchodzi równiez spo¬ sób wytwarzania farmakologicznie dopuszczalnych soli 10 addycyjnych tych zwiazków z kwasami.Pod okresleniem „nizszy rodnik alkilowy" rozumie sie rodniki alkilowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajace 1—6, korzystnie 1—4 atomów wegla, takie jak np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy lub izo- 15 butylowy itd. Pod okresleniem „nizszy rodnik alkoksy- lowy" rozumie sie rodniki alkoksylowe o lancuchu pros¬ tym lub rozgalezionym o 1—6, korzystnie 1—4 atomach wegla, takie jak np. rodnik metoksylowy, etoksylowy, izo- propoksylowy itd. Okreslenie „atom chlorowca", jezeli 20 r r ,:j:: -crono in v,z \ .cznacza dowolny atom chlorowca, to jest chloru, bromu, ,cr.\ i. .om. Zasadowe estry wytwarzane sposobem wedlug wynalazku tworza z kwa¬ sami sole addycyjne. Do wytwarzania takich soli stosuje sie kwasy nieorganiczne, np. kwas solny, siarkowy, azotowy 25 lub fosforowy, albo kwasy organiczne, np. kwas octowy, mlekowy, cytrynowy, maleinowy, winowy lub etyleno- dwusulfonowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a miedzy innymi 30 zdolnosc miejscowego znieczulania, przeciwdzialania mi¬ gotaniu i niemiarowosci.Szczególnie cenne wlasciwosci maja nastepujace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku: ester N-2-hydroksyetylo-N-cykloheksyloaminy z kwasem 3,4,5-trójmetoksybenzoesowym, ester N-3-hydroksypropylo-N-cykloheksyloaminy z kwasem 3,4-dwumetoksybenzoesowym, ester N-3-hydroksypropylo-N-cykloheksyloaminy z kwa¬ sem 3,4,5-trójmetoksybenzoesowym, ester N-2-hydroksyetylo-N-cykloheptyloaminy z kwasem 3,4,5-trójmetoksybenzoesowym, 3,4,5-trójmetoksybenzoesan N-2-cyklopentyloaminoetylo- wy, 2-chloro-5-sulfamoilobenzoesan N-2-cykloheksyloaminoe- tylowy, 3-sulfamoilo-4-chlorobenzoesan N-2-cykloheksyloaminoe- tylowy, 3-nitro-4-chloro-5-sulfamoilobenzoesan N-2-cykloheksylo- -aminoetylowy, 3,5-dwumetoksy-4-hydroksybenzoesan N-2-cykloheksyloa- minoetylowy, 2,4-dwuchlorobenzoesan N-2-cykloheksyloaminoetylowy i sole addycyjne tych zwiazków z kwasami, zwlaszcza chlo¬ rowodorki lub dwuchlorowodorki.Ze zwiazków najbardziej zblizonych budowa do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku znane sa z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 372 116 estry kwasów p-alkoksybenzoesowych z ami- noetanolem, majace zdolnosc miejscowego znieczulania. 95 87695 876 3 W zwiazkach tych podstawnikiem przy atomie azotu jest pierwszorzedowy rodnik alkilowy o 2—7 atomach wegla.Znane sa równiez niektóre zwiazki z grupy estrów kwasu n-butoksybenzoesowego (J.A.C.S. 64, 1961, 1962; Botan.Gaz. 107, 476 (1946)). Liczne publikacje zajmuja sie estrami kwasu p-aminobenzoesowego, przy czym estry kwasu p-aminobenzoesowego z aminoalkoholami, stoso¬ wanymi w procesie prowadzonym sposobem wedlug wy¬ nalazku sa wymienione w riastepujacych publikacjach: J.A.C.S. 59,2251,2280 (1937) 66,1738,1747,1753 (1944); 67, 933 (1945); opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2 363 018, 2 363 083 i 2 339 914; Arzneimit- tel-Forschung 17, 1491 (1967).Ostatnio, w opisie patentowym Republiki Federalnej Niemiec DOS nr 1802656 opisano substancje, sposród których chlorowodorek 3 4,5-trójmetoksybenzoesanu 3- (3,3- -dwufenylopropyloamino)-propylu zostal jako srodek lecz¬ niczy o zdolnosciach rozszerzania naczyn wiencowych omówiony wyczerpujaco (Arzneimittel-Forschung 21, 1628^ (1791)). Zwiazek ten dziala w pewnej mierze inaczej niz zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, a ba¬ dania przeprowadzone na szczurach i psach wykazaly, ze jest on od tych zwiazków znacznie bardziej toksyczny, zas stosowany w dawkach powodujacych u psów rozsze¬ rzenie naczyn wiencowych wywolywal zaklócenie przy sporzadzaniu elektrokardiogramu i nie mozna go bylo wyplukac z wyodrebnionego nerwu zabiego.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znacze¬ nie, jak równiez addycyjne sole tych zwiazków, wytwa¬ rza sie przez przegrupowywanie w srodowisku kwasnym zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym n, Ac, A i B maja wyzej podane znaczenie. Otrzymane zasadowe estry prze¬ prowadza sie ewentualnie w sole addycyjne lub z otrzy¬ manych soli addycyjnych uwalnia estry.Proces przemieszczenia grupy acylowej w amidzie kwa¬ sowym o ogólnym wzorze 2 prowadzi sie w srodowisku kwasnym, korzystnie w obecnosci kwasu mineralnego, zwlaszcza kwasu solnego. Amidy kwasowe o ogólnym wzorze 2 sa izomerami zasadowych estrów o ogólnym wzorze 1. Przeprowadzanie amidów o wzorze 2 w zwiazki o wzorze 1 korzystnie odbywa sie bez wyosabniania ami¬ dów kwasowych z mieszaniny reakcyjnej. W tym celu, do mieszaniny powstalej w wyniku reakcji aminoalkoholu o wzorze 3 z halogenkiem kwasowym o wzorze Ac-X w obecnosci srodka wiazacego kwas, np. trójetyloaminy, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, zawierajacej odpowiedni amid kwasowy o wzorze 2, wpro¬ wadza sie kwas solny. W srodowisku octanu etylu wy¬ traca sie sól odpowiedniego estru zasadowego o ogólnym wzorze 1, przewaznie w postaci krystalicznej.Jak wyzej wspomniano, zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znacze¬ nie, mozna w razie potrzeby przeprowadzac w addycyjne sole z kwasami, farmakologicznie dopuszczalne. Sole te wytwarza sie sposobem znanym, np. przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 1 z odpowiednim kwasem, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego. Z soli mozna uwalniac zwiazki o wzorze 1 dzialajac alkaliami, a sole z kwasami nie nadajace sie do stosowania w lecznictwie mozna przeprowadzac znanymi sposobami w sole far¬ makologicznie dopuszczalne.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie przez reakcje halogenku kwasowego o ogólnym wzorze Ac-X z amino- 4 alkoholem o wzorze ogólnym 3, w obecnosci srodka wiazace¬ go kwas.Jak wyzej wspomniano, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja miedzy innymi zdolnosci miejscowego znieczulania, przeciwdzialaja migotaniu i nie- miarowosci. Ponizej opisane próby wykazujace farmako¬ logiczne wlasciwosci tych zwiazków. 1. Usuwanie niemiarowosci strofantynowej u psów.U psów uspionych za pomoca nembutalu podanego w ilosci 25 mg/kg, przez powolne dozylne wstrzykiwanie strofantyny w dawce 40—80 mg/kg, zaleznej od wrazli¬ wosci zwierzecia, wywoluje sie zaburzenia rytmu serca- Po wystapieniu narastajacej czestotliwosci nadmiernych skurczów komorowych zwierzetom wstrzykuje sie dozyl- nie w wzrastajacych dawkach badane zwiazki i obserwuje ich dzialanie. Za dawke skuteczna uwaza sie taka dawke przy której po ustaniu dzialania tego zwiazku niemiaro- wosc wystepuje ponownie. Wyniki podano w tablicy 1 zas pelne nazwy zwiazków oznaczonych w tablicy 1 i w tablicach 2, 3 i 4 numerami, podano w tablicy 6.Tablica 1 Numer ba¬ danego zwiazku 1 ' 1 2 2 2.Dawka zwiazku mg/kg in vivo 2 4 0,5 1 2 Liczba prób 4 4 4 6 Okres zaniku niemiarowosci [ strofantynowej (sekundy) 213 260 1 145 228 I 287 2. Usuwanie migotania przedsionkowego i komorowego u kotów.U kotów uspionych za pomoca mieszaniny chloralozy z uretanem w ilosci (60:300) mg/kg podanej dootrzewno- wo podraznia sie prawy przedsionek i prawa komore serca w ciagu 1 milisekundy za pomoca dwubiegunowej elek- 40 trody srebrnej, pradem o czestotliwosci 20 Hz, stosujac uderzenia pradowe pod katem prostym. Nastepnie mie¬ rzy sie progowa wartosc natezenia pradu, tak zwany próg. migotania, niezbedna w celu wywolania migotania przed¬ sionka i komory serca. Badanie zwiazków wytwarzanych 45 sposobem wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazki te wstrzykuje sie kotom dozylnie i ustala, w jakim stopniu. podwyzszaja one próg migotania (British J. PharmacoL 17, 167 (1961)). Wyniki prób podano w tablicy 2. 3. Wplyw zwiazków na elektrofizjologiczne wlasciwosci 50 lewego lub prawego przedsionka sercowego wyosobnio¬ nego u zajecy.Prawe przedsionki sercowe wyosobnione z zajecy za¬ bitych uderzeniem w kark umieszcza sie w roztworze Lock'a w temperaturze 32° i okresla ich samorzutna czesto- 55 tliwosc, zas dla lewych przedsionków okresla sie elektrycz¬ ny próg, predkosc przewodzenia bodzców i najwieksza czestotliwosc drgan. Próby prowadzi sie metoda L. Sze- keres, J.Gy.Papp. Experimental cardiae arrhytkimias and antiarrhythmic drugs, wyd, Wegierskiej Akademii Nauk, 60 Budapeszt (1971). Podwyzszenie progu, wystepujace pod wplywem wzrastajacego stezenia badanych zwiazków,, wykazuje zmniejszenie pobudliwosci miesnia sercowego* zmniejszenie najwyzszej czestotliwosci drgan, natomiast uwidocznia przedluzenie okresu refrakcji. Wyniki prób 65 podane w tablicach 3A i 3B.\ 95 876 Tablica 2 Nazwa zwiazku | 1 1 2 Dawka mg/kg/ /i.v. 2 2 4 6 n Pecznienie wlókien w przedsionku Wartosc podstawowa 0,88 .0,55 0,64 0,57 Wartosc zmieniona 1,02 0,66 0,90 0,89 Odchylenie od wartosci pod¬ stawowej + 16 +20 +41 +56 Pecznienie wlókien w komorze Wartosc podstawowa 0,88 0,69 0,75 0,98 Wartosc zmieniona 0,97 * 0,82 0,99 1,46 Odchylenie od wartosci pod¬ stawowej + 10 - +19 +32 +49 ^ Nazwa zwiazku 1 2 Stezenie (mg/l) n 4 4 4 4 Tablica 3A Spontaniczna czestotliwosc/Min.Wartosc podstawowa 133 142 137 150 Wartosc zmieniona 121 115 134 120 Odchylenie od . wartosci pod¬ stawowej —9 —19 —9 —20 Elektryczne wzbudzenie pecznienia Wartosc podstawowa 0,27 0,20 0,30 0,37 Wartosc zmieniona 0,32 0,21 0,39 0,62 Odchylenie od wartosci pod¬ stawowej + 18 +5 +30 1 +68 | Tablica 3B Nazwa zwiazku 1 1 2 Stezenie mg/l n 4 4 4 4 Szybkosc przewodzenia wzbudzajacego Wartosc podstawowa 0,40 0,52 0,39 0,44 Wartosc zmieniona 0,34 0,43 0,32 0,32 ' Odchylenia od wartosci pod¬ stawowej —15 —17 —18 —27 Maksymalna czestotliwosc napedzajaca/ /Min.Wartosc podstawowa 319 360 422 308 Wartosc zmieniona 267 280 334 251 Odchylenia od wartosci pod¬ stawowej —16 —22 | —21 1 —18 | 4. Dzialanie miejscowo znieczulajace.Zdolnosc miejscowego znieczulania, charakterystyczna dla wiekszosci srodków zapobiegajacych migotaniu, ba¬ dano na wyosobnionym nerwie kulszowym zab. Jako mia¬ re zdolnosci miejscowego znieczulenia przyjmowano daw¬ ke badanego zwiazku, która powodowala zmniejszenie o 50% amplitudy potencjalu czynnosciowegoa powsta¬ jacego przy pobudzeniu nerwu. Wyniki w postaci tej war¬ tosci ED5f podano w tablicy 4.Tablica 4 40 150—200 g. Dawke zwiazku w ilosci 0,2 ml/100 g wstrzy¬ kiwano do zyly ogonowej w ciagu najwyzej 5 sekund.Toksycznosc LDS0 oznaczono na podstawie liczby szczu¬ rów, które nie przezyly 24 godzin od chwili dokonania próby. Próby te prowadzono metoda opisanaw J. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99/1949. Wyniki podano w tablicy 5.Tablica 5 Naz¬ wa zwiaz¬ ku 1 2 Stezenie mg/l 0,1 0,5 0,5 1 2,5 n 2 4 4 6 4 Zmniejszenie poten¬ cjalu dzialania — Am¬ plitudy neru isjaszo- wego % 37 48 83 47 58 79 ED50 (mg/ /ml 0,71 0,57 . Toksycznosc.Ostra toksycznosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku oznaczano na szczurach o masie ciala 50 55 60 65 Numer badanego zwiazku 1 1 2 Toksycznosc LD50 mg/kg 1 28 (22—34) 57 (47—69) | W tablicy 6 podano zestawienie nazw zwiazków, wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku i ich numery sto¬ sowanych w tablicach 1—4 i w przykladach. 1Numer zwiaz- | ku 1 2 Tablica 6 Nazwa zwiazku chlorowodorek estru N-2-hydroksyetylo-N-cy- kloheksyloaminy z kwasem 3,4,5-trójmetoksy- benzoesowym chlorowodorek estru N-2-hydroksyetylo-N-cy- kloheksyloaminy z kwasem 3,4-dwumetoksyben- zoesowym |9 Zawartosc siarki w zwiazku nr 11 wynosi: obliczona 7,25% znaleziona 7,38% Zawartosc chloru podana w tablicy 8 dla zwiazków 9, 11 i 14 oznacza calkowita zawartosc tego pierwiastka. PL